▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o grave effetto collaterale sospetto. Per le indicazioni sulla notifica degli effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».
Qdenga®
Takeda Pharma AG
Composizione
Principi attivi
Vaccino tetravalente per la febbre dengue (vivo, attenuato)
Virus dengue sierotipo 1 (vivo, attenuato)
Virus dengue sierotipo 2 (vivo, attenuato)
Virus dengue sierotipo 3 (vivo, attenuato)
Virus dengue sierotipo 4 (vivo, attenuato)
Sostanze ausiliarie
Polvere:
α,α-trealosio diidrato, polossamero 407, albumina umana, potassio fosfato monobasico, fosfato disodico anidro, potassio cloruro, sodio cloruro.
Solvente:
Sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili.
Una dose contiene 0,633 mg di sodio e 0,038 mg di potassio.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Polvere e solvente per soluzione iniettabile in siringa preriempita (s.c.).
Prima della ricostituzione, il vaccino è una polvere liofilizzata da bianca a color crema (massa compatta).
Il solvente è una soluzione limpida e incolore.
Dopo la ricostituzione, una dose (0,5 ml) contiene:
Virus dengue sierotipo 1 (vivo, attenuato)*: ≥3,3 log10 PFU**/dose
Virus dengue sierotipo 2 (vivo, attenuato)#: ≥2,7 log10 PFU**/dose
Virus dengue sierotipo 3 (vivo, attenuato)*: ≥4,0 log10 PFU**/dose
Virus dengue sierotipo 4 (vivo, attenuato)*: ≥4,5 log10 PFU**/dose
*Prodotto in cellule Vero mediante tecnologia del DNA ricombinante. Geni di proteine di superficie sierotipo-specifiche ingegnerizzati nella struttura della dengue di tipo 2. Questo medicamento contiene organismi geneticamente modificati (OGM).
#Prodotto in cellule Vero mediante tecnologia del DNA ricombinante
**PFU = Plaque-Forming Units (unità formanti placca)
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Qdenga è indicato per la prevenzione della febbre dengue in soggetti di età pari o superiore a 4 anni.
L'uso di Qdenga deve essere conforme alle raccomandazioni ufficiali.
Posologia/Impiego
Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.
Posologia
Bambini e soggetti di età pari o superiore a 4 anni
Qdenga deve essere somministrato come dose da 0,5 ml come parte di un protocollo di vaccinazione a 2 dosi (mese 0 e 3).
La necessità di una dose di richiamo non è stata dimostrata.
Altre popolazioni pediatriche (bambini <4 anni)
La sicurezza e l'efficacia di Qdenga in bambini di età inferiore a 4 anni finora non sono dimostrate.
I dati attualmente disponibili sono descritti nella rubrica «Proprietà/effetti». Tuttavia, non è possibile formulare raccomandazioni posologiche.
Pazienti anziani
Qdenga non è stato esaminato in soggetti di età superiore a 60 anni.
Non è necessario alcun adeguamento della dose in soggetti anziani di età ≥60 anni. Cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».
Modo di somministrazione
Dopo la completa ricostituzione del vaccino liofilizzato con il solvente, Qdenga deve essere somministrato mediante iniezione sottocutanea preferibilmente nella parte superiore del braccio, nella zona del deltoide.
Qdenga non deve essere iniettato per via endovascolare, intradermica o intramuscolare.
Il vaccino non deve essere miscelato con altri vaccini o altri medicamenti per uso parenterale nella stessa siringa.
Per istruzioni sulla ricostituzione di Qdenga prima della somministrazione, cfr. la rubrica «Indicazioni per la manipolazione».
Controindicazioni
·Ipersensibilità ai principi attivi o a uno degli altri componenti menzionati nella rubrica «Composizione» o ipersensibilità a una precedente dose di Qdenga.
·Soggetti con immunodeficienza congenita o acquisita, inclusi i soggetti sottoposti a terapie immunosoppressive quali chemioterapia o corticosteroidi sistemici ad alto dosaggio (ad es. 20 mg/die o 2 mg/kg di peso corporeo/die di prednisone per almeno 2 settimane) nelle 4 settimane precedenti la vaccinazione, come con altri vaccini vivi attenuati.
·Soggetti con infezione da HIV sintomatica o infezione da HIV asintomatica, se accompagnata da evidenze di compromissione della funzionalità immunitaria.
·Gravidanza (cfr. «Gravidanza, allattamento»).
·Donne in fase di allattamento (cfr. «Gravidanza, allattamento»).
Avvertenze e misure precauzionali
Anafilassi
Come per tutti i vaccini iniettabili, devono essere sempre prontamente disponibili un trattamento medico e un monitoraggio adeguati nel raro caso di una reazione anafilattica successiva alla somministrazione del vaccino.
Valutazione dell'anamnesi medica
La vaccinazione deve essere preceduta dalla valutazione dell'anamnesi individuale (con particolare riferimento a vaccinazioni precedenti e possibili reazioni da ipersensibilità verificatesi dopo una vaccinazione).
Comorbilità
La vaccinazione con Qdenga deve essere rinviata in soggetti con malattie febbrili acute gravi. La vaccinazione non deve essere rinviata in presenza di un'infezione lieve, come ad es. un raffreddore.
Rischi per i soggetti naïve alla dengue
Nei soggetti che non hanno contratto un'infezione da virus dengue in passato, l'efficacia è stata dimostrata nei confronti del virus dengue di sierotipo 1 e 2, ma i dati provenienti dagli studi clinici non hanno evidenziato l'efficacia contro il virus dengue di sierotipo 3 e non è stato possibile dimostrare l'efficacia contro il virus dengue di sierotipo 4 a causa della minore incidenza di casi (cfr. «Proprietà/effetti», Protezione a lungo termine). Un aumento della gravità della malattia dengue o della febbre dengue emorragica a seguito di un'infezione da virus dengue nei soggetti naïve alla dengue vaccinati con Qdenga finora non è stato riscontrato, ma non può essere escluso in via definitiva. Il rapporto rischio-beneficio individuale deve quindi essere valutato con particolare attenzione per i soggetti naïve alla dengue.
Limitazioni dell'efficacia del vaccino
È possibile che Qdenga non induca una risposta immunitaria protettiva contro tutti i sierotipi del virus dengue in tutti i vaccinati e che questa possa diminuire nel tempo (cfr. «Proprietà/effetti», Protezione a lungo termine). Attualmente non è noto se una mancanza di protezione possa tradursi in una maggiore gravità della febbre dengue. Si raccomanda di continuare ad adottare misure di protezione personali contro le punture di zanzara anche dopo la vaccinazione. I soggetti che manifestassero sintomi o segni distintivi di un'infezione da dengue devono richiedere assistenza medica.
Non sono disponibili dati sull'uso di Qdenga in soggetti di età superiore ai 60 anni e sono disponibili dati limitati in pazienti affetti da patologie croniche.
Reazioni correlate all'ansia
In associazione con la vaccinazione possono verificarsi reazioni correlate all'ansia, tra cui reazioni vasovagali (sincope), iperventilazione o reazioni da stress, come risposta psicogena all'iniezione con ago. È importante adottare precauzioni per evitare lesioni da caduta a seguito di una perdita di sensi.
Donne in età fertile
Come con altri vaccini vivi attenuati, le donne in età fertile devono evitare la gravidanza per almeno un mese dopo la vaccinazione (cfr. «Gravidanza, allattamento» e «Controindicazioni»).
Altro
Qdenga non deve essere somministrato per iniezione endovascolare, intradermica o intramuscolare.
Sostanze ausiliarie
Qdenga contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente «senza sodio».
Qdenga contiene meno di 1 mmol (39 mg) di potassio per dose, cioè è essenzialmente «senza potassio».
Interazioni
Nei pazienti che ricevono un trattamento con immunoglobuline o emoderivati contenenti immunoglobuline, quali sangue o plasma, si raccomanda di attendere almeno 6 settimane e preferibilmente 3 mesi dalla fine del trattamento prima di somministrare Qdenga, al fine di evitare la neutralizzazione dei virus attenuati contenuti nel vaccino.
Qdenga non deve essere somministrato a soggetti sottoposti a terapie immunosoppressive quali chemioterapia o corticosteroidi sistemici ad alto dosaggio nelle 4 settimane precedenti la vaccinazione (cfr. «Controindicazioni»).
Uso con altri vaccini
Se Qdenga deve essere somministrato contemporaneamente ad un altro vaccino, i vaccini devono essere sempre somministrati in sedi di iniezione diverse.
Qdenga può essere somministrato in concomitanza con un vaccino contro l'epatite A. La somministrazione concomitante è stata esaminata negli adulti.
Qdenga può essere somministrato in concomitanza con un vaccino contro la febbre gialla. In uno studio clinico che ha coinvolto circa 300 soggetti adulti che hanno ricevuto Qdenga in concomitanza con il vaccino 17D contro la febbre gialla, non è stato osservato alcun effetto sul tasso di sieroprotezione contro la febbre gialla. Le risposte anticorpali alla dengue erano diminuite in seguito alla somministrazione concomitante di Qdenga e del vaccino 17D contro la febbre gialla. La rilevanza clinica di questo risultato non è nota.
Gravidanza, allattamento
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza per almeno un mese dopo la vaccinazione. Alle donne che pianificano una gravidanza deve essere raccomandato di rinviare la vaccinazione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Controindicazioni»).
Gravidanza
Non sono disponibili sufficienti studi sperimentali sugli animali in relazione alla tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»).
Finora sono disponibili solo esperienze molto limitate con l'uso di Qdenga in donne in gravidanza. Questi dati non sono sufficienti ad escludere possibili effetti di Qdenga sulla gravidanza, sullo sviluppo embriofetale, sul parto e sullo sviluppo postnatale.
Qdenga è un vaccino vivo attenuato, pertanto è controindicato durante la gravidanza (cfr. «Controindicazioni»).
Allattamento
Non è noto se Qdenga sia escreto nel latte materno. Il rischio per il neonato/bambino non può essere escluso.
Qdenga è controindicato durante l'allattamento (cfr. «Controindicazioni»).
Fertilità
Non sono disponibili sufficienti studi sperimentali sugli animali in relazione alla tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»).
Non sono stati effettuati studi specifici sulla fertilità nell'essere umano.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Qdenga ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Negli studi clinici, le reazioni più comunemente segnalate in soggetti di età compresa tra 4 e 60 anni sono state dolore in sede di iniezione (50%), cefalea (35%), mialgia (31%), eritema in sede di iniezione (27%), malessere (24%), astenia (20%) e febbre (11%).
Questi effetti collaterali si sono manifestati generalmente entro 2 giorni dall'iniezione, sono stati da lievi a moderati e di breve durata (da 1 a 3 giorni) e si sono verificati meno comunemente dopo la seconda iniezione di Qdenga rispetto a dopo la prima iniezione.
Viremia vaccinale
Nello studio clinico DEN-205, in seguito alla vaccinazione con Qdenga è stata osservata una viremia vaccinale transitoria nel 49% dei partecipanti allo studio senza precedente infezione da virus della febbre dengue e nel 16% dei partecipanti allo studio con precedente infezione da virus della febbre dengue. La viremia vaccinale è iniziata generalmente nella seconda settimana dopo la prima iniezione e ha avuto una durata media di 4 giorni. In alcuni soggetti, la viremia vaccinale era accompagnata da sintomi transitori, da lievi a moderati, come cefalea, artralgia, mialgia ed eruzione cutanea. La viremia vaccinale è stata osservata raramente dopo la seconda dose.
I test diagnostici per la dengue potrebbero risultare positivi durante la viremia vaccinale e non possono essere utilizzati per distinguere la viremia vaccinale dall'infezione da dengue wild-type.
Elenco degli effetti indesiderati
Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati associati a Qdenga provenienti da studi clinici (Tabella 1).
Il profilo di sicurezza presentato di seguito è basato su un'analisi aggregata che ha incluso 14 627 partecipanti agli studi di età compresa tra 4 e 60 anni (13 839 bambini e 788 adulti) vaccinati con Qdenga. L'analisi ha incluso un sottogruppo di 3830 partecipanti (3042 bambini e 788 adulti) per la reattogenicità.
Gli effetti indesiderati sono elencati secondo le seguenti categorie di frequenza:
molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000).
Tabella 1: Effetti indesiderati provenienti da studi clinici (età 4-60 anni)
Classe sistemica organica secondo MedDRA | Frequenza | Effetto indesiderato |
Infezioni ed infestazioni | Molto comune | Infezione delle vie aeree superioria |
Comune | Nasofaringite Faringotonsilliteb |
Non comune | Bronchite Rinite |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune | Appetito ridottoc |
Disturbi psichiatrici | Molto comune | Irritabilitàc |
Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Cefalea Sonnolenzac |
Non comune | Capogiro |
Patologie gastrointestinali | Non comune | Diarrea Nausea Dolore addominale Vomito |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Non comune | Eruzione cutanead Pruritoe Orticaria |
Molto raro | Angioedema |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto comune | Mialgia |
Comune | Artralgia |
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | Dolore in sede di iniezione: Eritema in sede di iniezione: Malessere Astenia Febbre |
Comune | Tumefazione in sede di iniezione Lividura in sede di iniezionee Prurito in sede di iniezionee Malattia simil-influenzale |
Non comune | Emorragia in sede di iniezionee Stanchezzae Alterazione del colore in sede di iniezionee |
a Comprende infezione delle vie aeree superiori e infezione virale delle vie aeree superiori
b Comprende faringotonsillite e tonsillite
c Rilevato in bambini di età inferiore a 6 anni negli studi clinici
d Comprende eruzione cutanea, eruzione cutanea virale, eruzione cutanea maculo-papulare, esantema pruriginoso
e Segnalati in adulti negli studi clinici
Bambini e adolescenti
Dati in bambini e adolescenti di età compresa tra 4 e 17 anni
Sono disponibili dati di sicurezza aggregati provenienti da studi clinici per 13 839 bambini (9210 di età compresa tra 4 e 11 anni e 4629 di età compresa tra 12 e 17 anni). Questi includono dati di reattogenicità raccolti in 3042 bambini (1865 di età compresa tra 4 e 11 anni e 1177 di età compresa tra 12 e 17 anni).
La frequenza, il tipo e la gravità degli effetti collaterali nei bambini erano in gran parte coerenti con quanto osservato negli adulti. Gli effetti collaterali segnalati più comunemente nei bambini rispetto agli adulti sono stati febbre (11% vs 3%), infezione delle vie respiratorie superiori (11% vs 3%), nasofaringite (6% vs 0,6%), faringotonsillite (2% vs 0,3%) e malattia simil-influenzale (1% vs 0,1%). Gli effetti collaterali segnalati meno comunemente nei bambini rispetto agli adulti sono stati eritema in sede di iniezione (2% vs 27%), nausea (0,03% vs 0,8%) e artralgia (0,03% vs 1%).
Le seguenti reazioni sono state registrate in 357 bambini di età inferiore a 6 anni vaccinati con Qdenga:
Appetito ridotto (17%), sonnolenza (13%) e irritabilità (12%).
Dati in bambini di età inferiore a 4 anni, ossia al di fuori della fascia di età prevista per l'uso
La reattogenicità è stata valutata in 78 soggetti di età inferiore a 4 anni che hanno ricevuto almeno una dose di Qdenga, di cui 13 soggetti hanno ricevuto le 2 dosi previste. Le reazioni segnalate molto comunemente sono state irritabilità (25%), febbre (17%), dolore in sede di iniezione (17%) e perdita di appetito (15%). Sonnolenza (8%) ed eritema in sede di iniezione (3%) sono stati segnalati comunemente. Nei soggetti di età inferiore a 4 anni non sono state osservate tumefazioni in sede di iniezione.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Non sono stati riportati casi di un sovradosaggio.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
J07BX04
Meccanismo d'azione
Qdenga contiene virus dengue vivi attenuati. Il meccanismo d'azione primario di Qdenga è la replicazione locale e l'attivazione di risposte immunitarie umorali e cellulari contro i quattro sierotipi del virus dengue.
Farmacodinamica
Non applicabile.
Efficacia clinica
L'efficacia clinica di Qdenga è stata valutata nello studio DEN-301, uno studio cardine di Fase III, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, condotto in 5 Paesi dell'America Latina (Brasile, Colombia, Repubblica Dominicana, Nicaragua, Panama) e 3 Paesi dell'Asia (Sri Lanka, Tailandia, Filippine). Un totale di 20 099 bambini di età compresa tra 4 e 16 anni è stato randomizzato (in rapporto 2:1) a ricevere Qdenga o placebo, indipendentemente dalla pregressa infezione da dengue.
L'efficacia è stata valutata mediante sorveglianza attiva per l'intera durata dello studio. A tutti i soggetti con malattia febbrile (definita come febbre ≥38°C in 2 giorni consecutivi su 3) è stato chiesto di recarsi presso il centro dello studio per la valutazione della febbre dengue da parte dello sperimentatore. Tale requisito è stato ribadito ai soggetti/tutori almeno una volta alla settimana per massimizzare il rilevamento di tutti i casi di febbre dengue virologicamente confermata (Virologically Confirmed Dengue, VCD) sintomatica. Gli episodi febbrili sono stati confermati mediante una RT-PCR quantitativa convalidata per la dengue per la determinazione del sierotipo di dengue specifico.
Dati di efficacia clinica per soggetti di età compresa tra 4 e 16 anni
I risultati di efficacia del vaccino (Vaccine Efficacy, VE), in base all'endpoint primario (febbre VCD verificatasi tra 30 giorni e 12 mesi dopo la seconda vaccinazione) sono riportati nella Tabella 2. L'età media della popolazione dello studio per protocollo era di 9,6 anni (deviazione standard di 3,5 anni), con il 12,7% di soggetti di età compresa tra 4 e 5 anni, il 55,2% di età compresa tra 6 e 11 anni e il 32,1% di età compresa tra 12 e 16 anni. Di questi, il 46,5% proveniva dall'Asia e il 53,5% dall'America Latina, il 49,5% erano soggetti di sesso femminile e il 50,5% soggetti di sesso maschile. Lo stato sierologico della dengue al basale (prima della prima iniezione) è stato determinato in tutti i soggetti mediante test di microneutralizzazione (MNT50) per consentire la valutazione dell'efficacia del vaccino (VE) secondo lo stato sierologico al basale. Il tasso di sieronegatività alla dengue al basale per l'intera popolazione per protocollo è stato del 27,7%.
Tabella 2: Efficacia del vaccino nella prevenzione della febbre VCD causata da qualsiasi sierotipo da 30 giorni a 12 mesi dopo la seconda vaccinazione nello studio DEN-301 (set per protocollo)a
| Qdenga N = 12 700b | Placebo N = 6316b |
Febbre VCD, n(%) | 61 (0,5) | 149 (2,4) |
Efficacia del vaccino (IC 95%) (%) | 80,2 (73,3; 85,3) |
Valore p | <0,001 |
IC: intervallo di confidenza; n: numero di soggetti con febbre; VCD: febbre dengue virologicamente confermata
a L'analisi primaria dei dati di efficacia si è basata sul set per protocollo, composto da tutti i soggetti randomizzati che non presentavano violazioni importanti del protocollo, tra cui la mancata ricezione di entrambe le dosi di Qdenga o placebo loro assegnate
b Numero di soggetti valutati
I risultati della VE in base agli endpoint secondari (prevenzione delle ospedalizzazioni dovute a febbre VCD e prevenzione della febbre VCD per stato sierologico) sono riportati nella Tabella 3 per sierotipo e prevenzione della febbre VCD grave. Per la febbre VCD grave sono stati considerati due tipi di endpoint: casi di VCD clinicamente gravi e casi di VCD che rispondevano ai criteri dell'OMS del 1997 per la febbre emorragica dengue (Dengue Hemorrhagic Fever, DHF). I criteri utilizzati nello studio DEN-301 per la valutazione della gravità della VCD da parte di un Comitato per la valutazione della severità dei casi di dengue (Case Severity Adjudication Committee, DCAC) indipendente erano basati sulle linee guida dell'OMS del 2009. Il DCAC ha valutato tutti i casi di ospedalizzazione per VCD utilizzando criteri predefiniti che includevano la valutazione di anomalie emorragiche, perdita di plasma, funzionalità epatica, funzionalità renale, funzionalità cardiaca, sistema nervoso centrale e shock. Nello studio DEN-301, i casi di VCD che rispondevano ai criteri dell'OMS del 1997 per la DHF sono stati identificati utilizzando un algoritmo programmato, ossia senza valutazione medica. In linea di massima, i criteri includevano la presenza di febbre di durata compresa tra 2 e 7 giorni, diatesi emorragica, trombocitopenia ed evidenza di perdita di plasma.
Tabella 3: Efficacia del vaccino nella prevenzione delle ospedalizzazioni per febbre VCD, della febbre VCD per sierotipo di dengue, della febbre VCD per stato sierologico della dengue al basale e delle forme gravi di febbre dengue da 30 giorni a 18 mesi dopo la seconda vaccinazione nello studio DEN-301 (set per protocollo)
| Qdenga N = 12 700a | Placebo N = 6316a | VE (IC 95%) |
VE nella prevenzione delle ospedalizzazioni per febbre VCDb, n (%) |
Ospedalizzazioni per febbre VCDc | 13 (0,1) | 66 (1,0) | 90,4 (82,6; 94,7)d |
VE nella prevenzione della febbre VCD per sierotipo di dengue, n (%) |
Febbre VCD causata da DENV-1 | 38 (0,3) | 62 (1,0) | 69,8 (54,8; 79,9) |
Febbre VCD causata da DENV-2 | 8 (<0,1) | 80 (1,3) | 95,1 (89,9; 97,6) |
Febbre VCD causata da DENV-3 | 63 (0,5) | 60 (0,9) | 48,9 (27,2; 64,1) |
Febbre VCD causata da DENV-4 | 5 (<0,1) | 5 (<0,1) | 51,0 (-69,4; 85,8) |
VE nella prevenzione della febbre VCD per stato sierologico della febbre dengue al basale, n (%) |
Febbre VCD in tutti i soggetti | 114 (0,9) | 206 (3,3) | 73,3 (66,5; 78,8) |
Febbre VCD nei soggetti sieropositivi al basale | 75 (0,8) | 150 (3,3) | 76,1 (68,5; 81,9) |
Febbre VCD nei soggetti sieronegativi al basale | 39 (1,1) | 56 (3,2) | 66,2 (49,1; 77,5) |
VE nella prevenzione della DHF causata da qualsiasi sierotipo di dengue, n (%) |
Totale | 2 (<0,1) | 7 (0,1) | 85,9 (31,9; 97,1) |
VE nella prevenzione della febbre dengue grave causata da qualsiasi sierotipo di dengue, n (%) |
Totale | 2 (<0,1) | 1 (<0,1) | 2,3 (-977,5; 91,1) |
VE: efficacia del vaccino; IC: intervallo di confidenza; n: numero di soggetti; VCD: febbre dengue virologicamente confermata; DENV: sierotipo del virus dengue
a Numero di soggetti valutati
b Endpoint secondario principale
c La maggior parte dei casi osservati era dovuta a DENV-2 (0 casi nel braccio Qdenga e 46 casi nel braccio placebo)
d Valore p <0,001
Dalla prima vaccinazione alla seconda vaccinazione è stata osservata un'insorgenza precoce della protezione, con una VE esplorativa dell'81,1% (IC 95%: 64,1%, 90,0%) contro la febbre VCD causata da tutti i sierotipi combinati.
Protezione a lungo termine
Nello studio DEN-301 è stata effettuata una serie di analisi esplorative per stimare la protezione a lungo termine dalla prima dose a 4,5 anni dopo la seconda dose (Tabella 4).
Tabella 4: Efficacia del vaccino nella prevenzione della febbre VCD e delle ospedalizzazioni totali, per stato sierologico della dengue al basale e rispetto ai singoli sierotipi per stato sierologico al basale dalla prima dose a 54 mesi dopo la seconda dose nello studio DEN-301 (set di sicurezza)
| Qdenga n/N | Placebo n/N | VE (IC 95%) nella prevenzione della febbre VCDa | Qdenga n/N | Placebo n/N | VE (IC 95%) nella prevenzione delle ospedalizzazioni per febbre VCDa |
Totale | 442/13 380 | 547/6687 | 61,2 (56,0; 65,8) | 46/13 380 | 142/6687 | 84,1 (77,8; 88,6) |
Sieronegativi al basale, N=5546 |
Qualsiasi sierotipo | 147/3714 | 153/1832 | 53,5 (41,6; 62,9) | 17/3714 | 41/1832 | 79,3 (63,5; 88,2) |
DENV-1 | 89/3714 | 79/1832 | 45,4 (26,1; 59,7) | 6/3714 | 14/1832 | 78,4 (43,9; 91,7) |
DENV-2 | 14/3714 | 58/1832 | 88,1 (78,6; 93,3) | 0/3714 | 23/1832 | 100 (88,5; 100)b |
DENV-3 | 36/3714 | 16/1832 | -15,5 (-108,2; 35,9) | 11/3714 | 3/1832 | -87,9 (-573,4; 47,6) |
DENV-4 | 12/3714 | 3/1832 | -105,6 (-628,7; 42,0) | 0/3714 | 1/1832 | NPc |
Sieropositivi al basale, N=14 517 |
Qualsiasi sierotipo | 295/9663 | 394/4854 | 64,2 (58,4; 69,2) | 29/9663 | 101/4854 | 85,9 (78,7; 90,7) |
DENV-1 | 133/9663 | 151/4854 | 56,1 (44,6; 65,2) | 16/9663 | 24/4854 | 66,8 (37,4; 82,3) |
DENV-2 | 54/9663 | 135/4854 | 80,4 (73,1; 85,7) | 5/9663 | 59/4854 | 95,8 (89,6; 98,3) |
DENV-3 | 96/9663 | 97/4854 | 52,3 (36,7; 64,0) | 8/9663 | 15/4854 | 74,0 (38,6; 89,0) |
DENV-4 | 12/9663 | 20/4854 | 70,6 (39,9; 85,6) | 0/9663 | 3/4854 | NPc |
VE: efficacia del vaccino; IC: intervallo di confidenza; VCD: febbre dengue virologicamente confermata; n: numero di soggetti; N: numero di soggetti valutati; NP: non fornito (not provided)
a Analisi esplorative; lo studio non era né potenziato né progettato per dimostrare una differenza tra il braccio vaccino e il braccio placebo
b Stimato con un IC 95% unilaterale
c Stima della VE non fornita, poiché sono stati osservati meno di 6 casi sia per Qdenga sia per il placebo.
Inoltre, la VE è stata del 70,0% (IC 95%: 31,5%, 86,9%) nella prevenzione della DHF causata da qualsiasi sierotipo e del 70,2% (IC 95%: -24,7%, 92,9%) nella prevenzione dei casi di VCD clinicamente gravi causati da qualsiasi sierotipo.
Nell'analisi anno per anno fino a quattro anni e mezzo dopo la seconda dose, la VE è stata dimostrata nella prevenzione della febbre VCD nei soggetti sieropositivi alla dengue al basale per tutti i quattro sierotipi. Nei soggetti sieronegativi al basale, la VE è stata dimostrata per DENV-1 e DENV-2, ma non per DENV-3 e non è stato possibile dimostrarla per DENV-4 a causa della minore incidenza dei casi (Tabella 5).
Tabella 5: Efficacia del vaccino nella prevenzione della febbre VCD e delle ospedalizzazioni totali e per stato sierologico della dengue al basale in intervalli annuali 30 giorni dopo la seconda dose nello studio DEN-301 (set per protocollo)
| | VE (IC 95%) nella prevenzione della febbre VCD Na = 19 021 | VE (IC 95%) nella prevenzione delle ospedalizzazioni per febbre VCD Na = 19 021 |
Anno 1b | Totale | 80,2 (73,3; 85,3) | 95,4 (88,4; 98,2) |
| Per stato sierologico della dengue al basale | | |
| Sieropositivo | 82,2 (74,5; 87,6) | 94,4 (84,4; 98,0) |
| Sieronegativo | 74,9 (57,0; 85,4) | 97,2 (79,1; 99,6) |
Anno 2c | Totale | 56,2 (42,3; 66,8) | 76,2 (50,8; 88,4) |
| Per stato sierologico della dengue al basale | | |
| Sieropositivo | 60,3 (44,7; 71,5) | 85,2 (59,6; 94,6) |
| Sieronegativo | 45,3 (9,9; 66,8) | 51,4 (-50,7; 84,3) |
Anno 3d | Totale | 45,0 (32,9; 55,0) | 70,8 (49,6; 83,0) |
| Per stato sierologico della dengue al basale | | |
| Sieropositivo | 48,7 (34,8; 59,6) | 78,4 (57,1; 89,1) |
| Sieronegativo | 35,5 (7,4, 55,1) | 45,0 (-42,6; 78,8) |
Anno 4e | Totale | 62,8 (41,4; 76,4) | 96,4 (72,2; 99,5) |
| Per stato sierologico della dengue al basale | | |
| Sieropositivo | 64,1 (37,4; 79,4) | 94,0 (52,2; 99,3) |
| Sieronegativo | 60,2 (11,1; 82,1) | NPf |
VE: efficacia del vaccino; IC: intervallo di confidenza; VCD: febbre dengue virologicamente confermata; NP: non fornito (not provided); N: numero totale di soggetti nel set di analisi per protocollo, a il numero di soggetti valutati è diverso per ogni anno.
b Anno 1 si riferisce a 11 mesi a partire da 30 giorni dopo la seconda dose.
c Anno 2 si riferisce a 13-24 mesi dopo la seconda dose.
d Anno 3 si riferisce a 25-36 mesi dopo la seconda dose.
e Anno 4 si riferisce a 37-48 mesi dopo la seconda dose.
f Stima della VE non fornita, poiché sono stati osservati meno di 6 casi sia per Qdenga sia per il placebo.
Efficacia clinica per soggetti di età pari o superiore a 17 anni
Non sono stati effettuati studi di efficacia clinica in soggetti di età pari o superiore a 17 anni. L'efficacia di Qdenga nei soggetti di età pari o superiore a 17 anni è dedotta dall'efficacia clinica nei soggetti di età compresa tra 4 e 16 anni mediante bridging dei dati di immunogenicità (cfr. sotto).
Immunogenicità
In assenza di correlati di protezione per la febbre dengue, la rilevanza clinica dei dati di immunogenicità non è ancora del tutto chiarita.
Dati di immunogenicità per soggetti di età compresa tra 4 e 16 anni in aree endemiche
Le medie geometriche dei titoli (Geometric Mean Titre, GMT) per stato sierologico della dengue al basale in soggetti di età compresa tra 4 e 16 anni nello studio DEN-301 sono riportate nella Tabella 6.
Tabella 6: Immunogenicità per stato sierologico della dengue al basale nello studio DEN-301 (set per protocollo per l'immunogenicità)a
| Sieropositività al basale | Sieronegatività al basale |
Prima della vaccinazione N = 1816* | 1 mese dopo la dose 2 N = 1621 | Prima della vaccinazione N = 702 | 1 mese dopo la dose 2 N = 641 |
DENV-1 GMT IC 95% | 411,3 (366,0; 462,2) | 2115,2 (1957,0; 2286,3) | 5,0 NS** | 184,2 (168,6; 201,3) |
DENV-2 GMT IC 95% | 753,1 (681,0; 832,8) | 4897,4 (4645,8; 5162,5) | 5,0 NS** | 1729,9 (1613,7; 1854,6) |
DENV-3 GMT IC 95% | 357,7 (321,3; 398,3) | 1761,0 (1645,9; 1884,1) | 5,0 NS** | 228,0 (211,6; 245,7) |
DENV-4 GMT IC 95% | 218,4 (198,1; 240,8) | 1129,4 (1066,3; 1196,2) | 5,0 NS** | 143,9 (133,6; 155,1) |
N: numero di soggetti valutati; DENV: virus dengue; GMT: medie geometriche dei titoli; IC: intervallo di confidenza; NS: non stimata
a Il sottogruppo di immunogenicità consisteva in un sottogruppo di soggetti selezionati in modo casuale e il set per protocollo per l'immunogenicità era costituito dai soggetti di quel sottogruppo che appartenevano anche al set per protocollo
* Per DENV-2 e DENV-3: N = 1815
** Tutti i soggetti presentavano valori GMT inferiori al limite inferiore di rilevabilità (Lower Limit of Detection, LLOD) (10), di conseguenza sono stati riportati come 5 con nessun valore IC
Dati di immunogenicità per soggetti di età compresa tra 18 e 60 anni in aree non endemiche
L'immunogenicità di Qdenga in adulti di età compresa tra 18 e 60 anni è stata valutata in DEN-304, uno studio di Fase III, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, condotto in un Paese non endemico (USA). Le GMT post-dose 2 sono riportate nella Tabella 7.
Tabella 7: GMT degli anticorpi neutralizzanti la dengue nello studio DEN-304 (set per protocollo)
| Sieropositività al basale* | Sieronegatività al basale* |
Prima della vaccinazione N = 68 | 1 mese dopo la dose 2 N = 67 | Prima della vaccinazione N = 379 | 1 mese dopo la dose 2 N = 367 |
DENV-1 GMT IC 95% | 13,9 (9,5; 20,4) | 365,1 (233,0; 572,1) | 5,0 NS** | 268,1 (226,3; 317,8) |
DENV-2 GMT IC 95% | 31,8 (22,5; 44,8) | 3098,0 (2233,4; 4297,2) | 5,0 NS** | 2956,9 (2635,9; 3316,9) |
DENV-3 GMT IC 95% | 7,4 (5,7; 9,6) | 185,7 (129,0; 267,1) | 5,0 NS** | 128,9 (112,4; 147,8) |
DENV-4 GMT IC 95% | 7,4 (5,5; 9,9) | 229,6 (150,0; 351,3) | 5,0 NS** | 137,4 (121,9; 155,0) |
N: numero di soggetti valutati; DENV: virus dengue; GMT: medie geometriche dei titoli; IC: intervallo di confidenza; NS: non stimata
* Dati aggregati dai lotti 1, 2 e 3 del vaccino tetravalente per la dengue
** Tutti i soggetti presentavano valori GMT inferiori al LLOD (10), di conseguenza sono stati riportati come 5 con nessun valore IC
Il bridging dell'efficacia si basa sui dati e sui risultati di immunogenicità di un'analisi di non inferiorità che ha messo a confronto le GMT post-vaccinazione nelle popolazioni sieronegative alla dengue al basale di DEN-301 e DEN-304 (Tabella 8). Per gli adulti si prevede una protezione contro la febbre dengue, sebbene la misura effettiva dell'efficacia del vaccino rispetto a quella osservata nei bambini e negli adolescenti non sia nota.
Tabella 8: Rapporti delle GMT tra i soggetti sieronegativi alla dengue al basale negli studi DEN-301 (4-16 anni) e DEN-304 (18-60 anni) (set per protocollo per l'immunogenicità)
Rapporto delle GMT* (IC 95%) | DENV-1 | DENV-2 | DENV-3 | DENV-4 |
1 mese dopo la dose 2 | 0,69 (0,58; 0,82) | 0,59 (0,52; 0,66) | 1,77 (1,53; 2,04) | 1,05 (0,92; 1,20) |
6 mesi dopo la dose 2 | 0,62 (0,51; 0,76) | 0,66 (0,57; 0,76) | 0,98 (0,84; 1,14) | 1,01 (0,86; 1,18) |
DENV: virus dengue; GMT: medie geometriche dei titoli; IC: intervallo di confidenza; M: mese/i
*Non inferiorità: limite superiore dell'IC al 95% inferiore a 2,0.
Persistenza a lungo termine degli anticorpi
La persistenza a lungo termine di anticorpi neutralizzanti è stata osservata nello studio DEN-301 con titoli che sono rimasti ben al di sopra dei livelli pre-vaccinazione per tutti i quattro sierotipi fino a 51 mesi dopo la prima dose.
Farmacocinetica
Non sono stati effettuati studi di farmacocinetica con Qdenga.
Assorbimento
Non applicabile.
Distribuzione
Non applicabile.
Metabolismo
Non applicabile.
Eliminazione
Non applicabile.
Dati preclinici
I dati preclinici di sicurezza degli studi convenzionali a dose singola su tolleranza locale, tossicità per somministrazione ripetuta e tossicità per la riproduzione e lo sviluppo non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano. In uno studio sulla distribuzione e l'eliminazione non è stata riscontrata eliminazione di RNA di Qdenga nelle feci e nelle urine, confermando un basso rischio di disseminazione nell'ambiente o di trasmissione da vaccinati. Uno studio sulla virulenza a livello neurologico ha evidenziato che Qdenga non è neurotossico.
Benché non siano stati identificati rischi significativi, la rilevanza degli studi di tossicità riproduttiva è limitata, poiché i conigli non sono suscettibili all'infezione da virus dengue.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri vaccini o medicamenti, ad eccezione del solvente in dotazione.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Stabilità dopo apertura
Dopo la ricostituzione con il solvente in dotazione, Qdenga deve essere utilizzato immediatamente.
Se non viene utilizzato immediatamente, Qdenga deve essere utilizzato entro 2 ore.
La stabilità chimico-fisica dopo l'apertura è stata dimostrata per 2 ore a temperatura ambiente (fino a 32,5°C) dal momento della ricostituzione del flaconcino con il vaccino. Dopo questo periodo di tempo, il vaccino deve essere eliminato. Non riporlo in frigorifero.
Per ragioni microbiologiche, Qdenga deve essere utilizzato immediatamente. Se il vaccino non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione dopo l'apertura sono di responsabilità dell'utilizzatore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare in frigorifero (2-8°C).
Non congelare.
Conservare nella confezione originale.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Qdenga è un vaccino a 2 componenti che consiste in un flaconcino contenente il vaccino liofilizzato e una siringa preriempita con il solvente. Il vaccino liofilizzato deve essere ricostituito con il solvente prima della somministrazione.
Qdenga non deve essere miscelato con altri vaccini nella stessa siringa.
Per la ricostituzione di Qdenga, utilizzare solo il solvente in dotazione (soluzione di sodio cloruro allo 0,22%) contenuto nella siringa preriempita, poiché è privo di conservanti o di altre sostanze antivirali. Evitare il contatto con conservanti, antisettici, detergenti e altre sostanze antivirali, poiché potrebbero inattivare il vaccino.
Rimuovere il flaconcino del vaccino e la siringa preriempita con il solvente dal frigorifero e lasciarli a temperatura ambiente per circa 15 minuti.
Flaconcino con il vaccino liofilizzato | ·Rimuovere la capsula di chiusura dal flaconcino con il vaccino e pulire la superficie del tappo in gomma sulla parte superiore del flaconcino utilizzando un batuffolo imbevuto di alcol. ·Collegare un ago sterile alla siringa preriempita e inserire l'ago nel flaconcino con il vaccino. L'ago consigliato è quello da 23 G. ·Dirigere il flusso del solvente verso la parete del flaconcino spingendo lentamente lo stantuffo per ridurre la possibilità che si formino bolle. |
Vaccino ricostituito | ·Rilasciare il dito dallo stantuffo e, posizionando il flaconcino su una superficie piana, ruotare delicatamente il flaconcino con la siringa collegata in entrambe le direzioni. ·NON AGITARE. Potrebbero formarsi schiuma e bolle nel prodotto ricostituito. ·Lasciare riposare il flaconcino con la siringa collegata per qualche istante, fino a quando la soluzione non diventa limpida. Questo richiede circa 30-60 secondi. |
Dopo la ricostituzione, la soluzione risultante deve essere limpida, da incolore a giallo pallido e praticamente priva di particelle estranee. Eliminare il vaccino in presenza di particolato e/o se presenta alterazioni del colore.
Vaccino ricostituito | ·Aspirare l'intero volume della soluzione ricostituita di Qdenga con la stessa siringa fino a quando nella siringa non appare una bolla d'aria. ·Rimuovere l'ago e la siringa dal flaconcino. Tenendo la siringa con l'ago rivolto verso l'alto, picchiettare la siringa sui lati per far risalire le bolle d'aria in superficie, eliminare l'ago collegato e sostituirlo con un nuovo ago sterile, quindi espellere le bolle d'aria fino a quando sulla punta dell'ago non si forma una piccola goccia di liquido. L'ago consigliato è quello da 25 G/16 mm. ·Qdenga è pronto per essere somministrato mediante iniezione sottocutanea. |
Qdenga deve essere somministrato immediatamente dopo la ricostituzione. La stabilità chimico-fisica dopo l'apertura è stata dimostrata per 2 ore a temperatura ambiente (fino a 32,5°C) dal momento della ricostituzione del flaconcino con il vaccino. Dopo questo periodo di tempo, il vaccino deve essere eliminato. Non riporlo in frigorifero. Per ragioni microbiologiche, Qdenga deve essere utilizzato immediatamente. Se il vaccino non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione dopo l'apertura sono di responsabilità dell'utilizzatore.
I medicamenti non utilizzati o i rifiuti derivati da tali medicamenti devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Numero dell'omologazione
69403 (Swissmedic)
Confezioni
Polvere in flaconcino e solvente in siringa preriempita con 2 aghi separati: confezione da 1 pezzo (B)
Titolare dell’omologazione
Takeda Pharma AG, Opfikon
Stato dell'informazione
Luglio 2024