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▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Qdenga^®

Takeda Pharma AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Dengue-Fieber tetravalenter Impfstoff (lebend, attenuiert)

Dengue-Virus-Serotyp 1 (lebend, attenuiert)

Dengue-Virus-Serotyp 2 (lebend, attenuiert)

Dengue-Virus-Serotyp 3 (lebend, attenuiert)

Dengue-Virus-Serotyp 4 (lebend, attenuiert)

Hilfsstoffe

Pulver:

α,α-Trehalose-Dihydrat, Poloxamer 407, Humanalbumin, Kaliumdihydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumchlorid, Natriumchlorid.

Lösungsmittel:

Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke.

Eine Dosis enthält 0,633 mg Natrium und 0.038 mg Kalium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer Fertigspritze (s.c).

Vor der Rekonstitution ist der Impfstoff ein weisses bis cremefarbenes, gefriergetrocknetes Pulver (kompakte Substanz).

Das Lösungsmittel ist eine klare, farblose Lösung.

Nach der Rekonstitution enthält eine Dosis (0,5 ml):

Dengue-Virus-Serotyp 1 (lebend, attenuiert)*: ≥3,3 log10 PBE**/Dosis

Dengue-Virus-Serotyp 2 (lebend, attenuiert)^#: ≥2,7 log10 PBE**/Dosis

Dengue-Virus-Serotyp 3 (lebend, attenuiert)*: ≥4,0 log10 PBE**/Dosis

Dengue-Virus-Serotyp 4 (lebend, attenuiert)*: ≥4,5 log10 PBE**/Dosis

*Hergestellt in Vero-Zellen mittels rekombinanter DNA-Technologie. Gene Serotyp-spezifischer Oberflächenproteine in das Typ-2-Dengue-Rückgrat eingefügt. Dieses Arzneimittel enthält gentechnisch veränderte Organismen (GVO).

^#Hergestellt in Vero-Zellen mittels rekombinanter DNA-Technologie

**PBE = Plaque-bildende Einheiten

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Qdenga wird angewendet zur Prävention von Dengue-Fieber bei Personen ab 4 Jahren.

Qdenga sollte gemäss den offiziellen Empfehlungen angewendet werden.

Dosierung/Anwendung

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Dosierung

Kinder und Personen ab 4 Jahren

Qdenga sollte als 0,5-ml-Dosis im Rahmen eines 2-Dosen-Impfschemas (Monat 0 und 3) verabreicht werden.

Die Notwendigkeit einer Auffrischimpfung wurde nicht nachgewiesen.

Sonstige Kinder und Jugendliche (Kinder < 4 Jahren)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Qdenga bei Kindern unter 4 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.

Zurzeit vorliegende Daten werden in der Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen» beschrieben. Eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Ältere Patienten

Qdenga wurde bei Personen über 60 Jahren nicht untersucht.

Bei älteren Personen ≥60 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Art der Anwendung

Nach vollständiger Rekonstitution des lyophilisierten Impfstoffs mit dem Lösungsmittel sollte Qdenga als subkutane Injektion verabreicht werden, vorzugsweise in den Oberarm im Bereich des Deltamuskels.

Qdenga darf nicht intravasal, intradermal oder intramuskulär injiziert werden.

Der Impfstoff darf nicht mit Impfstoffen oder anderen parenteralen Arzneimitteln in derselben Spritze gemischt werden.

Hinweise zur Rekonstitution von Qdenga vor der Anwendung, siehe Abschnitt Hinweise für die Handhabung.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in «Zusammensetzung» genannten sonstigen Bestandteile oder Überempfindlichkeit gegen eine frühere Dosis von Qdenga.

·Personen mit angeborener oder erworbener Immundefizienz, einschliesslich Personen, die in den 4 Wochen vor der Impfung immunsuppressive Therapien wie Chemotherapie oder hoch dosierte systemische Kortikosteroide (z.B. 20 mg/Tag oder 2 mg/kg Körpergewicht/Tag Prednison über mindestens 2 Wochen) erhalten haben, wie bei anderen attenuierten Lebendimpfstoffen.

·Personen mit symptomatischer HIV-Infektion oder einer asymptomatischen HIV-Infektion, bei der Hinweise auf eine eingeschränkte Immunfunktion vorliegen.

·Schwangere (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

·Stillende Frauen (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Anaphylaxie

Wie bei allen injizierbaren Impfstoffen muss für den Fall einer seltenen anaphylaktischen Reaktion nach der Verabreichung des Impfstoffs eine geeignete medizinische Behandlung und Überwachung stets unmittelbar verfügbar sein.

Überprüfung der Krankengeschichte

Vor der Impfung ist die individuelle Anamnese zu prüfen (insbesondere im Hinblick auf frühere Impfungen und mögliche Überempfindlichkeitsreaktionen, die nach einer Impfung aufgetreten sind).

Begleiterkrankungen

Die Impfung mit Qdenga sollte bei Personen mit einer akuten schweren fiebrigen Erkrankung aufgeschoben werden. Bei Vorliegen einer leichten Infektion, wie z.B. einer Erkältung, sollte die Impfung nicht verschoben werden.

Risiken für Dengue-Naive Personen

Bei Personen, die in der Vergangenheit keine Dengue-Virus-Infektion durchgemacht haben, wurde eine Wirksamkeit gegen die Dengue-Virus-Serotypen 1 und 2 nachgewiesen, jedoch liessen die Daten aus klinischen Studien nicht auf eine Wirksamkeit gegen den Dengue-Virus-Serotyp 3 schliessen, und eine Wirksamkeit gegen den Dengue-Virus-Serotyp 4 konnte aufgrund von geringerer Fallinzidenz nicht gezeigt werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» Langzeitschutz). Eine Zunahme des Schweregrads der Dengue-Erkrankung oder des hämorrhagischen Dengue Fiebers infolge einer Dengue-Virusinfektion wurde bei mit Qdenga geimpften Dengue-naiven Personen bisher nicht festgestellt, kann jedoch nicht endgültig ausgeschlossen werden. Das individuelle Nutzen Risiko Verhältnis muss dementsprechend für Dengue Naive Personen besonders sorgfältig abgewogen werden.

Einschränkungen der Impfstoffwirksamkeit

Möglicherweise wird nicht bei allen Geimpften durch Qdenga eine schützende Immunantwort gegen alle Serotypen des Dengue-Virus hervorgerufen, und diese kann mit der Zeit abnehmen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» Langzeitschutz). Es ist derzeit nicht bekannt, ob ein fehlender Schutz zu einem schwereren Dengue-Fieber führen könnte. Es wird empfohlen, auch nach der Impfung die persönlichen Schutzmassnahmen gegen Mückenstiche weiter anzuwenden. Personen, bei denen Symptome oder Warnzeichen einer Dengue-Infektion auftreten, sollten sich in ärztliche Behandlung begeben.

Zur Anwendung von Qdenga bei Personen über 60 Jahren liegen keine Daten vor, und zur Anwendung bei Patienten mit chronischen Erkrankungen liegen nur begrenzte Daten vor.

Angstbedingte Reaktionen

Angstbedingte Reaktionen, einschliesslich vasovagaler Reaktionen (Synkope), Hyperventilation oder stressbedingter Reaktionen, können im Zusammenhang mit der Impfung als psychogene Reaktion auf die Injektion mit einer Nadel auftreten. Es ist wichtig Vorkehrungen zu treffen, um Verletzungen durch Ohnmachtsanfälle zu vermeiden.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten wie bei anderen attenuierten Lebendimpfstoffen nach der Impfung mindestens einen Monat eine Schwangerschaft vermeiden (siehe  «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Kontraindikationen»).

Andere

Qdenga darf nicht als intravasale, intradermale oder intramuskuläre Injektion verabreicht werden.

Hilfsstoffe

Qdenga enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Qdenga enthält weniger als 1 mmol Kalium (39 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «kaliumfrei».

Interaktionen

Bei Patienten, die eine Behandlung mit Immunglobulinen oder Immunglobulin-haltigen Blutprodukten wie Blut oder Plasma erhalten, empfiehlt es sich, mit der Anwendung von Qdenga mindestens 6 Wochen, bevorzugt bis 3 Monate nach dem Ende der Behandlung zu warten, um eine Neutralisierung der im Impfstoff enthaltenen attenuierten Viren zu vermeiden.

Qdenga sollte nicht an Personen verabreicht werden, die in den 4 Wochen vor der Impfung immunsuppressive Therapien wie Chemotherapie oder hoch dosierte systemische Kortikosteroide erhalten haben (siehe «Kontraindikationen»).

Anwendung mit anderen Impfstoffen

Bei einer gleichzeitigen Anwendung von Qdenga mit einem anderen Impfstoff sollten die Impfstoffe immer an unterschiedlichen Injektionsstellen verabreicht werden.

Qdenga kann gleichzeitig mit einem Hepatitis-A-Impfstoff verabreicht werden. Die gleichzeitige Verabreichung wurde bei Erwachsenen untersucht.

Qdenga kann gleichzeitig mit einem Gelbfieber-Impfstoff verabreicht werden. In einer klinischen Studie mit ungefähr 300 erwachsenen Probanden, die Qdenga gleichzeitig mit dem Gelbfieberimpfstoff 17D erhielten, ergab sich keine Auswirkung auf die Gelbfieber-Seroprotektionsrate. Die Dengue-Antikörperantworten waren nach gleichzeitiger Verabreichung von Qdenga und Gelbfieberimpfstoff 17D verringert. Die klinische Signifikanz dieses Ergebnisses ist nicht bekannt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine Schwangerschaft für mindestens einen Monat nach der Impfung vermeiden. Frauen, die beabsichtigen schwanger zu werden, sollte eine Verschiebung der Impfung angeraten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe «Präklinische Daten»).

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Qdenga bei Schwangeren vor. Diese Daten reichen nicht aus, um mögliche Auswirkungen von Qdenga auf die Schwangerschaft, embryofetale Entwicklung, Geburt und postnatale Entwicklung auszuschliessen.

Qdenga ist ein attenuierter Lebendimpfstoff, daher ist Qdenga während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Qdenga in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Qdenga ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Fertilität

Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe «Präklinische Daten»).

Es wurden keine speziellen Studien zur Fertilität beim Menschen durchgeführt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Qdenga hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In klinischen Studien waren die am häufigsten berichteten Reaktionen bei Probanden zwischen 4 und 60 Jahren Schmerzen an der Injektionsstelle (50%), Kopfschmerzen (35%), Myalgie (31%), Erythem an der Injektionsstelle (27%), Unwohlsein (24%), Asthenie (20%) und Fieber (11%).

Diese Nebenwirkungen traten gewöhnlich innerhalb von 2 Tagen nach der Injektion auf, waren leicht bis mittelschwer, waren von kurzer Dauer (1 bis 3 Tage) und traten nach der zweiten Injektion von Qdenga weniger häufig als nach der ersten Injektion auf.

Impfvirämie

In der klinischen Studie DEN-205 wurde nach der Impfung mit Qdenga bei 49% der Studienteilnehmer ohne vorherige Dengue-Fieber-Infektion und bei 16% der Studienteilnehmer mit vorheriger Dengue-Fieber-Infektion eine vorübergehende Impfvirämie beobachtet. Die Impfvirämie begann meist in der zweiten Woche nach der ersten Injektion und dauerte durchschnittlich 4 Tage. Die Impfvirämie ging mit vorübergehenden, leichten bis mittelschweren Symptomen einher, wie Kopfschmerzen, Arthralgie, Myalgie und Ausschlag bei einigen Probanden. Nach der zweiten Dosis wurde selten eine Impfvirämie beobachtet.

Diagnostische Tests auf Dengue-Fieber fallen möglicherweise während einer Impfvirämie positiv aus und können nicht zur Unterscheidung zwischen einer Impfvirämie und einer Infektion mit dem Wildtyp-Dengue-Virus eingesetzt werden.

Liste der unerwünschten Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen in Verbindung mit Qdenga aus klinischen Studien sind nachstehend aufgeführt (Tabelle 1).

Das nachstehend dargestellte Sicherheitsprofil beruht auf einer gepoolten Analyse, die 14'627 Studienteilnehmer im Alter von 4 bis 60 Jahren (13'839 Kinder und 788 Erwachsene) beinhaltete, die mit Qdenga geimpft wurden. Diese beinhaltete eine Untergruppe zur Reaktogenität mit 3'830 Teilnehmern (3'042 Kinder und 788 Erwachsene).

Die unerwünschten Wirkungen sind gemäss folgenden Häufigkeitskategorien aufgeführt:

sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien (Alter 4 bis 60 Jahre)

^a Umfasst Infektion der oberen Atemwege und virale Infektion der oberen Atemwege

^b Umfasst Pharyngotonsillitis und Tonsillitis

^c Bei Kindern unter 6 Jahren in klinischen Studien erhoben

^d Umfasst Ausschlag, viralen Ausschlag, makulo-papulösen Ausschlag, juckenden Ausschlag

^e Gemeldet bei Erwachsenen in klinischen Studien

Kinder und Jugendliche

Daten von Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 17 Jahren

Gepoolte Sicherheitsdaten aus klinischen Studien liegen für 13'839 Kinder vor (9'210 im Alter von 4 bis 11 Jahren und 4'629 im Alter von 12 bis 17 Jahren). Diese beinhalten bei 3'042 Kindern (1'865 im Alter von 4 bis 11 Jahren und 1'177 im Alter von 12 bis 17 Jahren) erfasste Reaktogenitätsdaten.

Die Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Kindern entsprachen weitgehend jener bei Erwachsenen. Nebenwirkungen, die bei Kindern häufiger berichtet wurden als bei Erwachsenen, waren Fieber (11% gegenüber 3%), Infektion der oberen Atemwege (11% gegenüber 3%), Nasopharyngitis (6% gegenüber 0,6%), Pharyngotonsillitis (2% gegenüber 0,3%) und grippeähnliche Erkrankung (1% gegenüber 0,1%). Nebenwirkungen, die bei Kindern weniger häufig berichtet wurden als bei Erwachsenen, waren Erythem an der Injektionsstelle (2% gegenüber 27%), Übelkeit (0,03% gegenüber 0,8%) und Arthralgie (0,03% gegenüber 1%).

Die folgenden Reaktionen wurden bei 357 mit Qdenga geimpften Kindern unter 6 Jahren erfasst:

Verminderter Appetit (17%), Somnolenz (13%) und Reizbarkeit (12%).

Daten von Kindern im Alter von unter 4 Jahren, d.h. ausserhalb der für die Anwendung vorgesehenen Altersgruppe

Die Reaktogenität wurde bei 78 Probanden unter 4 Jahren beurteilt, die mindestens eine Dosis Qdenga erhielten, wobei 13 Probanden die vorgesehenen 2 Dosen erhielten. Sehr häufig berichtete Reaktionen waren Reizbarkeit (25%), Fieber (17%), Schmerzen an der Injektionsstelle (17%) und Appetitverlust (15%). Somnolenz (8%) und Erythem an der Injektionsstelle (3%) wurden häufig berichtet. Schwellungen an der Injektionsstelle wurden bei Probanden unter 4 Jahren nicht beobachtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle einer Überdosierung berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J07BX04

Wirkungsmechanismus

Qdenga enthält lebende, attenuierte Dengue-Viren. Der primäre Wirkmechanismus von Qdenga ist die lokale Replikation und Auslösung von humoralen und zellulären Immunantworten gegen die vier Dengue-Virus-Serotypen.

Pharmakodynamik

Nicht zutreffend.

Klinische Wirksamkeit

Die klinische Wirksamkeit von Qdenga wurde in Studie DEN-301, einer doppelblinden, randomisierten, placebo-kontrollierten pivotalen Phase-III-Studie, die in 5 lateinamerikanischen Ländern (Brasilien, Kolumbien, Dominikanische Republik, Nicaragua, Panama) und 3 asiatischen Ländern (Sri Lanka, Thailand, Philippinen) durchgeführt wurde, beurteilt. Insgesamt erhielten 20'099 Kindern zwischen 4 und 16 Jahren randomisiert (im Verhältnis 2:1) entweder Qdenga oder Placebo, unabhängig von einer vorherigen Dengue-Infektion.

Die Wirksamkeit wurde mittels aktiver Überwachung über die gesamte Studiendauer beurteilt. Jeder Proband mit fiebriger Erkrankung (definiert als Fieber ≥38°C an 2 von 3 aufeinanderfolgenden Tagen) musste das Prüfzentrum zur Dengue-Fieber-Beurteilung durch den Prüfarzt aufsuchen. Probanden/Erziehungsberechtigte wurden mindestens wöchentlich an diese Anforderung erinnert, um die Erkennung aller symptomatischen, virologisch bestätigten Fälle von Dengue-Fieber (VCD-Fällen) zu maximieren. Fiebrige Episoden wurden mittels einer validierten, quantitativen Dengue-RT-PCR zur Ermittlung des spezifischen Dengue-Serotyps bestätigt.

Klinische Wirksamkeitsdaten für Probanden im Alter von 4 bis 16 Jahren

Die Ergebnisse zur Impfstoffwirksamkeit (Vaccine Efficacy, VE) sind gemäss dem primären Endpunkt (VCD-Fieber, das von 30 Tagen bis zu 12 Monaten nach der zweiten Impfung auftritt) in Tabelle 2 dargestellt. Das Durchschnittsalter der Per-Protokoll-Studienpopulation betrug 9,6 Jahre (Standardabweichung 3,5 Jahre) mit 12,7% Probanden zwischen 4 und 5 Jahren, 55,2% zwischen 6 und 11 Jahren und 32,1% zwischen 12 und 16 Jahren. Davon waren 46,5% in Asien und 53,5% in Lateinamerika, 49,5% waren weiblich und 50,5% männlich. Der Dengue-Serostatus zum Ausgangszeitpunkt (vor der ersten Injektion) wurde bei allen Probanden durch Mikroneutralisationstests (MNT50) bestimmt, um die Beurteilung der Impfstoffwirksamkeit (Vaccine Efficacy, VE) nach Serostatus zum Ausgangszeitpunkt zu ermöglichen. Die Dengue-Seronegativitätsrate für die Per-Protokoll-Gesamtpopulation betrug zum Ausgangszeitpunkt 27,7%.

Tabelle 2: Impfstoffwirksamkeit bei der Prävention von VCD-Fieber, unabhängig vom Serotyp, von 30 Tagen bis zu 12 Monaten nach der zweiten Impfung in der Studie DEN-301 (Per-Protokoll-Set)^a

KI: Konfidenzintervall; n: Anzahl der Probanden mit Fieber; VCD: virologisch bestätigtes Dengue-Fieber

^a Die primäre Analyse der Wirksamkeitsdaten basierte auf dem Per-Protokoll-Set, bestehend aus allen randomisierten Probanden, bei denen keine schweren Prüfplanverstösse vorlagen, auch nicht der Nichterhalt beider Dosen von Qdenga oder Placebo, wie jeweils zugewiesen

^b Anzahl ausgewerteter Probanden

Die VE-Ergebnisse gemäss den sekundären Endpunkten, Vermeidung von Hospitalisierung aufgrund von VCD-Fieber und Prävention von VCD-Fieber nach Serostatus, sind nach Serotyp und Prävention von schwerwiegendem VCD-Fieber in Tabelle 3 dargestellt. Hinsichtlich schwerwiegendem VCD-Fieber wurden zwei Arten von Endpunkten berücksichtigt: klinisch schwerwiegende VCD-Fälle und VCD-Fälle, welche die WHO-Kriterien von 1997 für hämorrhagisches Dengue-Fieber (DHF) erfüllen. Die in Studie DEN-301 verwendeten Kriterien für die Bewertung des VCD-Schweregrads durch ein unabhängiges «Dengue Case Severity Adjudication Committee» (DCAC) basierten auf den WHO-Leitlinien von 2009. Das DCAC bewertete alle Fälle von Hospitalisierung aufgrund von VCD mithilfe vordefinierter Kriterien, die eine Beurteilung von abnormen Blutungen, Plasmaaustritt, Leberfunktion, Nierenfunktion, Herzfunktion, Zentralnervensystem und Schock beinhalteten. In der Studie DEN-301 wurden VCD-Fälle, die den WHO-Kriterien für DHF von 1997 entsprachen, anhand eines programmierten Algorithmus identifiziert, d.h. ohne medizinische Beurteilung. Im Wesentlichen umfassten die Kriterien Vorhandensein von Fieber über 2 bis 7 Tage, hämorrhagische Tendenzen, Thrombozytopenie und Nachweis von Plasmaaustritt.

Tabelle 3: Impfstoffwirksamkeit bei der Vermeidung von Hospitalisierung aufgrund von VCD-Fieber, VCD-Fieber nach Dengue-Serotyp, VCD-Fieber nach Dengue-Serostatus zum Ausgangszeitpunkt und von schweren Formen von Dengue-Fieber von 30 Tagen bis zu 18 Monaten nach der zweiten Impfung in der Studie DEN-301 (Per-Protokoll-Set)

VE: Impfstoffwirksamkeit; KI: Konfidenzintervall; n: Anzahl der Probanden; VCD: virologisch bestätigtes Dengue-Fieber; DENV: Dengue-Virus-Serotyp

^a Anzahl ausgewerteter Probanden

^b Wichtigster sekundärer Endpunkt

^c Die meisten der beobachteten Fälle waren auf DENV-2 zurückzuführen (0 Fälle im Qdenga-Arm und 46 Fälle im Placebo-Arm).

^d p-Wert <0,001

Es wurde ein frühes Einsetzen der Schutzwirkung, mit einer explorativen VE von 81,1% (95%-KI: 64,1%; 90,0%) gegen VCD-Fieber, verursacht durch alle Serotypen zusammengenommen, von der ersten Impfung bis zur zweiten Impfung, beobachtet.

Langzeitschutz

In Studie DEN-301 wurden mehrere explorative Analysen durchgeführt, um den Langzeitschutz von der ersten Dosis bis zu 4,5 Jahre nach der zweiten Dosis zu schätzen (Tabelle 4).

Tabelle 4: Impfstoffwirksamkeit bei der Prävention von VCD-Fieber und Hospitalisierungen insgesamt, nach Dengue-Serostatus zum Ausgangszeitpunkt und gegen einzelne Serotypen nach Serostatus zum Ausgangszeitpunkt von der ersten Dosis bis 54 Monate nach der zweiten Dosis in der Studie DEN-301 (Sicherheits-Set)

VE: Impfstoffwirksamkeit, KI: Konfidenzintervalll, VCD: virologisch bestätigtes Dengue-Fieber, n: Anzahl der Probanden, N: Anzahl der ausgewerteten Probanden, NP: not provided (nicht angegeben)

^a Explorative Analysen; die Studie hatte weder die Teststärke noch das Design, um einen Unterschied zwischen dem Impfstoff- und dem Placebo-Arm zu zeigen

^b Geschätzt mit einem einseitigen 95% KI

^c VE-Schätzung nicht angegeben, da für Qdenga und Placebo weniger als 6 Fälle beobachtet wurden.

Ferner betrug die VE bei der Prävention von DHF, welches durch einen beliebigen Serotyp verursacht wurde, 70,0% (95%-KI: 31,5%; 86,9%) und bei der Prävention von klinisch schwerwiegenden VCD-Fällen, welche durch einen beliebigen Serotyp verursacht wurden, 70,2% (95%-KI: -24,7%; 92,9%).

Bei Probanden, die zum Ausgangszeitpunkt Dengue-seropositiv waren, wurde für alle vier Serotypen in der Analyse auf Jahresbasis bis viereinhalb Jahre nach der zweiten Dosis eine VE bei der Prävention von VCD-Fieber gezeigt. Bei Probanden, die zum Ausgangszeitpunkt seronegativ waren, wurde eine VE für DENV-1 und DENV-2 nachgewiesen, nicht jedoch für DENV-3. Für DENV-4 konnte diese aufgrund von geringerer Fallinzidenz nicht gezeigt werden (Tabelle 5).

Tabelle 5: Impfstoffwirksamkeit bei der Prävention von VCD-Fieber und Hospitalisierungen insgesamt und nach Dengue-Serostatus zum Ausgangszeitpunkt in Jahresabständen 30 Tage nach der zweiten Dosis in der Studie DEN-301 (Per-Protokoll-Set)

VE: Impfstoffwirksamkeit, KI: Konfidenzintervall, VCD: virologisch bestätigtes Dengue-Fieber, NP: not provided (nicht angegeben), N: Gesamtzahl der Probanden im Per-Protokoll-Analyseset, ^a Anzahl der ausgewerteten Probanden ist in jedem Jahr anders.

^b Jahr 1 bezieht sich auf die 11 Monate ab 30 Tage nach der zweiten Dosis.

^c Jahr 2 bezieht sich auf Monat 13 bis 24 nach der zweiten Dosis.

^d Jahr 3 bezieht sich auf Monat 25 bis 36 nach der zweiten Dosis.

^e Jahr 4 bezieht sich auf Monat 37 bis 48 nach der zweiten Dosis.

^f VE-Schätzung nicht angegeben, da für Qdenga und Placebo weniger als 6 Fälle beobachtet wurden.

Klinische Wirksamkeit für Personen ab 17 Jahren

Es wurde keine klinische Wirksamkeitsstudie mit Probanden ab 17 Jahren durchgeführt. Die Wirksamkeit von Qdenga bei Personen ab 17 Jahren wird von der klinischen Wirksamkeit bei den 4- bis 16-Jährigen mittels Übertragung von Immunogenitätsdaten abgeleitet (siehe unten).

Immunogenität

Da es keine Korrelate für den Schutz vor Dengue-Fieber gibt, ist die klinische Relevanz der Immunogenitätsdaten noch nicht vollständig geklärt.

Immunogenitätsdaten für Probanden von 4 bis 16 Jahren in Endemiegebieten

Die geometrischen Mittelwerte der Titer (GMT) nach Dengue-Serostatus zum Ausgangszeitpunkt bei Probanden zwischen 4 und 16 Jahren in der Studie DEN-301 sind in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6: Immunogenität nach Dengue-Serostatus zum Ausgangszeitpunkt in Studie DEN-301 (Per-Protokoll-Set hinsichtlich Immunogenität)^a

N: Anzahl ausgewerteter Probanden; DENV: Dengue-Virus; GMT: geometrische Mittelwerte der Titer; KI: Konfidenzintervall; NE: not estimated (nicht geschätzt)

^a Die Immunogenitätsuntergruppe war eine zufällig ausgewählte Teilmenge von Probanden und das Per-Protokoll-Set für Immunogenität waren jene Probanden aus der Untergruppe, die auch dem Per-Protokoll-Set angehörten

* Für DENV-2 und DENV-3: N = 1815

** Alle Probanden wiesen GMT-Werte unterhalb der LLOD (10) auf. Daher wurden für diese ein Wert von 5 und keine KI-Werte berichtet

Immunogenitätsdaten für Probanden von 18 bis 60 Jahren in nicht endemischen Gebieten

Die Immunogenität von Qdenga bei Erwachsenen zwischen 18 und 60 Jahren wurde in DEN-304, einer doppelblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie, in einem nicht endemischen Land (USA) beurteilt. Die GMT nach der 2. Dosis sind in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7: GMT von Dengue-neutralisierenden Antikörpern in Studie DEN-304 (Per-Protokoll-Set)

N: Anzahl ausgewerteter Probanden; DENV: Dengue-Virus; GMT: geometrische Mittelwerte der Titer; KI: Konfidenzintervall; NE: not estimated (nicht geschätzt)

* Gepoolte Daten aus tetravalenten Dengue-Impfstoff-Chargen 1, 2 und 3

** Alle Probanden wiesen GMT-Werte unterhalb der LLOD (10) auf. Daher wurden für diese ein Wert von 5 und keine KI-Werte berichtet

Die Übertragung der Wirksamkeit beruht auf Immunogenitätsdaten und -ergebnissen aus einer Nicht-Unterlegenheitsanalyse, die die GMT nach der Impfung der DEN-301- und DEN-304-Populationen, die beim Ausgangszeitpunkt Dengue-seronegativ waren, verglich (Tabelle 8). Bei Erwachsenen ist ein Schutz gegen Dengue-Fieber zu erwarten, obwohl der tatsächliche Grad der Wirksamkeit im Verhältnis zu der beobachteten Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unbekannt ist.

Tabelle 8: GMT-Verhältnisse zwischen Probanden in den Studien DEN-301 (4 – 16 Jahre) und DEN-304 (18 – 60 Jahre), die beim Ausgangszeitpunkt Dengue-seronegativ waren (Per-Protokoll-Set für Immunogenität)

DENV: Dengue-Virus; GMT: geometrische Mittelwerte der Titer; KI: Konfidenzintervall; M: Monat(e)

*Nicht-Unterlegenheit: obere Grenze des 95%-KI weniger als 2,0.

Langzeitpersistenz von Antikörpern

Die Langzeitpersistenz von neutralisierenden Antikörpern wurde in der Studie DEN-301 gezeigt, mit Titern, die für alle vier Serotypen bis zu 51 Monate nach der ersten Dosis noch deutlich über den Werten vor der Impfung lagen.

Pharmakokinetik

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Qdenga durchgeführt.

Absorption

Nicht zutreffend.

Distribution

Nicht zutreffend.

Metabolismus

Nicht zutreffend.

Elimination

Nicht zutreffend.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zu Einzeldosen, lokaler Toleranz, Toxizität bei wiederholter Gabe sowie Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Sicherheitsdaten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In einer Studie zur Verbreitung und Ausscheidung erfolgte keine Ausscheidung von Qdenga-RNA in den Stuhl und Urin, was ein geringes Risiko einer Impfstoff-Freisetzung in die Umwelt oder Weitergabe durch Geimpfte bestätigt. Eine Studie zur Neurovirulenz ergab, dass Qdenga nicht neurotoxisch wirkt.

Wenngleich kein relevantes Risiko festgestellt wurde, ist die Relevanz der Studien zur Reproduktionstoxizität eingeschränkt, da das Dengue-Virus Kaninchen nicht infizieren kann.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel mit Ausnahme des mitgelieferten Lösungsmittels nicht mit anderen Impfstoffen oder Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Nach der Rekonstitution mit dem mitgelieferten Lösungsmittel sollte Qdenga sofort verwendet werden.

Wenn es nicht sofort verwendet wird, muss Qdenga innerhalb von 2 Stunden verwendet werden.

Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 32,5°C) ab dem Zeitpunkt der Rekonstitution der Impfstoff-Durchstechflasche belegt. Nach Ablauf dieses Zeitraums muss der Impfstoff verworfen werden. Legen Sie ihn nicht zurück in den Kühlschrank.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte Qdenga sofort verwendet werden. Wird der Impfstoff nicht sofort verwendet, liegen die Lagerzeiten und -bedingungen nach dem Anbruch in der Verantwortung des Anwenders.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Qdenga ist ein Impfstoff mit 2 Komponenten, bestehend aus einer Durchstechflasche mit dem lyophilisierten Impfstoff und einem Lösungsmittel in der Fertigspritze. Der lyophilisierte Impfstoff muss vor der Verabreichung mit dem Lösungsmittel rekonstituiert werden.

Qdenga darf nicht mit anderen Impfstoffen in derselben Spritze gemischt werden.

Verwenden Sie zur Rekonstitution von Qdenga ausschliesslich das Lösungsmittel (0,22% Natriumchlorid-Lösung) in der Fertigspritze, das mit dem Impfstoff geliefert wird, da es frei von Konservierungsmitteln bzw. anderen antiviralen Substanzen ist. Der Kontakt mit Konservierungsmitteln, Antiseptika, Reinigungsmitteln und anderen antiviralen Substanzen muss vermieden werden, da sie den Impfstoff inaktivieren könnten.

Nehmen Sie die Durchstechflasche mit dem Impfstoff und die Fertigspritze mit dem Lösungsmittel aus dem Kühlschrank und lassen Sie diese bei Raumtemperatur ungefähr 15 Minuten lang stehen.

Nach der Rekonstitution sollte die resultierende Lösung klar, farblos bis blassgelb und im Wesentlichen frei von Fremdpartikeln sein. Entsorgen Sie den Impfstoff, wenn Partikel vorhanden sind und/oder wenn er verfärbt erscheint.

Qdenga sollte unmittelbar nach der Rekonstitution verabreicht werden. Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 32,5°C) ab dem Zeitpunkt der Rekonstitution der Impfstoff-Durchstechflasche belegt. Nach Ablauf dieses Zeitraums muss der Impfstoff verworfen werden. Legen Sie ihn nicht zurück in den Kühlschrank. Aus mikrobiologischer Sicht sollte Qdenga sofort verwendet werden. Wird der Impfstoff nicht sofort verwendet, liegen die Lagerzeiten und -bedingungen nach dem Anbruch in der Verantwortung des Anwenders.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

69403 (Swissmedic)

Packungen

Pulver in einer Durchstechflasche und Lösungsmittel in einer Fertigspritze mit 2 separaten Nadeln: Packung mit 1 Stück (B)

Zulassungsinhaberin

Takeda Pharma AG, Opfikon

Stand der Information

Juli 2024