Informazione professionale

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 Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Velsipity®

Pfizer AG

Composizione

Principi attivi

Etrasimod (come etrasimod L-arginina).

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: magnesio stearato (E 470b), mannitolo (E 421), cellulosa microcristallina (E 460i), carbossimetilamido sodico A (corrispondente a 0.11-0.17 mg di sodio per compressa rivestita con film).

Rivestimento della compressa: blu brillante FCF sale di alluminio (E 133), carminio d'indaco sale di alluminio (E 132), tartrazina sale di alluminio (E 102), macrogol 4000 JP/PEG 3350, alcool polivinilico (parzialmente idrolizzato, E 1203), talco (E 553b), titanio diossido (E 171).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 2 mg: compressa rivestita con film di colore verde, di forma rotonda, di circa 6 mm di diametro, con impresso «ETR» su un lato e «2» sull'altro.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Velsipity è indicato per il trattamento di pazienti adulti con colite ulcerativa (CU) da moderatamente a gravemente attiva che hanno avuto una risposta inadeguata, hanno perso la risposta o sono risultati intolleranti alla terapia convenzionale o a un agente biologico.

Posologia/Impiego

Il trattamento deve essere avviato sotto la supervisione di un medico con esperienza nel trattamento della colite ulcerativa.

Posologia abituale

La dose raccomandata è di 2 mg di etrasimod una volta al giorno.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica da lieve a moderato non è necessario alcun adeguamento della dose. Etrasimod non deve essere usato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica grave (cfr. «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità renale («cfr. Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Sono disponibili solo dati limitati nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Non sono state osservate differenze clinicamente significative correlate all'età nella farmacocinetica di etrasimod (cfr. «Farmacocinetica»). Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti di età superiore a 65 anni.

In linea generale, etrasimod deve essere usato con cautela nei pazienti di età superiore a 65 anni, poiché in questa popolazione la ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca, le comorbilità o le terapie farmacologiche concomitanti sono più comuni e il rischio di effetti collaterali può essere maggiore.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di etrasimod nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono ancora dimostrate. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Le compresse di etrasimod devono essere ingerite intere e possono essere assunte con o senza cibo («cfr. Farmacocinetica»).

Controindicazioni

·Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie riportate nella sezione «Composizione - Sostanze ausiliarie».

·Stato di immunodeficienza (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

·Pazienti che negli ultimi 6 mesi hanno avuto un infarto miocardico, angina pectoris instabile, ictus, un attacco ischemico transitorio (TIA), insufficienza cardiaca scompensata che ha richiesto ospedalizzazione o insufficienza cardiaca di classe III/IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA).

·Pazienti con anamnesi nota o presenza di blocco atrioventricolare (AV) di secondo o terzo grado di tipo Mobitz II, sindrome del seno malato o blocco senoatriale (eccetto i pazienti con pacemaker funzionante).

·Infezioni attive gravi, infezioni croniche attive.

·Grave disturbo della funzionalità epatica.

·Malattie maligne attive.

·Durante la gravidanza e nell'allattamento, nonché in donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi efficaci (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza, allattamento»).

Avvertenze e misure precauzionali

Bradiaritmia e ritardo di conduzione atrioventricolare

Prima dell'inizio del trattamento con etrasimod, deve essere eseguito un elettrocardiogramma (ECG) in tutti i pazienti per valutare eventuali anomalie cardiache preesistenti. Nei pazienti con determinate patologie preesistenti, si raccomanda il monitoraggio della prima dose (cfr. di seguito).

All'inizio del trattamento con etrasimod può verificarsi una riduzione temporanea della frequenza cardiaca e un ritardo di conduzione atrioventricolare (AV) (cfr. «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»).

Dopo la prima dose di etrasimod 2 mg nei pazienti affetti da CU, il Giorno 1 la diminuzione media massima della frequenza cardiaca rispetto al basale è stata di 7.3 battiti al minuto a 3 ore nello studio ELEVATE UC 52 e a 2 ore nello studio ELEVATE UC 12.

Le bradicardie osservate sono state generalmente asintomatiche. Un piccolo numero di pazienti ha manifestato sintomi, come ad es. capogiro, che si sono risolti senza ulteriore trattamento.

A causa del potenziale effetto additivo sulla diminuzione della frequenza cardiaca, il trattamento con etrasimod deve essere effettuato con cautela nei pazienti che ricevono betabloccanti. Si raccomanda altrettanta cautela quando i pazienti ricevono calcio-antagonisti, medicamenti che prolungano il QT e antiaritmici di classe Ia e III, in quanto l'uso concomitante di questi medicamenti con etrasimod può portare a effetti additivi (cfr. «Interazioni»).

A seconda della frequenza cardiaca a riposo prima dell'inizio del trattamento con etrasimod, prima di iniziare il trattamento con etrasimod può essere necessaria l'interruzione temporanea del trattamento con il betabloccante (cfr. anche la sezione sottostante e «Interazioni»).

Se l'interruzione è ritenuta necessaria, il trattamento con un betabloccante può essere ripreso a seconda di quando viene raggiunta la frequenza cardiaca basale.

Monitoraggio dopo la prima dose in pazienti con determinate malattie cardiache preesistenti

A causa del rischio di riduzione temporanea della frequenza cardiaca all'inizio del trattamento con etrasimod, nei pazienti con frequenza cardiaca a riposo <50 battiti al minuto, blocco AV di secondo grado (Mobitz tipo I) o anamnesi nota di infarto miocardico o insufficienza cardiaca, si raccomanda un monitoraggio della durata di 4 ore dopo la prima dose per i segni e sintomi di bradicardia sintomatica (cfr. «Controindicazioni»).

Nell'arco di questo periodo di 4 ore, i pazienti devono essere monitorati con misurazioni orarie del polso e della pressione arteriosa. Si raccomanda di eseguire un ECG prima dell'inizio e al termine del periodo di 4 ore.

Si raccomanda un ulteriore monitoraggio dei pazienti a 4 ore di distanza se dopo 4 ore:

·la frequenza cardiaca è di <45 battiti al minuto;

·la frequenza cardiaca registrata è la più bassa che sia stata misurata dalla somministrazione della dose e si sospetta che la diminuzione massima della frequenza cardiaca non si sia ancora verificata;

·l'ECG evidenzia una nuova insorgenza di blocco AV di 2° grado o di grado superiore;

·l'intervallo QTc è ≥500 ms.

In questi casi, deve essere avviato un trattamento adeguato e il monitoraggio deve essere proseguito fino alla risoluzione dei sintomi/degli esiti. Se è necessario un trattamento farmacologico, si deve proseguire il monitoraggio durante la notte ed effettuare un nuovo monitoraggio della durata di 4 ore dopo la seconda dose di etrasimod.

Nei seguenti pazienti, prima di avviare il trattamento con etrasimod è necessario consultare un cardiologo per accertarsi che i benefici attesi superino i potenziali rischi e per stabilire il monitoraggio più appropriato:

·pazienti con prolungamento significativo dell'intervallo QT (QTcF ≥450 msec negli uomini, ≥470 msec nelle donne);

·pazienti con aritmie che richiedono un trattamento con antiaritmici di classe Ia o III;

·pazienti con cardiopatia ischemica, anamnesi nota di arresto cardiaco, malattie cerebrovascolari o ipertensione non controllata;

·pazienti con anamnesi nota di bradicardia sintomatica, sincope cardiogena recidivante o apnea del sonno grave non trattata.

Infezioni

Rischio di infezioni

Etrasimod causa una riduzione media della conta dei linfociti nel sangue periferico a circa il 45% dei valori basali alla Settimana 52. Ciò è dovuto alla ritenzione (sequestro) reversibile di linfociti nel tessuto linfatico (cfr. «Farmacodinamica»). Etrasimod può quindi aumentare la suscettibilità alle infezioni (cfr. «Effetti indesiderati»).

Prima di iniziare la terapia, deve essere disponibile un emocromo completo attuale (ossia effettuato negli ultimi 6 mesi o dopo l'interruzione della precedente terapia per CU) che includa la conta dei linfociti.

Ulteriori esami emocromocitometrici completi devono anche essere effettuati a intervalli regolari durante il trattamento. In presenza di una conta assoluta dei linfociti confermata <0.2 x 109/l, il trattamento con etrasimod deve essere interrotto fino al raggiungimento di un valore >0.5 x 109/l, con il quale si potrà considerare la ripresa del trattamento con etrasimod.

Nei pazienti con infezioni attive, l'inizio del trattamento con etrasimod deve essere rimandato fino alla risoluzione dell'infezione (cfr. «Controindicazioni»).

I pazienti devono essere istruiti a segnalare immediatamente al proprio medico i sintomi di un'infezione. Nei pazienti che presentano sintomi di infezione durante la terapia devono essere impiegate misure diagnostiche e terapeutiche efficaci.

Se un paziente sviluppa un'infezione grave, deve essere considerata l'interruzione di etrasimod.

Poiché gli effetti farmacodinamici residui, come ad es. la riduzione della conta dei linfociti periferici, possono persistere fino a 2 settimane dopo l'interruzione della terapia con etrasimod, il monitoraggio delle infezioni deve essere proseguito durante questo periodo (cfr. «Farmacodinamica»).

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP)

La LMP è un'infezione virale opportunistica del cervello causata dal virus di John Cunningham (JCV), che si verifica tipicamente in pazienti immunocompromessi e che può essere fatale o portare a gravi disabilità. I sintomi tipici della LMP sono molteplici, progrediscono nell'arco di giorni o settimane e comprendono debolezza progressiva su un lato del corpo o intorpidimento degli arti, disturbi visivi e alterazioni del pensiero, della memoria e dell'orientamento che possono portare a confusione e alterazioni della personalità.

Non sono stati segnalati casi di LMP in pazienti trattati con etrasimod nel quadro del programma di sviluppo. Tuttavia, la LMP è stata riportata in pazienti con sclerosi multipla trattati con modulatori del recettore della sfingosina-1-fosfato (S1P) ed è associata ad alcuni fattori di rischio (ad es. immunodeficienza o politerapia con immunosoppressori). I medici devono prestare attenzione ai sintomi clinici o ad esiti neurologici inspiegabili che possono suggerire la presenza di LMP. Se si sospetta una LMP, il trattamento con etrasimod deve essere interrotto fino a quando la PML non viene esclusa con metodologie diagnostiche adeguate.

Se la LMP viene confermata, il trattamento con etrasimod deve essere interrotto.

Casi di sindrome da immunoricostituzione (IRIS) sono stati riportati in pazienti trattati con modulatori del recettore S1P che hanno interrotto la terapia a causa di LMP. L'IRIS si manifesta con un deterioramento clinico ad esordio potenzialmente rapido delle condizioni del paziente, può portare, tra l'altro, a gravi complicazioni neurologiche o alla morte ed è spesso associata ad alterazioni caratteristiche alla RM. Nei pazienti con LMP, l'IRIS si manifesta solitamente pochi mesi dopo l'interruzione del modulatore del recettore S1P. Pertanto, dopo l'interruzione del modulatore del recettore S1P i pazienti devono essere monitorati per l'eventuale sviluppo di IRIS e, se necessario, trattati.

Trattamento precedente e concomitante con terapie antineoplastiche, immunomodulanti o immunosoppressive non steroidee

Negli studi ELEVATE UC 52 ed ELEVATE UC 12, i pazienti che ricevevano etrasimod non potevano essere trattati contemporaneamente con terapie antineoplastiche, immunomodulanti o immunosoppressive non steroidee per il trattamento della CU. Negli studi ELEVATE UC 52 ed ELEVATE UC 12, l'uso concomitante di corticosteroidi era consentito e, apparentemente, non ha avuto effetti sulla sicurezza o sull'efficacia di etrasimod (cfr. «Farmacodinamica»).

Le terapie antineoplastiche, immunomodulanti o immunosoppressive (inclusi i corticosteroidi) devono essere impiegate solo con cautela a causa del rischio di effetti additivi sul sistema immunitario durante tali terapie (cfr. «Interazioni»).

Quando si passa da un medicamento immunosoppressivo a etrasimod, occorre tenere conto della durata dell'effetto e del meccanismo d'azione per evitare effetti additivi indesiderati sul sistema immunitario.

Vaccinazioni

Non sono disponibili dati clinici sulla sicurezza e sull'efficacia delle vaccinazioni nei pazienti che assumono etrasimod. Le vaccinazioni potrebbero essere meno efficaci se somministrate durante il trattamento con etrasimod. Se sono necessarie vaccinazioni con vaccini vivi attenuati, queste devono essere somministrate almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento con etrasimod. L'uso di vaccini vivi attenuati deve essere evitato durante e per almeno 2 settimane dopo il trattamento con etrasimod.

Si raccomanda di effettuare richiami delle vaccinazioni secondo le raccomandazioni vaccinali in vigore prima di iniziare la terapia con etrasimod.

Danni epatici

Nei pazienti che ricevono etrasimod possono verificarsi aumenti delle aminotransferasi (cfr. «Effetti indesiderati»). Prima dell'inizio del trattamento con etrasimod devono essere disponibili i valori attuali (ossia ottenuti negli ultimi 6 mesi) di transaminasi e bilirubina.

I pazienti con segni di disturbo della funzionalità epatica, ad es. nausea, vomito, dolore addominale, stanchezza, anoressia o ittero e/o urine scure inspiegabili, devono sottoporsi a un esame degli enzimi epatici e, se viene e confermato un danno epatico significativo (ad es. alanina aminotransferasi [ALT] che supera di 3 volte il limite superiore della norma [upper limit of normal, ULN] e bilirubina totale che supera di 2 volte l'ULN), il trattamento con etrasimod deve essere interrotto.

La ripresa della terapia dipende dall'eventuale identificazione di un'altra causa di danno epatico e dal beneficio della ripresa della terapia per il paziente rispetto al rischio di ricomparsa del disturbo della funzionalità epatica.

Sebbene non siano disponibili dati che dimostrino come i pazienti con malattia epatica preesistente presentino un rischio maggiore di aumento dei valori di funzionalità epatica durante l'assunzione di etrasimod, etrasimod deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di malattia epatica grave.

Pressione arteriosa aumentata

Negli studi clinici, l'ipertensione è stata riportata più comunemente nei pazienti trattati con etrasimod rispetto ai pazienti trattati con placebo (cfr. «Effetti indesiderati»). Durante il trattamento con etrasimod, la pressione arteriosa deve essere monitorata e gli aumenti di pressione arteriosa devono essere trattati in modo appropriato.

Donne in età fertile

In base agli studi sperimentali sugli animali, etrasimod può causare danni al feto (cfr. «Gravidanza, allattamento» e «Dati preclinici»). A causa del rischio per il feto, etrasimod è controindicato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi efficaci (cfr. «Controindicazioni» e «Gravidanza, allattamento»). Prima dell'inizio del trattamento, le donne in età fertile devono essere informate di questo rischio per il feto, devono presentare un test di gravidanza negativo e devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 14 giorni dopo l'interruzione del trattamento (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Edema maculare

I modulatori dei recettori S1P, incluso etrasimod, sono associati a un rischio aumentato di edema maculare. Una valutazione oftalmologica del fondo oculare, inclusa la macula, è raccomandata in qualsiasi momento in tutti i pazienti se si verifica un'alterazione della vista durante l'assunzione di etrasimod.

I pazienti con anamnesi nota di diabete mellito, uveite o malattia retinica sottostante/concomitante presentano un rischio aumentato di edema maculare durante la terapia con etrasimod (cfr. «Effetti indesiderati»). Si raccomanda di sottoporre i pazienti con anamnesi nota di diabete mellito, uveite o malattia retinica a una visita oftalmologica prima dell'inizio del trattamento con etrasimod e di ripetere tale visita nel corso del trattamento.

I pazienti con sintomi visivi suggestivi di edema maculare devono essere visitati e, se la diagnosi è confermata, il trattamento con etrasimod deve essere interrotto. La decisione se riprendere o meno il trattamento con etrasimod dopo la risoluzione dell'edema maculare deve tenere conto dei potenziali vantaggi e rischi per il singolo paziente.

Malattie maligne

Nei pazienti trattati con modulatori dei recettori S1P sono stati riportati casi di malattie maligne (incluse malattie maligne della cute). Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente.

Dato il potenziale rischio di tumori maligni della cute, i pazienti trattati con etrasimod devono essere avvertiti di non esporsi ai raggi solari senza protezione. Questi pazienti non devono essere sottoposti a fototerapia concomitante con raggi UV-B o fotochemioterapia PUVA.

Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (PRES)

Nei pazienti trattati con modulatori dei recettori S1P sono stati riportati rari casi di PRES. Tali eventi non sono stati riportati nei pazienti trattati con etrasimod nel quadro del programma di sviluppo. Se i pazienti trattati con etrasimod dovessero sviluppare sintomi/segni neurologici o psichiatrici (ad es. deficit cognitivi, cambiamenti comportamentali, disturbi visivi corticali o altri sintomi/segni neurologici corticali), sintomi/segni indicativi di un aumento della pressione intracranica o un rapido deterioramento della condizione neurologica, il medico deve ordinare immediatamente un esame obiettivo completo e neurologico e deve prendere in considerazione l'esecuzione di una RM. I sintomi di PRES sono generalmente reversibili, ma possono evolvere in ictus ischemico o emorragia cerebrale. Ritardi nella diagnosi e nella terapia possono portare a sequele neurologiche permanenti. Se si sospetta una PRES, il trattamento con etrasimod deve essere interrotto.

Interazioni con altri medicamenti, polimorfismo del CYP2C9

Etrasimod non deve essere somministrato insieme a un principio attivo terapeutico o a una combinazione di principi attivi che sono inibitori da moderati a potenti di due o più dei seguenti enzimi del CYP (CYP2C8, CYP2C9 e CYP3A4) a causa del rischio di aumentata esposizione a etrasimod (cfr. «Interazioni»).

L'uso di etrasimod insieme a un principio attivo terapeutico o a una combinazione di principi attivi che sono induttori da moderati a potenti di due o più dei seguenti enzimi CYP (CYP2C8, CYP2C9 e CYP3A4) non è consigliato a causa del rischio di aumentata esposizione a etrasimod (cfr. «Interazioni»).

L'uso di etrasimod non è consigliato in pazienti che sono noti o sospetti metabolizzatori lenti del CYP2C9 (<5% della popolazione) e che assumono medicamenti che sono inibitori moderati o potenti del CYP2C8 e/o del CYP3A4, a causa del rischio di aumentata esposizione a etrasimod (cfr. «Interazioni»).

Effetti sulle vie respiratorie

Riduzioni del volume espiratorio forzato assoluto in 1 secondo (FEV1) e della capacità vitale forzata (FVC) sono state osservate in pazienti trattati con modulatori dei recettori S1P, incluso etrasimod (cfr. «Farmacodinamica»). Etrasimod deve essere usato con cautela nei pazienti con gravi malattie respiratorie (ad es. fibrosi polmonare, asma e malattia polmonare ostruttiva cronica).

Sostanze ausiliarie

Contenuto di sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Tartrazina

Questo medicamento contiene tartrazina (E 102) che può causare reazioni allergiche.

Interazioni

Effetto di Velsipity su altri medicamenti

Studi in vitro suggeriscono che è improbabile che etrasimod abbia un potenziale di interazione farmacologica clinicamente rilevante con il CYP o i trasportatori di membrana alla posologia raccomandata di 2 mg una volta al giorno.

Effetto di altri medicamenti su Velsipity

Studi in vitro suggeriscono che il metabolismo di etrasimod è mediato da vari sistemi enzimatici, tra cui diversi enzimi del CYP450 (CYP2C8, CYP2C9 e CYP3A4), enzimi ossidativi non appartenenti al CYP450 e UGT. La metabolizzazione da parte delle solfotransferasi è stata osservata in campioni di escreti clinici mediante profilazione metabolica. Nel complesso, la disposizione di etrasimod è mediata da più enzimi, senza che un singolo enzima contribuisca in modo significativo.

Etrasimod non è un substrato dei trasportatori P-gp, BCRP, OATP1B1/3, OAT1/3 o OCT1/2. È improbabile che medicamenti che sono inibitori di questi trasportatori influenzino la farmacocinetica di etrasimod.

Effetto degli inibitori di CYP2C8, CYP2C9 e CYP3A4 su etrasimod

La somministrazione concomitante di etrasimod con fluconazolo (inibitore moderato di CYP2C9 e CYP3A4) allo stato stazionario ha aumentato l'esposizione (AUC) a etrasimod dell'84%.

Il gemfibrozil, un potente inibitore del CYP2C8, e l'itraconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, hanno aumentato l'esposizione (AUC) a etrasimod rispettivamente del 36% e del 32%.

La somministrazione concomitante di etrasimod con un principio attivo terapeutico o una combinazione di principi attivi che sono inibitori da moderati a potenti di due o più dei seguenti enzimi del CYP (CYP2C8, CYP2C9 e CYP3A4) aumenta l'esposizione a etrasimod e non è consigliata.

L'uso di etrasimod non è consigliato in pazienti che sono noti o sospetti metabolizzatori lenti del CYP2C9 (poor metabolizer, PM) e che assumono principi attivi che sono inibitori moderati o potenti del CYP2C8 e/o del CYP3A4, a causa del rischio di aumentata esposizione a etrasimod.

Effetto degli induttori di CYP2C8, CYP2C9 e CYP3A4 su etrasimod

La somministrazione concomitante di etrasimod con rifampicina (induttore potente del CYP3A4 e moderato di CYP2C8 e CYP2C9) ha ridotto l'esposizione (AUC) a etrasimod del 49%. La somministrazione concomitante di etrasimod con un principio attivo terapeutico o una combinazione di principi attivi che sono induttori da moderati a potenti di due o più dei seguenti enzimi del CYP (CYP2C8, CYP2C9 e CYP3A4, ad es. rifampicina) riduce l'esposizione a etrasimod e non è consigliata.

Betabloccanti e calcio-antagonisti

Dopo la prima dose di etrasimod 2 mg, la variazione media massima della frequenza cardiaca rispetto al basale osservata il Giorno 1 nei pazienti in trattamento stabile con betabloccanti è risultata comparabile a quella dei pazienti che non assumevano betabloccanti (media [SD]: -6.5 [7.15] battiti al minuto rispetto a -7.2 [9.27] battiti al minuto).

L'avvio di una terapia con betabloccanti durante una terapia stabile con etrasimod non è stato studiato.

L'effetto della somministrazione concomitante di etrasimod con un calcio-antagonista non è stato studiato.

Si raccomanda cautela nei pazienti che ricevono medicamenti che rallentano la frequenza cardiaca o la conduzione atrioventricolare a causa dei potenziali effetti additivi sulla diminuzione della frequenza cardiaca (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Antiaritmici, medicamenti che prolungano l'intervallo QT, medicamenti che potrebbero ridurre la frequenza cardiaca

Etrasimod non è stato studiato in pazienti che assumono medicamenti che prolungano l'intervallo QT.

Gli antiaritmici di classe Ia (ad es. chinidina, procainamide) e di classe III (ad es. amiodarone, sotalolo) sono stati associati all'insorgenza di torsioni di punta nei pazienti con bradicardia. Se nei pazienti che assumono antiaritmici di classe Ia o di classe III viene preso in considerazione il trattamento con etrasimod, è necessario consultare un cardiologo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

A causa dei possibili effetti additivi sulla frequenza cardiaca, nei pazienti in trattamento con medicamenti che prolungano l'intervallo QT è necessario consultare un cardiologo se viene preso in considerazione l'avvio di un trattamento con etrasimod (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Terapie antineoplastiche, immunomodulanti o immunosoppressive non steroidee

Non sono disponibili studi per la valutazione di etrasimod in combinazione con terapie antineoplastiche, immunomodulanti o immunosoppressive non steroidee. Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante a causa del rischio di effetti additivi sul sistema immunitario durante tale terapia e nelle settimane successive alla somministrazione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Vaccinazioni

Le vaccinazioni potrebbero essere meno efficaci, se somministrate durante il trattamento o fino a 2 settimane dopo l'interruzione del trattamento con etrasimod. L'uso di vaccini vivi attenuati può comportare un rischio di infezione e pertanto deve essere evitato durante e fino a 2 settimane dopo l'interruzione del trattamento con etrasimod (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.

Contraccettivi orali

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica e nella farmacodinamica di un contraccettivo orale contenente 30 μg di etinilestradiolo e 150 μg di levonorgestrel quando questo è stato somministrato in concomitanza con etrasimod. La somministrazione concomitante di etrasimod ha aumentato l'AUC dell'etinilestradiolo e del levonorgestrel rispettivamente di circa il 24% e il 32%.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile/contraccezione nelle donne

Velsipity è controindicato nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi efficaci (cfr. «Controindicazioni»). Pertanto, le donne in età fertile devono presentare un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della terapia e devono essere informate del grave rischio per il feto. Poiché il medicamento richiede del tempo per essere eliminato dall'organismo dopo l'interruzione del trattamento, il rischio potenziale per il feto può persistere. Pertanto, le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con etrasimod e per 14 giorni dopo l'interruzione del trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Alcune misure particolari sono riportate inoltre nella checklist per gli operatori sanitari. Queste misure devono essere attuate prima che etrasimod venga prescritto a pazienti di sesso femminile e durante il trattamento.

Gravidanza

Sono disponibili solo dati limitati sull'uso di etrasimod nelle donne in gravidanza. Gli studi sperimentali sugli animali hanno mostrato una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). L'esperienza clinica con un altro modulatore dei recettori S1P suggerisce che, rispetto alla frequenza osservata nella popolazione generale, il rischio di malformazioni congenite gravi è 2 volte più elevato quando il medicamento è somministrato durante la gravidanza. In base all'esperienza nell'uomo, etrasimod può portare a malformazioni congenite se usato durante il primo trimestre di gravidanza. I dati umani limitati disponibili per etrasimod suggeriscono un rischio aumentato di esiti anomali della gravidanza. Di conseguenza, Velsipity è controindicato durante la gravidanza (cfr. «Controindicazioni»).

Etrasimod deve essere interrotto almeno 14 giorni prima di pianificare una gravidanza (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Se una donna rimane incinta durante il trattamento, etrasimod deve essere immediatamente interrotto. Deve essere fornita consulenza medica circa il rischio di effetti dannosi per il feto dovuti al trattamento e devono essere eseguite visite di follow-up.

Allattamento

Non è noto se etrasimod sia escreto nel latte materno umano. Uno studio condotto su ratti in allattamento ha evidenziato l'escrezione di etrasimod nel latte materno (cfr. «Dati preclinici»). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Etrasimod non deve essere usato durante l'allattamento (cfr. «Controindicazioni»).

Fertilità

Gli effetti di etrasimod sulla fertilità nell'uomo non sono stati studiati. Negli studi sperimentali sugli animali non sono stati osservati effetti indesiderati sulla fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Etrasimod non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Tuttavia, quando si guidano veicoli o si utilizzano macchine occorre tenere presente che è stato riportato capogiro (cfr. «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati correlati al medicamento più comuni sono linfopenia (11%) e cefalea (7%).

Elenco tabulato degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati osservati nei pazienti trattati con etrasimod sono elencati di seguito secondo la classificazione sistemica organica e la frequenza. All'interno di ciascuna classe sistemica organica e categoria di frequenza, gli effetti collaterali sono presentati in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come segue:

«molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000 e <1/1'000), «molto raro» (<1/10'000).

Tabella 1: Riepilogo degli effetti indesiderati

Classe sistemica organica

Molto comune

Comune

Non comune

Infezioni ed infestazioni

 

Infezione delle vie urinariea

 

Patologie del sistema emolinfopoietico

Linfopenia (11%)b

Neutropenia

 

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

 

Ipercolesterolemiac

 

Patologie del sistema nervoso

 

Cefalea, capogiro

 

Patologie dell'occhio

 

Compromissione della vista

Edema maculare

Patologie cardiache

 

Bradicardiad

Blocco atrioventricolaree

Patologie vascolari

 

Ipertensione

 

Patologie epatobiliari

 

Valori degli enzimi epatici aumentati

 

 

a Infezione delle vie urinare comprende infezione delle vie urinarie e cistite.

b Linfopenia comprende linfopenia, conta linfocitaria diminuita e percentuale di linfociti diminuita.

c Ipercolesterolemia comprende ipercolesterolemia e colesterolo ematico aumentato.

d Bradicardia comprende bradicardia e bradicardia sinusale.

e Blocco atrioventricolare comprende blocco di 1° o 2° grado di tipo Mobitz I.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Bradiaritmia

Nello studio ELEVATE UC 52, il giorno dell'inizio del trattamento è stata riportata bradicardia nell'1.0% dei pazienti trattati con etrasimod, rispetto a nessuna bradicardia nei pazienti trattati con placebo. Il Giorno 2 è stata riportata bradicardia in 1 paziente trattato con etrasimod (0.3%), rispetto a nessuna bradicardia nei pazienti trattati con placebo. Nello studio ELEVATE UC 12, il giorno dell'inizio del trattamento è stata riportata bradicardia nell'2.1% dei pazienti trattati con etrasimod, rispetto a nessuna bradicardia nei pazienti trattati con placebo. Il Giorno 2 è stata riportata bradicardia in 1 paziente trattato con etrasimod (0.4%), rispetto a nessuna bradicardia nei pazienti trattati con placebo.

Nello studio ELEVATE UC 52, all'inizio del trattamento con etrasimod 2 mg è stato riportato blocco AV di 1° o 2° grado di tipo Mobitz I nello 0.7% dei pazienti trattati con etrasimod, rispetto a nessun blocco AV osservato con il placebo. Nello studio ELEVATE UC 12, il blocco AV è stato riportato nello 0.4% dei pazienti trattati con etrasimod, rispetto a nessun blocco AV osservato con il placebo. Tuttavia, né in ELEVATE UC 52 né in ELEVATE UC 12 è stato riportato un blocco AV di 2° o 3° grado di tipo Mobitz II nei pazienti trattati con etrasimod.

Infezioni

Nello studio ELEVATE UC 52, il tasso complessivo di infezioni e il tasso di infezioni gravi nei pazienti trattati con etrasimod sono risultati comparabili a quelli registrati nei pazienti trattati con placebo (rispettivamente 24.9% vs 22.2% e 1.0% vs 3.5%). Nello studio ELEVATE UC 12, il tasso complessivo di infezioni e il tasso di infezioni gravi nei pazienti trattati con etrasimod sono risultati comparabili a quelli registrati nei pazienti trattati con placebo (rispettivamente 11.3% vs 12.1% e nessuna infezione in entrambi i gruppi). Gli effetti indesiderati più comuni in fatto di infezioni sono state le infezioni delle vie urinarie.

Riduzione della conta dei linfociti nel sangue

La percentuale di pazienti trattati con etrasimod con conte dei linfociti inferiori a 0.2 x 109/l è stata pari al 5.6% nello studio ELEVATE UC 52 e pari allo 0.9% nello studio ELEVATE UC 12. Questi eventi non hanno portato all'interruzione del trattamento.

Aumento degli enzimi epatici

Nello studio ELEVATE UC 52, aumenti dell'ALT pari ad almeno 5 volte l'ULN si sono verificati nello 0.7% dei pazienti trattati con etrasimod e nello 0.7% dei pazienti trattati con placebo. Nello studio ELEVATE UC 12, analoghi aumenti dell'ALT si sono verificati nell'0.8% dei pazienti trattati con etrasimod e in nessuno dei pazienti trattati con placebo.

Nello studio ELEVATE UC 52, aumenti dell'ALT pari ad almeno 3 volte l'ULN si sono verificati nel 4.5% dei pazienti trattati con etrasimod e nello 0.7% dei pazienti trattati con placebo. Nello studio ELEVATE UC 12, analoghi aumenti dell'ALT si sono verificati nel 2.5% dei pazienti trattati con etrasimod e in nessuno dei pazienti trattati con placebo.

La maggior parte (75%) dei pazienti con aumenti dell'ALT pari ad almeno 3 volte l'ULN ha continuato il trattamento con etrasimod, durante il quale i valori sono tornati a meno di 3 volte l'ULN.

La percentuale di interruzioni del trattamento dovute a valori di enzimi epatici aumentati è stata complessivamente pari allo 0.4% sia nei pazienti trattati con etrasimod sia nei pazienti trattati con placebo.

Pressione arteriosa aumentata

Negli studi ELEVATE UC 52 ed ELEVATE UC 12, i pazienti trattati con etrasimod hanno manifestato un aumento medio di circa 1-4 mmHg della pressione arteriosa sistolica e di circa 1-2 mmHg della pressione arteriosa diastolica rispetto a <1.5 mmHg e <1 mmHg dei pazienti trattati con placebo. L'aumento è stato riscontrato per la prima volta dopo 2 settimane di trattamento e si è mantenuto durante tutto il trattamento all'interno dell'intervallo specificato per gli aumenti medi della pressione arteriosa. L'ipertensione è stata segnalata come effetto indesiderato nel 2.1% dei pazienti trattati con etrasimod e nell'1.0% dei pazienti trattati con placebo. La maggior parte degli eventi è stata di gravità da lieve a moderata.

Edema maculare

Nello studio ELEVATE UC 52, l'edema maculare è stato riscontrato nello 0.3% dei pazienti trattati con etrasimod e in nessuno dei pazienti trattati con placebo. Nello studio ELEVATE UC 12, l'edema maculare è stato riscontrato nello 0.4% dei pazienti trattati con etrasimod e nello 0.9% dei pazienti trattati con placebo.

Infezioni da Herpes virus

Durante il trattamento con i modulatori dei recettori S1P, incluso etrasimod, sono stati osservati casi di infezioni da Herpes virus localizzate. Nello studio ELEVATE UC 52, l'Herpes zoster è stato riscontrato nello 0.7% dei pazienti trattati con etrasimod e in nessuno dei pazienti trattati con placebo. Nello studio ELEVATE UC 12, l'Herpes zoster non è stato riscontrato in alcuno dei pazienti trattati con Etrasimod e nell'1,7% dei pazienti trattati con placebo. In uno studio in aperto è stato riportato un caso di meningite da Herpes simplex in un paziente trattato con etrasimod.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

I pazienti con sovradosaggio di etrasimod devono essere monitorati per i segni e i sintomi di bradicardia, eventualmente anche durante la notte. Devono essere effettuate misurazioni regolari della frequenza cardiaca, della pressione arteriosa e dell'ECG. Non esiste un antidoto specifico noto per etrasimod. La diminuzione della frequenza cardiaca indotta da etrasimod è reversibile con la somministrazione parenterale di atropina.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L04AE05

Meccanismo d'azione

Etrasimod è un modulatore dei recettori della sfingosina-1-fosfato (S1P) che si lega con elevata affinità ai recettori S1P 1, 4 e 5 (S1P1,4,5). Etrasimod non svolge un'attività rilevante su S1P2 e S1P3. Etrasimod porta a un blocco parziale e reversibile della migrazione dei linfociti dai linfonodi, riducendo la conta dei linfociti nel sangue periferico e la conta di linfociti attivati presenti nei tessuti.

Il meccanismo con il quale etrasimod esercita il suo effetto terapeutico nella CU non è noto, ma potrebbe essere correlato alla riduzione della migrazione dei linfociti nei focolai di infiammazione. La riduzione dei linfociti nella circolazione periferica indotta da etrasimod ha effetti differenti sulle diverse sottopopolazioni di leucociti: le cellule coinvolte nella risposta immunitaria adattativa vengono ridotte in misura maggiore. Etrasimod ha effetti minimi sulle cellule coinvolte nella risposta immunitaria innata e che contribuiscono all'immunosorveglianza.

Farmacodinamica

Frequenza cardiaca e ritmo cardiaco

All'inizio della terapia, etrasimod può portare a una diminuzione temporanea della frequenza cardiaca e a un ritardo di conduzione AV (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Il Giorno 1, nei pazienti con CU degli studi ELEVATE UC 52 ed ELEVATE UC 12, la riduzione media massima della frequenza cardiaca è stata osservata a 2 o 3 ore dalla dose.

Effetti sull'intervallo QT

In uno studio approfondito sull'intervallo QT sono stati esaminati gli effetti della somministrazione giornaliera di una dose di etrasimod compresa tra 2 mg (dose raccomandata) e 4 mg (il doppio della dose raccomandata) in partecipanti sani. La Cmax media di etrasimod dopo la somministrazione di 4 mg era approssimativamente da 1.4 a 1.6 volte più elevata rispetto alla quella osservata dopo la somministrazione di 2 mg. In queste condizioni, etrasimod non ha portato a prolungamenti clinicamente significativi dell'intervallo QTc.

Riduzione della conta dei linfociti nel sangue

In studi clinici controllati, la conta media dei linfociti si è ridotta dopo 2 settimane di circa il 50% rispetto al basale (conta media approssimativa dei linfociti nel sangue: 0.9 x 109/l), coerentemente con il meccanismo d'azione. La conta linfocitaria ridotta è stata quindi mantenuta durante il trattamento con etrasimod somministrato una volta al giorno.

I sottogruppi delle cellule B [CD19+] e cellule T [CD3+], delle cellule T helper [CD3+CD4+] e delle cellule T citotossiche [CD3+CD8+] nel sangue periferico sono risultati tutti ridotti, a differenza delle cellule natural killer e dei monociti. Le cellule T helper sono risultate più sensibili all'effetto di etrasimod rispetto alle cellule T citotossiche.

Nel modello farmacocinetico/farmacodinamico di popolazione, la conta assoluta dei linfociti nel sangue periferico è rientrata nell'intervallo normale nel 90% dei pazienti entro 1-2 settimane dall'interruzione della terapia.

Riduzione della conta dei linfociti nei tessuti

Negli studi ELEVATE UC 52 e ELEVATE UC 12, etrasimod ha ridotto i linfociti attivati nelle biopsie del colon dei pazienti con CU.

Proteine infiammatorie periferiche

Etrasimod riduce le proteine infiammatorie periferiche, comprese le proteine associate alla CU.

Funzionalità polmonare

Nei pazienti trattati con etrasimod è stata osservata una riduzione del FEV1 e della FVC. Negli studi ELEVATE UC 52 e ELEVATE UC 12, la variazione assoluta del FEV1 medio nei pazienti trattati con etrasimod alla settimana 12 è stata di -49 ml, rispetto a -19 ml del placebo. Fino alla settimana 52 non sono stati riscontrati altri peggioramenti rispetto al placebo. Fino alla settimana 12, la variazione assoluta della FVC media nei pazienti trattati con etrasimod è stata di -12 ml, rispetto a -5 ml del placebo. Alla settimana 52, la variazione era di -39 ml, rispetto agli 8 ml del placebo. La variazione assoluta dei valori medi di FEV1/FVC nei pazienti trattati con etrasimod è stata di 0.026, rispetto allo 0.024 del placebo. Fino alla settimana 52 non sono stati riscontrati altri peggioramenti rispetto al placebo.

Efficacia e sicurezza clinica

L'efficacia di etrasimod è stata valutata in 2 studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (ELEVATE UC 52 ed ELEVATE UC 12) condotti in pazienti di età compresa tra 16 e 80 anni con colite ulcerativa da moderatamente a gravemente attiva.

Entrambi gli studi hanno incluso pazienti che avevano mostrato una risposta inadeguata, perdita di risposta o intollerabilità a una o più delle seguenti opzioni terapeutiche: aminosalicilati orali, corticosteroidi, tiopurine, inibitori delle Janus chinasi (JAK) o agenti biologici (ad es. bloccanti del TNF, anticorpi anti-integrine, anticorpi IL12/23). I pazienti che avevano ricevuto un precedente trattamento con ≥3 biologici o ≥2 biologici e un inibitore delle JAK omologato per il trattamento della CU sono stati esclusi dalla partecipazione a entrambi gli studi cardine.

I pazienti partecipanti presentavano una CU confermata a livello endoscopico e istopatologico, con un'estensione della malattia ≥10 cm dal margine anale. Nello studio sono stati arruolati anche pazienti con proctite isolata, a condizione che soddisfacessero tutti gli altri criteri di inclusione.

La gravità della malattia è stata valutata sulla base del punteggio Mayo modificato (mMS), un punteggio Mayo a 3 componenti (0-9) con i seguenti sottopunteggi (0-3 per sottopunteggio): frequenza di evacuazione (SF), sanguinamento rettale (RB) e punteggio endoscopico (ES) valutato a livello centrale. Un ES pari a 2 era definito come eritema marcato, scomparsa del pattern vascolare, friabilità della mucosa e/o erosioni. Un punteggio pari a 3 era definito come sanguinamenti spontanei e ulcerazioni. Sono stati arruolati pazienti con un mMS compreso tra 4 e 9, con un ES ≥2 e un sottopunteggio per RB ≥1.

I pazienti di questi studi potevano eventualmente ricevere altre terapie concomitanti per la CU, inclusi aminosalicilati orali a posologia giornaliera stabile e/o corticosteroidi orali (≤20 mg di prednisone, ≤9 mg di budesonide o steroide equivalente). Non era consentito il trattamento concomitante con immunomodulanti, biologici, 5-ASA somministrata per via rettale o corticosteroidi somministrati per via rettale.

ELEVATE UC 52

ELEVATE UC 52 è stato uno studio con trattamento continuo, in cui un totale di 433 pazienti è stato randomizzato in un rapporto 2:1 a ricevere etrasimod 2 mg o placebo per via orale una volta al giorno. I pazienti hanno continuato a ricevere il trattamento assegnato per tutta la durata dello studio.

All'inizio dello studio, i pazienti partecipanti presentavano un punteggio mMS mediano pari a 7. Il 5.5% dei pazienti aveva un punteggio mMS di 4, il 66.5% aveva un punteggio mMS compreso tra 5 e 7 (malattia moderatamente attiva) e il 28% aveva un punteggio mMS >7 (malattia gravemente attiva). L'8% dei pazienti arruolati presentava proctite isolata. In totale, il 30% dei pazienti era stato precedentemente trattato con biologici/inibitori delle JAK. In totale, il 14% dei pazienti aveva ricevuto più di 1 biologico/inibitore delle JAK e l'11% dei pazienti aveva precedente ricevuto un anticorpo anti-integrine. All'inizio dello studio, il 77% dei pazienti assumeva aminosalicilati orali e il 31% dei pazienti corticosteroidi orali.

L'endpoint primario combinato era la percentuale di pazienti che raggiungevano la remissione clinica alla settimana 12 e alla Settimana 52, definita come un sottopunteggio SF pari a 0 (oppure 1 con un miglioramento ≥1 punto rispetto al basale), un punteggio RB pari a 0 e un ES ≤1 (esclusa la friabilità della mucosa). Gli endpoint secondari comprendevano la percentuale di pazienti che raggiungevano un miglioramento endoscopico, la remissione dei sintomi, la guarigione della mucosa, una risposta clinica, la remissione clinica senza corticosteroidi e una remissione clinica sostenuta. L'analisi primaria è stata condotta alla Settimana 12 e alla Settimana 52 in pazienti con malattia da moderatamente a gravemente attiva, definita come mMS compreso tra 5 e 9 (cfr. Tabella 2).

Una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con etrasimod ha raggiunto la remissione clinica, il miglioramento endoscopico, la remissione dei sintomi e la guarigione della mucosa alla Settimana 12 e alla Settimana 52, nonché la remissione clinica senza corticosteroidi e la remissione clinica sostenuta alla Settimana 52 rispetto al placebo (cfr. Tabella 2).

Tabella 2: Percentuale di pazienti che hanno raggiunto gli endpoint di efficacia alla Settimana 12 e alla Settimana 52 nello studio ELEVATE UC 52

 

Placebo

N = 135

Etrasimod 2 mg

n = 274

Differenza

di trattamento

(IC 95%)a

 

n

%

n

%

Endpoint alla settimana 12

Remissione clinicab

10

7%

74

27%

20%

(13%, 27%)i

Nessun trattamento precedente

con biologici/inibitori delle JAK

9/93

10%

60/194

31%

 

Precedente trattamento

con biologici/inibitori delle JAK

1/42

2%

14/80

18%

 

Miglioramento endoscopicoc

19

14%

96

35%

21%

(13%, 29%)i

Nessun trattamento precedente

con biologici/inibitori delle JAK

17/93

18%

76/194

39%

 

Precedente trattamento

con biologici/inibitori delle JAK

2/42

5%

20/80

25%

 

Remissione sintomaticad

29

22%

126

46%

25%

(15%, 34%)i

Nessun trattamento precedente

con biologici/inibitori delle JAK

22/93

24%

101/194

52%

 

Precedente trattamento

con biologici/inibitori delle JAK

7/42

17%

25/80

31%

 

Guarigione della mucosae

6

4%

58

21%

17%

(11%, 23%)i

Nessun trattamento precedente

con biologici/inibitori delle JAK

6/93

7%

47/194

24%

 

Precedente trattamento

con biologici/inibitori delle JAK

0/42

0%

11/80

14%

 

Risposta clinicaf

46

34%

171

62%

28%

(19%, 38%)i

Nessun trattamento precedente

con biologici/inibitori delle JAK

35/93

38%

132/194

68%

 

Precedente trattamento

con biologici/inibitori delle JAK

11/42

26%

39/80

49%

 

Endpoint alla settimana 52

Remissione clinicab

9

7%

88

32%

25%

(18%, 32%)i

Nessun trattamento precedente

con biologici/inibitori delle JAK

7/93

8%

71/194

37%

 

Precedente trattamento

con biologici/inibitori delle JAK

2/42

5%

17/80

21%

 

Miglioramento endoscopicoc

14

10%

102

37%

27%

(19%, 34%)i

Nessun trattamento precedente

con biologici/inibitori delle JAK

12/93

13%

78/194

40%

 

Precedente trattamento

con biologici/inibitori delle JAK

2/42

5%

24/80

30%

 

Remissione sintomaticad

25

19%

119

43%

25%

(16%, 34%)i

Nessun trattamento precedente

con biologici/inibitori delle JAK

19/93

20%

97/194

50%

 

Precedente trattamento

con biologici/inibitori delle JAK

6/42

14%

22/80

28%

 

Guarigione della mucosae

11

8%

73

27%

18%

(11%, 25%)i

Nessun trattamento precedente

con biologici/inibitori delle JAK

10/93

11%

55/194

28%

 

Precedente trattamento

con biologici/inibitori delle JAK

1/42

2%

18/80

23%

 

Risposta clinicaf

31

23%

132

48%

25%

(16%, 34%)i

Nessun trattamento precedente

con biologici/inibitori delle JAK

25/93

27%

103/194

53%

 

Precedente trattamento

con biologici/inibitori delle JAK

6/42

14%

29/80

36%

 

Remissione clinica senza corticosteroidig

9

7%

88

32%

25%

(18%, 32%)i

Nessun trattamento precedente

con biologici/inibitori delle JAK

7/93

8%

71/194

37%

 

Precedente trattamento

con biologici/inibitori delle JAK

2/42

5%

17/80

21%

 

Remissione clinica sostenutah

3

2%

49

18%

16%

(11%, 21%)i

Nessun trattamento precedente

con biologici/inibitori delle JAK

2/93

2%

41/194

21%

 

Precedente trattamento

con biologici/inibitori delle JAK

1/42

2%

8/80

10%

 

 

IC=intervallo di confidenza.

a Differenza di trattamento (aggiustata per fattori di stratificazione quali precedente esposizione a biologici/inibitori delle JAK, uso di corticosteroidi all'inizio dello studio e gruppo mMS all'inizio dello studio).

b La remissione clinica era definita come un sottopunteggio SF pari a 0 (oppure 1 con una diminuzione ≥1 punto rispetto al basale), un sottopunteggio RB pari a 0 e un ES ≤1 (esclusa la friabilità della mucosa).

c Il miglioramento endoscopico era definito come ES ≤1 (esclusa la friabilità della mucosa).

d La remissione sintomatica era definita come un sottopunteggio SF pari a 0 (oppure 1 con una diminuzione ≥1 punto rispetto al basale) e un sottopunteggio RB pari a 0.

e La guarigione della mucosa era definita come ES ≤1 (esclusa la friabilità della mucosa) con remissione istologica (punteggio dell'indice Geboes <2.0, ossia assenza di granulociti neutrofili nelle cripte epiteliali o nella lamina propria, nessun aumento dei granulociti eosinofili e assenza di distruzione delle cripte, erosioni, ulcerazioni o tessuto di granulazione).

f La risposta clinica era definita come una diminuzione ≥2 punti e ≥30% rispetto al basale nel mMS e una diminuzione ≥1 punto rispetto al basale nel sottopunteggio RB o un sottopunteggio RB assoluto ≤1.

g La remissione clinica senza corticosteroidi era definita come remissione clinica alla Settimana 52 senza uso di corticosteroidi almeno nelle 12 settimane immediatamente precedenti alla Settimana 52.

h La remissione clinica sostenuta era definita come remissione clinica sia alla Settimana 12 sia alla Settimana 52.

i p <0.001.

Analisi complementare del mMS compreso tra 4 e 9

I risultati di efficacia nei pazienti con mMS compreso tra 4 e 9 (inclusi ES ≥2 e sottopunteggio RB ≥1) sono risultati coerenti con quelli dell'analisi primaria.

Proctite isolata

Una percentuale maggiore di pazienti con proctite isolata all'inizio dello studio trattati con etrasimod ha raggiunto la remissione clinica rispetto a quelli trattati con placebo alla Settimana 12 (46% vs 29%) e alla Settimana 52 (42% vs 14%).

Remissione clinica senza corticosteroidi nei pazienti trattati con corticosteroidi all'inizio dello studio

Tra i pazienti che avevano ricevuto corticosteroidi all'inizio dello studio, una percentuale maggiore di pazienti trattati con etrasimod ha raggiunto la remissione clinica senza corticosteroidi alla Settimana 52 (definita come remissione clinica alla Settimana 52 senza l'uso di corticosteroidi per almeno 12 settimane prima della Settimana 52) rispetto a quelli trattati con placebo (n = 27 su 87, 31% vs n = 3 su 40, 8%).

Remissione sintomatica alla Settimana 2

Alla Settimana 2 (prima visita dello studio), una percentuale maggiore di pazienti trattati con etrasimod ha raggiunto la remissione sintomatica rispetto a quelli trattati con placebo (16% vs 11%).

Remissione sintomatica completa

La remissione sintomatica completa era definita come un sottopunteggio SF pari a 0 e un sottopunteggio RB pari a 0. Alla Settimana 4, una percentuale maggiore di pazienti trattati con etrasimod ha raggiunto la remissione sintomatica completa rispetto a quelli trattati con placebo (11% vs 4%).

Sottopunteggi per la frequenza di evacuazione e i sanguinamenti rettali

Diminuzioni nei sottopunteggi per SF e RB sono state osservate nei pazienti trattati con etrasimod rispetto al placebo già alla Settimana 2.

Assenza di sanguinamenti rettali

La percentuale di pazienti che hanno raggiunto un sottopunteggio RB pari a 0 già alla Settimana 4 è stata maggiore con etrasimod rispetto al placebo (44% vs 27%).

Valutazioni endoscopiche e istologiche

La normalizzazione dell'aspetto endoscopico della mucosa (remissione endoscopica) era definita come ES pari a 0. Una percentuale maggiore di pazienti trattati con etrasimod ha raggiunto la remissione endoscopica rispetto a quelli trattati con placebo alla Settimana 12 (15% vs 4%), alla Settimana 52 (26% vs 6%) nonché alla Settimana 12 e alla Settimana 52 (11% vs 2%).

La remissione endoscopica e un punteggio istologico di Geboes <2.0 (ossia assenza di granulociti neutrofili nelle cripte epiteliali o nella lamina propria, nessun aumento dei granulociti eosinofili, assenza di distruzione delle cripte, erosioni, ulcerazioni o tessuto di granulazione) sono stati raggiunti in percentuale maggiore dai pazienti trattati con etrasimod rispetto a quelli trattati con placebo alla Settimana 12 (11% vs 2%) e alla Settimana 52 (18% vs 5%).

In base alla definizione di ES ≤1 e Geboes ≤3.1 (ossia infiltrazione di granulociti neutrofili in <5% delle cripte, assenza di distruzione delle cripte e assenza di erosioni, ulcerazioni o tessuto di granulazione), una percentuale maggiore di pazienti trattati con etrasimod ha raggiunto un miglioramento istologico-endoscopico della mucosa rispetto a quelli trattati con placebo alla Settimana 12 (31% vs 10%) e alla Settimana 52 (40% vs 11%).

Dolore addominale e urgenza di evacuazione

Alla Settimana 12, una percentuale maggiore di pazienti trattati con etrasimod rispetto ai pazienti trattati con placebo non presentava dolore addominale (27% vs 13%) e urgenza di evacuazione (19% vs 7%). Alla Settimana 52, una percentuale maggiore di pazienti trattati con etrasimod rispetto ai pazienti trattati con placebo non presentava dolore addominale (22% vs 7%) e urgenza di evacuazione (19% vs 8%).

Questionario sulle malattie infiammatorie intestinali (IBDQ)

Rispetto al placebo, i pazienti trattati con etrasimod hanno evidenziato alla Settimana 12 e alla Settimana 52 un miglioramento più consistente del punteggio totale e di tutti i quattro sottopunteggi dell'IBDQ (sintomi intestinali, funzionalità sistemica, funzionalità emotiva e funzionalità sociale) rispetto al basale.

ELEVATE UC 12

Nello studio ELEVATE UC 12, un totale di 354 pazienti è stato randomizzato in un rapporto 2:1 a ricevere etrasimod 2 mg o placebo per via orale una volta al giorno.

All'inizio dello studio i pazienti partecipanti avevano un punteggio mMS mediano pari a 7. Il 5.6% dei pazienti aveva un punteggio mMS di 4, il 67% aveva un punteggio mMS compreso tra 5 e 7 (malattia moderatamente attiva) e il 27.4% aveva un punteggio mMS >7 (malattia gravemente attiva). L'8% dei pazienti arruolati presentava proctite isolata. In totale, il 33% dei pazienti era stato precedentemente trattato con biologici/inibitori delle JAK. In totale, il 18% dei pazienti aveva ricevuto più di 1 biologico/inibitore delle JAK e l'12% dei pazienti aveva precedente ricevuto un anticorpo anti-integrine. All'inizio dello studio, l'83% dei pazienti assumeva aminosalicilati orali e il 28% dei pazienti corticosteroidi orali.

L'endpoint primario era la percentuale di pazienti che raggiungevano la remissione clinica alla Settimana 12 Gli endpoint secondari includevano la percentuale di pazienti che raggiungevano un miglioramento endoscopico, la remissione dei sintomi, la guarigione della mucosa e la risposta clinica alla Settimana 12. L'analisi primaria è stata condotta alla Settimana 12 in pazienti con malattia da moderatamente a gravemente attiva, definita come mMS compreso tra 5 e 9 (cfr. Tabella 3).

Una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con etrasimod ha raggiunto la remissione clinica, il miglioramento endoscopico, la remissione dei sintomi e la guarigione della mucosa alla Settimana 12 (cfr. Tabella 3).

Tabella 3: Percentuale di pazienti che hanno raggiunto gli endpoint di efficacia alla Settimana 12 nello studio ELEVATE UC 12

Endpoint

Placebo

N = 112

Etrasimod 2 mg

N = 222

Differenza di trattamento

(IC 95%)a

n

%

n

%

Remissione clinicab

17

15%

55

25%

10%

(1%, 18%)g

Nessun trattamento precedente con biologici/inibitori delle JAK

12/74

16%

41/148

28%

 

Trattamento precedente con biologici/inibitori delle JAK

5/38

13%

14/74

19%

 

Miglioramento endoscopicoc

21

19%

68

31%

12%

(3%, 21%)g

Nessun trattamento precedente con biologici/inibitori delle JAK

14/74

19%

51/148

35%

 

Trattamento precedente con biologici/inibitori delle JAK

7/38

18%

17/74

23%

 

Remissione sintomaticad

33

30%

104

47%

17%

(7%, 28%)g

Nessun trattamento precedente con biologici/inibitori delle JAK

23/74

31%

73/148

49%

 

Trattamento precedente con biologici/inibitori delle JAK

10/38

26%

31/74

42%

 

Guarigione della mucosae

10

9%

36

16%

7%

(1%, 14%)g

Nessun trattamento precedente con biologici/inibitori delle JAK

8/74

11%

28/148

19%

 

Trattamento precedente con biologici/inibitori delle JAK

2/38

5%

8/74

11%

 

Risposta clinicaf

46

41%

138

62%

21%

(10%, 32%)h

Nessun trattamento precedente con biologici/inibitori delle JAK

32/74

43%

97/148

66%

 

Trattamento precedente con biologici/inibitori delle JAK

14/38

37%

41/74

55%

 

 

IC=intervallo di confidenza.

a Differenza di trattamento (aggiustata per fattori di stratificazione quali precedente esposizione a biologici/inibitori delle JAK, uso di corticosteroidi all'inizio dello studio e gruppo mMS all'inizio dello studio).

b La remissione clinica era definita come un sottopunteggio SF pari a 0 (oppure 1 con una diminuzione ≥1 punto rispetto al basale), un sottopunteggio RB pari a 0 e un ES ≤1 (esclusa la friabilità della mucosa).

c Il miglioramento endoscopico era definito come ES ≤1 (esclusa la friabilità della mucosa).

d La remissione sintomatica era definita come un sottopunteggio SF pari a 0 (oppure 1 con una diminuzione ≥1 punto rispetto al basale) e un sottopunteggio RB pari a 0.

e La guarigione della mucosa era definita come ES ≤1 (esclusa la friabilità della mucosa) con remissione istologica (punteggio dell'indice Geboes <2.0, ossia assenza di granulociti neutrofili nelle cripte epiteliali o nella lamina propria, nessun aumento dei granulociti eosinofili e assenza di distruzione delle cripte, erosioni, ulcerazioni o tessuto di granulazione).

f La risposta clinica era definita come una diminuzione ≥2 punti e ≥30% rispetto al basale nel mMS e una diminuzione ≥1 punto rispetto al basale nel sottopunteggio RB o un sottopunteggio RB assoluto ≤1.

g p < 0.05.

h p <0.001.

Analisi complementare del mMS compreso tra 4 e 9

I risultati di efficacia nei pazienti con mMS compreso tra 4 e 9 (inclusi ES ≥2 e sottopunteggio RB ≥1) sono risultati coerenti con quelli dell'analisi primaria.

Proctite isolata

Una percentuale maggiore dei pazienti con proctite isolata all'inizio dello studio trattati con etrasimod ha raggiunto la remissione clinica rispetto a quelli trattati con placebo alla Settimana 12 (39% vs 8%).

Remissione sintomatica alla Settimana 4

Alla Settimana 4, una percentuale maggiore di pazienti trattati con etrasimod ha raggiunto la remissione sintomatica rispetto a quelli trattati con placebo (28% vs 16%).

Remissione completa dei sintomi

La remissione completa dei sintomi era definita come un sottopunteggio SF pari a 0 e un sottopunteggio RB pari a 0. Alla Settimana 4, una percentuale maggiore di pazienti trattati con etrasimod ha raggiunto la remissione sintomatica completa rispetto a quelli trattati con placebo (12% vs 4%).

Sottopunteggi per la frequenza di evacuazione e i sanguinamenti rettali

Diminuzioni nei sottopunteggi per SF e RB sono state osservate nei pazienti trattati con etrasimod rispetto al placebo già alla Settimana 2.

Assenza di sanguinamenti rettali

La percentuale di pazienti che hanno raggiunto un sottopunteggio RB pari a 0 già alla Settimana 4 è stata maggiore con etrasimod rispetto al placebo (47% vs 25%).

Valutazioni endoscopiche e istologiche

La normalizzazione dell'aspetto endoscopico della mucosa (remissione endoscopica) era definita come ES pari a 0. Alla Settimana 12, una percentuale maggiore di pazienti trattati con etrasimod ha raggiunto la remissione endoscopica rispetto a quelli trattati con placebo (17% vs 8%).

La remissione endoscopica e un punteggio istologico di Geboes <2.0 (ossia assenza di granulociti neutrofili nelle cripte epiteliali o nella lamina propria, nessun aumento dei granulociti eosinofili, assenza di distruzione delle cripte, erosioni, ulcerazioni o tessuto di granulazione) sono stati raggiunti in percentuale maggiore dai pazienti trattati con etrasimod rispetto a quelli trattati con placebo alla Settimana 12 (10% vs 5%).

In base alla definizione di ES ≤1 e Geboes ≤3.1 (ossia infiltrazione di granulociti neutrofili in <5% delle cripte, assenza di distruzione delle cripte e assenza di erosioni, ulcerazioni o tessuto di granulazione), una percentuale maggiore di pazienti trattati con etrasimod ha raggiunto un miglioramento istologico-endoscopico della mucosa rispetto a quelli trattati con placebo alla Settimana 12 (29% vs 12%).

Dolore addominale e urgenza di evacuazione

Alla Settimana 12, una percentuale maggiore di pazienti trattati con etrasimod rispetto a quelli trattati con placebo non presentava dolore addominale (32% vs 18%) e urgenza di evacuazione (21% vs 12%).

Questionario sulle malattie infiammatorie intestinali (IBDQ)

Rispetto al placebo, i pazienti trattati con etrasimod hanno evidenziato alla Settimana 12 un miglioramento più consistente del punteggio totale e di tutti i quattro sottopunteggi dell'IBDQ (sintomi intestinali, funzionalità sistemica, funzionalità emotiva e funzionalità sociale) rispetto al basale.

Farmacocinetica

Dopo una singola somministrazione orale di etrasimod, la Cmax e l'AUC sono aumentate in modo quasi proporzionale alla dose nell'intervallo di dosi studiato (da 0.1 mg a 5 mg). Dopo somministrazione multipla, la Cmax media e l'AUC media sono aumentate in modo leggermente più che proporzionale alla dose da 0.7 mg a 2 mg. Dopo la somministrazione di 2 mg una volta al giorno, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono raggiunte entro 7 giorni, con una Cmax media di 113 ng/ml e un'AUCtau di 2'163 h*ng/ml. L'accumulo di etrasimod allo stato stazionario è circa 2-3 volte maggiore di quello osservato con la dose singola. La farmacocinetica di etrasimod è simile nei soggetti sani e nei pazienti con CU.

Assorbimento

Il tempo (Tmax) al raggiungimento delle concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) dopo la somministrazione orale di forme farmaceutiche orali di etrasimod a rilascio immediato è di circa 4 ore (intervallo: 2-8 ore). Etrasimod è ampiamente assorbito in virtù dell'elevata permeabilità e dell'eliminazione di una quantità relativamente esigua di etrasimod immodificato nelle feci (11.2% della dose radioattiva somministrata). L'esposizione allo stato stazionario è stata raggiunta entro 7 giorni dall'inizio della somministrazione di etrasimod.

Effetto del cibo

L'assunzione di cibo può portare a un leggero ritardo nell'assorbimento (aumento del Tmax mediano di 2 ore). L'assunzione di cibo non ha alcun effetto sulle misure di esposizione a etrasimod (Cmax e AUC). Pertanto, etrasimod può essere somministrato indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

Etrasimod si distribuisce nei tessuti corporei con un volume di distribuzione medio dopo somministrazione per via orale (Vz/F) di 66 l. Etrasimod è fortemente legato alle proteine, con una percentuale di legame alle proteine plasmatiche umane pari al 97.9%. La distribuzione avviene principalmente nella frazione plasmatica del sangue intero.

Metabolismo

Etrasimod è ampiamente metabolizzato dal CYP2C8 (38%), CYP2C9 (37%) e CYP3A4 (22%), con coinvolgimento minore del CYP2C19 e del CYP2J2. L'unico principale componente circolante nel plasma è etrasimod immodificato. Etrasimod è ampiamente metabolizzato per ossidazione, deidrogenazione e coniugazione da parte delle UGT e delle solfotransferasi.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale, la clearance orale apparente allo stato stazionario (CL/F) era di circa 1 l/h. L'emivita di eliminazione plasmatica media (t1/2) di etrasimod è di circa 30 ore.

Escrezione

Etrasimod è escreto principalmente per via epatica, con un recupero dell'82% della dose radioattiva totale nelle feci e del 4.89% nelle urine. Etrasimod immodificato è stato rilevato solo nelle feci, ma non nelle urine.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Etrasimod è controindicato nei pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica. Nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica da lieve a moderato non è necessario alcun adeguamento della dose. I parametri complessivi di etrasimod relativi alla AUC osservati nei partecipanti con disturbi della funzionalità epatica lievi, moderati e gravi alla dose singola testata di 2 mg sono più alti rispettivamente del 13%, 29% e 57% rispetto ai valori osservati nei partecipanti con funzionalità epatica normale.

Disfunzioni renali

Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità renale, in quanto la Cmax e l'AUC sono risultate comparabili nei partecipanti con disturbi della funzionalità renale gravi (ossia con eGFR ≤29 ml/min) e nei partecipanti con funzionalità renale normale. Gli effetti dell'emodialisi sulla farmacocinetica di etrasimod non sono stati studiati.

Pazienti anziani

Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno mostrato che l'età non ha influito sulla farmacocinetica di etrasimod nei pazienti di età superiore a 65 anni. Non vi sono differenze significative nella farmacocinetica nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani. La percentuale di pazienti di età pari o superiore a 65 anni inclusi nelle analisi era pari al 3.7% della popolazione totale.

Bambini e adolescenti

Un modello farmacocinetico di popolazione per prevedere i parametri farmacocinetici in pazienti adulti e in tarda adolescenza (di età compresa tra 16 e meno di 18 anni) con CU ha mostrato differenze trascurabili.

Non sono disponibili dati sulla somministrazione di etrasimod a pazienti pediatrici o adolescenti di età inferiore a 18 anni.

Peso corporeo

L'esposizione sistemica dopo la somministrazione di etrasimod 2 mg non mostra differenze clinicamente significative nei pazienti con peso corporeo ≥40 kg. Nei pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg si prevede un aumento di circa 1.5 volte dell'esposizione a etrasimod.

Sesso

Il sesso non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di etrasimod.

Appartenenza etnica

Non sono state osservate differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra i partecipanti giapponesi, cinesi e caucasici.

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza e tossicità per somministrazione ripetuta non evidenziano rischi particolari per l'essere umano. In studi di tossicità per somministrazione ripetuta della durata di 3 e 9 mesi sono state osservate alterazioni nel cuore dei cani (ipertrofia/iperplasia della tonaca media delle arterie ventricolari sinistre) a esposizioni ≥24 volte la dose umana raccomandata (recommended human dose, RHD) sulla base dell'AUC. La rilevanza di questo risultato per l'uomo non è nota.

Genotossicità

Etrasimod è risultato negativo in una serie di test in vitro (test di Ames, test di aberrazione cromosomica su linfociti da sangue periferico umano) e in vivo (test del micronucleo nel ratto).

Cancerogenicità

Sono stati condotti studi di cancerogenicità su etrasimod somministrato per via orale in topi e ratti. Nei topi che hanno ricevuto etrasimod (0, 2, 6 o 20 mg/kg/giorno) fino a 104 settimane si è verificato un aumento di emangiosarcomi ed emangiomi negli esemplari di sesso maschile e femminile a dosi da 6 e 20 mg/kg/giorno. L'esposizione sistemica alla dose senza effetto osservabile (No Observed Effect Level, NOEL), ossia 2 mg/kg/giorno, è stata circa 19 volte più alta di quella osservata alla RHD nell'uomo. Nei ratti, la somministrazione orale di etrasimod (0, 2, 6 o 20 mg/kg/giorno) per un periodo fino a 91 settimane non ha portato a un aumento dei tumori. L'esposizione di etrasimod nel plasma (AUC) alla dose più alta testata nei ratti maschi e femmine è stata, rispettivamente, circa 80 e 179 volte più alta di quella osservata alla RHD nell'uomo.

Tossicità per la riproduzione

Etrasimod non ha avuto effetti negativi sulla fertilità maschile o femminile dei ratti. L'esposizione a etrasimod nel plasma (AUC) alla dose più alta testata è stata pari a circa 467 volte (maschi, 200 mg/kg/giorno) e 21 volte (femmine, 4 mg/kg/giorno) l'esposizione sistemica nell'uomo alla RHD.

La somministrazione giornaliera di etrasimod a ratti e conigli gravidi durante la fase di organogenesi ha portato a perdite post-impianto con conseguente minor numero di feti vitali e malformazioni e anomalie fetali esterne, viscerali e/o scheletriche in assenza di tossicità per la madre. Nei feti di ratto, sono state osservate malformazioni alla dose più bassa testata (1 mg/kg/giorno), ossia non ci sono state dosi che non abbiano causato effetti nocivi (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL). Nei conigli, l'esposizione plasmatica nelle madri (AUC) al NOAEL (2 mg/kg/giorno) è stata inferiore all'esposizione nell'uomo alla RHD di 2 mg/giorno.

La somministrazione orale di etrasimod (0, 0.4, 2 o 4 mg/kg/giorno) a femmine di ratto durante la gestazione e l'allattamento ha portato a una riduzione del peso medio dei cuccioli a tutti i livelli di dose nel periodo precedente lo svezzamento, a minore vitalità dei cuccioli a 2 e 4 mg/kg/giorno e a una riduzione della fertilità e delle prestazioni riproduttive (riduzione degli impianti e aumento delle perdite pre-impianto) nei cuccioli F1 alla dose più alta testata. L'esposizione plasmatica (AUC) nelle madri alla dose più bassa testata è risultata equivalente (1.1 volte) a quella osservata alla RHD nell'uomo. Etrasimod è stato rilevato nel plasma dei cuccioli F1, il che indica un'esposizione attraverso il latte della madre in allattamento.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

69377 (Swissmedic).

Confezioni

Blister da 28 (2 x 14) compresse rivestite con film. [B]

Titolare dell’omologazione

Pfizer AG, Zürich.

Stato dell'informazione

Marzo 2024.

LLD V003