AIPS - Einzelabfrage

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Velsipity^®

Pfizer AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Etrasimod (als Etrasimod-L-Arginin).

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Magnesiumstearat (E 470b), Mannitol (E 421), mikrokristalline Cellulose (E 460i), Carboxymethylstärke-Natrium A (entsprechend 0.11-0.17 mg Natrium pro Filmtablette).

Tablettenüberzug: Brillantblau-Aluminiumsalz (E 133), Indigokarmin-Aluminiumsalz (E 132), Tartrazin-Aluminiumsalz (E 102), Macrogol 4000 JP/PEG 3350, Polyvinylalkohol (teilweise hydrolysiert, E 1203), Talkum (E 553b), Titandioxid (E 171).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

2 mg Filmtablette: Grüne, runde Filmtablette, etwa 6 mm im Durchmesser, mit der Prägung «ETR» auf der einen und «2» auf der anderen Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Velsipity ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit mässig bis schwer aktiver Colitis ulcerosa (CU) indiziert, die entweder auf eine herkömmliche Therapie oder ein Biologikum unzureichend angesprochen haben, nicht mehr ansprechen oder diese nicht vertragen.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte unter Aufsicht eines in der Behandlung von Colitis ulcerosa erfahrenen Arztes eingeleitet werden.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 2 mg Etrasimod einmal täglich.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Etrasimod darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Es liegen nur begrenzte Daten zu Patienten über 65 Jahre und älter vor. Es wurden keine klinisch signifikanten altersabhängigen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Etrasimod beobachtet (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten in einem Alter über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Im Allgemeinen sollte die Anwendung von Etrasimod bei Patienten über 65 Jahre mit Vorsicht erfolgen, da häufiger eine eingeschränkte Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie Begleiterkrankungen oder begleitende medikamentöse Therapien vorliegen und ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen in dieser Population bestehen kann.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etrasimod bei Kindern und Jugendlichen ist noch nicht gezeigt. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Etrasimod sollte im Ganzen geschluckt und kann mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der in Abschnitt «Zusammensetzung - Hilfsstoffe» aufgeführten Hilfsstoffe.

·Zustand der Immunschwäche (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

·Patienten, die in den letzten 6 Monaten einen Myokardinfarkt, eine instabile Angina pectoris, einen Schlaganfall, eine transitorische ischämische Attacke (TIA), eine dekompensierte Herzinsuffizienz mit erforderlicher Hospitalisierung oder eine Herzinsuffizienz der Klasse III/IV der New York Heart Association (NYHA) hatten.

·Patienten mit bestehendem oder anamnestisch bekanntem atrioventrikulären (AV-) Block zweiten oder dritten Grades Typ Mobitz II, Sick-Sinus-Syndrom oder sinoatrialem Block (ausgenommen Patienten mit funktionierendem Herzschrittmacher).

·Schwere aktive Infektionen, aktive chronische Infektionen.

·Schwere Leberfunktionsstörung.

·Aktive maligne Erkrankungen.

·Während der Schwangerschaft und in der Stillzeit, sowie bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bradyarrhythmie und Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung

Vor Beginn der Behandlung mit Etrasimod sollte bei allen Patienten ein Elektrokardiogramm (EKG) erstellt werden, um vorbestehende Herzanomalien festzustellen. Bei Patienten mit bestimmten Vorerkrankungen wird eine Überwachung während der ersten Dosis empfohlen (siehe unten).

Zu Beginn der Behandlung mit Etrasimod kann es zu einer vorübergehenden Senkung der Herzfrequenz und Verzögerung der atrioventrikulären (AV-) Überleitung kommen (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakodynamik»).

Nach der ersten Dosis Etrasimod 2 mg bei CU-Patienten an Tag 1 betrug der grösste mittlere Abfall der Herzfrequenz gegenüber dem Ausgangswert 7.3 Schläge pro Minute in Stunde 3 in ELEVATE UC 52 und in Stunde 2 in ELEVATE UC 12.

Auftretende Bradykardien waren in der Regel asymptomatisch. Bei wenigen Patienten kam es zu Symptomen wie z.B. Schwindelgefühl, die ohne weitere Behandlung wieder abklangen.

Wegen der potenziellen additiven Wirkung auf die Abnahme der Herzfrequenz sollte die Einleitung einer Behandlung mit Etrasimod bei Patienten, die Betablocker erhalten, mit Vorsicht erfolgen. Ähnliche Vorsicht ist geboten, wenn Patienten Kalziumkanalblocker, QT-verlängernde Arzneimittel, Klasse-Ia- und Klasse-III-Antiarrhythmika erhalten, da die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Etrasimod zu additiven Wirkungen führen kann (siehe «Interaktionen»).

Abhängig von der Herzfrequenz im Ruhezustand vor Beginn der Behandlung mit Etrasimod kann vor Beginn der Behandlung mit Etrasimod eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit dem Betablocker erforderlich sein (siehe auch unten stehender Abschnitt und «Interaktionen»).

Wenn eine Unterbrechung für notwendig erachtet wird, kann die Behandlung mit einem Betablocker wieder aufgenommen werden, je nachdem, zu welchem Zeitpunkt die Herzfrequenz bei Baseline erreicht wird.

Überwachung nach der ersten Dosis bei Patienten mit bestimmten vorbestehenden Herzerkrankungen

Aufgrund des Risikos einer vorübergehenden Senkung der Herzfrequenz bei Beginn der Behandlung mit Etrasimod wird bei Patienten mit einer Ruheherzfrequenz von <50 Schlägen pro Minute, einem AV-Block zweiten Grades (Mobitz Typ I) oder anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt oder Herzinsuffizienz eine Überwachung auf Anzeichen und Symptome einer symptomatischen Bradykardie über einen Zeitraum von 4 Stunden nach der ersten Dosis empfohlen (siehe «Kontraindikationen»).

Während dieses 4-stündigen Zeitraums sollten die Patienten mit stündlichen Messungen von Puls und Blutdruck überwacht werden. Ein EKG vor und am Ende des Zeitraums von 4 Stunden wird empfohlen.

Eine weitere Überwachung nach 4 Stunden wird bei Patienten empfohlen, bei denen nach 4 Stunden:

·eine Herzfrequenz von <45 Schlägen pro Minute vorliegt.

·die niedrigste Herzfrequenz nach der Dosisgabe gemessen und vermutet wird, dass sich der maximale Abfall der Herzfrequenz noch nicht manifestiert hat.

·das EKG neu aufgetretene AV-Blocks 2. Grades oder höhergradige AV-Blockierungen zeigt.

·ein QTc-Intervall ≥500 ms auftritt.

In einem solchen Fall sollte eine geeignete Behandlung eingeleitet und die Überwachung fortgesetzt werden, bis die Symptome/Befunde abgeklungen sind. Falls eine medikamentöse Behandlung erforderlich ist, sollte die Überwachung über Nacht fortgesetzt und eine erneute Überwachung über einen Zeitraum von 4 Stunden nach der zweiten Dosis Etrasimod erfolgen.

Bei den folgenden Patienten sollte ein Kardiologe konsultiert werden, bevor die Behandlung mit Etrasimod eingeleitet wird, um zu prüfen, ob der erwartete Nutzen die möglichen Risiken überwiegt und um die am besten geeignete Überwachung festzulegen:

·Patienten mit signifikanter Verlängerung des QT-Intervalls (QTcF ≥450 msec bei Männern, ≥470 msec bei Frauen).

·Patienten mit Arrhythmien, die eine Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse Ia oder III erfordern.

·Patienten mit ischämischer Herzerkrankung, anamnestisch bekanntem Herzstillstand, zerebrovaskulären Erkrankungen oder unkontrollierter Hypertonie.

·Patienten mit anamnestisch bekannter symptomatischer Bradykardie, rezidivierenden kardiogenen Synkopen oder schwerer unbehandelter Schlafapnoe.

Infektionen

Infektionsrisiko

Etrasimod verursacht eine mittlere Reduktion der Lymphozytenzahl im peripheren Blut auf etwa 45% der Ausgangswerte in Woche 52. Dies ist auf das reversible Zurückhalten (Sequestrierung) von Lymphozyten im Lymphgewebe zurückzuführen (siehe «Pharmakodynamik»). Etrasimod kann somit die Anfälligkeit für Infektionen erhöhen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Vor Therapiebeginn sollte ein aktuelles (d.h. in den vorhergehenden 6 Monaten oder nach Absetzen der vorherigen CU-Therapie erstelltes) grosses Blutbild einschliesslich Lymphozytenzahl vorliegen.

Weitere grosse Blutbilder sollten auch in regelmässigen Abständen während der Behandlung erstellt werden. Bei einer bestätigten Gesamtlymphozytenzahl von <0.2 x 10⁹/l sollte die Behandlung mit Etrasimod ausgesetzt werden, bis ein Wert von >0.5 x 10⁹/l erreicht ist, bei dem eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Etrasimod in Betracht gezogen werden kann.

Bei Patienten mit aktiven Infektionen sollte der Behandlungsbeginn mit Etrasimod verschoben werden, bis die Infektion abgeklungen ist (siehe «Kontraindikationen»).

Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt Symptome einer Infektion sofort zu melden. Bei Patienten mit Symptomen einer Infektion während der Therapie sind effektive diagnostische und therapeutische Massnahmen anzuwenden.

Falls bei einem Patienten eine schwere Infektion auftritt, sollte ein Absetzen von Etrasimod in Betracht gezogen werden.

Da pharmakodynamische Resteffekte, wie z.B. die Senkung der peripheren Lymphozytenzahl, bis zu 2 Wochen nach Beendigung der Therapie mit Etrasimod bestehen bleiben können, sollte die Überwachung auf Infektionen über diesen Zeitraum fortgesetzt werden (siehe «Pharmakodynamik»).

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)

PML ist eine opportunistische Virusinfektion des Gehirns, die durch das John-Cunningham-Virus (JCV) verursacht wird und typischerweise bei immunkompromittierten Patienten auftritt. Sie kann tödlich verlaufen oder zu schweren Behinderungen führen. Die typischen Symptome einer PML sind vielfältig, schreiten über Tage bis Wochen fort und umfassen fortschreitende Schwäche auf einer Körperseite oder Schwerfälligkeit der Gliedmassen, Sehstörungen und Veränderungen des Denkens, Gedächtnisses und der Orientierung, die zu Verwirrtheit und Persönlichkeitsveränderungen führen können.

Im Rahmen des Entwicklungsprogramms wurden keine Fälle von PML bei mit Etrasimod behandelten Patienten gemeldet. PML wurde jedoch bei Patienten mit multipler Sklerose berichtet, die mit anderen Sphingosin-1-Phosphat (S1P)-Rezeptor-Modulatoren behandelt wurden, und wird mit einigen Risikofaktoren in Verbindung gebracht (z.B. Immunschwäche oder Polytherapie mit Immunsuppressiva). Ärzte sollten aufmerksam auf klinische Symptome oder ungeklärte neurologische Befunde achten, die auf eine PML hindeuten können. Besteht Verdacht auf PML, sollte die Behandlung mit Etrasimod unterbrochen werden, bis eine PML mittels geeigneter diagnostischer Verfahren ausgeschlossen ist.

Wird eine PML bestätigt, sollte die Behandlung mit Etrasimod abgebrochen werden.

Fälle eines Immunrekonstitutionssyndroms (IRIS) wurden bei Patienten berichtet, die mit S1P-Rezeptor-Modulatoren behandelt wurden und die die Therapie aufgrund einer PML absetzten. IRIS äussert sich in einer möglicherweise schnell eintretenden klinischen Verschlechterung des Zustands des Patienten. Es kann u.a. zu schweren neurologischen Komplikationen oder zum Tod führen und geht häufig mit charakteristischen Veränderungen im MRT einher. Bei Patienten mit PML tritt IRIS meist wenige Monate nach Absetzen des S1P-Rezeptor-Modulators auf. Patienten sollten daher über einen längeren Zeitraum nach Absetzen des S1P-Rezeptor Modulators auf die Entwicklung eines IRIS hin überwacht und ggf. behandelt werden.

Vorhergehende und begleitende Therapie mit antineoplastischen, immunmodulatorischen oder nichtsteroidalen immunsuppressiven Therapien

In den Studien ELEVATE UC 52 und ELEVATE UC 12 durften Patienten, die Etrasimod erhielten, nicht gleichzeitig mit antineoplastischen, immunmodulatorischen oder nichtsteroidalen immunsuppressiven Therapien zur Behandlung der CU behandelt werden. In den Studien ELEVATE UC 52 und ELEVATE UC 12 war die gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden erlaubt und hatte offensichtlich keinen Einfluss auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von Etrasimod (siehe «Pharmakodynamik»).

Antineoplastische, immunmodulatorische oder immunsuppressive Therapien (einschliesslich Kortikosteroide) sollten aufgrund des Risikos von additiven Effekten auf das Immunsystem während einer solchen Therapie nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Interaktionen»).

Bei der Umstellung von immunsuppressiven Arzneimitteln auf Etrasimod sind die Dauer der Wirkung und der Wirkungsmechanismus zu berücksichtigen, um unbeabsichtigte additive Effekte auf das Immunsystem zu vermeiden.

Impfungen

Es liegen keine klinischen Daten über die Sicherheit und Wirksamkeit von Impfungen bei Patienten vor, die Etrasimod einnehmen. Impfungen können weniger wirksam sein, wenn sie während der Behandlung mit Etrasimod verabreicht werden. Wenn Impfungen mit attenuierten Lebendimpfstoffen erforderlich sind, sollten diese mindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Etrasimod verabreicht werden. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen während und 2 Wochen nach der Behandlung mit Etrasimod sollte vermieden werden.

Es wird empfohlen, alle Impfungen gemäss den geltenden Impfempfehlungen vor Beginn der Etrasimod-Therapie aufzufrischen.

Leberschäden

Erhöhte Aminotransferasen können bei Patienten auftreten, die Etrasimod erhalten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Vor Beginn der Behandlung mit Etrasimod sollten aktuelle (d.h. aus den letzten 6 Monaten stammende) Transaminasen- und Bilirubin-Werte verfügbar sein.

Bei Patienten mit Anzeichen einer Leberfunktionsstörung, z.B. ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Appetitlosigkeit oder Gelbsucht und/oder dunkel verfärbter Urin, sollten die Leberenzymwerte getestet und die Behandlung mit Etrasimod abgesetzt werden, wenn sich eine signifikante Schädigung der Leber bestätigt (z.B. Alanin-Aminotransferase [ALT] über dem 3-Fachen des oberen Grenzwerts des Normalbereichs [upper limit of normal, ULN] und Gesamtbilirubin über dem 2-Fachen des ULN).

Die Wiederaufnahme der Therapie hängt davon ab, ob eine andere Ursache für die Leberschädigung festgestellt wird, und vom Nutzen der Wiederaufnahme der Therapie für den Patienten im Vergleich zu den Risiken eines Wiederauftretens der Leberfunktionsstörung.

Obwohl keine Daten vorliegen, die belegen, dass Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung einem erhöhten Risiko für den Anstieg der Leberfunktionswerte unter Einnahme von Etrasimod unterliegen, sollte Etrasimod bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden.

Erhöhter Blutdruck

In klinischen Studien wurde bei Patienten, die mit Etrasimod behandelt wurden, häufiger über Bluthochdruck berichtet als bei Patienten, die Placebo erhielten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Der Blutdruck sollte während der Behandlung mit Etrasimod überwacht und Blutdruckerhöhungen entsprechend behandelt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter

Basierend auf den Ergebnissen tierexperimenteller Studien könnte Etrasimod dem Fötus schaden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»). Aufgrund des Risikos für den Fötus ist Etrasimod während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden, kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»). Vor Beginn der Behandlung müssen Frauen im gebärfähigen Alter über dieses Risiko für den Fötus aufgeklärt werden, einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen und während der Behandlung und für mindestens 14 Tage nach Absetzen der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Makulaödem

S1P-Rezeptor-Modulatoren, einschliesslich Etrasimod, werden mit einem erhöhten Risiko für ein Makulaödem in Verbindung gebracht. Eine ophthalmologische Beurteilung des Augenhintergrunds unter Einbeziehung der Makula wird bei allen Patienten jederzeit empfohlen, wenn während der Einnahme von Etrasimod eine Veränderung des Sehvermögens auftritt.

Bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Diabetes mellitus, Uveitis oder zugrunde liegender/gleichzeitig bestehender Netzhauterkrankung besteht ein erhöhtes Risiko von Makulaödemen während der Etrasimod-Therapie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird empfohlen, bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Diabetes mellitus, Uveitis oder Netzhauterkrankung vor Behandlungsbeginn mit Etrasimod eine ophthalmologische Untersuchung durchzuführen und diese im Laufe der Behandlung zu wiederholen.

Patienten mit visueller Symptomatik mit Hinweis auf ein Makulaödem sollten untersucht werden. Bei entsprechender Bestätigung des Befunds sollte die Behandlung mit Etrasimod abgebrochen werden. Bei der Entscheidung, ob die Behandlung mit Etrasimod nach Abklingen des Makulaödems wieder aufgenommen werden soll, sind die potenziellen Vorteile und Risiken für den einzelnen Patienten zu berücksichtigen.

Maligne Erkrankungen

Bei Patienten, die mit S1P-Rezeptor-Modulatoren behandelt wurden, wurde über Fälle von malignen Erkrankungen (einschliesslich maligner Hauterkrankungen) berichtet. Verdächtige Hautläsionen müssen umgehend abgeklärt werden.

Da ein potenzielles Risiko für Malignome der Haut besteht, sollten Patienten, die mit Etrasimod behandelt werden, vor ungeschützter Sonneneinstrahlung gewarnt werden. Diese Patienten sollten keine gleichzeitige Phototherapie mit UV-B-Strahlung oder PUVA-Photochemotherapie erhalten.

Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)

Seltene Fälle von PRES wurden bei Patienten berichtet, die andere S1P-Rezeptor-Modulatoren erhielten. Solche Ereignisse wurden bei mit Etrasimod behandelten Patienten im Rahmen des Entwicklungsprogramms nicht berichtet. Sollten mit Etrasimod behandelte Patienten neurologische oder psychiatrische Symptome/Krankheitszeichen (z.B. kognitive Defizite, Verhaltensänderungen, kortikale Sehstörungen oder andere neurologische kortikale Symptome/Krankheitszeichen), Symptome/Krankheitszeichen mit Hinweis auf einen Anstieg des intrakraniellen Drucks oder eine rasche Verschlechterung des neurologischen Zustands entwickeln, sollte der Arzt unverzüglich eine vollständige körperliche und neurologische Untersuchung veranlassen und eine MRT in Betracht ziehen. Die Symptome von PRES sind üblicherweise reversibel, können sich aber auch zu einem ischämischen Schlaganfall oder einer zerebralen Hämorrhagie entwickeln. Verzögerungen bei Diagnose und Therapie können zu fortdauernden neurologischen Folgeerscheinungen führen. Bei Verdacht auf PRES sollte die Behandlung mit Etrasimod abgesetzt werden.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, CYP2C9-Polymorphismus

Etrasimod sollte nicht zusammen mit einem therapeutischen Wirkstoff oder einer Kombination von Wirkstoffen verabreicht werden, die mässige bis starke Inhibitoren von zwei oder mehr der folgenden CYP-Enzyme (CYP2C8, CYP2C9 und CYP3A4) sind, da das Risiko einer erhöhten Exposition gegenüber Etrasimod besteht (siehe «Interaktionen»).

Die Anwendung von Etrasimod wird nicht empfohlen, wenn es zusammen mit einem therapeutischen Wirkstoff oder einer Kombination von Wirkstoffen verabreicht wird, die mässige bis starke Induktoren von zwei oder mehr der folgenden CYP-Enzyme (CYP2C8, CYP2C9 und CYP3A4) sind, da das Risiko einer verminderten Exposition gegenüber Etrasimod besteht (siehe «Interaktionen»).

Die Anwendung von Etrasimod wird nicht empfohlen bei Patienten, von denen bekannt ist oder vermutet wird, dass sie langsame CYP2C9-Metabolisierer sind (<5% der Bevölkerung), und die Arzneimittel einnehmen, die mässige oder starke Inhibitoren von CYP2C8 und/oder CYP3A4 sind, da ein Risiko für eine erhöhte Etrasimod-Exposition besteht (siehe «Interaktionen»).

Auswirkungen auf die Atemwege

Reduktionen der absoluten Einsekundenkapazität (forciertes exspiratorisches Volumen in der ersten Sekunde, FEV1) und der forcierten Vitalkapazität (FVC) wurden bei Patienten unter der Behandlung mit S1P-Rezeptor-Modulatoren, einschliesslich Etrasimod, beobachtet (siehe «Pharmakodynamik»). Bei Patienten mit schwerer Atemwegserkrankung (z.B. Lungenfibrose, Asthma oder chronisch-obstruktive Lungenerkrankung) sollte Etrasimod mit Vorsicht angewendet werden.

Hilfsstoffe

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Tartrazin

Dieses Arzneimittel enthält Tartrazin (E 102) und kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Interaktionen

Wirkung von Velsipity auf andere Arzneimittel

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Etrasimod in der empfohlenen Dosierung von 2 mg einmal täglich wahrscheinlich kein klinisch relevantes Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen mit CYP oder Membrantransportern aufweist.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Velsipity

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass der Metabolismus von Etrasimod über mehrere verschiedene Enzymsysteme erfolgt, darunter mehrere CYP450 (CYP2C8, CYP2C9 und CYP3A4), oxidative Enzyme, die nicht zu CYP450 gehören, und UGT. Die Metabolisierung über Sulfotransferasen wurde in klinischen Ausscheidungsproben mittels Metaboliten-Profiling beobachtet. Insgesamt wird die Disposition von Etrasimod durch mehrere Enzyme vermittelt, ohne dass ein einzelnes Enzym einen wesentlichen Beitrag leistet.

Etrasimod ist kein Substrat der Transporter P-gp, BCRP, OATP1B1/3, OAT1/3 oder OCT1/2. Es ist unwahrscheinlich, dass Arzneimittel, die Inhibitoren dieser Transporter sind, die Pharmakokinetik von Etrasimod beeinflussen.

Wirkung von CYP2C8, CYP2C9- und CYP3A4-Inhibitoren auf Etrasimod

Die gleichzeitige Verabreichung von Etrasimod mit Fluconazol im Steady-State (mässiger CYP2C9- und CYP3A4-Inhibitor) erhöhte die Etrasimod-Exposition (AUC) um 84%.

Der starke CYP2C8-Inhibitor Gemfibrozil und der starke CYP3A4-Inhibitor Itraconazol erhöhten die Exposition (AUC) gegenüber Etrasimod um 36% bzw. 32%.

Die gleichzeitige Verabreichung von Etrasimod mit einem therapeutischen Wirkstoff oder einer Kombination von Wirkstoffen, die mässige bis starke Inhibitoren zweier oder mehr der folgenden CYP Enzyme (CYP2C8, CYP2C9, und CYP3A4) sind, erhöht die Etrasimod-Exposition und wird nicht empfohlen.

Die Anwendung von Etrasimod wird bei Patienten, die bekannte oder vermutliche CYP2C9 langsame Metabolisierer (poor metabolizers, PM) sind und Wirkstoffe, die moderate oder starke Inhibitoren von CYP2C8 und/oder CYP3A4 sind einnehmen, aufgrund des Risikos erhöhter Etrasimod-Exposition nicht empfohlen.

Wirkung von CYP2C8-, CYP2C9- und CYP3A4-Induktoren auf Etrasimod

Die gleichzeitige Verabreichung von Etrasimod mit Rifampicin (starker CYP3A4- sowie mässiger CYP2C8- und CYP2C9-Induktor) verringerte die Etrasimod-Exposition (AUC) um 49%. Die gleichzeitige Verabreichung von Etrasimod mit einem therapeutischen Wirkstoff oder einer Kombination von Wirkstoffen, die mässige bis starke Induktoren von zwei oder mehr CYP sind (CYP2C8, CYP2C9 und CYP3A4, z.B. Rifampicin), verringert die Etrasimod-Exposition und wird nicht empfohlen.

Betablocker und Kalziumkanalblocker

Nach der ersten Dosis Etrasimod 2 mg war die maximale mittlere Veränderung der Herzfrequenz gegenüber dem Ausgangswert an Tag 1 bei Patienten mit stabiler Betablocker-Behandlung vergleichbar mit Patienten ohne Einnahme von Betablockern (Mittelwert [SD]: -6.5 [7.15] Schläge pro Minute im Vergleich zu -7.2 [9.27] Schläge pro Minute).

Die Einleitung einer Betablocker-Therapie bei stabiler Etrasimod-Therapie wurde nicht untersucht.

Die Wirkung einer gleichzeitigen Verabreichung von Etrasimod mit einem Kalziumkanalblocker wurde nicht untersucht.

Bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die die Herzfrequenz oder atrioventrikuläre Überleitung verlangsamen, ist aufgrund der potenziellen additiven Wirkungen auf die Abnahme der Herzfrequenz Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Antiarrhythmika, Arzneimittel mit Verlängerung des QT-Intervalls, Arzneimittel mit möglicher

Senkung der Herzfrequenz

Etrasimod wurde bei Patienten, die Arzneimittel mit Verlängerung des QT-Intervalls einnehmen, nicht untersucht.

Antiarrhythmika der Klasse Ia (z.B. Chinidin, Procainamid) und der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol) wurden bei Patienten mit Bradykardie mit dem Auftreten von Torsades de Pointes in Verbindung gebracht. Wenn bei Patienten, die Antiarrhythmika der Klasse Ia oder III einnehmen, eine Behandlung mit Etrasimod in Betracht gezogen wird, sollte ein Kardiologe konsultiert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Wegen der möglichen additiven Wirkung auf die Herzfrequenz sollte bei Patienten, die Arzneimittel mit Verlängerung des QT-Intervalls erhalten, ein Kardiologe konsultiert werden, wenn die Einleitung einer Behandlung mit Etrasimod in Betracht gezogen wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Antineoplastische, immunmodulatorische oder nichtsteroidale immunsuppressive Therapien

Es liegen keine Studien zur Untersuchung von Etrasimod in Kombination mit antineoplastischen, immunmodulatorischen oder nichtsteroidalen immunsuppressiven Therapien vor. Aufgrund des Risikos von additiven Effekten auf das Immunsystem ist bei einer gleichzeitigen Verabreichung und in den Wochen nach der Verabreichung Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Impfungen

Impfungen können weniger wirksam sein, wenn sie während und bis zu 2 Wochen nach Absetzen der Behandlung mit Etrasimod verabreicht werden. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen kann ein Infektionsrisiko beinhalten und sollte daher während und bis zu 2 Wochen nach Absetzen der Behandlung mit Etrasimod vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Orale Kontrazeptiva

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Etrasimod wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik eines oralen Kontrazeptivums mit 30 μg Ethinylestradiol und 150 μg Levonorgestrel festgestellt. Die gleichzeitige Verabreichung mit Etrasimod erhöhte die AUC von Ethinylestradiol und Levonorgestrel um etwa 24%, bzw. 32%.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Frauen

Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden, ist Velsipity kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Deshalb müssen Frauen im gebärfähigen Alter vor Therapiebeginn einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen und über das schwerwiegende Risiko für den Fötus aufgeklärt werden. Da es eine Weile dauert, bis das Arzneimittel nach Beendigung der Behandlung aus dem Körper eliminiert wird, kann das potenzielle Risiko für den Fötus fortbestehen. Deshalb müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit Etrasimod und 14 Tage nach Absetzen der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Besondere Massnahmen sind ausserdem in der Checkliste für medizinische Fachkräfte zu finden. Diese Massnahmen müssen vor der Verordnung von Etrasimod an weibliche Patienten und während der Behandlung durchgeführt werden.

Schwangerschaft

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Etrasimod bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Die klinische Erfahrung mit einem anderen S1P-Rezeptor-Modulator deutet, verglichen mit der in der Allgemeinbevölkerung beobachteten Häufigkeit, auf ein 2-fach höheres Risiko für schwerwiegende angeborene Fehlbildungen hin, wenn das Medikament während der Schwangerschaft verabreicht wird. Basierend auf Erfahrung beim Menschen kann Etrasimod bei Anwendung im ersten Trimester der Schwangerschaft zu angeborenen Fehlbildungen führen. Die zu Etrasimod begrenzt vorhandenen Humandaten deuten auf ein erhöhtes Risiko anomaler Schwangerschaftsausgänge hin. Demzufolge ist Velsipity während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe »Kontraindikationen»).

Etrasimod sollte mindestens 14 Tage vor der Planung einer Schwangerschaft abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn eine Frau während der Behandlung schwanger wird, muss Etrasimod umgehend abgesetzt werden. Es sollte eine medizinische Beratung über das Risiko von schädlichen Auswirkungen auf den Fötus als Folge der Behandlung stattfinden. Nachuntersuchungen sollten durchgeführt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Etrasimod beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Eine Studie an säugenden Ratten lieferte Hinweise auf einen Übergang von Etrasimod in die Muttermilch (siehe «Präklinische Daten»). Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Etrasimod darf während der Stillzeit nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).

Fertilität

Die Auswirkungen von Etrasimod auf die Fertilität beim Menschen wurden nicht untersucht. In tierexperimentellen Studien wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Etrasimod hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen sollte jedoch berücksichtigt werden, dass über Schwindelgefühl berichtet wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind Lymphopenie (11%) und Kopfschmerzen (7%).

Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen, die bei mit Etrasimod behandelten Patienten beobachtet wurden, sind unten nach Systemorganklassen und Häufigkeit für alle unerwünschten Wirkungen angegeben. Innerhalb jeder Systemorganklasse und Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

«sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000 und <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Tabelle 1: Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

^a Harnwegsinfektion umfasst Harnwegsinfektion und Zystitis.

^b Lymphopenie umfasst Lymphopenie, Lymphozytenzahl erniedrigt und Lymphozytenprozentzahl erniedrigt.

^c Hypercholesterinämie umfasst Hypercholesterinämie und Cholesterin im Blut erhöht.

^d Bradykardie umfasst Bradykardie und Sinusbradykardie.

^e Atrioventrikulärer Block umfasst 1. oder 2. Grades Typ Mobitz I.

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Bradyarrhythmie

In ELEVATE UC 52 wurde am Tag des Behandlungsbeginns bei 1.0% der mit Etrasimod behandelten Patienten über Bradykardie berichtet, im Vergleich zu keiner Bradykardie bei Placebopatienten. Am Tag 2 wurde bei 1 mit Etrasimod behandelten Patienten (0.3%) über Bradykardie berichtet, im Vergleich zu keiner Bradykardie bei Placebopatienten. In ELEVATE UC 12 wurde am Tag des Behandlungsbeginns bei 2.1% der mit Etrasimod behandelten Patienten über Bradykardie berichtet, im Vergleich zu keiner Bradykardie bei Placebopatienten. Am Tag 2 wurde bei 1 mit Etrasimod behandelten Patienten (0.4%) über Bradykardie berichtet, im Vergleich zu keiner Bradykardie bei Placebopatienten.

Zu Beginn der Behandlung mit Etrasimod 2 mg wurde in ELEVATE UC 52 bei 0.7% der mit Etrasimod behandelten Patienten ein AV-Block 1. oder 2. Grades Typ Mobitz I beobachtet, im Vergleich zu keinem AV-Block unter Placebo. In ELEVATE UC 12 waren es 0.4% der mit Etrasimod behandelten Patienten, im Vergleich zu keinem unter Placebo. Weder in ELEVATE UC 52 noch in ELEVATE UC 12 wurde bei mit Etrasimod behandelten Patienten jedoch ein AV-Block 2. oder 3. Grades Typ Mobitz II berichtet.

Infektionen

In ELEVATE UC 52 waren die Gesamtinfektionsrate und die Rate schwerwiegender Infektionen bei mit Etrasimod behandelten Patienten vergleichbar mit den Placebopatienten (24.9% gegenüber 22.2% bzw. 1.0% gegenüber 3.5%). In der Studie ELEVATE UC 12 waren die Gesamtinfektionsrate und die Rate schwerwiegender Infektionen bei mit Etrasimod behandelten Patienten vergleichbar mit den Placebopatienten (11.3% gegenüber 12.1% bzw. keine in beiden Gruppen). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei Infektionen waren Harnwegsinfektionen.

Verringerung der Lymphozytenzahl im Blut

Der Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten mit Lymphozytenzahlen unter 0.2 x 10⁹/l betrug 5.6% in ELEVATE UC 52 und 0.9% in ELEVATE UC 12. Diese Ereignisse führten nicht zum Abbruch der Behandlung.

Erhöhung der Leberenzyme

ALT-Erhöhungen auf das mindestens 5-Fache des ULN traten in ELEVATE UC 52 bei 0.7% der mit Etrasimod behandelten Patienten und 0.7% der Placebopatienten auf. In ELEVATE UC 12 traten entsprechende ALT-Erhöhungen bei 0.8% der mit Etrasimod behandelten Patienten und bei keinem Placebopatienten auf.

ALT-Erhöhungen auf das mindestens 3-Fache des ULN traten in ELEVATE UC 52 bei 4.5% der mit Etrasimod behandelten Patienten und 0.7% der Placebopatienten auf. In ELEVATE UC 12 traten entsprechende ALT-Erhöhungen bei 2.5% der mit Etrasimod behandelten Patienten und bei keinem Placebopatienten auf.

Die Mehrheit (75%) der Patienten mit ALT-Erhöhungen auf das mindestens 3-Fache des ULN setzte die Behandlung mit Etrasimod fort. Die Werte gingen unter der Behandlung auf weniger als das 3-Fache des ULN zurück.

Der Prozentsatz der Behandlungsabbrüche aufgrund erhöhter Leberenzymwerte lag sowohl bei mit Etrasimod behandelten Patienten als auch bei Placebopatienten insgesamt bei 0.4%.

Erhöhter Blutdruck

In ELEVATE UC 52 und ELEVATE UC 12 hatten mit Etrasimod behandelte Patienten eine durchschnittliche Erhöhung des systolischen Blutdrucks um etwa 1 bis 4 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um etwa 1 bis 2 mmHg, im Vergleich zu <1.5 mmHg bzw. <1 mmHg bei den Placebopatienten. Der Anstieg wurde erstmals nach 2 Behandlungswochen festgestellt und blieb während der gesamten Behandlung innerhalb des angegebenen Bereichs für durchschnittliche Blutdruckerhöhungen. Hypertonie wurde bei 2.1% der mit Etrasimod behandelten Patienten und bei 1.0% der Placebopatienten als unerwünschte Wirkung gemeldet. Die Mehrzahl der Ereignisse war leicht bis mässig schwerwiegend.

Makulaödem

In ELEVATE UC 52 wurde bei 0.3% der mit Etrasimod behandelten Patienten und bei keinem Placebopatienten ein Makulaödem festgestellt. In ELEVATE UC 12 wurde bei 0.4% der mit Etrasimod behandelten Patienten und bei 0.9% der Placebopatienten ein Makulaödem festgestellt.

Herpesvirus-Infektionen

Unter S1P-Rezeptor-Modulatoren, einschliesslich Etrasimod, wurden Fälle von lokalisierten Herpesvirus-Infektionen beobachtet. In ELEVATE UC 52 wurde bei 0.7% der mit Etrasimod behandelten Patienten und bei keinem der Placebopatienten Herpes zoster festgestellt. In ELEVATE UC 12 wurde bei keinem der mit Etrasimod behandelten Patienten und bei 1.7% der Placebopatienten Herpes zoster festgestellt. In einer offenen Studie wurde bei einem mit Etrasimod behandelten Patienten über einen Fall von Herpes-simplex-meningitis berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Patienten mit einer Überdosierung von Etrasimod sind auf Anzeichen und Symptome einer Bradykardie zu überwachen, möglicherweise einschliesslich über Nacht. Es sollten regelmässige Messungen von Herzfrequenz und Blutdruck sowie EKG angefertigt werden. Es ist kein spezifisches Antidot für Etrasimod bekannt. Die durch Etrasimod induzierte Abnahme der Herzfrequenz ist durch parenterale Anwendung von Atropin reversibel.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L04AE05

Wirkungsmechanismus

Etrasimod ist ein Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulator, der mit hoher Affinität an die S1P-Rezeptoren 1, 4 und 5 (S1P1,4,5) bindet. Etrasimod besitzt keine relevante Aktivität an S1P2 oder S1P3. Etrasimod führt zu einer teilweisen und reversiblen Blockierung der Migration von Lymphozyten aus den Lymphknoten. Dadurch werden die Anzahl der Lymphozyten im peripheren Blut und die Anzahl aktivierter Lymphozyten im Gewebe verringert.

Der Mechanismus, durch den Etrasimod seine therapeutische Wirkung bei CU entfaltet, ist nicht bekannt, könnte aber mit der Verringerung der Lymphozytenmigration in Entzündungsherde zusammenhängen. Die durch Etrasimod hervorgerufene Verringerung der Lymphozyten im peripheren Kreislauf wirkt sich unterschiedlich auf verschiedene Subpopulationen von Leukozyten aus: An der adaptiven Immunantwort beteiligte Zellen werden stärker verringert. Etrasimod hat nur minimale Auswirkungen auf Zellen, die an der angeborenen Immunreaktion beteiligt sind und zur Immunüberwachung beitragen.

Pharmakodynamik

Herzfrequenz und Herzrhythmus

Etrasimod kann bei Therapiebeginn zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz und Verzögerung der AV-Überleitung führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). An Tag 1 wurde bei CU-Patienten in ELEVATE UC 52 und ELEVATE UC 12 die stärkste mittlere Senkung der Herzfrequenz in Stunde 2 oder 3 nach der Dosis beobachtet.

Auswirkungen auf das QT-Intervall

In einer ausführlichen QT-Intervall-Studie wurden die Auswirkungen einer täglichen Gabe von 2 mg (empfohlene Dosis) bis 4 mg Etrasimod (das Zweifache der empfohlenen Dosis) bei gesunden Teilnehmenden untersucht. Die mittlere Etrasimod C_max war nach Gabe von 4 mg etwa 1.4-fach bis 1.6-fach höher als nach Gabe von 2 mg. Etrasimod führte unter diesen Bedingungen zu keiner klinisch relevanten Verlängerung des QTc-Intervalls.

Verringerung der Lymphozytenzahl im Blut

In kontrollierten klinischen Studien sank die mittlere Lymphozytenzahl nach 2 Wochen auf etwa 50% des Ausgangswerts (ungefähre mittlere Lymphozytenzahl im Blut: 0.9 x 10⁹/l) in Übereinstimmung mit dem Wirkungsmechanismus. Die verringerte Lymphozytenzahl blieb anschliessend während der einmal täglichen Behandlung mit Etrasimod erhalten.

Die Untergruppen der B-Zellen [CD19⁺] und T-Zellen [CD3⁺], der T-Helferzellen [CD3⁺CD4⁺] und der zytotoxischen T-Zellen [CD3⁺CD8⁺] im peripheren Blut waren alle verringert, die natürlichen Killerzellen und Monozyten hingegen nicht. T-Helferzellen waren empfindlicher für die Wirkung von Etrasimod als zytotoxische T-Zellen.

Im populationspharmakokinetischen/pharmakodynamischen Modell gingen die absoluten Lymphozytenzahlen im peripheren Blut bei 90% der Patienten innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Absetzen der Therapie in den Normbereich zurück.

Verringerung der Lymphozytenzahl im Gewebe

In ELEVATE UC 52 und ELEVATE UC 12 verringerte Etrasimod die aktivierten Lymphozyten in Kolonbiopsien von CU-Patienten.

Periphere Entzündungsproteine

Etrasimod reduziert Entzündungsproteine in der Peripherie, einschliesslich Proteine in Zusammenhang mit CU.

Lungenfunktion

Bei mit Etrasimod behandelten Patienten wurde eine Verringerung der FEV1 und FVC beobachtet. In ELEVATE UC 52 und ELEVATE UC 12 lag die absolute Veränderung der mittleren FEV1 bei mit Etrasimod behandelten Patienten bis Woche 12 bei -49 ml, im Vergleich zu -19 ml bei Placebo. Bis Woche 52 wurde keine weitere Verschlechterung im Vergleich zu Placebo festgestellt. Bis Woche 12 betrug die absolute Veränderung der mittleren FVC bei mit Etrasimod behandelten Patienten -12 ml im Vergleich zu -5 ml bei Placebo. In Woche 52 lag sie bei -39 ml im Vergleich zu 8 ml bei Placebo. Die absolute Veränderung der mittleren FEV1/FVC bei mit Etrasimod behandelten Patienten betrug 0.026, im Vergleich zu 0.024 bei Placebo. Bis Woche 52 wurde keine weitere Verschlechterung im Vergleich zu Placebo festgestellt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von Etrasimod wurde in 2 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien (ELEVATE UC 52 und ELEVATE UC 12) bei Patienten im Alter von 16 bis 80 Jahren mit mässig bis schwer aktiver Colitis ulcerosa untersucht.

In beide Studien wurden Patienten aufgenommen, die auf eine oder mehrere der folgenden Behandlungsoptionen unzureichend angesprochen hatten, nicht mehr ansprachen oder diese nicht vertrugen: orale Aminosalicylate, Kortikosteroide, Thiopurine, Januskinase(JAK)-Inhibitoren oder Biologika (z.B. TNF-Blocker, Integrin-Antikörper, IL12/23-Antikörper). Patienten mit vorheriger Behandlung mit ≥3 Biologika oder ≥2 Biologika und einem JAK-Inhibitor, welche für die Behandlung von CU zugelassen waren, wurden von der Teilnahme an beiden pivotalen Studien ausgeschlossen.

Teilnehmende Patienten wiesen eine endoskopisch und histopathologisch bestätigte CU auf, wobei die Ausdehnung der Erkrankung ≥10 cm vom Analring aus betragen musste. Patienten mit isolierter Proktitis wurden ebenfalls in die Studie aufgenommen, sofern sie alle anderen Einschlusskriterien erfüllten.

Der Schweregrad der Erkrankung wurde anhand des modifizierten Mayo-Score (mMS) bewertet, eines Mayo-Score mit 3 Komponenten (0 bis 9) mit den folgenden Subcsores (0 bis 3 pro Subscore): Stuhlfrequenz (SF), rektaler Blutabgang (RB) und zentral beurteilter endoskopischer Befund (ES). Ein ES von 2 war definiert als deutliches Erythem, Gefässmuster verschwunden, spröde Schleimhaut und/oder Erosionen. Ein Score von 3 war definiert als spontane Blutungen und Ulzerationen. Aufgenommen wurden Patienten mit einem mMS von 4 bis 9 mit einem ES ≥2 und einem Subscore für RB von ≥1.

Die Patienten in diesen Studien erhielten möglicherweise andere begleitende CU-Therapien, einschliesslich orale Aminosalicylate in stabiler täglicher Dosierung und/oder orale Kortikosteroide (≤20 mg Prednison, ≤9 mg Budesonid oder gleichwertiges Steroid). Eine gleichzeitige Behandlung mit Immunmodulatoren, Biologika, rektal verabreichtem 5-ASA oder rektal verabreichten Kortikosteroiden war nicht zulässig.

ELEVATE UC 52

Bei der Studie ELEVATE UC 52 handelte es sich um eine Treat-through-Studie mit Randomisierung im Verhältnis 2:1 von insgesamt 433 Patienten auf 2 mg Etrasimod oder Placebo einmal täglich peroral. Die den Patienten zugewiesene Behandlung wurde während der gesamten Studiendauer beibehalten.

Bei Studienbeginn wiesen die teilnehmenden Patienten einen Medianwert des mMS von 7 auf. 5.5% der Patienten hatten einen mMS-Wert von 4, 66.5% einen mMS-Wert von 5 bis 7 (mässig aktive Erkrankung) und 28% einen mMS-Wert von >7 (schwer aktive Erkrankung). 8% der aufgenommenen Patienten hatten eine isolierte Proktitis. Insgesamt 30% der Patienten waren zuvor mit Biologika/JAK-Inhibitoren behandelt worden. Insgesamt 14% der Patienten hatten mehr als 1 Biologikum/JAK-Inhibitor und 11% der Patienten zuvor einen Integrin-Antikörper erhalten. Bei Studienbeginn nahmen 77% der Patienten Aminosalicylate und 31% der Patienten Kortikosteroide ein.

Der kombinierte primäre Endpunkt bestand aus dem Anteil der Patienten, die in Woche 12 und in Woche 52 eine klinische Remission erreichten. Diese war definiert als ein SF-Subscore von 0 (oder 1 mit einer Verbesserung von ≥1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert), ein RB-Subscore von 0 und ein ES ≤1 (ausgenommen spröde Schleimhaut). Zu den sekundären Endpunkten gehörte der Anteil der Patienten, die eine endoskopische Verbesserung, eine symptomatische Remission, eine Schleimhautheilung, ein klinisches Ansprechen, eine kortikosteroidfreie klinische Remission und eine anhaltende klinische Remission erreichten. Die Primäranalyse wurde in Woche 12 und in Woche 52 bei Patienten mit mässig bis schwer aktiver Erkrankung durchgeführt, definiert als mMS von 5 bis 9 (siehe Tabelle 2).

Im Vergleich zu Placebo erreichte ein signifikant grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten in Woche 12 und Woche 52 eine klinische Remission, endoskopische Verbesserung, symptomatische Remission und Schleimhautheilung sowie eine kortikosteroidfreie klinische Remission und anhaltende klinische Remission in Woche 52 (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Anteil von Patienten mit Erreichen der Wirksamkeitsendpunkte in Woche 12 und Woche 52 in ELEVATE UC 52

KI = Konfidenzintervall.

^a Behandlungsdifferenz (bereinigt um die Stratifizierungsfaktoren einer vorhergehenden Exposition gegenüber Biologika/JAK-Inhibitoren, Kortikosteroid-Anwendung bei Studienbeginn und mMS-Gruppe bei Studienbeginn).

^b Klinische Remission definiert als SF-Subscore von 0 (oder 1 mit einer Abnahme von ≥1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert), RB-Subscore von 0 und ES ≤1 (ausgenommen spröde Schleimhaut).

^c Endoskopische Verbesserung definiert als ES ≤1 (ausgenommen spröde Schleimhaut).

^d Symptomatische Remission definiert als SF-Subscore von 0 (oder 1 mit einer Abnahme von ≥1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert) und RB-Subscore von 0.

^e Schleimhautheilung definiert als ES ≤1 (ausgenommen spröde Schleimhaut) mit histologischer Remission (Geboes-Index-Score <2.0, d.h. keine neutrophilen Granulozyten in Epithelkrypten oder in der Lamina propria, kein Anstieg der eosinophilen Granulozyten, keine Kryptendestruktion, Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsgewebe).

^f Klinisches Ansprechen definiert als Abnahme um ≥2 Punkte und ≥30% gegenüber dem Ausgangswert im mMS sowie Abnahme um ≥1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert des RB-Subscore bzw. absoluter RB-Subscore ≤1.

^g Kortikosteroidfreie klinische Remission definiert als klinische Remission in Woche 52 ohne Anwendung von Kortikosteroiden über mindestens 12 Wochen vor Woche 52.

^h Anhaltende klinische Remission definiert als klinische Remission sowohl in Woche 12 als auch in Woche 52.

ⁱ p <0.001.

Ergänzende Analyse des mMS 4 bis 9

Die Ergebnisse der Wirksamkeit bei Patienten mit einem mMS von 4 bis 9 (einschliesslich ES ≥2 und RB-Subscore ≥1) stimmten mit denen der primären Analyse überein.

Isolierte Proktitis

Ein grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten mit isolierter Proktitis zu Studienbeginn erreichte im Vergleich zu Placebo eine klinische Remission in Woche 12 (46% vs. 29%) und Woche 52 (42% vs. 14%).

Kortikosteroidfreie klinische Remission bei Patienten mit Behandlung mit Kortikosteroiden bei Studienbeginn

Unter den Patienten, die bei Studienbeginn Kortikosteroide erhalten hatten, erreichte in Woche 52 ein grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten eine kortikosteroidfreie klinische Remission (definiert als klinische Remission in Woche 52 ohne Anwendung von Kortikosteroiden über mindestens 12 Wochen vor Woche 52) als bei Placebo (n = 27 von 87, 31% vs. n = 3 von 40, 8%).

Symptomatische Remission bis Woche 2

In Woche 2 (erster Studientermin) erreichte ein grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo eine symptomatische Remission (16% vs. 11%).

Vollständige symptomatische Remission

Eine vollständige symptomatische Remission war definiert als SF-Subscore von 0 und RB-Subscore von 0. In Woche 4 erreichte ein grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo eine vollständige symptomatische Remission (11% vs. 4%).

Subscores für Stuhlfrequenz und rektalen Blutabgang

Abnahmen der Subscores für SF und RB wurden bereits in Woche 2 bei mit Etrasimod behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo beobachtet.

Ausbleiben rektaler Blutungen

Unter Etrasimod im Vergleich zu Placebo erreichte ein grösserer Anteil von Patienten bereits in Woche 4 einen RB-Subscore von 0 (44% vs. 27%).

Endoskopische und histologische Beurteilungen

Eine Normalisierung des endoskopischen Erscheinungsbilds der Schleimhaut (endoskopische Remission) wurde als ES von 0 definiert. Ein grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten erreichte im Vergleich zu Placebo eine endoskopische Remission in Woche 12 (15% vs. 4%), Woche 52 (26% vs. 6%) sowie sowohl in Woche 12 als auch in Woche 52 (11% vs. 2%).

Eine endoskopische Remission und ein histologischer Geboes-Score <2.0 (d.h. keine neutrophilen Granulozyten in Epithelkrypten oder in der Lamina propria, kein Anstieg der eosinophilen Granulozyten, keine Kryptendestruktion, Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsgewebe) wurden von einem grösseren Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo in Woche 12 (11% vs. 2%) und Woche 52 (18% vs. 5%) erreicht.

Bei einer Definition als ES ≤1 und Geboes ≤3.1 (d.h. Infiltration neutrophiler Granulozyten in <5% der Krypten, keine Kryptendestruktion und keine Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsgewebe) erreichte ein grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo eine histologisch-endoskopische Schleimhautverbesserung in Woche 12 (31% vs. 10%) und Woche 52 (40% vs. 11%).

Abdominalschmerz und Stuhldrang

In Woche 12 hatte ein grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo keine Abdominalschmerzen (27% vs. 13%) und keinen Stuhldrang (19% vs. 7%). In Woche 52 hatte ein grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo keine Abdominalschmerzen (22% vs. 7%) und keinen Stuhldrang (19% vs. 8%).

Fragebogen zu entzündlichen Darmerkrankungen (IBDQ)

Mit Etrasimod behandelte Patienten zeigten im Vergleich zu Placebo in Woche 12 und Woche 52 eine stärkere Verbesserung des Gesamtscore und aller vier Bereichsscores des IBDQ (Darmsymptome, systemische Funktion, emotionale Funktion und Sozialfunktion) gegenüber dem Ausgangswert.

ELEVATE UC 12

In der Studie ELEVATE UC 12 wurden insgesamt 354 Patienten im Verhältnis 2:1 auf 2 mg Etrasimod oder Placebo einmal täglich peroral randomisiert.

Bei Studienbeginn hatten die teilnehmenden Patienten einen Medianwert des mMS von 7. 5.6% der Patienten hatten einen mMS-Wert von 4, 67% einen mMS-Wert von 5 bis 7 (mässig aktive Erkrankung) und 27.4% einen mMS-Wert von >7 (schwer aktive Erkrankung). 8% der aufgenommenen Patienten hatten eine isolierte Proktitis. Insgesamt 33% der Patienten waren zuvor mit Biologika/JAK-Inhibitoren behandelt worden. Insgesamt 18% der Patienten hatten mehr als 1 Biologikum/JAK-Inhibitor und 12% der Patienten zuvor einen Integrin-Antikörper erhalten. Bei Studienbeginn nahmen 83% der Patienten Aminosalicylate und 28% der Patienten Kortikosteroide ein.

Der primäre Endpunkt war der Anteil von Patienten mit Erreichen einer klinischen Remission in Woche 12. Zu den sekundären Endpunkten gehörte der Anteil von Patienten, die eine endoskopische Verbesserung, eine symptomatische Remission, eine Schleimhautheilung und ein klinisches Ansprechen in Woche 12 erreichten. Die Primäranalyse wurde in Woche 12 bei Patienten mit mässig bis schwer aktiver Erkrankung durchgeführt, definiert als mMS von 5 bis 9 (siehe Tabelle 3).

Im Vergleich zu Placebo erreichte ein signifikant grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten in Woche 12 eine klinische Remission, endoskopische Verbesserung, symptomatische Remission und Schleimhautheilung (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Anteil von Patienten mit Erreichen der Wirksamkeitsendpunkte in Woche 12 in ELEVATE UC 12

KI = Konfidenzintervall.

^a Behandlungsdifferenz (bereinigt um die Stratifizierungsfaktoren einer vorhergehenden Exposition gegenüber Biologika/JAK-Inhibitoren, Kortikosteroid-Anwendung bei Studienbeginn und mMS-Gruppe bei Studienbeginn).

^b Klinische Remission definiert als SF-Subscore von 0 (oder 1 mit einer Verbesserung von ≥1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert), RB-Subscore von 0 und ES ≤1 (ausgenommen spröde Schleimhaut).

^c Endoskopische Verbesserung definiert als ES ≤1 (ausgenommen spröde Schleimhaut).

^d Symptomatische Remission definiert als SF-Subscore von 0 (oder 1 mit einer Verbesserung von ≥1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert) und RB-Subscore von 0.

^e Schleimhautheilung definiert als ES ≤1 (ausgenommen spröde Schleimhaut) mit histologischer Remission (Geboes-Index-Score <2.0, d.h. keine neutrophilen Granulozyten in Epithelkrypten oder in der Lamina propria, kein Anstieg der eosinophilen Granulozyten, keine Kryptendestruktion, Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsgewebe).

^f Klinisches Ansprechen definiert als Verringerung um ≥2 Punkte und ≥30% gegenüber dem Ausgangswert im mMS sowie Verringerung um ≥1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert des RB-Subscores bzw. absoluter RB-Subscore ≤1.

^g p < 0.05.

^h p <0.001.

Ergänzende Analyse des mMS 4 bis 9

Die Ergebnisse der Wirksamkeit bei Patienten mit einem mMS von 4 bis 9 (einschliesslich ES ≥2 und RBSubscore ≥1) stimmten mit denen der primären Analyse überein.

Isolierte Proktitis

Ein grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten mit isolierter Proktitis zu Studienbeginn erreichte im Vergleich zu Placebo eine klinische Remission in Woche 12 (39% vs. 8%).

Symptomatische Remission bis Woche 4

In Woche 4 erreichte ein grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo eine symptomatische Remission (28% vs. 16%).

Vollständige symptomatische Remission

Eine vollständige symptomatische Remission war definiert als SF-Subscore von 0 und RB-Subscore von 0. In Woche 4 erreichte ein grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo eine vollständige symptomatische Remission (12% vs. 4%).

Subscores für Stuhlfrequenz und rektalen Blutabgang

Abnahmen der Subscores für SF und RB wurden bereits in Woche 2 bei mit Etrasimod behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo beobachtet.

Ausbleiben rektaler Blutungen

Unter Etrasimod im Vergleich zu Placebo erreichte ein grösserer Anteil von Patienten bereits in Woche 4 einen RB-Subscore von 0 (47% vs. 25%).

Endoskopische und histologische Beurteilungen

Eine Normalisierung des endoskopischen Erscheinungsbilds der Schleimhaut (endoskopische Remission) wurde als ES von 0 definiert. In Woche 12 erreichte ein grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo eine endoskopische Remission (17% vs. 8%).

Eine endoskopische Remission und ein histologischer Geboes-Score <2.0 (d.h. keine neutrophilen Granulozyten in Epithelkrypten oder in der Lamina propria, kein Anstieg der eosinophilen Granulozyten, keine Kryptendestruktion, Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsgewebe) wurden von einem grösseren Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo in Woche 12 (10% vs. 5%) erreicht.

Bei einer Definition als ES ≤1 und Geboes ≤3.1 (d.h. Infiltration neutrophiler Granulozyten in <5% der Krypten, keine Kryptendestruktion und keine Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsgewebe) erreichte ein grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo eine histologisch-endoskopische Schleimhautverbesserung in Woche 12 (29% vs. 12%).

Abdominalschmerz und Stuhldrang

In Woche 12 hatte ein grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo keine Abdominalschmerzen (32% vs. 18%) und keinen Stuhldrang (21% vs. 12%).

Fragebogen zu entzündlichen Darmerkrankungen (IBDQ)

Mit Etrasimod behandelte Patienten zeigten im Vergleich zu Placebo in Woche 12 eine stärkere Verbesserung des Gesamtscore und aller vier Bereichsscores des IBDQ (Darmsymptome, systemische Funktion, emotionale Funktion und Sozialfunktion) gegenüber dem Ausgangswert.

Pharmakokinetik

Nach einmaliger peroraler Verabreichung von Etrasimod stiegen die C_max und die AUC im untersuchten Dosisbereich (0.1 mg bis 5 mg) ungefähr dosisproportional an. Nach mehrfacher Dosierung stiegen die mittlere C_max und die mittlere AUC etwas mehr als dosisproportional von 0.7 mg auf 2 mg an. Steady-State-Plasmakonzentrationen werden nach einmal täglicher Gabe von 2 mg innerhalb von 7 Tagen erreicht, mit einer mittleren C_max von 113 ng/ml und einer mittleren AUC_tau von 2'163 h*ng/ml. Die Akkumulation von Etrasimod im Steady-State ist etwa 2- bis 3-mal grösser als bei der Einzeldosis. Die Pharmakokinetik von Etrasimod ist bei gesunden Probanden und Patienten mit CU ähnlich.

Absorption

Die Zeit (T_max) bis zum Erreichen maximaler Plasmakonzentrationen (C_max) nach oraler Verabreichung von oralen Darreichungsformen von Etrasimod mit sofortiger Freisetzung beträgt etwa 4 Stunden (Spanne: 2–8 Stunden). Etrasimod wird aufgrund einer hohen Permeabilität und des Ausscheidens von relativ wenig intaktem Etrasimod in den Fäzes (11.2% der verabreichten radioaktiven Dosis) umfassend resorbiert. Die Exposition im Steady-State wurde innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Verabreichung von Etrasimod erreicht.

Nahrungseinfluss

Der Verzehr von Nahrungsmitteln kann zu einer leicht verzögerten Absorption führen (Erhöhung der medianen T_max um 2 Stunden). Die Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Messwerte für die Exposition gegenüber Etrasimod (C_max und AUC). Etrasimod kann daher unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht werden.

Distribution

Etrasimod verteilt sich mit einem mittleren Distributionsvolumen nach peroraler Gabe (Vz/F) von 66 l im Körpergewebe. Etrasimod liegt stark proteingebunden vor. 97.9% sind an menschliches Plasmaprotein gebunden. Die Verteilung findet hauptsächlich in der Plasmafraktion des Vollbluts statt.

Metabolismus

Etrasimod wird extensiv durch CYP2C8 (38%), CYP2C9 (37%) und CYP3A4 (22%) metabolisiert, mit geringer Beteiligung von CYP2C19 und CYP2J2. Unverändertes Etrasimod ist die einzige grössere zirkulierende Komponente im Plasma. Etrasimod wird extensiv durch Oxidation, Dehydrierung und Konjugation durch UGT und Sulfotransferasen metabolisiert.

Elimination

Nach peroraler Verabreichung betrug die scheinbare orale Clearance im Steady-State (CL/F) etwa 1 l/h. Die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) von Etrasimod beträgt etwa 30 Stunden.

Ausscheidung

Etrasimod wird in erster Linie über die Leber ausgeschieden, wobei 82% der radioaktiven Gesamtdosis in den Fäzes und 4.89% im Urin wiedergefunden werden. Unverändertes Etrasimod wurde nur in den Fäzes, nicht aber im Urin nachgewiesen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Etrasimod ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Bei Patienten mit leichten oder moderaten Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Gesamtparameter für Etrasimod in Bezug auf die AUC sind bei der untersuchten Einzeldosis von 2 mg bei Teilnehmenden mit leichten, mittelschweren bzw. schweren Leberfunktionsstörungen jeweils um 13%, 29% bzw. 57% höher als bei Teilnehmenden mit normaler Leberfunktion.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind keine Dosisanpassungen erforderlich, da die C_max und die AUC bei Teilnehmenden mit schweren Nierenfunktionsstörungen (d.h. eGFR ≤29 ml/min) und Teilnehmenden mit normaler Nierenfunktion vergleichbar war. Die Auswirkungen einer Hämodialyse auf die Pharmakokinetik von Etrasimod wurden nicht untersucht.

Ältere Patienten

Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Etrasimod bei Patienten über 65 Jahren hatte. Es besteht kein signifikanter Unterschied in der Pharmakokinetik bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten. Der Anteil der in die Analysen eingeschlossenen 65-jährigen oder älteren Patienten betrug 3.7% der Gesamtpopulation.

Kinder und Jugendliche

Ein populationspharmakokinetisches Modell zur Vorhersage pharmakokinetischer Parameter bei erwachsenen und älteren jugendlichen Patienten (im Alter von 16 bis unter 18 Jahren) mit CU zeigte vernachlässigbare Unterschiede.

Es liegen keine Daten zur Verabreichung von Etrasimod an pädiatrische oder jugendliche Patienten unter 18 Jahren vor.

Körpergewicht

Die systemische Exposition nach Gabe von 2 mg Etrasimod zeigt bei Patienten mit einem Körpergewicht ≥40 kg keine klinisch relevanten Veränderungen. Bei Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 40 kg wird ein etwa 1.5-facher Anstieg der Etrasimod-Exposition erwartet.

Geschlecht

Das Geschlecht hat keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Etrasimod.

Ethnische Zugehörigkeit

Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen japanischen, chinesischen und kaukasischen Teilnehmenden beobachtet.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Veränderungen im Hundeherz (Hypertrophie/Hyperplasie der Tunica media der linksventrikulären Arterien) wurden in 3- und 9-monatigen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei Expositionen ≥24-fach der empfohlenen Dosis für den Menschen (recommended human dose, RHD) basierend auf der AUC beobachtet. Für diesen Befund ist die Relevanz für den Menschen nicht bekannt.

Genotoxizität

Etrasimod war negativ in einer Reihe von In-vitro-Tests (Ames-Test, Chromosomenaberrationstest an Lymphozyten aus menschlichem peripherem Blut) und In-vivo-Tests (Ratten-Mikronukleustest).

Kanzerogenität

Kanzerogenitätsstudien zu oral verabreichtem Etrasimod wurden an Mäusen und Ratten durchgeführt. Bei Mäusen, die bis zu 104 Wochen lang Etrasimod erhielten (0, 2, 6 oder 20 mg/kg/Tag), kam es bei 6 und 20 mg/kg/Tag bei männlichen und weiblichen Tieren zu einer Zunahme von Hämangiosarkomen und Hämangiomen. Die systemische Exposition bei der Dosis ohne beobachtbare Wirkung (No-Observed-Effect-Level, NOEL), d.h. 2 mg/kg/Tag, war etwa 19-mal so hoch wie bei der RHD beim Menschen. Bei Ratten führte die orale Verabreichung von Etrasimod (0, 2, 6 oder 20 mg/kg/Tag) über einen Zeitraum von bis zu 91 Wochen nicht zu einer Zunahme von Tumoren. Die Etrasimod-Exposition im Plasma (AUC) war bei der höchsten getesteten Dosis bei männlichen und weiblichen Ratten etwa 80- bzw. 179-mal so hoch wie bei der RHD beim Menschen.

Reproduktionstoxizität

Etrasimod hatte bei Ratten keine nachteiligen Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität. Die Etrasimod-Exposition im Plasma (AUC) bei der höchsten getesteten Dosis betrug etwa das 467-Fache (Männchen, 200 mg/kg/Tag) bzw. 21-Fache (Weibchen, 4 mg/kg/Tag) der systemischen Exposition beim Menschen bei der RHD.

Die tägliche Gabe von Etrasimod an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenese führte zu Postimplantationsverlust mit einer entsprechend geringeren Anzahl lebensfähiger Föten und fötalen äusseren, viszeralen und/oder skelettalen Missbildungen und Variationen, ohne dass eine maternale Toxizität vorlag. Bei Rattenföten wurden Fehlbildungen bei der niedrigsten untersuchten Dosis (1 mg/kg/Tag) beobachtet, d.h. es gab keine Dosis ohne schädliche Wirkungen (No-Observed-Adverse-Effect-Level, NOAEL). Bei Kaninchen war die mütterliche Plasmaexposition (AUC) beim NOAEL (2 mg/kg/Tag) unterhalb der Exposition beim Menschen bei der RHD von 2 mg/Tag.

Die perorale Verabreichung von Etrasimod (0, 0.4, 2 oder 4 mg/kg/Tag) an weibliche Ratten während der Trächtigkeit und Laktation führte bei allen Dosisstufen in der Zeit vor dem Absetzen zu einem verringerten mittleren Gewicht der Welpen, bei 2 und 4 mg/kg/Tag zu einer geringeren Lebensfähigkeit der Welpen und bei der höchsten getesteten Dosis zu einer verringerten Fruchtbarkeit und Reproduktionsleistung (Verringerung der Implantationen und erhöhter Präimplantationsverlust) bei F1-Welpen. Die Plasmaexposition (AUC) bei Muttertieren bei der niedrigsten getesteten Dosis war äquivalent (1.1-mal) zu derjenigen bei der RHD beim Menschen. Etrasimod wurde im Plasma von F1-Welpen nachgewiesen, was auf eine Exposition über die Milch des laktierenden Muttertiers hinweist.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

69377 (Swissmedic).

Packungen

Blisterpackungen mit 28 (2 x 14) Filmtabletten. [B]

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

März 2024.

LLD V003