AIPS - Recherche individuelle

▼Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire, qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique « Effets indésirables » pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

VOYDEYA^®

Composition

Principes actifs

Danicopan

Excipients

Noyau du comprimé

Lactose monohydraté (comprimé pelliculé de 50 mg : 60,5 mg ; comprimé pelliculé de 100 mg : 121,0 mg), cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, laurilsulfate de sodium, stéarate de magnésium, silice colloïdale, succinate d’acétate d’hypromellose.

Pelliculage

Alcool polyvinylique, dioxyde de titane, macrogol 3350, talc.

Teneur totale en sodium : comprimé pelliculé de 50 mg : 1,22 mg max. ; comprimé pelliculé de 100 mg : 2,44 mg

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Voydeya 50 mg comprimés pelliculés

Comprimés pelliculés ronds de couleur blanc à blanc cassé, portant les mentions « DCN » au-dessus de « 50 » sur une face et sans inscription sur l’autre face.

Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg de danicopan.

Voydeya 100 mg comprimés pelliculés

Comprimés pelliculés ronds de couleur blanc à blanc cassé, portant les mentions « DCN » au-dessus de « 100 » sur une face et sans inscription sur l’autre face.

Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de danicopan.

Indications/Possibilités d’emploi

Voydeya est utilisé en association avec le ravulizumab ou l’eculizumab dans le traitement de l’hémolyse extravasculaire cliniquement significative (HEV, définie selon les directives cliniques actuellement en vigueur) après une monothérapie d’au moins 6 mois par inhibiteur de la protéine C5 du complément chez les patients adultes atteints d’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN ; voir « Efficacité clinique »).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Voydeya doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients présentant des affections hématologiques.

Posologie

La dose initiale recommandée est de 150 mg prise par voie orale trois fois par jour, à environ 8 heures d’intervalle (± 2 heures). En fonction de la réponse clinique, la dose peut être augmentée à 200 mg trois fois par jour après au moins 4 semaines de traitement.

L’HPN étant une maladie chronique, le traitement d’appoint par Voydeya doit être poursuivi durant toute la vie du patient, à moins que l’interruption du traitement par Voydeya ne soit cliniquement justifiée.

Voydeya ne doit pas être administré en monothérapie et doit être prescrit en association avec le ravulizumab ou l’eculizumab.

Arrêt du traitement

En cas d’arrêt du traitement par Voydeya, la dose doit être réduite progressivement sur une période de 6 jours, comme suit :

- Schéma posologique à 150 mg : 100 mg trois fois par jour pendant 3 jours, puis 50 mg trois fois par jour pendant 3 jours.

- Schéma posologique à 200 mg : 100 mg trois fois par jour pendant 3 jours, puis 100 mg deux fois par jour pendant 3 jours.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique « Pharmacocinétique »).

Il n’a pas été mené d’études chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. Par conséquent, l’utilisation de Voydeya n’est pas recommandée chez cette population (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique « Pharmacocinétique »).

Patients âgés

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus.

Enfants et adolescents

La sécurité et l’efficacité de Voydeya chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Oubli d’une dose

En cas d’oubli d’une dose, les patients doivent prendre la dose oubliée dès qu’ils s’en rendent compte, sauf s’il reste moins de 3 heures avant la prochaine prise. Dans ce cas, ils ne doivent pas prendre la dose oubliée, mais prendre la dose suivante du médicament au moment habituel. Les patients doivent être informés qu’ils ne doivent pas prendre 2 doses ou plus en même temps.

Mode d’administration

Voydeya peut être pris au cours ou en dehors des repas (voir rubrique « Pharmacocinétique »).

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique « Composition »/« Excipients ».

Les patients présentant les affections suivantes ne doivent pas être traités pas Voydeya :

- Patients présentant une infection par Neisseria meningitidis non résolue

- Patients dont les antécédents vaccinaux sont inconnus ou non vaccinés selon les recommandations en vigueur contre les infections méningococciques, à moins qu’ils ne reçoivent une antibioprophylaxie appropriée jusqu’à 2 semaines après la vaccination (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).

Mises en garde et précautions

Infection méningococcique grave

Les patients traités par un inhibiteur du complément peuvent présenter une prédisposition accrue aux infections méningococciques (Neisseria meningitidis). La vaccination antiméningococcique du patient doit être à jour conformément aux recommandations vaccinales nationales en vigueur avant l’administration de la première dose de Voydeya.

Les patients pour lesquels le traitement par Voydeya est initié dans un délai inférieur à 2 semaines après la vaccination antiméningococcique doivent recevoir une antibioprophylaxie appropriée, jusqu’à 2 semaines après la vaccination. Les patients doivent être vaccinés contre les sérogroupes A, C, Y et W135 pour être protégés contre les sérogroupes méningococciques pathogènes les plus courants. La vaccination contre le sérogroupe B est également recommandée. Les recommandations officielles relatives à l’utilisation appropriée des antibactériens doivent être prises en compte.

Tous les patients traités par Voydeya doivent être surveillés afin de dépister tout signe précoce d’infection et de septicémie à méningocoque, examinés immédiatement en cas de suspicion d’infection et traités par une antibiothérapie appropriée. Les patients doivent être informés des signes et symptômes, ainsi que de la conduite à tenir pour obtenir une prise en charge médicale immédiate. Ces informations sont incluses dans les informations d'utilisation destinées aux patients.

Analyses biologiques

Des augmentations de l’alanine aminotransférase (ALAT) ont été observées dans les études cliniques (voir rubrique « Effets indésirables »). Un bilan hépatique est recommandé avant le début du traitement. Après l’instauration du traitement, une surveillance régulière des paramètres biochimiques correspondant à la prise en charge de l’HPN est recommandée. Il convient d’envisager l’interruption ou l’arrêt du traitement en cas d’augmentation significative des enzymes hépatiques ou si les patients deviennent symptomatiques, par ex. chez les patients qui, en l’absence d’hémolyse, présentent des augmentations durables de l’alanine aminotransférase (ALAT) ≥ 5 × la LSN ou des augmentations de l’ALAT ≥ 3 × la LSN associées à des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements, une augmentation de la bilirubine conjuguée > 2 × la LSN ou une augmentation du rapport normalisé international (INR, International Normalized Ratio) > 1,5 × la LSN. Il n’a pas été mené d’études chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).

Excipients

Ce médicament contient du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Interactions

Les données précliniques disponibles ont montré que le métabolisme catalysé par les enzymes du CYP450 n’était pas la voie d’élimination majeure du danicopan. Le rôle minime du métabolisme CYP-dépendant pour les hépatocytes humains indique une très faible probabilité d’interactions médicamenteuses entre le CYP et le danicopan. Comme le danicopan est un substrat de la P-gp avec une capacité de pénétration tissulaire élevée et un faible ratio d’efflux in vitro, l’exposition au danicopan après administration orale ne semble pas être modifiée par l’efflux induit par la P-gp dans le tractus gastro-intestinal. Le danicopan n’est pas un substrat de la BCRP, d’OATP1B1 ni d’OATP1B3. Par conséquent, on estime que la probabilité d’interactions médicamenteuses avec le danicopan est nulle ou faible en raison de l’inhibition de ces transporteurs.

L’administration concomitante de ravulizumab ou d’eculizumab ne semble avoir aucune influence sur les concentrations plasmatiques de danicopan.

Effets du danicopan sur la pharmacocinétique d’autres substances actives

Utilisation simultanée avec précaution

Substrats de la P-gp

L’administration concomitante par voie orale d’une dose unique de 180 mg de fexofénadine, un substrat de la P-gp, avec 150 mg de danicopan trois fois par jour a entraîné des augmentations respectives de la C_max et de l’AUC_0-inf de la fexofénadine de 1,42 fois et 1,62 fois.

L’administration concomitante par voie orale d’une dose unique de 2 mg de tacrolimus, un substrat de la P-gp, avec 200 mg de danicopan trois fois par jour a entraîné des augmentations respectives de la C_max et de l’AUC_0-inf du tacrolimus de 1,13 fois et 1,49 fois.

Substrats de la BCRP

L’administration concomitante par voie orale d’une dose unique de 20 mg de rosuvastatine, un substrat de la BCRP, avec 200 mg de danicopan trois fois par jour a entraîné des augmentations respectives de la C_max et de l’AUC_0-inf de la rosuvastatine de 3,29 fois et 2,25 fois. Ce résultat semble indiquer que le danicopan soit un inhibiteur de la BCRP.

Le tableau ci-dessous montre les rapports des moyennes géométriques (GMR) des paramètres pharmacocinétiques en cas d'administration avec ou sans traitement concomitant, avec des intervalles de confiance (IC) à 90 %.

Tableau : Interactions du principe actif du danicopan avec d’autres principes actifs

Abréviations : GMR = rapport des moyennes géométriques ; IC = intervalle de confiance ; P-gp = P-Glycoprotéine ; BCRP = Breast Cancer Resistance Protein ; C_max = concentration plasmatique maximale ; AUC_0-inf = aire sous la courbe de concentration en fonction du temps, à partir de zéro extrapolée jusqu'à l'infini.

Autres interactions

Le danicopan n'est pas un inhibiteur du CYP1A2, du CYP2C8 ni du CYP2D6. Les études cliniques pharmacologiques spécifiques n’ont pas montré d’interactions médicamenteuses significatives avec le danicopan en tant qu’inhibiteur d’autres enzymes (CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, UGT1A1 et UGT2B7).

Le danicopan n'est pas un inhibiteur des transporteurs OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 et MATE2-K.

Grossesse, Allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Voydeya et jusqu’à 3 jours après la fin du traitement.

Étant donné que Voydeya est utilisé en association avec le ravulizumab ou l’eculizumab, les informations professionnelles de chaque médicament relatives aux femmes en âge de procréer doivent être prises en compte (voir les informations professionnelles du ravulizumab et de l’eculizumab).

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation du danicopan chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique « Données précliniques »). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de Voydeya pendant la grossesse.

Allaitement

Les données pharmacodynamiques / toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion du danicopan et de ses métabolites dans le lait (voir rubrique « Données précliniques »). Un risque pour les nouveau-nés / nourrissons ne peut être exclu. Voydeya ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement et l’allaitement ne doit pas débuter moins de 3 jours après l’arrêt du traitement.

Fertilité

Il n’existe pas de données sur l’effet du danicopan sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas montré d’effets directs possibles sur la fertilité masculine et féminine à la dose thérapeutique (voir rubrique « Données précliniques »).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Voydeya n’a aucune influence ou une influence négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Effets indésirables

Étant donné que Voydeya est utilisé en association avec le ravulizumab ou l’eculizumab, les informations professionnelles respectives relatives aux effets indésirables du ravulizumab et de l’eculizumab doivent être prises en compte (voir les informations professionnelles du ravulizumab et de l’eculizumab).

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité de Voydeya est basé sur des études cliniques encore en cours ou terminées menées sur 143 patients traités par Voydeya. Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10 %) observés au cours des études cliniques sont : pyrexie (27 %), céphalées (23 %), diarrhée (17 %), nausées (14 %), infection des voies respiratoires supérieures (13 %), fatigue (13 %), vomissements (11 %), douleurs oropharyngées (11 %), arthralgie (11 %), douleurs dans les membres (11 %), anémie (10 %) et augmentation des enzymes hépatiques (10 %).

Tableau des effets indésirables

Le Tableau 1 présente les effets indésirables de Voydeya par classe de systèmes d’organes et terme préférentiel selon la convention de fréquence MedDRA : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Tableau des effets indésirables observés au cours des études cliniques^a

^a Une partie du pool de sécurité recevait un traitement d’appoint par danicopan en association avec un inhibiteur de C5.

^b EI observés dans le cadre d’autres études cliniques. Ces EI n’ont pas été rapportés chez les patients atteints de HPN.

^c Augmentation des enzymes hépatiques inclut les termes préférentiels augmentation de l'alanine aminotransférase, fonction hépatique anormale, augmentation des enzymes hépatiques et augmentation des transaminases.

^d En raison du pool de données limité, il n'est pas possible de se prononcer sur ces catégories de fréquence.

Description de certains effets indésirables

Augmentation des enzymes hépatiques

Pendant la période randomisée contrôlée de 12 semaines de l’étude ALXN2040-PNH-301 (voir rubrique « Pharmacodynamique »,) des anomalies des paramètres biologiques liées à des augmentations du taux d’alanine aminotransférase (ALAT) ont été observées chez 14,0 % des patients sous Voydeya, contre 3,4 % des patients sous placebo. Chez les patients traités par Voydeya, des augmentations de l’ALAT > 3 × la limite supérieure de la normale (LSN) et ≤ 5 × la LSN sont survenues chez 8,8 % des patients et des augmentations > 5 × la LSN et ≤ 10 × la LSN ont été observées chez 5,3 % des patients. Aucune augmentation > 10 × la LSN n’a été observée. Tous les patients étaient asymptomatiques et toutes les augmentations ont été transitoires. Certains cas d’augmentations sont survenus dans le cadre d’une hémolyse. Chez les patients atteints de HPN, des augmentations des enzymes hépatiques faisant partie de l'évolution naturelle et de la présentation clinique de la maladie peuvent survenir pendant l’hémolyse. Chez les patients nécessitant des transfusions importantes, des anomalies des enzymes hépatiques liées au fer transfusé et à la surcharge en fer hépatique qui en résulte peuvent également survenir.

Déclaration des effets indésirables suspectés

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des doses uniques allant jusqu’à 1200 mg et des doses répétées allant jusqu’à 800 mg deux fois par jour ont été administrées à des volontaires sains. Des augmentations de l’ALAT sont survenues après l’arrêt du traitement sans réduction progressive de la dose chez deux sujets qui avaient reçu les doses de 500 mg et 800 mg 2 fois par jour pendant 14 jours. Toutes les anomalies des taux d’ALAT ont été transitoires, sans signes d’anomalies de la fonction hépatique, et se sont résolues spontanément.

En cas de surdosage, des augmentations de l’alanine aminotransférase et d’autres paramètres hépatiques peuvent survenir. Les mesures de support générales sont recommandées. On ne sait pas si le danicopan peut être éliminé par la dialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC

L04AJ09

Mécanisme d’action

Le danicopan se lie de façon réversible au facteur D du complément et agit comme un inhibiteur sélectif de la fonction du facteur D. En inhibant le facteur D, le danicopan bloque l’activation de la voie alterne (VA) de l’activation du complément, ce qui empêche la synthèse de plusieurs protéines effectrices, dont les fragments de C3. Le dépôt de fragments de C3 à la surface des érythrocytes est une cause majeure de l’HEV qui peut devenir cliniquement significative chez un petit sous-groupe de patients atteints d’HPN traités par un inhibiteur de la fraction C5 du complément.

Pharmacodynamique

Les données pharmacodynamiques obtenues lors d’études menée chez des volontaires sains et des patients atteints d’HPN montrent que le danicopan inhibe de façon significative la VA du système du complément, comme le prouvent le biomarqueur ex-vivo de l’activité sérique de la VA et le biomarqueur in-vivo des taux plasmatiques de Bb. Des études menées chez des patients atteints d’HPN ont par ailleurs montré que le danicopan diminue le dépôt de fragments de C3 du complément sur les érythrocytes (RBCs) HPN circulants.

Dans des études sur des volontaires sains avec des doses uniques et des doses multiples croissantes, le danicopan a provoqué une inhibition dose-dépendante de l’activité de la VA avec différents schémas posologiques. En outre, le taux de Bb était considérablement diminué dans toutes les cohortes de dosage. Comme la protéine Bb est un produit de clivage formé directement par l’action du facteur D, cette diminution constitue une preuve directe que le danicopan inhibe le facteur D in-vivo.

Chez des patients atteints d’HPN présentant une HEV cliniquement significative traités par le danicopan (Voydeya) à des doses de 100 mg trois fois par jour à 200 mg trois fois par jour en association avec un schéma thérapeutique existant par ravulizumab ou eculizumab, les résultats ont montré une inhibition de l’activité de la VA. Après administration de danicopan (Voydeya), le taux plasmatique de Bb, un biomarqueur in-vivo de l’inhibition du facteur D, avait diminué par rapport au taux initial. De plus, le traitement par le danicopan (Voydeya) a induit une diminution marquée du dépôt de fragments de C3 sur les érythrocytes HPN circulants mesurable.

Électrophysiologie cardiaque

Des doses uniques de 400 mg, 800 mg ou 1200 mg de danicopan administrées par voie orale n’ont pas entraîné d’allongement de l’intervalle QTc. Il n’a pas été observé de signaux explicites concernant des anomalies des intervalles ou des formes d’ondes sur l’ECG.

Efficacité clinique

L’efficacité et la sécurité du danicopan (Voydeya) en association avec le ravulizumab ou l’eculizumab chez les patients adultes atteints d’HPN présentant une HEV cliniquement significative ont été évaluées dans une étude de phase III internationale, randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo (ALXN2040-PNH-301). Dans cette étude ont été inclus 86 patients atteints d’HPN qui avaient été traités par le ravulizumab ou l’eculizumab à une dose stable pendant au moins les 6 mois précédant l’inclusion et qui présentaient une anémie (taux d’hémoglobine [Hb] ≤ 9,5 g/dL) avec un taux absolu de réticulocytes ≥ 120 × 10⁹/L, avec ou sans support transfusionnel.

Le danicopan (Voydeya) était administré conformément à la posologie recommandée indiquée à la rubrique « Posologie/Mode d’emploi » (150 mg trois fois par jour, et jusqu’à une dose maximale de 200 mg trois fois par jour en fonction de la réponse clinique).

Les antécédents vaccinaux étaient passés en revue et les patients devaient recevoir une vaccination antiméningococcique avant ou au moment de l’instauration du traitement par le danicopan (Voydeya) si le statut vaccinal au cours des 3 ans précédents ne pouvait pas être vérifié.

Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir le danicopan (Voydeya) ou le placebo trois fois par jour pendant 12 semaines en plus du traitement de fond par ravulizumab ou eculizumab administré dans les deux groupes. Après la semaine 12, tous les patients ont reçu le danicopan (Voydeya) en association avec leur traitement de fond par ravulizumab ou eculizumab jusqu’à la semaine 24. À la fin des périodes de traitement (semaine 24), il était proposé aux patients d’entrer dans une période d’extension à long terme (ELT) au cours de laquelle ils continuaient à recevoir le danicopan (Voydeya) avec le traitement de fond par ravulizumab ou eculizumab.

Les caractéristiques démographiques et données initiales étaient généralement équilibrées entre les groupes de traitement. L’historique de l’HPN était comparable entre le groupe recevant le danicopan (Voydeya) et le groupe contrôle recevant le placebo. L’âge moyen à l’inclusion était de 52,8 ans et la majorité des patients étaient de sexe féminin (62,8 %). Lors de l’inclusion, le taux moyen d’hémoglobine était de 7,75 g/dL [4,81 mmol/L] et le taux moyen de réticulocytes était de 239,40 × 10⁹/L. Au cours des 24 semaines précédant l’administration de la première dose, 76 patients (88,4 %) avaient reçu des transfusions de CGR ou de sang total et le nombre moyen de transfusions était de 2,6. Le taux moyen de LDH était de 298,13 U/L et le score FACIT-Fatigue moyen de 33,24. Dans cette étude ont été inclus 51 patients (59,3 %) traités par le ravulizumab et 35 patients (40,7 %) traités par l’eculizumab.

Le critère d’évaluation principal était la variation du taux d’Hb entre l’inclusion et la semaine 12. Les critères secondaires essentiels étaient le pourcentage de patients ayant obtenu une augmentation ≥ 2 g/dL [1,2 mmol/L] du taux d’Hb à la semaine 12 en l’absence de transfusion, le pourcentage de patients n’ayant pas eu besoin de transfusion jusqu’à la semaine 12 incluse, la variation du score du questionnaire d’évaluation fonctionnelle de la fatigue dans le traitement des maladies chroniques (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy [FACIT]-Fatigue) à la semaine 12 par rapport au score initial et la variation en nombre absolu des réticulocytes à la semaine 12 par rapport à la valeur initiale. L’absence de recours aux transfusions était considérée comme atteinte uniquement chez les patients qui n’avaient pas reçu de transfusions et pour lesquels aucune transfusion n’était justifiée selon les recommandations du protocole entre l’inclusion et la fin de la première période de traitement de 12 semaines.

Le critère primaire pour l’analyse de l’efficacité, se base sur une analyse prédéfinie effectuée après la fin de la première période de traitement de 12 semaines (traitement terminé ou arrêté) des 63 premiers patients randomisés.

Le danicopan (Voydeya) en association avec le ravulizumab ou l’eculizumab a été supérieur au placebo en association avec le ravulizumab ou l’eculizumab et a induit une augmentation statistiquement et cliniquement significative du taux d’Hb entre l’inclusion et la semaine 12. La moyenne (erreur standard) des moindres carrés (MC) de l’augmentation du taux d’Hb était de 2,94 (0,211) g/dL dans le groupe danicopan (Voydeya) contre 0,50 (0,313) g/dL dans le groupe placebo. La différence entre les groupes de traitement était de 2,44 (0,375) g/dL (p <0,0001) (voir Tableau 2). Une différence statistiquement significative dès la première semaine et un effet cliniquement significatif sur le taux d’Hb à la semaine 2 ont pu être observés.

Concernant les 4 critères d’évaluation secondaires, une amélioration statistiquement significative a également été obtenue avec Voydeya par rapport au placebo (Tableau 2).

Les résultats supplémentaires à la semaine 12 concernant l’ensemble des patients randomisés (N = 86) concordent avec les résultats issus de l’analyse principale d’efficacité (N = 63).

Pendant la première période de traitement de 12 semaines, la dose a été augmentée de 150 mg à 200 mg trois fois par jour chez 14 des 57 patients (24,6 %) du groupe danicopan (Voydeya) administré en association. Quatre patients (2 patients randomisés dans le groupe danicopan (Voydeya) et 2 patients randomisés dans le groupe placebo) ont arrêté le traitement pendant la première période de traitement. Il n’a été rapporté aucun arrêt du traitement en raison d’une hémolyse.

Tableau 2 : Analyses des résultats à la semaine 12 du critère d’évaluation principal et des critères secondaires essentiels

* Selon le test MMRM (modèle mixte pour mesures répétées)

** Les différences des taux et les IC à 95 % associés ont été calculés selon la méthode de Miettinen et Nurminen avec ajustement pour les facteurs de stratification. La valeur p se base sur le test de Cochrane-Mantel-Haenszel.

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; FACIT = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy ; MMRM = Mixed-Effect Model for Repeated Measures (modèle mixte pour mesures répétées)

Les résultats à la semaine 24 concordaient avec ceux observés à la semaine 12, ce qui corrobore le maintien de l’effet. Chez les 55 patients atteints d’HPN traités par le danicopan (Voydeya) pendant 24 semaines, la variation de la moyenne des MC (erreur standard) du taux d’Hb entre l’inclusion et la semaine 24 était de 2,95 g/dL [1,83 mmol/L] (IC à 95 % : 2,42 [1,50], 3,48 [2,16]).

Les résultats d’efficacité jusqu’à la semaine 72 concordent avec ceux observés aux semaines 12 et 24. Chez les patients ayant reçu le danicopan (Voydeya) pendant 72 semaines (N = 16), la variation moyenne du taux d’Hb entre l’inclusion et la semaine 72 était de 2,99 g/dL [1,86 mmol/L].

Pharmacocinétique

Absorption

Le danicopan est bien absorbé et sa concentration plasmatique maximale est atteinte environ 3 heures après son administration. L’exposition au danicopan est proportionnelle à la dose sur l’intervalle de doses 150-200 mg. L’état d'équilibre est atteint au jour 2 environ après l’administration, aucune accumulation ne survenant à la dose de 200 mg. Après administration du comprimé de danicopan avec un repas à haute teneur en lipides, l’ASC et la C_max étaient respectivement plus élevées d’environ 25 % et 93 % par rapport à l’administration à jeun. Le T_max médian était comparable lorsque le danicopan était administré avec un repas ou à jeun, et d’environ 3,0 et 2,5 heures respectivement. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).

Distribution

Le danicopan est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (91,5 % à 94,3 %) et est distribué principalement dans le plasma, avec un rapport des ASC_0-∞ sang total/plasma moyennes de 0,545. Les concentrations plasmatiques du danicopan semblaient diminuer de façon biphasique après l’atteinte du T_max. Après administration par voie orale, le volume apparent de distribution chez un patient de 75 kg estimé selon le modèle de pharmacocinétique de population était de 165 L pour le compartiment central et de 232 L pour le compartiment périphérique (397 L au total), ce qui semble indiquer une distribution modérée du danicopan dans le compartiment périphérique.

Métabolisme

Après administration par voie orale, le danicopan est fortement métabolisé (96 %) par des voies d’oxydation, de réduction et d’hydrolyse, l’hydrolyse du groupe amide étant identifiée comme la voie d’élimination principale. Le métabolisme catalysé par les enzymes du CYP est minime.

Élimination

Après administration par voie orale, le danicopan est éliminé principalement dans les fèces (environ 69 % de la dose administrée contre environ 25 % dans les urines). Dans l’analyse pharmacocinétique (PK) de population portant sur des patients atteints d’HPN présentant une HEV cliniquement significative, la valeur moyenne estimée du t_½ était de 7,88 heures sur un intervalle de 4,3 à 12,2 heures avec une clairance orale (CL/F) estimée de 79,5 l/h.

Cinétique pour certains groupes de patients

L’analyse pharmacocinétique (PK) de population n’a pas montré de différences significatives de la pharmacocinétique du danicopan en fonction du sexe, de l'âge (16,9 à 82 ans) ou du groupe ethnique.

Insuffisance hépatique

Il n’a pas été observé de différence significative entre l’exposition au danicopan chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) et l’exposition des sujets ayant une fonction hépatique normale (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »). Il n’a pas été mené d’études chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

Insuffisance rénale

Après administration par voie orale de 200 mg de danicopan chez des sujets présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine [CL] <30 mL/min), l’exposition totale au danicopan (ASC) était augmentée d’environ 50 % par rapport à l’exposition chez les sujets ayant une fonction rénale normale. Il n’a pas été observé de modifications cliniquement significatives des valeurs C_max, T_max et t_½. L’excrétion rénale n’est pas la voie d’élimination principale du danicopan, même chez les sujets ayant une fonction rénale normale (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).

Données précliniques

Chez le chien, une cholestase hépatobiliaire réversible a été observée avec une marge de sécurité de 5 fois l'exposition humaine à la dose de 200 mg trois fois par jour.

Génotoxicité

Le danicopan n’a pas été génotoxique dans l’essai de mutation réverse sur bactéries (test d’Ames), dans le test in vitro des micronoyaux sur lymphocytes de sang périphérique humains ni dans le test in vivo des micronoyaux chez le rat.

Carcinogénicité

Le danicopan n’a pas été cancérogène dans l’étude de carcinogénicité de 6 mois chez les souris TgRasH2 ni dans l’étude de carcinogénicité de 2 ans chez les rats Wistar-Han. Dans ces études, les multiplicateurs d'exposition aux DSENO représentaient ~39-77 fois chez les souris TgRasH2 et ~15-23 fois chez les rats WH la dose d’exposition humaine de 200 mg trois fois par jour.

Toxicité sur la fertilité

Dans une étude chez le lapin avec une DSENO de 250 mg/kg/jour, des expositions représentant environ 8 fois l’exposition chez l’homme n’ont pas montré d’effets sur la fertilité chez les mâles et les femelles ni sur l’indice d’accouplement et de conception.

La dose la plus élevée de 500 mg/kg/jour n’a pas été bien tolérée et des toxicités liées au danicopan sont apparues aux doses ≥250 mg/kg/jour chez les animaux mâles et à 500 mg/kg/jour chez les animaux femelles. Ces effets se sont traduits par des pertes indésirables de poids corporel moyen et des prises de poids corporel moyennes plus faibles, avec une baisse correspondante des poids corporels moyens, de la prise alimentaire moyenne et de la défécation. La sévérité de ces effets à ces doses a provoqué la mort et/ou un état moribond chez les animaux. Sur la base de ces résultats, la DSENO pour la toxicité systémique a été fixée à 125 mg/kg/jour pour les animaux mâles et à 250 mg/kg/jour pour les animaux femelles. En raison de la faible performance de reproduction des mâles et des femelles, probablement imputable à une tolérance médiocre à la dose de 500 mg/kg/jour, la DSENO pour les fonctions de reproduction mâles et femelles a été fixée à 250 mg/kg/jour. Quel que soit le palier de dose, aucun effet sur la survie intra-utérine lié à l’essai n’a été observé. Par conséquent, la dose de 500 mg/kg/jour (dose testée la plus élevée) a été considérée comme DSENO pour la toxicité embryonnaire précoce.

Toxicité sur la reproduction

Chez le lapin, il n’a pas été observé d’effets sur le développement embryonnaire précoce, sur le développement fœtal ni sur le développement postnatal jusqu’à une exposition systémique maternelle moyenne représentant environ 18 fois l’exposition chez l’homme (500 mg/kg/jour), ou pendant le développement postnatal (250 mg/kg/jour). Chez le rat, il n’a pas été constaté d’effets sur le développement embryonnaire et fœtal à une exposition maternelle représentant jusqu’à 28 fois environ l’exposition chez l’homme à la dose de 200 mg trois fois par jour (avec la dose de 1000 mg/kg/jour).

Autres données

Après administration par voie orale à des lapines allaitantes du jour 4 au jour 10 de l’allaitement, le danicopan était excrété dans le lait, les concentrations dans le lait étant supérieures d’environ 5 fois et 3,5 fois aux concentrations plasmatiques maternelles aux doses de 50 et 250 mg/kg/jour respectivement.

Remarques particulières

Incompatibilités

Sans objet.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur l’emballage.

Stabilité après ouverture (conditionnement en flacon uniquement)

Après ouverture, utiliser dans les 48 jours.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

69301 (Swissmedic)

Présentation

Voydeya 50 mg + 100 mg comprimés pelliculés conditionnés en plaquettes

Boîtes contenant 4 étuis portefeuilles contenant chacun 21 comprimés pelliculés de 50 mg et 21 comprimés pelliculés de 100 mg conditionnés en plaquettes (A)

Voydeya 100 mg comprimés pelliculés conditionnés en plaquettes

Boîtes contenant 4 étuis portefeuilles avec chacun 42 comprimés pelliculés de 100 mg (A)

Voydeya 50 mg + 100 mg comprimés pelliculés conditionnés en flacons

Boîtes contenant 1 flacon de 90 comprimés pelliculés de 50 mg et 1 flacon de 90 comprimés pelliculés de 100 mg (A)

Voydeya 100 mg comprimés pelliculés conditionnés en flacons

Boîtes contenant 2 flacons de 90 comprimés pelliculés de 100 mg (A)

Titulaire de l’autorisation

Alexion Pharma GmbH

Neuhofstrasse 34, 6340 Baar

Mise à jour de l’information

Novembre 2023