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▼Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

VOYDEYA^®

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Danicopan

Hilfsstoffe

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat (50 mg Filmtablette: 60.5 mg; 100 mg Filmtablette: 121.0 mg), Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearat, Hochdisperses Silicumdioxid, Hypromelloseacetatsuccinat.

Filmüberzug

Polyvinylalkohol, Titandioxid, Macrogol 3350, Talkum.

Gesamtnatriumgehalt: 50 mg Filmtablette: max. 1.22 mg; 100 mg Filmtablette: 2.44 mg

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Voydeya 50 mg Filmtabletten

Weisse bis crèmefarbene runde Filmtabletten mit der Prägung «DCN» über «50» auf der einen Seite und ohne Prägung auf der anderen Seite.

Jede Filmtablette enthält 50 mg Danicopan.

Voydeya 100 mg Filmtabletten

Weisse bis crèmefarbene runde Filmtabletten mit der Prägung «DCN» über «100» auf der einen Seite und ohne Prägung auf der anderen Seite.

Jede Filmtablette enthält 100 mg Danicopan.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Voydeya wird angewendet als Zusatztherapie zu Ravulizumab oder Eculizumab zur Behandlung bei klinisch relevanter extravaskulärer Hämolyse (EVH, definiert entsprechend aktuell gültiger klinischer Leitlinien) nach mindestens 6-monatiger Monotherapie mit einem C5-Inhibitor bei erwachsenen Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH; siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Die Voydeya-Behandlung soll von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit hämatologischen Erkrankungen begonnen werden.

Dosierung

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 150 mg dreimal täglich oral im Abstand von jeweils etwa 8 Stunden (± 2 Stunden). Entsprechend dem klinischen Ansprechen kann die Dosis nach einer mindestens 4-wöchigen Therapie auf 200 mg dreimal täglich erhöht werden.

Die PNH ist eine chronische Erkrankung und die Zusatztherapie mit Voydeya soll vom Patienten lebenslang angewendet werden, ausser das Absetzen von Voydeya ist aus klinischen Gründen angezeigt.

Voydeya darf nicht als Monotherapie angewendet werden und sollte als Zusatztherapie zu Ravulizumab oder Eculizumab verschrieben werden.

Absetzen der Behandlung

Wenn Voydeya abgesetzt wird, muss die Dosis über einen Zeitraum von 6 Tagen wie folgt allmählich reduziert werden:

- 150-mg-Schema: 100 mg dreimal täglich für 3 Tage, danach 50 mg dreimal täglich für 3 Tage.

- 200-mg-Schema: 100 mg dreimal täglich für 3 Tage, danach 100 mg zweimal täglich für 3 Tage.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht bis mittelschwer eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion wurden keine Studien durchgeführt und daher wird die Anwendung von Voydeya bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Bei Patienten ≥65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Voydeya bei Kindern unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Verspätete Dosisgabe

Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollen die Patienten die Dosis einnehmen, sobald sie sich daran erinnern, es sei denn, es sind zu diesem Zeitpunkt weniger als 3 Stunden bis zur nächsten Dosis. In diesem Fall sollen die Patienten die vergessene Dosis auslassen und das Arzneimittel zum nächsten geplanten Zeitpunkt wieder wie gewohnt einnehmen. Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass sie nicht 2 oder mehr Dosen Voydeya auf einmal einnehmen dürfen.

Art der Anwendung

Voydeya kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfstoffe (siehe Rubrik «Zusammensetzung»/«Hilfsstoffe»).

Patienten mit folgenden Erkrankungen dürfen nicht mit Voydeya behandelt werden:

- Patienten mit nicht ausgeheilter Infektion mit Neisseria meningitidis.

- Patienten mit unbekannter Impfanamnese oder nicht aktueller Meningokokkenimpfung gemäss den örtlichen Leitlinien, es sei denn, sie erhalten bis 2 Wochen nach der Impfung eine prophylaktische Behandlung mit geeigneten Antibiotika (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Schwerwiegende Meningokokkeninfektion

Patienten, die eine Therapie mit Komplementinhibitoren erhalten, können eine erhöhte Anfälligkeit für Meningokokkeninfektionen (Neisseria meningitidis) haben. Die Patienten müssen über einen aktuellen Meningokokken-Impfschutz verfügen, der den aktuellen nationalen Impfleitlinien entspricht, bevor sie die erste Dosis Voydeya erhalten.

Patienten, die weniger als 2 Wochen nach Erhalt einer Meningokokken-Impfung mit einer Voydeya-Behandlung beginnen, müssen bis 2 Wochen nach der Impfung prophylaktisch mit geeigneten Antibiotika behandelt werden. Die Patienten müssen gegen die Serogruppen A, C, Y und W135 geimpft werden, um vor den häufigsten pathogenen Meningokokken-Serogruppen geschützt zu sein. Eine Impfung gegen die Serogruppe B wird ebenfalls empfohlen. Die offiziellen Leitlinien für die angemessene Verwendung von antibakteriellen Wirkstoffen sind zu berücksichtigten.

Alle mit Voydeya behandelten Patienten sind auf Frühzeichen einer Meningokokkeninfektion und -sepsis zu überwachen und bei Infektionsverdacht sofort zu untersuchen und mit geeigneten Antibiotika zu behandeln. Die Patienten sind über die Anzeichen und Symptome aufzuklären und darauf hinzuweisen, dass sie sich bei deren Auftreten sofort in ärztliche Behandlung begeben müssen. Diese Hinweise werden in die Gebrauchsinformation für Patienten aufgenommen.

Labormedizinische Untersuchungen

In klinischen Studien wurden Anstiege der Alanin-Aminotransferase (ALT) beobachtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung Leberenzymuntersuchungen durchzuführen. Nach Behandlungsbeginn wird eine routinemässige laborchemische Überwachung gemäss dem PNH Management empfohlen. Falls die Leberenzymanstiege klinisch signifikant sind oder die Patienten symptomatisch werden, ist eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung in Betracht zu ziehen (z. B. bei Patienten, die bei ausbleibender Hämolyse anhaltende Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase (ALT) ≥ 5 × ULN oder Erhöhungen der ALT ≥ 3 × ULN in Verbindung mit Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, erhöhtem konjugiertem Bilirubin > 2 × ULN oder erhöhtem internationalem normalisierten Ratio (INR) > 1,5 × ULN aufweisen). Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion wurden keine Studien durchgeführt (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Hilfsstoffe

Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d. h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Die verfügbaren präklinischen Daten zeigten, dass der nicht-CYP450-basierte Metabolismus der vorherrschende Clearance-Weg für Danicopan ist. Der minimale Beitrag des CYP-Metabolismus in den menschlichen Hepatozyten deutet darauf hin, dass die Wahrscheinlichkeit für CYP-basierte Arzneimittelwechselwirkungen bei Danicopan sehr gering ist. Da es sich um ein P-gp-Substrat mit hoher Permeabilität und niedrigem Effluxverhältnis in vitro handelt, scheint die orale Exposition von Danicopan nicht durch den P-gp-Efflux im Magen-Darm-Trakt beeinflusst zu werden. Danicopan ist kein Substrat von BCRP, OATP1B1 oder OATP1B3. Daher wird davon ausgegangen, dass bei Danicopan keine oder nur eine geringe Wahrscheinlichkeit besteht, dass es aufgrund der Hemmung dieser Arzneimitteltransporter zu Arzneimittelwechselwirkungen kommt.

Die gleichzeitige Gabe von Ravulizumab oder Eculizumab scheint keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Danicopan zu haben.

Auswirkungen des Wirkstoffs Danicopan auf die Pharmakokinetik anderer Wirkstoffe

Gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht

P-gp Substrate

Die gleichzeitige Anwendung einer oralen Einzeldosis von 180 mg Fexofenadin, einem P-gp-Substrat, und 150 mg Danicopan dreimal täglich führte zu einer Erhöhung der C_max und AUC_0-inf von Fexofenadin um das 1,42-Fache bzw. 1,62-Fache.

Die gleichzeitige Anwendung einer oralen Einzeldosis von 2 mg Tacrolimus, einem P-gp-Substrat, und 200 mg Danicopan dreimal täglich führte zu einer Erhöhung der C_max und AUC_0-inf von Tacrolimus um das 1,13-Fache bzw. 1,49-Fache.

BCRP-Substrate

Die gleichzeitige Anwendung einer oralen Einzeldosis von 20 mg Rosuvastatin, einem BCRP-Substrat, und 200 mg Danicopan dreimal täglich führte zu einer Erhöhung der C_max und AUC_0-inf von Rosuvastatin um das 3,29-Fache bzw. 2,25-Fache. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass Danicopan ein Inhibitor von BCRP ist.

Tabelle unten zeigt das Verhältnis des geometrischen Mittels (GMR) der pharmakokinetischen Parameter bei Anwendung mit bzw. ohne Begleitmedikation mit 90%-Konfidenzintervall (KI).

Tabelle: Wechselwirkungen zwischen dem Wirkstoff des Arzneimittels Danicopan und anderen Wirkstoffen

Abkürzungen: GMR = Verhältnis des geometrischen Mittels; KI = Konfidenzintervall; P-gp = P-Glykoprotein; BCRP = Breast Cancer Resistance Protein; C_max = maximale Plasmakonzentration; AUC_0-inf = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von Null extrapoliert auf Unendlich.

Sonstige Wechselwirkungen

Danicopan ist kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2C8 und CYP2D6. In spezifischen klinisch-pharmakologischen Studien wurden keine signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen mit Danicopan als Inhibitor anderer Enzyme (CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, UGT1A1 und UGT2B7) beobachtet.

Danicopan ist kein Inhibitor der Transporter OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 und MATE2-K.

Schwangerschaft, Stillzeit

Gebärfähige Frauen

Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung mit Voydeya und bis 3 Tage nach Absetzen des Arzneimittels wirksame Verhütungsmethoden anwenden.

Da Voydeya als Zusatztherapie zu Ravulizumab oder Eculizumab angewendet wird, sind die jeweiligen Fachinformationen für gebärfähige Frauen zu beachten (siehe die Fachinformationen von Ravulizumab und Eculizumab).

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Danicopan bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Voydeya während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen / toxikologischen Daten in Tieren zeigten, dass Danicopan bzw. seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Ein Risiko für Neugeborene / Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Voydeya soll während der Stillzeit nicht angewendet werden und das Stillen soll frühestens 3 Tage nach dem Absetzen der Behandlung begonnen werden.

Fertilität

Über die Wirkung von Danicopan auf die Fertilität liegen keine Daten vom Menschen vor. Tierexperimentelle Studien liessen keine möglichen direkten Wirkungen auf die Fertilität von Männern oder Frauen bei therapeutisch relevanten Dosen erkennen (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Voydeya hat vermutlich keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

Da Voydeya als Zusatztherapie zu Ravulizumab oder Eculizumab angewendet wird, sind die jeweiligen Fachinformationen hinsichtlich der mit Ravulizumab oder Eculizumab verbundenen unerwünschten Wirkungen zu beachten (siehe die Fachinformationen von Ravulizumab und Eculizumab).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil von Voydeya basiert auf noch laufenden und abgeschlossenen klinischen Studien bei 143 Patienten, die mit Voydeya behandelt wurden. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥10 %) in allen klinischen Studien waren Pyrexie (27%), Kopfschmerz (23%), Diarrhoe (17%), Übelkeit (14%), Infektion der oberen Atemwege (13%), Fatigue (13%), Erbrechen (11%), oropharyngeale Schmerzen (11%), Arthralgie (11%), Schmerzen in Extremitäten (11%), Anämie (10%) und Leberenzym erhöht (10%).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen von Voydeya nach Systemorganklasse und bevorzugtem Begriff unter Verwendung der MedDRA-Häufigkeitskategorien sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000) aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 1: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen in klinischen Studien^a

^a Ein Teil des Sicherheitspool erhielt eine add-on Therapie mit Danicopan zu einem C5-Inhibitor.

^b UAWs, die in anderen klinischen Studien festgestellt wurden. Diese UAWs sind in den Patienten mit PNH nicht berichtet worden.

^c Leberenzym erhöht umfasst die bevorzugten Begriffe Alanin-Aminotransferase erhöht, Leberfunktion anomal, Leberenzym erhöht und Transaminasen erhöht.

^d Aufgrund des limitierten Datenpools keine Aussage zu diesen Häufigkeitskategorien möglich.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Erhöhung der Leberenzymwerte

In der 12-wöchigen randomisierten Kontrollphase der Studie ALXN2040-PNH-301 (siehe Rubrik «Pharmakodynamik») wurden bei 14,0 % der Patienten unter Voydeya, verglichen mit 3,4 % der Patienten unter Placebo, abnorme Laborwerte beobachtet, die mit Anstiegen der Alanin-Aminotransferase (ALT)-Werte zusammenhingen. Bei den mit Voydeya behandelten Patienten kam es zu ALT-Anstiegen von >3 × des oberen Normalwerts (ULN) und ≤ 5 × ULN bei 8,8 % der Patienten sowie >5 × ULN und ≤ 10 × ULN bei 5,3 % der Patienten. Es gab keine Anstiege von >10 × ULN. Alle Patienten waren asymptomatisch und alle Anstiege waren vorübergehend. Einige Anstiege traten im Zusammenhang mit einer Hämolyse auf. Bei Patienten mit PNH können während der Hämolyse erhöhte Leberenzymwerte auftreten, die Teil des natürlichen Krankheitsverlaufs und der klinischen Präsentation der Erkrankung sind. Bei Patienten mit grossem Transfusionsbedarf können im Zusammenhang mit dem transfundierten Eisen und einer daraus resultierenden Eisenüberladung der Leber ebenfalls Abweichungen der Leberenzymwerte auftreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Gesunde freiwillige Probanden nahmen Einzeldosen von bis zu 1'200 mg und Mehrfachdosen von bis zu 800 mg zweimal täglich ein. ALT-Anstiege traten nach Beendigung der Behandlung ohne Ausschleichen bei 2 Probanden auf, die 14 Tage lang zweimal täglich 500 mg und 800 mg erhalten hatten. Alle abnormalen ALT-Befunde waren vorübergehend, nicht mit Anzeichen einer Leberfunktionsstörung verbunden und klangen spontan ab.

Bei Überdosierung können Aminotransferase-Anstiege sowie Anstiege anderer Leberparameter auftreten. Es werden allgemeine unterstützende Massnahmen empfohlen. Es ist nicht bekannt, ob Danicopan durch Dialyse entfernt werden kann.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L04AJ09

Wirkungsmechanismus

Danicopan bindet reversibel an Komplementfaktor D und ist ein selektiver Inhibitor der FD-Funktion. Durch die Hemmung von FD blockiert Danicopan die Aktivierung des alternativen Wegs (AP) der Komplementaktivierung und die Produktion mehrerer Effektoren, einschliesslich der C3-Fragmente. Die Ablagerung von C3-Fragmenten auf Erythrozyten ist eine Hauptursache für die EVH, die bei einer kleinen Untergruppe von PNH-Patienten unter einem Komplementkomponent 5 (C5) Inhibitor klinisch signifikant werden kann.

Pharmakodynamik

Pharmakodynamische Daten aus Studien bei gesunden freiwilligen Probanden und Patienten mit PNH zeigen, dass Danicopan den AP des Komplementsystems signifikant hemmt, wie durch den ex-vivo Biomarker der Serum-AP-Aktivität und den in-vivo Biomarker der Plasma-Bb-Konzentration nachgewiesen wird. Darüber hinaus haben Studien bei Patienten mit PNH ergeben, dass Danicopan die Ablagerung von Komplement-C3-Fragmenten auf zirkulierenden Erythrozyten (RBCs) bei PNH verringert.

In Studien an gesunden freiwilligen Probanden mit einmalig und mehrfach ansteigender Dosierung bewirkte Danicopan eine dosisabhängige Hemmung der AP-Aktivität über verschiedene Dosierungsschemata. Darüber hinaus war die Bb-Konzentration in allen Dosierungskohorten erheblich reduziert. Da Bb ein Spaltprodukt ist, das direkt durch die Wirkung von FD gebildet wird, liefert diese Reduktion einen direkten Beweis dafür, dass Danicopan FD in-vivo hemmt.

Bei Patienten mit PNH und klinisch signifikanter EVH, die mit Danicopan (Voydeya) in Dosen von 100 mg dreimal täglich bis 200 mg dreimal täglich in Verbindung mit einem bestehenden Ravulizumab- oder Eculizumab-Schema behandelt wurden, zeigten die Ergebnisse eine Hemmung der AP-Aktivität. Der Bb-Plasmaspiegel, ein in-vivo Biomarker für die Hemmung von FD, sank nach Zugabe von Danicopan (Voydeya) gegenüber der Baseline. Darüber hinaus verringerte sich der Anteil von zirkulierenden Erythrozyten bei PNH mit gemessener C3-Fragmentablagerung durch die Behandlung mit Danicopan (Voydeya) deutlich.

Kardiale Elektrophysiologie

Orale Einzeldosen von Danicopan in Höhe von 400 mg, 800 mg oder 1'200 mg führten nicht zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls. Es gab keine kategorischen Alarme, die in Bezug auf Elektrokardiogramm-Intervalle oder Wellenform-Anomalien Anlass zur Sorge gaben.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Danicopan (Voydeya) als Zusatztherapie zu Ravulizumab oder Eculizumab bei erwachsenen Patienten mit PNH und einer klinisch relevanten EVH wurde in einer multiregionalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie (ALXN2040-PNH-301) untersucht. An der Studie nahmen 86 Patienten mit PNH teil, die mindestens in den letzten 6 Monaten mit einer stabilen Dosis Ravulizumab oder Eculizumab behandelt worden waren und eine Anämie (Hämoglobin [Hb] ≤ 9,5 g/dl) mit einer absoluten Retikulozytenzahl von ≥120 × 10⁹/l mit oder ohne Transfusionsunterstützung hatten.

Danicopan (Voydeya) wurde entsprechend der in Rubrik «Dosierung/Anwendung» beschriebenen empfohlenen Dosierung angewendet (150 mg dreimal täglich und bis zu maximal 200 mg dreimal täglich, je nach klinischem Ansprechen).

Die Patienten wurden im Hinblick auf ihre Impfanamnese untersucht und mussten vor oder zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns mit Danicopan (Voydeya) gegen Meningokokkeninfektion geimpft werden, wenn der Impfstatus innerhalb der letzten 3 Jahre nicht verifiziert werden konnte.

Die Patienten wurden randomisiert im Verhältnis 2:1 einer 12-wöchigen Behandlung mit Danicopan (Voydeya) oder Placebo dreimal täglich zugewiesen, zusätzlich zu einer Grundbehandlung mit Ravulizumab oder Eculizumab in beiden Gruppen. Nach Woche 12 erhielten alle Patienten Danicopan (Voydeya) bis Woche 24 als Zusatztherapie zu ihrer Grundbehandlung mit Ravulizumab oder Eculizumab. Am Ende der Behandlungszeiträume (Woche 24) wurde den Patienten angeboten, an einer Langzeitverlängerung (LTE) teilzunehmen und Danicopan (Voydeya) neben der Grundbehandlung mit Ravulizumab oder Eculizumab weiter zu erhalten.

Die demografischen Merkmale bzw. Ausgangsdaten waren im Allgemeinen zwischen den Behandlungsgruppen ausgeglichen. Die PNH-Anamnese war in der mit Danicopan (Voydeya) behandelten Gruppe ähnlich wie in der Placebo-Kontrollgruppe. Das Durchschnittsalter bei Baseline betrug 52,8 Jahre, und die Mehrheit der Patienten war weiblich (62,8 %). Der durchschnittliche Hämoglobinwert bei Baseline lag bei 7,75 g/dL [4,81 mmol/L] und die durchschnittliche Retikulozytenzahl bei 239,40 × 10⁹/L. Innerhalb von 24 Wochen vor der ersten Dosis hatten 76 Patienten (88,4 %) pRBC-/Vollbluttransfusionen erhalten, und die durchschnittliche Anzahl der Transfusionen betrug 2,6. Der LDH-Wert lag bei 298,13 U/L und der FACIT-Fatigue-Score bei 33,24. An der Studie nahmen 51 Patienten (59,3 %) teil, die Ravulizumab erhielten, und 35 Patienten (40,7 %), die Eculizumab erhielten.

Der primäre Endpunkt war die Veränderung des Hb-Wertes von Baseline bis Woche 12. Wichtige sekundäre Endpunkte waren der Anteil von Patienten mit einem Anstieg des Hb-Werts von ≥ 2 g/dl [1.2 mmol/L] in Woche 12 ohne Transfusionen, der Anteil von Patienten, die Transfusionen bis einschliesslich Woche 12 vermieden, die Veränderung der Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT)-Fatigue-Scores in Woche 12 gegenüber Baseline und die Veränderung der absoluten Retikulozytenzahl in Woche 12 gegenüber Baseline. Die Transfusionsvermeidung wurde nur bei den Patienten als erreicht angesehen, die keine Transfusion erhielten und auf die die im Protokoll genannten Transfusionsleitlinien von Baseline bis zum Ende des 12-wöchigen Behandlungszeitraums 1 nicht zutrafen.

Die primäre Evidenz für die Wirksamkeitsanalyse basiert auf einer vorab festgelegten Analyse, die durchgeführt wurde, als die ersten 63 randomisierten Teilnehmer das Ende des 12-wöchigen Behandlungszeitraums 1 erreicht hatten (entweder abgeschlossen oder abgebrochen).

Danicopan (Voydeya) als Zusatztherapie zu Ravulizumab oder Eculizumab war Placebo als Zusatztherapie zu Ravulizumab oder Eculizumab überlegen und führte zu einem statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Anstieg des Hb-Wertes von Baseline bis Woche 12. Der Least-Squares (LD)-Mittelwert (Standardfehler [SE]) des Hb-Anstiegs betrug 2,94 (0,211) g/dl in der Danicopan (Voydeya)-Gruppe im Vergleich zu 0,50 (0,313) g/dl in der Placebo-Gruppe. Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen betrug 2,44 (0,375) g/dl (p <0,0001) (siehe Tabelle 2). Bereits in Woche 1 war ein statistisch signifikanter Unterschied zu beobachten und in Woche 2 war eine klinisch bedeutsame Wirkung auf den Hb-Wert festzustellen.

Auch bei allen 4 wichtigen sekundären Endpunkten erzielte Voydeya eine statistisch signifikante Verbesserung im Vergleich zu Placebo (Tabelle 2).

Die zusätzlichen Ergebnisse in Woche 12 basierend auf allen randomisierten Patienten (N = 86) stimmen mit denen der primären Wirksamkeitsanalyse (N = 63) überein.

Während des 12-wöchigen Behandlungszeitraums 1 wurde bei 14 von 57 Patienten (24,6 %) in der Danicopan (Voydeya) Zusatzgruppe die Dosis von 150 mg auf 200 mg dreimal täglich erhöht. Vier Patienten (2, die mit Danicopan (Voydeya) randomisiert wurden, und 2, die mit Placebo randomisiert wurden) brachen die Behandlung während des Behandlungszeitraums 1 ab. Es gab keine Abbrüche aufgrund von Hämolyse.

Tabelle 2: Analyse der primären und wichtigsten sekundären Endpunkte in Woche 12

* Basierend auf dem MMRM-Test.

** Die Differenz der Raten und die zugehörigen 95-%-KI wurden nach der Methode von Miettinen und Nurminen berechnet, wobei die Stratifikationsfaktoren berücksichtigt wurden. Der P-Wert basiert auf dem Cochrane-Mantel-Haenszel-Test.

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; FACIT = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy; MMRM = Mixed-Effect Model for Repeated Measures (gemischtes Modell für wiederholte Messungen)

Die Ergebnisse in Woche 24 stimmen mit denen in Woche 12 überein und unterstützen die Aufrechterhaltung der Wirkung. Bei den 55 Patienten mit PNH, die Danicopan (Voydeya) über 24 Wochen erhielten, betrug die Veränderung des LS-Mittelwerts (SE) des Hb in Woche 24 gegenüber Baseline 2,95 g/dL [1,83 mmol/L] (95% CI: 2,42 [1,50], 3,48 [2,16]).

Die Wirksamkeitsergebnisse bis Woche 72 stimmen mit denen von Woche 12 und Woche 24 überein. Bei den Patienten, die 72 Wochen lang Danicopan (Voydeya) erhielten (N = 16), betrug die mittlere Veränderung des Hgb-Wertes von Baseline bis Woche 72 2,99 g/dL [1,86 mmol/L].

Pharmakokinetik

Absorption

Danicopan wird gut resorbiert und die maximale Plasmakonzentration wird etwa 3 Stunden nach Einnahme erreicht. Die Danicopan-Exposition ist über einen Dosisbereich von 150 bis 200 mg dosisproportional. Steady-State-Bedingungen werden etwa an Tag 2 nach der Einnahme erreicht, und bei der 200-mg-Dosis tritt keine Akkumulation auf. Wurde die Danicopan-Tablette zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit gegeben, waren die nach der Anwendung des Arzneimittels beobachtete AUC und C_max um etwa 25 % bzw. 93 % höher als im nüchternen Zustand. Die mediane T_max von Danicopan war nach Gabe in Verbindung mit einer Mahlzeit oder im nüchternen Zustand vergleichbar und lag bei etwa 3,0 bzw. 2,5 Stunden. Diese Unterschiede werden nicht als klinisch bedeutsam angesehen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Distribution

Danicopan ist in hohem Masse (91,5 % bis 94,3 %) an Plasmaproteine gebunden und wird hauptsächlich im Plasma verteilt, wobei das Verhältnis der Mittelwerte für AUC_0-inf von Vollblut zu Plasma 0,545 betrug. Die Plasmakonzentration von Danicopan schienen nach der T_max biphasisch abzunehmen. Das geschätzte scheinbare orale Verteilungsvolumen bei einer Person mit einem Körpergewicht von 75 kg betrug im populationspharmakokinetischen Modell 165 l für Vc/F und 232 l für Vp/F (Gesamtvolumen 397 l), was auf eine moderate Verteilung von Danicopan im peripheren Gewebe hindeutet.

Metabolismus

Danicopan wird nach oraler Gabe über Oxidations-, Reduktions- und Hydrolysewege in grossem Umfang metabolisiert (96 %), wobei die Amidhydrolyse als wichtigster Eliminationsweg identifiziert wurde. Die Metabolisierung durch CYP-vermittelte Mechanismen ist minimal.

Elimination

Nach oraler Gabe erfolgt die Elimination hauptsächlich über die Fäzes (etwa 69 % der verabreichten Dosis, gegenüber etwa 25 % der verabreichten Dosis im Urin). In der populationspharmakokinetischen (PK) Analyse bei Patienten mit PNH und klinisch signifikanter EVH hatte die t_½ einen geschätzten Mittelwert von 7,88 Stunden mit einer Spanne von 4,3 bis 12,2 Stunden mit einer geschätzten oralen CL/F von 79,5 l/Stunde.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Basierend auf der populationspharmakokinetischen (PK) Untersuchung wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Danicopan in Abhängigkeit von Geschlecht, Alter (16,9 bis 82 Jahre) oder ethnischer Herkunft beobachtet.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Personen mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) ist gegenüber Personen mit normaler Leberfunktion kein signifikanter Unterschied in der Danicopan-Exposition zu beobachten (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) wurden keine Studien durchgeführt.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Nach oraler Gabe von Danicopan 200 mg an Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CL] <30 ml/min) erhöhte sich die gesamte Danicopan-Exposition (AUC) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um etwa 50 %. Es gab keine klinisch bedeutsamen Veränderungen in Bezug auf C_max, T_max und t_½. Die Nieren sind nicht der Hauptausscheidungsweg für die Elimination von Danicopan aus dem Körper, auch nicht bei Personen mit normaler Nierenfunktion (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

In Hunden wurde eine reversible hepatobiliäre Cholestase mit einem Sicherheitsabstand von 5 bezogen auf die klinische Exposition bei 200 mg dreimal täglich beobachtet.

Genotoxizität

Danicopan war weder im bakteriellen Rückmutationstest nach Ames noch im in-vitro Mikronukleustest an menschlichen Lymphozyten des peripheren Blutes oder im in-vivo Mikronukleustest an Ratten genotoxisch.

Karzinogenität

Danicopan war in der 6-Monats-Karzinogenitätsstudie an TgRasH2-Mäusen und in der 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie an Wistar-Han-Ratten nicht krebserregend. Die Expositionsmultiplikatoren bei den NOAELs in diesen Studien, bezogen auf die Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 200 mg dreimal täglich, betrugen das ~39-77-Fache bei TgRasH2-Mäusen bzw. das ~15-23-Fache bei WH-Ratten.

Beeinträchtigung der Fertilität

In einer Studie an Kaninchen wurden bei einem NOAEL von 250 mg/kg/Tag mit Expositionen, die etwa 8-mal höher waren als die Exposition beim Menschen, keine Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fruchtbarkeit und den Kopulations- / Empfängnisindex festgestellt.

Die Höchstdosis von 500 mg/kg/Tag wurde nicht gut vertragen, und Danicopan-bedingte Toxizitäten traten bei Dosen ≥250 mg/kg/Tag bei männlichen Tieren und bei 500 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren auf. Diese zeigten sich durch unerwünschte mittlere Körpergewichtsverluste und geringere mittlere Körpergewichtszunahmen mit entsprechend niedrigeren mittleren Körpergewichten, verringerter mittlerer Nahrungsaufnahme und verminderter Defäkation. Der Schweregrad dieser Auswirkungen führte bei diesen Dosen zu Mortalität und/oder Moribundität. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse wurde der NOAEL für systemische Toxizität auf 125 mg/kg/Tag für männliche und 250 mg/kg/Tag für weibliche Tiere festgelegt. Aufgrund der schwachen Reproduktionsleistung von Männchen und Weibchen, die wahrscheinlich auf eine schlechte Verträglichkeit bei 500 mg/kg/Tag zurückzuführen ist, wurde der NOAEL-Wert für die Reproduktionstoxizität bei Männchen und Weibchen auf 250 mg/kg/Tag festgesetzt. Es gab in keiner Dosisstufe prüflingsbezogene Auswirkungen auf das intrauterine Überleben. Daher wurde eine Dosierung von 500 mg/kg/Tag (die höchste getestete Dosierung) als NOAEL für die frühe Embryonaltoxizität angesehen.

Reproduktionstoxizität

Es gab keine Auswirkungen auf die frühembryonale Entwicklung, die fötale Entwicklung sowie die postnatale Entwicklung bei Kaninchen bis zu einer mittleren maternalen systemischen Exposition, die etwa 18-mal höher war als die menschliche Exposition (500 mg/kg/Tag), oder während der postnatalen Entwicklung (250 mg/kg/Tag). Bei Ratten gab es bis zu einer maternalen Exposition, die etwa 28-mal höher war als die Exposition des Menschen bei 200 mg dreimal täglich (bei der Dosis von 1'000 mg/kg/Tag), keine Auswirkungen auf die embryofetale Entwicklung.

Sonstige Daten

Danicopan wurde bei laktierenden Kaninchen nach oraler Gabe vom 4. bis zum 10. Tag der Laktation in die Milch ausgeschieden, wobei die Milchkonzentrationen im Vergleich zu den maternalen Plasmakonzentrationen bei 50 bzw. 250 mg/kg/Tag etwa 5- bzw. 3,5-mal höher waren.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch (Nur für die Flaschenpackung)

Nach Anbruch innert 48 Tagen aufbrauchen.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

69301 (Swissmedic)

Packungen

Voydeya 50 mg + 100 mg Filmtabletten in Blistern

Jede Packung enthält 4 Blister-Walletpackungen mit jeweils 21 Filmtabletten zu 50 mg und 21 Filmtabletten zu 100 mg (A)

Voydeya 100 mg Filmtabletten in Blistern

Jede Packung enthält 4 Blister-Walletpackungen mit jeweils 42 Filmtabletten zu 100 mg (A)

Voydeya 50 mg + 100 mg Filmtabletten in Flaschen

Jede Packung enthält 1 Flasche mit 90 Filmtabletten zu 50 mg und 1 Flasche mit 90 Filmtabletten zu 100 mg (A)

Voydeya 100 mg Filmtabletten in Flaschen

Jede Packung enthält 2 Flaschen mit 90 Filmtabletten zu 100 mg (A)

Zulassungsinhaberin

Alexion Pharma GmbH

Neuhofstrasse 34, 6340 Baar

Stand der Information

November 2023