â–¼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per le indicazioni sulla notifica degli effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».
Truqap®, compresse rivestite con film
AstraZeneca AG
Composizione
Principi attivi
Capivasertib
Sostanze ausiliarie
Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina (E 460), calcio fosfato dibasico, croscarmellosa sodica (pari a max. 1,82 mg di sodio in una compressa rivestita con film da 160 mg e max. 2,28 mg in una compressa rivestita con film da 200 mg), magnesio stearato.
Film di rivestimento: ipromellosa, titanio diossido (E 171), macrogol 3350, polidestrosio (E 1200), copovidone (K-28), trigliceridi saturi a media catena, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172).
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Le compresse di Truqap da 160 mg sono compresse rivestite con film di forma rotonda, biconvesse, di colore beige, con impresso «CAV» sopra «160» su un lato e lisce sull'altro.
Le compresse di Truqap da 200 mg sono compresse rivestite con film a forma di capsula, biconvesse, di colore beige, con impresso «CAV 200» su un lato e lisce sull'altro.
Compresse rivestite con film da 160 mg o da 200 mg di capivasertib.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Truqap si usa in combinazione con fulvestrant per il trattamento di pazienti adulte affette da cancro della mammella positivo per il recettore ormonale (HR+) e negativo per il recettore di tipo 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2-) localmente avanzato o metastatico, con una o più alterazioni di PIK3CA/AKT1/PTEN, a seguito di recidiva o progressione durante o dopo terapia endocrina (cfr. «Proprietà/effetti»).
Posologia/Impiego
Il trattamento con Truqap deve essere avviato e supervisionato da un medico esperto nell'utilizzo di terapie antitumorali.
Per essere idonee al trattamento con Truqap, le pazienti con cancro della mammella positivo per il recettore ormonale (HR+) e HER2-negativo (definito come IHC 0 o 1+ o IHC 2+/ISH-) in fase avanzata devono evidenziare, sulla base di un test validato, la presenza di una o più mutazioni di PIK3CA/AKT1/PTEN.
Posologia abituale
La dose raccomandata di Truqap in combinazione con fulvestrant è di 400 mg (due compresse da 200 mg) per os due volte al giorno (a distanza di circa 12 ore) con o senza cibo per 4 giorni, seguiti da 3 giorni di pausa. Cfr. Tabella 1.
La dose raccomandata di fulvestrant è di 500 mg nei giorni 1, 15 e 29 e successivamente una volta al mese. Per ulteriori informazioni consultare l'Informazione professionale approvata di fulvestrant.
Le donne in pre-/perimenopausa trattate con la combinazione di Truqap e fulvestrant devono ricevere un agonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) secondo la pratica clinica standard corrente. Per ulteriori informazioni consultare l'Informazione professionale di fulvestrant.
Se una dose di Truqap viene saltata, questa può essere assunta entro 4 ore dall'orario di assunzione abituale. Se sono trascorse più di 4 ore, la dose deve essere tralasciata, assumendo la dose successiva di Truqap all'ora consueta. Le dosi devono essere assunte a distanza di almeno 8 ore. In caso di vomito, la paziente non deve assumere un'ulteriore dose quel giorno. Dovrà assumere la dose successiva il giorno successivo all'ora consueta. Il trattamento con Truqap deve essere continuato fino a progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile.
Tabella 1: Schema di assunzione settimanale di Truqap
| Giorno 1 | Giorno 2 | Giorno 3 | Giorno 4 | Giorno 5* | Giorno 6* | Giorno 7* |
Mattino | 2 x 200 mg | 2 x 200 mg | 2 x 200 mg | 2 x 200 mg | | | |
Sera | 2 x 200 mg | 2 x 200 mg | 2 x 200 mg | 2 x 200 mg | | | |
* Nessuna assunzione nei giorni 5, 6 e 7
Aggiustamenti della dose
In caso di effetti collaterali
È possibile sospendere il trattamento con Truqap per poter gestire gli effetti collaterali; si può prendere in considerazione anche una riduzione della dose. Per la riduzione della dose si applicano le corrispondenti indicazioni riportate nella Tabella 2. La dose di Truqap può essere ridotta per massimo due volte. Se dopo la seconda riduzione della dose il trattamento non viene tollerato, Truqap deve essere interrotto in via permanente. Nelle Tabelle 3-5 sono riportate le indicazioni per l'aggiustamento della dose quando si manifestano determinati effetti collaterali.
Tabella 2: Indicazioni per la riduzione della dose di Truqap in caso di effetti collaterali
Truqap | Posologia e schema | Numero e dosaggio delle compresse |
Dose iniziale | 400 mg due volte al giorno per 4 giorni, seguiti da 3 giorni di pausa | Due compresse da 200 mg |
Prima riduzione della dose | 320 mg due volte al giorno per 4 giorni, seguiti da 3 giorni di pausa | Due compresse da 160 mg |
Seconda riduzione della dose | 200 mg due volte al giorno per 4 giorni, seguiti da 3 giorni di pausa | Una compressa da 200 mg |
Iperglicemia
Per la scelta dell'antidiabetico, è opportuno considerare un consulto diabetologico/endocrinologico. Va tenuto presente che con l'assunzione di antidiabetici nei giorni in cui Truqap non è previsto sussiste il rischio di ipoglicemia.
Tabella 3: Aggiustamento della dose di Truqap raccomandato in caso di iperglicemia
Grado CTCAEa e valori della glicemia a digiuno (FG)b prima dell'assunzione di Truqap | Raccomandazionic |
Grado 1 >ULN-160 mg/dl o >ULN-8,9 mmol/l o HbA1C >7% | Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Truqap. Considerare l'avvio o l'intensificazione di una terapia con antidiabetici orali. |
Grado 2
>160-250 mg/dl o >8,9-13,9 mmol/l | Avviare o intensificare la terapia con antidiabetici orali senza aggiustare la dose di Truqap. Se con un trattamento appropriato il valore di FG non scende a ≤160 mg/dl (o ≤8,9 mmol/l), sospendere l'uso di Truqap per massimo 28 giorni fin quando il valore di FG scende a ≤160 mg/dl (o ≤8,9 mmol/l). In caso di miglioramento a ≤160 mg/dl (o ≤8,9 mmol/l) entro 28 giorni, riprendere il trattamento con Truqap allo stesso livello di dose e continuare la terapia a base di antidiabetici già avviata o intensificata. In caso di miglioramento a ≤160 mg/dl (o ≤8,9 mmol/l) dopo 28 giorni, riprendere il trattamento con Truqap al livello di dose immediatamente inferiore e continuare la terapia a base di antidiabetici già avviata o intensificata. |
Grado 3
>250-500 mg/dl o >13,9-27,8 mmol/l | Sospendere il trattamento con Truqap e consultare un diabetologo/endocrinologo. Avviare o intensificare la terapia con antidiabetici orali. Considerare ulteriori antidiabetici, come ad es. l'insulina, come clinicamente indicato. Considerare la somministrazione di liquidi per via endovenosa ed assicurare un'appropriata gestione clinica secondo le linee guida locali. Se il valore di FG scende a ≤160 mg/dl (o ≤8,9 mmol/l) entro 28 giorni, riprendere il trattamento con Truqap al livello di dose immediatamente inferiore e continuare la terapia a base di antidiabetici già avviata o intensificata. Se dopo un trattamento appropriato il valore di FG non scende a ≤160 mg/dl (o ≤8,9 mmol/l) entro 28 giorni, interrompere il trattamento con Truqap in via permanente. |
Grado 4
>500 mg/dl o >27,8 mmol/l | Sospendere il trattamento con Truqap e consultare un diabetologo/endocrinologo. Avviare o intensificare una terapia appropriata con antidiabetici. Considerare la somministrazione di insulina (posologia e durata come clinicamente indicato) e di liquidi per via endovenosa ed assicurare un'appropriata gestione clinica secondo le linee guida locali. Se il valore di FG scende a ≤500 mg/dl (o ≤27,8 mmol/l) entro 24 ore, seguire le indicazioni raccomandate in tabella per il relativo grado di severità. Se il valore di FG si mantiene persistentemente a >500 mg/dl (o ≥27,8 mmol/l) dopo 24 ore, interrompere il trattamento con Truqap in via permanente. |
a Classificazione della gravità secondo NCI CTCAE, versione 4.03.
b Si deve tenere conto anche di un aumento dell'HbA1C.
c Per ulteriori raccomandazioni sul monitoraggio della glicemia e di altri parametri metabolici, cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».
Diarrea
Nelle pazienti con diarrea ricorrente occorre prendere in considerazione una profilassi secondaria.
Tabella 4: Aggiustamento della dose di Truqap raccomandato in caso di diarrea
Grado CTCAEa | Raccomandazioni |
Grado 1 | Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Truqap. Come clinicamente indicato, avviare un'appropriata terapia antidiarroica, massimizzare le misure di supporto e monitorare. |
Grado 2 | Avviare o intensificare una terapia antidiarroica appropriata e monitorare come clinicamente indicato. Sospendere la somministrazione di Truqap per massimo 28 giorni fino a un miglioramento al grado ≤1 e continuare il trattamento con Truqap alla stessa posologia o alla posologia immediatamente inferiore, come indicato clinicamente. In caso di diarrea di grado 2 persistente o ricorrente, continuare la terapia medica appropriata e riprendere il trattamento con Truqap alla posologia immediatamente inferiore, come indicato clinicamente. |
Grado 3 | Sospendere il trattamento con Truqap. Avviare o intensificare una terapia antidiarroica appropriata e monitorare come clinicamente indicato. Se i sintomi migliorano al grado ≤1 entro 28 giorni, riprendere il trattamento con Truqap alla posologia immediatamente inferiore. Se i sintomi non migliorano al grado ≤1 entro 28 giorni, interrompere Truqap in via permanente. |
Grado 4 | Interrompere Truqap in via permanente. |
a Classificazione della gravità secondo NCI CTCAE, versione 5.0.
Eruzione cutanea e altri effetti collaterali cutanei
Per tutti i gradi di effetti collaterali cutanei, indipendentemente dalla severità, è opportuno considerare un consulto dermatologico. Nelle pazienti con eruzione cutanea persistente e/o precedente eruzione cutanea di grado 3, deve essere presa in considerazione una profilassi secondaria continuando la somministrazione di antistaminici orali e/o corticosteroidi topici.
Tabella 5: Aggiustamento della dose di Truqap raccomandato in caso di eruzione cutanea e altri effetti collaterali cutanei
Grado CTCAEa | Raccomandazioni |
Grado 1 | Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Truqap. Iniziare l'uso di emollienti e considerare la somministrazione aggiuntiva di un antistaminico orale non sedativo per la gestione dei sintomi, come clinicamente indicato. |
Grado 2 | Avviare o intensificare la terapia con corticosteroidi topici e considerare antistaminici orali non sedativi. In assenza di miglioramento, sospendere il trattamento con Truqap. Non appena l'eruzione cutanea diventa clinicamente tollerabile, continuare il trattamento con Truqap alla stessa posologia. |
Grado 3 | Sospendere il trattamento con Truqap. Avviare un trattamento dermatologico appropriato con un corticosteroide topico di media/alta potenza, antistaminici orali non sedativi e/o corticosteroidi sistemici. Se i sintomi migliorano al grado ≤1 entro 28 giorni, riprendere il trattamento con Truqap alla posologia immediatamente inferiore. Se i sintomi non migliorano al grado ≤1 entro 28 giorni, interrompere Truqap in via permanente. Nelle pazienti con recidiva di eruzione cutanea intollerabile di grado ≥3, considerare l'interruzione permanente di Truqap. |
Grado 4 | Interrompere Truqap in via permanente. |
a Classificazione della gravità secondo NCI CTCAE, versione 5.0.
Altre tossicità
Tabella 6: Aggiustamento della dose e trattamento in caso di altre tossicità (eccetto iperglicemia, diarrea ed effetti collaterali cutanei)
Grado CTCAEa | Raccomandazione |
Grado 1 | Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Truqap. Avviare una terapia medica appropriata e monitorare come clinicamente indicato. |
Grado 2 | Sospendere il trattamento con Truqap fino al miglioramento dei sintomi al grado ≤1. |
Grado 3 | Sospendere il trattamento con Truqap fino al miglioramento dei sintomi al grado ≤1. Se i sintomi migliorano, riprendere il trattamento con Truqap alla stessa dose o alla posologia immediatamente inferiore, come clinicamente indicato. |
Grado 4 | Interrompere Truqap in via permanente. |
a Classificazione della gravità secondo CTCAE, versione 5.0
Somministrazione concomitante con inibitori potenti o moderati del CYP3A
La somministrazione concomitante con potenti inibitori del CYP3A deve essere evitata. Se ciò non è possibile, occorre ridurre la dose di Truqap a 320 mg due volte al giorno (equivalenti a una dose giornaliera totale di 640 mg) (cfr. la rubrica «Interazioni») e le pazienti devono essere monitorate per l'insorgenza di tossicità dovute a una potenziale maggiore esposizione a capivasertib.
In caso di uso concomitante con un inibitore moderato del CYP3A, la posologia di Truqap deve essere ridotta a 320 mg due volte al giorno.
Somministrazione concomitante con induttori potenti o moderati del CYP3A
La somministrazione concomitante con induttori potenti o moderati del CYP3A deve essere evitata.
Particolari gruppi di pazienti
Pazienti anziani
Non sono necessari aggiustamenti della dose nelle pazienti anziane (cfr. «Farmacocinetica»). Sono disponibili solo dati limitati per le pazienti di età ≥75 anni.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Non sono necessari aggiustamenti della dose nelle pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado lieve o moderato. Per le pazienti con disturbo grave della funzionalità renale il trattamento con Truqap non è consigliato, poiché la sicurezza e la farmacocinetica non sono state studiate in queste pazienti (cfr. «Farmacocinetica»).
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Non sono necessari aggiustamenti della dose nelle pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado lieve. Sono disponibili solo dati limitati per le pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado moderato. Truqap deve essere somministrato a pazienti con disturbo moderato della funzionalità epatica solo se il beneficio è superiore al rischio; queste pazienti devono essere attentamente monitorate per eventuali segni di tossicità. Per le pazienti con disturbo grave della funzionalità epatica il trattamento con Truqap non è consigliato, poiché la sicurezza e la farmacocinetica non sono state studiate in queste pazienti (cfr. «Farmacocinetica»).
Bambini e adolescenti
L'uso di Truqap nelle pazienti pediatriche non è indicato in quanto la sicurezza e l'efficacia di Truqap nelle bambine e nelle adolescenti non sono state dimostrate.
Durata del trattamento
Il trattamento con Truqap deve essere continuato fino a progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile.
Modo di somministrazione
Le compresse di Truqap devono essere deglutite intere con acqua e non devono essere masticate, schiacciate, sciolte o divise. Le compresse di Truqap frantumate, danneggiate o comunque non integre non devono essere assunte.
Controindicazioni
Ipersensibilità grave nota al principio attivo o a uno degli altri componenti indicati in «Composizione – Sostanze ausiliarie».
Tenere presenti le controindicazioni di fulvestrant nell'Informazione professionale di fulvestrant.
Avvertenze e misure precauzionali
Iperglicemia
In pazienti trattate con Truqap sono state descritte gravi crisi iperglicemiche. In CAPItello-291 è stato riportato un caso di chetoacidosi. Prima di iniziare il trattamento con Truqap, le pazienti devono essere informate del potenziale di Truqap di indurre iperglicemia e devono essere istruite a contattare immediatamente il medico se manifestano sintomi di iperglicemia (ad es. sete eccessiva, minzione più frequente del solito o produzione di urina superiore al normale, aumento dell'appetito con perdita di peso). I valori di glicemia a digiuno (FG) e di HbA1C delle pazienti devono essere controllati prima del trattamento con capivasertib e a intervalli regolari durante il trattamento. I controlli di FG devono essere effettuati prima dell'assunzione regolare di Truqap. Si raccomanda di controllare i valori di FG almeno ogni due settimane nel primo mese di trattamento e, dal secondo mese, almeno una volta al mese e i valori di HbA1C ogni tre mesi. Controlli di FG più frequenti sono necessari nelle pazienti con diabete mellito in anamnesi, nelle pazienti senza diabete in anamnesi che durante il trattamento presentano valori di FG >160 mg/dl (>8,9 mmol/l) o nelle pazienti con infezioni intercorrenti o altre malattie che potrebbero necessitare di un'intensificazione della gestione della glicemia per evitare un peggioramento dell'alterato metabolismo del glucosio e potenziali complicanze come ad es. la chetoacidosi diabetica. Oltre ai valori di FG, per queste pazienti si raccomanda il monitoraggio di HbA1C, dei chetoni (preferibilmente ematici) e di altri parametri metabolici (come indicato). In CAPItello-291, il tempo mediano alla prima insorgenza di iperglicemia è stato di 15,0 giorni (intervallo: 1,0-367 giorni). A seconda della gravità dell'iperglicemia, il trattamento con Truqap può essere sospeso, ridotto o interrotto in via permanente (cfr. «Posologia/impiego», Tabella 3).
La sicurezza di Truqap in pazienti con diabete insulino-dipendente di tipo 1 o 2 non è stata esaminata, poiché questi pazienti sono stati esclusi dallo studio. Le pazienti con diabete mellito in anamnesi potrebbero necessitare di un'intensificazione della terapia antidiabetica e devono essere monitorate attentamente.
Diarrea
Nelle pazienti trattate con Truqap è stata osservata di frequente diarrea (cfr. «Effetti indesiderati»).
In CAPItello-291, il tempo mediano alla prima insorgenza di diarrea è stato di 8,0 giorni (intervallo: 1-519 giorni). A seconda della gravità della diarrea, il trattamento con Truqap può essere sospeso, ridotto o interrotto in via permanente (cfr. «Posologia/impiego», Tabella 4). Le pazienti devono essere istruite a iniziare un trattamento antidiarroico ai primi segni di diarrea e ad aumentare l'assunzione di liquidi per via orale se la diarrea si manifesta durante il trattamento con Truqap. Nelle pazienti con diarrea, è necessario mantenere la normovolemia e l'equilibrio elettrolitico per prevenire complicazioni dovute all'ipovolemia e alle basse concentrazioni di elettroliti. Dopo somministrazione concomitante di capivasertib e metformina, il rischio di diarrea aumenta.
Eruzione cutanea e altri effetti collaterali cutanei
Durante il trattamento con Truqap sono state segnalate reazioni cutanee, tra cui eritema multiforme e dermatite esfoliativa generalizzata (cfr. «Effetti indesiderati»). Le pazienti devono essere monitorate per segni e sintomi di eruzione cutanea o dermatite e, a seconda della gravità delle reazioni cutanee, il trattamento con Truqap può essere sospeso, ridotto o interrotto in via permanente (cfr. «Posologia/impiego», Tabella 5). Si consiglia un consulto dermatologico tempestivo per una maggiore accuratezza diagnostica e un trattamento adeguato.
Sostanze ausiliarie di particolare interesse
Sodio
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Effetti di altri medicamenti su Truqap
Studi in vitro hanno mostrato che capivasertib viene principalmente metabolizzato dagli enzimi CYP3A4 e UGT2B7.
La somministrazione concomitante di una singola dose di capivasertib 400 mg dopo somministrazione ripetuta dell'antiacido rabeprazolo 20 mg due volte al giorno per 3 giorni a soggetti sani non ha evidenziato variazioni clinicamente rilevanti nell'esposizione a capivasertib. Inoltre, un'analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato effetti significativi della somministrazione concomitante di antiacidi sulla farmacocinetica di capivasertib. Capivasertib può essere assunto unitamente ad antiacidi.
Tabella 7: Effetti di altri medicamenti su Truqap
Inibitori potenti del CYP3Aa |
Dati | In uno studio condotto su soggetti sani, la somministrazione concomitante di dosi multiple da 200 mg del potente inibitore del CYP3A4 itraconazolo con una singola dose da 80 mg di capivasertib ha aumentato l'AUC e la Cmax di capivasertib rispettivamente del 95% e del 70% rispetto a una singola dose da 80 mg di capivasertib in monoterapia. Nell'ambito dello schema posologico terapeutico, l'aumento previsto dell'AUC e della Cmax di capivasertib indotto da itraconazolo è compreso rispettivamente tra il 52% e il 56% e tra il 30% e il 35% nel corso di un ciclo di trattamento. |
Effetto clinico | L'uso concomitante con un potente inibitore del CYP3A aumenta la concentrazione di capivasertib, con conseguente potenziale aumento del rischio di tossicità di Truqap. |
Prevenzione o gestione | L'uso concomitante con un potente inibitore del CYP3A deve essere evitato. Se ciò non è possibile, la dose di Truqap deve essere ridotta (cfr. «Posologia/impiego»). |
Esempi di potenti inibitori del CYP3A4b | Boceprevir, ceritinib, claritromicina, cobicistat, conivaptan, ensitrelvir, idelalisib, indinavir, itraconazolo, josamicina, ketoconazolo, lonafarnib, mibefradil, mifepristone, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ribociclib, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, troleandomicina, tucatinib, voriconazolo. Occorre evitare di mangiare pompelmo o di bere succo di pompelmo in grandi quantità. |
Inibitori moderati del CYP3A4b |
Dati | |
| Sulla base di dati in vitro e di modelli farmacocinetici basati sulla fisiologia, è previsto un aumento dell'AUC di capivasertib indotto da verapamil e da eritromicina di circa il 40% mentre con ritonavir (1,5 mg due volte al giorno) l'aumento atteso è inferiore al 20%. |
Effetto clinico | L'uso concomitante con un inibitore moderato del CYP3A4 può aumentare la concentrazione di capivasertib, con conseguente potenziale aumento del rischio di tossicità di Truqap. |
Prevenzione o gestione | La dose di Truqap deve essere ridotta (cfr. «Posologia/impiego»). |
Esempi b | Aprepitant, ciprofloxacina, ciclosporina, diltiazem, eritromicina, fluconazolo, fluvoxamina, tofisopam, verapamil |
Induttori potentic o moderatid del CYP3A |
Dati | Sulla base di dati in vitro e della modellazione, si prevede che la rifampicina riduca di circa il 70% l'AUC di capivasertib. |
Effetto clinico | L'uso concomitante con un induttore potente o moderato del CYP3A diminuisce la concentrazione di capivasertib, il che può ridurre l'efficacia di Truqap (cfr. «Farmacocinetica»). |
Prevenzione o gestione | L'uso concomitante di induttori potenti o moderati del CYP3A4 deve essere evitato. |
Esempi di induttori potenti del CYP3Ac | Carbamazepina, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni. |
Esempi di induttori moderati del CYP3Ad | Bosentan, cenobamato, dabrafenib, elagolix, etravirina, lersivirina, lesinurad, lopinavir, lorlatinib, metamizolo, mitapivat, nafcillina, pexidartinib, fenobarbital, rifabutina, semagacestat, sotorasib, talviralina, telotristat etile, tioridazina. |
a Gli inibitori potenti aumentano l'AUC dei substrati sensibili del CYP3A4 (ad es. midazolam) di ≥5 volte.
b Gli inibitori moderati aumentano l'AUC dei substrati sensibili del CYP3A4 (ad es. midazolam) in un intervallo compreso tra ≥2 volte e <5 volte.
c Questi esempi sono solo indicativi e non costituiscono un elenco completo di tutti i possibili medicamenti di questa categoria. Per informazioni complete si rimanda alle fonti pertinenti.
d Gli induttori potenti riducono l'AUC dei substrati sensibili del CYP3A4 (ad es. midazolam) di ≥80%.
e Gli induttori moderati riducono l'AUC dei substrati sensibili del CYP3A4 (ad es. midazolam) in un intervallo compreso tra ≥50% e <80%.
La somministrazione concomitante con l'inibitore di UGT2B7 probenecid determina un aumento dell'AUC di capivasertib dal 23 al 37% nel corso di un ciclo di trattamento. La somministrazione concomitante di inibitori potenti/moderati del CYP3A e di UGT2B7 deve essere evitata.
Effetto di Truqap su altri medicamenti
In studi in vitro, capivasertib ha inibito gli enzimi metabolici CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 e UGT1A1, UGT1A4 intestinale e i trasportatori attivi BCRP, OATP1B1, 1B3, OAT3, OCT2, MATE1 e MATE2K.
In studi in vitro capivasertib ha indotto il CYP1A2, il CYP2B6 e il CYP3A4.
Tabella 8: Interazioni farmacologiche con Truqap con potenziali effetti su altri medicamenti
Substrati del CYP3A |
Dati | La somministrazione concomitante di Truqap alla dose raccomandata con midazolam (substrato del CYP3A) ha aumentato l'AUC di midazolam del 15% al 3° giorno di pausa dall'assunzione e del 77% al 4° giorno di assunzione di capivasertib. Ciò mostra che capivasertib è un debole inibitore del CYP3A. |
Effetto clinico | In caso di uso concomitante con Truqap, la concentrazione di medicamenti che vengono eliminati principalmente attraverso il metabolismo del CYP3A può aumentare. Ciò può causare una maggiore tossicità di questi medicamenti, a seconda del relativo indice terapeutico. |
Prevenzione o gestione | Per i medicamenti che vengono eliminati principalmente attraverso il metabolismo del CYP3A e che presentano un indice terapeutico ristretto può essere necessario un aggiustamento della dose. Osservare le raccomandazioni specifiche riportate nell'Informazione professionale di questi medicamenti. L'uso concomitante deve essere evitato, per quanto possibile. |
Esempia | Carbamazepina, ciclosporina, fentanil, pimozide, simvastatina, tacrolimus. |
Interazioni con i trasportatori epatici (OATP1B1, OATP1B3) |
Effetto clinico | In caso di uso concomitante con Truqap, la concentrazione di medicamenti sensibili all'inibizione di OATP1B1 e/o OATP1B3 può aumentare (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»). Ciò può causare una maggiore tossicità. |
Prevenzione o gestione | A seconda dell'indice terapeutico, può essere necessario un aggiustamento della dose dei medicamenti sensibili all'inibizione di OATP1B1 e/o OATP1B3. Osservare le raccomandazioni specifiche riportate nell'Informazione professionale di questi medicamenti. L'uso concomitante deve essere evitato, per quanto possibile. |
Esempia | Simvastatina, atorvastatina, rosuvastatina |
Interazioni con i trasportatori renali (MATE1, MATE2K, OCT2) |
Effetto clinico | In caso di uso concomitante con Truqap, la concentrazione di medicamenti sensibili all'inibizione di MATE1, MATE2K e/o OCT2 può aumentare (cfr. «Farmacocinetica»). Ciò può causare una maggiore tossicità. Durante il trattamento con Truqap si possono osservare aumenti transitori della creatinina sierica a seguito dell'inibizione di OCT2, MATE1 e MATE2K da parte di capivasertib. |
Prevenzione o gestione | A seconda dell'indice terapeutico, può essere necessario un aggiustamento della dose dei medicamenti sensibili all'inibizione di MATE1, MATE2K e OCT2. Osservare le raccomandazioni specifiche riportate nell'Informazione professionale di questi medicamenti. |
Esempia | Dofetilide, procainamide, metformina |
a Questi esempi sono solo indicativi e non costituiscono un elenco completo di tutti i possibili medicamenti di questa categoria. Per informazioni complete si rimanda alle fonti pertinenti.
Gravidanza, allattamento
Contraccezione
Le donne in età fertile devono evitare una gravidanza durante il trattamento con Truqap. Prima di iniziare il trattamento con Truqap, le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza per confermare l'esito negativo, e nel corso del trattamento è necessario prendere in considerazione ulteriori test di gravidanza.
Le pazienti devono essere istruite a utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento con Truqap e per almeno 4 settimane dopo la fine del trattamento.
Gravidanza
Finora non sono disponibili dati sull'uso di Truqap in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»). L'uso di Truqap durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non utilizzano misure contraccettive non è consigliato.
Allattamento
Non è noto se capivasertib o i suoi metaboliti passino nel latte materno. L'esposizione a capivasertib è stata confermata in cuccioli di ratto allattati, il che indica che capivasertib viene escreto nel latte materno. Il rischio per i neonati allattati non può essere escluso (cfr. «Dati preclinici»). Non si deve allattare durante il trattamento con Truqap.
Fertilità
Non sono disponibili dati clinici sulla fertilità. Negli studi sugli animali, capivasertib ha causato degenerazione tubulare degli organi riproduttivi maschili di topi, ratti e cani, ma non ha avuto effetti sulla fertilità dei ratti maschi. L'effetto sulla fertilità femminile nel ratto non è stato studiato (cfr. «Dati preclinici»).
Cfr. «Gravidanza, allattamento» nell'Informazione professionale di fulvestrant.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Truqap non ha effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Tuttavia, durante il trattamento con capivasertib è stata segnalata stanchezza. Le pazienti che manifestano questo sintomo devono essere avvisate di prestare cautela nella guida di veicoli o nell'impiego di macchine.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza di Truqap si basa sui dati aggregati (n = 526) di studi sulla combinazione di Truqap con fulvestrant o abiraterone nel cancro della mammella o della prostata.
Gli effetti indesiderati più comuni (segnalati con frequenza ≥20%) sono stati diarrea (71,9%), eruzione cutanea (41,3%), nausea (39%), stanchezza (26%) e vomito (23,4%). I più comuni effetti indesiderati di grado 3 o 4 (segnalati con frequenza ≥2%) sono stati eruzione cutanea (13,1%), diarrea (9,1%) e iperglicemia (3,2%).
Gli effetti indesiderati gravi segnalati da ≥1% dei pazienti in terapia con Truqap più fulvestrant sono stati eruzione cutanea (2,3%), diarrea (2,1%) e vomito (1,5%). Indipendentemente dal nesso causale, durante il trattamento con Truqap più fulvestrant sono stati riportati 7 decessi (1,3%) dovuti a motivi diversi dalla malignità sottostante. Le cause di morte sono state infezione polmonare da aspirazione, sepsi, infezione del torace atipica, danno renale acuto, infarto miocardico acuto, emorragia ed emorragia cerebrale.
Nello stesso pool (eccetto per uno studio sulla combinazione con fulvestrant condotto con 69 pazienti), in 67 pazienti (14,7%) è stata riportata una riduzione della dose dovuta a effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati più comuni (segnalati con frequenza ≥2%) che hanno portato alla riduzione della dose di Truqap sono stati diarrea (6,6%) ed eruzione cutanea (3,9%).
Il trattamento è stato interrotto in 42 pazienti (9,2%) a causa di effetti indesiderati. L'effetto indesiderato più comune (segnalato con frequenza ≥2%) che ha portato all'interruzione della terapia era l'eruzione cutanea (3,7%).
Elenco degli effetti indesiderati
I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati per Truqap in combinazione con fulvestrant o abiraterone e sono elencati secondo la classificazione sistemica organica (SOC) in conformità con MedDRA. All'interno delle singole classi sistemico-organiche, i termini preferiti sono elencati in ordine di frequenza discendente e quindi di gravità decrescente. Le indicazioni della frequenza di insorgenza degli effetti indesiderati sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 9: Effetti indesiderati
SOC secondo MedDRA | Termine MedDRA | Tutti i gradi (%) | Grado 3 o 4 (%) |
Infezioni ed infestazioni | Infezione delle vie urinarie1 | Molto comune 12,2 | 1,7 |
Patologie del sistema emolinfopoietico | Anemia | Molto comune 11,0 | 1,5 |
Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità2 | Non comune 1,3 | 0,2 |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Iperglicemia3 | Molto comune 21,1 | 3,2 |
Appetito ridotto | Molto comune 17,1 | 0,4 |
Scompenso metabolico nel diabete | Non comune 0,4 | 0,2 |
Chetoacidosi diabetica | Non comune 0,2 | 0,2 |
Patologie del sistema nervoso | Disgeusia | Comune 5,7 | 0 |
Patologie gastrointestinali | Diarrea4 | Molto comune 71,9 | 9,1 |
Nausea | Molto comune 39 | 1,1 |
Vomito | Molto comune 23,4 | 1,9 |
Stomatite5 | Molto comune 15,8 | 1,3 |
Dispepsia | Comune 4,9 | 0 |
Patologie renali e urinarie | Danno renale acuto | Comune 2,9 | 1,5 |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea6 | Molto comune 41,3 | 13,1 |
Prurito | Molto comune 11,6 | 0,4 |
Cute secca | Comune 7,0 | 0 |
Eritema multiforme | Comune 1,1 | 0,6 |
Esantema da farmaco | Comune 0,8 | 0,8 |
Dermatite | Non comune 0,6 | 0 |
Dermatite esfoliativa generalizzata | Non comune 0,4 | 0,4 |
Eruzione cutanea tossica | Non comune 0,2 | 0 |
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Stanchezza | Molto comune 26 | 1,0 |
Infiammazione delle mucose | Comune 2,1 | 0,2 |
Esami diagnostici | Creatinina ematica aumentata | Comune 4,9 | 0,2 |
Emoglobina glicosilata aumentata | Comune 1,5 | 0 |
Il termine MedDRA è il termine che definisce il gruppo per l'effetto indesiderato.
1 Infezione delle vie urinarie comprende infezione delle vie urinarie e cistite.
2 Ipersensibilità comprende ipersensibilità e ipersensibilità a medicamenti.
3 Iperglicemia comprende iperglicemia e glucosio ematico aumentato.
4 Diarrea comprende diarrea ed evacuazione frequente.
5 Stomatite comprende stomatite, afta e ulcera.
6 Eruzione cutanea comprende eritema, eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculopapulare, eruzione cutanea papulare ed eruzione cutanea pruriginosa.
Descrizione di specifici effetti indesiderati
La descrizione di specifici effetti indesiderati si basa sullo studio CAPItello-291 che ha valutato la combinazione con fulvestrant in pazienti con cancro della mammella HR-positivo e HER2-negativo localmente avanzato (non resecabile) o metastatico (per i dettagli cfr. la rubrica «Efficacia clinica»).
Iperglicemia
Durante il trattamento con Truqap si sono verificati eventi di iperglicemia di qualsiasi grado in 60 pazienti (16,9%) mentre l'iperglicemia di grado 3 o 4 è stata osservata in 8 pazienti (2,3%). Nello studio, 2 pazienti (0,6%) hanno richiesto una riduzione della dose e 1 paziente (0,3%) ha interrotto il trattamento a causa dell'iperglicemia. Dei 60 pazienti con iperglicemia, 28 (46,7%) sono stati trattati con medicamenti anti-iperglicemizzanti (inclusa l'insulina in 10 (16,7%) pazienti).
Diarrea
La diarrea si è manifestata in 257 pazienti (72,4%) in trattamento con Truqap. Eventi di diarrea di grado 3 e/o 4 hanno interessato 33 pazienti (9,3%). Per 28 pazienti (7,9%) è stata necessaria una riduzione della dose e 7 pazienti (2,0%) hanno interrotto il trattamento con Truqap a causa della diarrea. Dei 257 pazienti con diarrea, il 59% (151/257) ha richiesto l'uso di medicamenti antidiarroici per gestire i sintomi.
Reazioni cutanee
L'eruzione cutanea (compresi eritema, eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculopapulare, eruzione cutanea papulare ed eruzione cutanea pruriginosa) è stata riportata da 143 pazienti (40,3%). Eventi di eruzione cutanea di grado 3 e/o 4 hanno interessato 44 pazienti (12,4%) durante il trattamento con capivasertib. Per 16 pazienti (4,5%) è stata necessaria una riduzione della dose mentre 16 pazienti (4,5%) hanno interrotto il trattamento con Truqap a causa dell'eruzione cutanea.
Reazioni cutanee generali di grado CTCAE ≥3 (compresi eritema multiforme, eruzione cutanea, eruzione cutanea maculopapulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea pruriginosa, eritema, esantema da farmaci, dermatite esfoliativa generalizzata) sono state riportate in 53 pazienti (14,9%). Dei 53 pazienti con effetti indesiderati cutanei di grado ≥3, 27 hanno richiesto corticosteroidi sistemici mentre 29 pazienti sono stati trattati con corticosteroidi topici.
Pazienti anziani
In CAPItello-291, le analisi sulla sicurezza di Truqap in pazienti di età ≥65 anni rispetto a pazienti più giovani indicano una maggiore incidenza di effetti indesiderati di grado 3-5 (50% vs 22%), di riduzioni della dose (30% vs 13%), di sospensioni del trattamento (49% vs 20%) e di interruzioni del trattamento (19% vs 7%).
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Al momento non esiste un trattamento specifico per un eventuale sovradosaggio di Truqap e i possibili sintomi di sovradosaggio non sono noti. Devono essere attuate misure di supporto generali e va istituita una terapia sintomatica.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
L01EX27
Meccanismo d'azione
Capivasertib è un potente inibitore dell'attività chinasica di tutte le 3 isoforme della serina/treonina chinasi AKT (AKT1, AKT2 e AKT3). AKT è coinvolto nella regolazione di numerosi processi cellulari come la sopravvivenza cellulare, la proliferazione cellulare, il ciclo cellulare, il metabolismo cellulare, la trascrizione genica e la migrazione cellulare. L'attivazione di AKT nei tumori è il risultato dell'attivazione a monte da parte di altre vie di segnalazione, di mutazioni di AKT, di una perdita di funzione dell'omologo della fosfatasi e della tensina (PTEN) e di mutazioni nella subunità catalitica di PI3K (PIK3CA).
Capivasertib inibisce la fosforilazione dei substrati di AKT a valle, come la glicogeno sintasi chinasi 3-β (GSK3β) e il substrato di AKT ricco in proline di 40 kilodalton (PRAS40) e riduce la crescita di una serie di linee cellulari di tumori solidi ed ematologici e di diverse linee cellulari del cancro della mammella.
Il trattamento combinato con capivasertib e fulvestrant ha mostrato una maggiore risposta antitumorale in una serie di modelli di cancro della mammella nell'uomo basati su xenotrapianti derivati da pazienti (PDX) e rappresentativi di diversi tipi di cancro della mammella, compresi sia modelli senza mutazioni o alterazioni rilevabili in PIK3CA, PTEN o AKT sia modelli con mutazioni o alterazioni in PIK3CA, PTEN o AKT.
Elettrofisiologia cardiaca
Sulla base di un'analisi esposizione-risposta dei dati di 180 pazienti con tumori solidi avanzati che hanno ricevuto capivasertib in dosi comprese tra 80 e 800 mg, dopo somministrazione di 400 mg due volte al giorno, il prolungamento del QTcF è stato di 3,87 ms (IC 90%: 2,77-4,97) alla Cmax media allo stato stazionario.
Efficacia clinica
CAPItello-291 è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo teso a dimostrare l'efficacia e la sicurezza di Truqap in combinazione con fulvestrant in donne adulte in pre- o postmenopausa e uomini adulti con cancro della mammella HR-positivo e HER2-negativo localmente avanzato (non resecabile) o metastatico a seguito di recidiva o progressione durante o dopo una terapia a base di inibitori dell'aromatasi (AI). I tumori nella popolazione di pazienti che presentavano alterazioni di PIKCA/AKT1/PTEN evidenziano almeno un'alterazione molecolare nei geni PIK3CA, AKT1 o PTEN a un test in vitro validato.
Lo stato tissutale delle pazienti in relazione alle alterazioni deve essere valutato utilizzando un test validato per rilevare una o più alterazioni geniche in AKT1 (qualsiasi variante short con effetto proteico E17K), PIK3CA (R88Q, N345K, C420R, E542K, E545A/D/G/K/Q, Q546E/K/P/R, M1043V/I, H1047L/R/Y e varianti short G1049R) o PTEN (varianti short C124R/S, G129E/V/R, R130Q/G/L/P, C136R/Y, S170R e R173C o qualsiasi mutazione PTEN con perdita di funzione (come mutazioni nonsense, frameshift o splice, qualsiasi delezione omozigote di uno o più esoni, qualsiasi riarrangiamento).
Dallo studio sono stati esclusi i pazienti con più di 2 linee precedenti di terapia endocrina per malattia localmente avanzata (non resecabile) o metastatica, più di 1 linea di chemioterapia per malattia localmente avanzata (non resecabile) o metastatica, terapia precedente con inibitori di AKT, PI3K, mTOR, fulvestrant e/o altri SERD, anomalie clinicamente significative del metabolismo del glucosio (definite come pazienti con diabete mellito insulino-dipendente di tipo 1, tipo 2 e/o HbA1c ≥8,0% (63,9 mmol/mol)), malattia cardiaca clinicamente significativa in anamnesi, incluso QTcF >470 ms, fattori che aumentano il rischio di prolungamento del QTc o di aritmie o di compromissione della funzionalità cardiaca e malattia viscerale sintomatica o qualsiasi carico di malattia che determini l'inidoneità dei pazienti alla terapia endocrina.
In totale 708 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento con Truqap 400 mg (N = 355) o con placebo (N = 353) due volte al giorno per 4 giorni, seguiti da 3 giorni di pausa dal trattamento ogni settimana di un ciclo di trattamento di 28 giorni. Fulvestrant 500 mg è stato somministrato nei giorni 1 e 15 del ciclo 1, quindi al giorno 1 di un ciclo di 28 giorni. Le donne in peri-/premenopausa sono state trattate con un agonista LHRH. La randomizzazione è stata stratificata per presenza di metastasi epatiche, pre-trattamento con inibitori di CDK4/6 e regione geografica (regione 1: Stati Uniti, Canada, Europa occidentale, Australia e Israele vs regione 2: America Latina, Europa orientale e Russia vs regione 3: Asia). Il trattamento è stato somministrato fino a progressione della malattia, decesso, revoca del consenso o comparsa di tossicità inaccettabile. Prima della randomizzazione è stato prelevato un campione di tumore per determinare retrospettivamente lo stato di alterazione di PIK3CA/AKT1/PTEN mediante un test effettuato a livello centrale.
I dati demografici e le caratteristiche basali erano ben bilanciati tra i bracci. I 289 pazienti con tumori che presentavano alterazioni di PIK3CA/AKT1/PTEN avevano un'età mediana di 59 anni (fascia d'età: 34-90); al 99% erano donne; al 52% bianchi, al 29% asiatici e per l'1,0% neri; il 65,7% aveva un Performance status secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 e il 33,9% pari a 1; il 18% era in pre-/perimenopausa. Tutti i pazienti avevano ricevuto in precedenza una terapia endocrina (AI nel 100% e tamoxifene nel 44,1% dei pazienti). Il 71% dei pazienti ha riferito di aver effettuato un pre-trattamento con un inibitore di CDK4/6. Il 18% era stato sottoposto a chemioterapia per malattia localmente avanzata (non resecabile) o metastatica. I dati demografici dei pazienti con tumori che presentavano alterazioni in PIK3CA (76% dei pazienti), AKT1 (13% dei pazienti) o PTEN (17% dei pazienti) erano ampiamente rappresentativi della popolazione complessiva dello studio.
I doppi endpoint primari erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo sperimentatore nella popolazione complessiva e la PFS nei pazienti con tumori che presentavano alterazioni di PIK3CA/AKT1/PTEN secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) v1.1. I principali endpoint secondari, ovvero la sopravvivenza globale (OS) e il tasso di risposta obiettiva (ORR), saranno analizzati formalmente ai futuri cut-off dei dati.
Al momento dell'analisi primaria, la durata mediana del follow-up della PFS nella popolazione complessiva era di 13 mesi (range: 0-25 mesi) nei pazienti censurati.
Per i tumori che presentavano alterazioni di PIK3CA/AKT1/PTEN lo studio ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS nei pazienti trattati con Truqap più fulvestrant rispetto a placebo più fulvestrant. I risultati della PFS valutata dallo sperimentatore sono stati confermati da risultati concordanti derivanti dalla valutazione del comitato di revisione indipendente in cieco (BIRC). Una valutazione preliminare della OS nella popolazione complessiva (maturità dei dati 28%) e nella popolazione modificata (maturità dei dati 30%) al momento dell'analisi primaria della PFS non indica un effetto sfavorevole del trattamento con capivasertib più fulvestrant rispetto a placebo più fulvestrant in termini di sopravvivenza.
I risultati di efficacia per i pazienti con tumori che presentano alterazioni di PIK3CA/AKT1/PTEN sono riportati nella Tabella 10.
Tabella 10: Sopravvivenza libera da progressione secondo la valutazione dello sperimentatore in pazienti con tumori che presentano alterazioni di PIK3CA/AKT1/PTEN
| Sottogruppo con alterazioni di PIK3CA/AKT1/PTEN N = 289 |
| Truqap più fulvestrant N = 155 | Placebo più fulvestrant N = 134 |
Numero di eventi di PFS – n (%) | 121 (78,1) | 115 (85,8) |
PFS mediana, mesi (IC 95%) | 7,3 (5,5, 9,0) | 3,1 (2,0, 3,7) |
Hazard Ratio (IC 95%)a | 0,50 (0,38, 0,65) |
Valore pb | <0,001 |
a Modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato. Un hazard ratio <1 depone a favore di capivasertib + fulvestrant. Per la popolazione complessiva, il test log-rank e il modello di Cox sono stati stratificati per: presenza di metastasi epatiche (sì vs no), precedente utilizzo di inibitori di CDK4/6 (sì vs no) e regione geografica (regione 1: Stati Uniti, Canada, Europa occidentale, Australia e Israele, regione 2: America Latina, Europa orientale e Russia vs regione 3: Asia). Per la popolazione modificata, il test log-rank e il modello di Cox sono stati stratificati per: presenza di metastasi epatiche (sì vs no) e precedente utilizzo di inibitori di CDK4/6 (sì vs no).
b Test log-rank stratificato.
I risultati della PFS per i pazienti trattati con Truqap più fulvestrant erano coerenti con i risultati dell'analisi primaria in tutti i sottogruppi prespecificati, anche nei pazienti con precedente esposizione a inibitori di CDK4/6, nonché nella popolazione di pazienti con tumori che non presentavano alterazioni, comprendente sia i pazienti con test di conferma sia i pazienti senza test di conferma.
Farmacocinetica
La farmacocinetica di capivasertib è stata caratterizzata in soggetti sani e in pazienti con tumori solidi. L'esposizione sistemica (AUC e Cmax) è aumentata in maniera approssimativamente proporzionale alla dose somministrata nell'intervallo posologico da 80 a 640 mg. Dopo somministrazione intermittente di capivasertib 400 mg due volte al giorno per 4 giorni, seguiti da 3 giorni di non assunzione, le concentrazioni allo stato stazionario vengono raggiunte, a partire dalla settimana 2, nei giorni di assunzione 3 e 4 di ogni settimana. Nei giorni di non assunzione, le concentrazioni plasmatiche sono basse (circa 0,5-15% della Cmax allo stato stazionario).
Assorbimento
Capivasertib viene assorbito rapidamente e il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) si osserva nei pazienti dopo circa 1-2 ore. La biodisponibilità assoluta media è del 29%.
Influenza del cibo
Quando capivasertib è stato somministrato dopo un pasto ad alto contenuto di grassi e ipercalorico (circa 1000 kcal), il rapporto tra l'assunzione a stomaco pieno e in condizioni di digiuno è stato rispettivamente di 1,32 e 1,23 per l'AUC e la Cmax rispetto alla somministrazione dopo il digiuno notturno. Quando capivasertib è stato somministrato dopo un pasto a basso contenuto di grassi e ipocalorico (circa 400 kcal), l'esposizione è risultata analoga a quella a digiuno e il rapporto tra l'assunzione a stomaco pieno e in condizioni di digiuno è stato rispettivamente di 1,14 e 1,21 per l'AUC e la Cmax. La somministrazione con cibo non ha determinato variazioni clinicamente rilevanti dell'esposizione.
Distribuzione
Dopo somministrazione endovenosa a soggetti sani, il volume medio di distribuzione (Vss) è stato di 205 litri. Capivasertib non presenta un forte legame alle proteine plasmatiche (frazione non legata 22%) e il rapporto sangue/plasma è 1,40.
Metabolismo
Capivasertib è metabolizzato principalmente dagli enzimi CYP3A4 e UGT2B7. Il principale metabolita nel plasma umano era un glucuronide etere, che rappresentava il 78,4% del totale del materiale correlato al principio attivo nel plasma. Capivasertib rappresentava il 9,2% del totale del materiale circolante correlato al principio attivo nel plasma. Non sono stati identificati metaboliti attivi.
Eliminazione
L'emivita effettiva dopo somministrazione ripetuta a pazienti è risultata di 8,3 ore. Dopo somministrazione endovenosa di una singola dose a soggetti sani, la clearance plasmatica totale media è risultata di 38 l/h. La clearance plasmatica totale media è risultata di 60 l/h dopo una singola dose orale ed è diminuita dell'8% dopo somministrazione ripetuta di 400 mg due volte al giorno.
Dopo una singola dose orale di 400 mg, il recupero totale medio della dose radioattiva è stato del 45% nelle urine e del 50% nelle feci. Dopo somministrazione endovenosa la clearance renale rappresentava il 21% della clearance totale. Capivasertib viene eliminato principalmente per metabolizzazione.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Influenza di appartenenza etnica, età, sesso e peso
Non sono emersi effetti clinicamente rilevanti dell'appartenenza etnica (compresi pazienti bianchi e asiatici), del sesso o dell'età sulla farmacocinetica di capivasertib. È stata riscontrata una correlazione statisticamente significativa tra la clearance orale apparente di capivasertib e il peso corporeo. Rispetto a un paziente con peso corporeo di 66 kg, un paziente di 47 kg ha un'AUC superiore del 12%. Non vi sono basi per un aggiustamento della dose in funzione del peso corporeo, poiché l'effetto previsto sull'esposizione a capivasertib era scarso.
Disturbo della funzionalità renale
Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione, l'AUC e la Cmax nei pazienti con disturbo lieve della funzionalità renale (clearance della creatinina compresa tra 51 e 80 ml/min) sono risultate superiori dell'1% rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina compresa tra 31 e 50 ml/min), l'AUC e la Cmax sono risultate superiori del 16% rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale.
Non sono disponibili dati sulla disfunzione renale grave o sull'insufficienza renale terminale (clearance della creatinina <30 ml/min).
Disturbo della funzionalità epatica
Sulla base di analisi farmacocinetiche di popolazione, l'AUC e la Cmax nei pazienti con disturbo lieve della funzionalità epatica (bilirubina ≤ULN e AST>ULN o bilirubina compresa tra >1 ULN e ≤1,5 ULN) sono risultate superiori del 5% rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Nei pazienti con disturbo lieve della funzionalità epatica non sono necessari aggiustamenti della dose.
Sulla base di dati limitati, l'AUC e la Cmax nei pazienti con disturbo moderato della funzionalità epatica (bilirubina compresa tra >1,5 ULN e ≤3 ULN) sono risultate superiori rispettivamente del 17% e del 13% rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Sono disponibili solo dati limitati in pazienti con disturbo moderato della funzionalità epatica (n=7) e non vi sono dati in pazienti con disturbo grave della funzionalità epatica.
Dati preclinici
Tossicità per somministrazione ripetuta
I principali organi o sistemi di organi bersaglio della tossicità sono stati la segnalazione dell'insulina (aumento delle concentrazioni di glucosio e insulina nel topo, nel ratto e nel cane), gli organi riproduttivi maschili (degenerazione tubulare nel topo, nel ratto e nel cane) e il sistema renale nel ratto e nel cane (poliuria, diminuzione delle dimensioni delle cellule epiteliali tubulari, diminuzione delle dimensioni e del peso dei reni). Quanto osservato dopo un mese di somministrazione è risultato in gran parte reversibile entro un mese dalla fine della somministrazione, ad eccezione dei cambiamenti a livello di testicoli ed epididimo, ancora presenti nel ratto a 28 giorni dall'ultima dose seppur di gravità ridotta. I dati sono stati osservati a concentrazioni plasmatiche inferiori o simili a quelle nell'uomo (0,14-2 volta circa) alla dose raccomandata di 400 mg due volte al giorno (in base all'AUC totale). Nel cane sono stati osservati anche effetti sulla funzionalità cardiaca (prolungamento dell'intervallo QTc, alterazione della contrattilità cardiaca e diminuzione della pressione arteriosa) a concentrazioni plasmatiche (1,5-3 volte circa) superiori a quelle raggiunte nell'uomo dopo somministrazione della dose raccomandata di 400 mg due volte al giorno (in base alla Cmax totale).
Mutagenicità e cancerogenicità
Capivasertib non ha mostrato alcun potenziale mutageno o genotossico in vitro. Quando somministrato per via orale a ratti, capivasertib ha indotto micronuclei nel midollo osseo attraverso una modalità d'azione aneugenica.
Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità con capivasertib.
Tossicità riproduttiva
In uno studio embriofetale sul ratto, capivasertib ha causato un aumento delle perdite post-impianto, un aumento delle morti embrionali precoci associate a una riduzione del peso uterino e del peso fetale, nonché alterazioni viscerali fetali minori. Questi effetti sono stati osservati alla posologia di 150 mg/kg/die che ha causato tossicità materna e con corrispondenti concentrazioni plasmatiche pari a circa 0,8 volte l'esposizione nell'uomo alla dose raccomandata di 400 mg due volte al giorno (sulla base dell'AUC totale). La somministrazione di capivasertib a femmine gravide di ratto alla posologia di 150 mg/kg/die per tutta la gestazione e l'inizio dell'allattamento ha determinato una riduzione del peso della cucciolata e dei cuccioli.
L'esposizione a capivasertib è stata confermata nei cuccioli allattati, il che suggerisce un potenziale di escrezione di capivasertib nel latte materno.
Fertilità
Capivasertib non ha avuto alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschi. Gli effetti sulla fertilità femminile non sono stati esaminati negli studi sugli animali.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Non pertinente.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Non conservare a temperature superiori a 30 °C.
Conservare nella confezione originale.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Truqap: Il medicamento non utilizzato o il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità alle prescrizioni nazionali.
Numero dell'omologazione
69300 (Swissmedic)
Confezioni
Truqap 160 mg compresse rivestite con film: confezioni da 64 compresse rivestite con film [A].
Truqap 200 mg compresse rivestite con film: confezioni da 64 compresse rivestite con film [A].
Titolare dell’omologazione
AstraZeneca AG, 6340 Baar
Stato dell'informazione
Novembre 2023