▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.
Truqap®, Comprimés pelliculés
AstraZeneca AG
Composition
Principes actifs
Capivasertib
Excipients
Noyau du comprimé: cellulose microcristalline (E 460), hydrogénophosphate de calcium, croscarmellose sodique (corresp. à max. 1,82 mg de sodium dans les comprimés pelliculés de 160 mg et max. 2,28 mg dans les comprimés pelliculés de 200 mg), stéarate de magnésium.
Pelliculage: hypromellose, dioxyde de titane (E 171), macrogol 3350, polydextrose (E 1200), copovidone (K-28), triglycérides à chaîne moyenne, oxyde de fer jaune (E 172), oxyde de fer rouge (E 172), oxyde de fer noir (E 172).
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Les comprimés de Truqap 160 mg sont des comprimés pelliculés ronds, biconvexes, de couleur beige, portant la mention «CAV» gravée au-dessus de «160» sur une face, et sans mention sur l'autre.
Les comprimés de Truqap 200 mg sont des comprimés pelliculés en forme de capsule, biconvexes, de couleur beige, portant la mention «CAV 200» gravée sur une face, et sans mention sur l'autre.
Comprimés pelliculés de 160 mg et 200 mg de capivasertib respectivement.
Indications/Possibilités d’emploi
Truqap est utilisé en association avec le fulvestrant dans le traitement de patientes adultes atteintes d'un cancer du sein à récepteurs hormonaux (RH) positifs et à récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) négatifs, qui est localement avancé ou métastatique, avec une ou plusieurs altérations de PIK3CA/AKT1/PTEN, qui a récidivé ou progressé sous ou après endocrinothérapie (voir «Propriétés/Effets»).
Posologie/Mode d’emploi
Le traitement par Truqap doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans les traitements oncologiques.
Les patientes avec un cancer du sein RH positif et HER2 négatif avancé (défini comme IHC 0 ou 1+ ou IHC 2+/ISH-) sont éligibles à un traitement par Truqap après la mise en évidence d'une ou plusieurs mutations de PIK3CA/AKT1/PTEN par un test validé.
Posologie usuelle
Lorsque Truqap est utilisé en association avec le fulvestrant, la dose recommandée de Truqap est de 400 mg (deux comprimés de 200 mg) par voie orale deux fois par jour (prises espacées de 12 heures environ) avec ou sans nourriture pendant 4 jours, suivis de 3 jours sans prise. Voir Tableau 1.
La dose recommandée de fulvestrant est de 500 mg aux jours 1, 15 et 29, puis une fois par mois. Des informations complémentaires sont disponibles dans l'information professionnelle approuvée du fulvestrant.
Les femmes non ménopausées ou en périménopause traitées par l'association Truqap-fulvestrant doivent recevoir un agoniste de la LH-RH (Luteinizing Hormone Releasing Hormone) conformément à la pratique clinique standard actuelle. Des informations complémentaires sont disponibles dans l'information professionnelle du fulvestrant.
En cas d'oubli d'une dose de Truqap, cette dose peut être prise dans les 4 heures suivant l'heure de prise habituelle. Si plus de 4 heures se sont écoulées, la dose oubliée ne doit pas être prise. La dose suivante de Truqap doit être prise à l'heure habituelle. Les doses doivent être espacées de 8 heures au minimum. Si des vomissements surviennent, la patiente ne doit pas prendre de dose supplémentaire ce jour-là. La dose suivante de Truqap doit être prise à l'heure habituelle le lendemain. Le traitement par Truqap doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
Tableau 1: Planning de prise hebdomadaire de Truqap
| Jour 1 | Jour 2 | Jour 3 | Jour 4 | Jour 5* | Jour 6* | Jour 7* |
Matin | 2 x 200 mg | 2 x 200 mg | 2 x 200 mg | 2 x 200 mg | | | |
Soir | 2 x 200 mg | 2 x 200 mg | 2 x 200 mg | 2 x 200 mg | | | |
* Aucune prise aux jours 5, 6 et 7.
Ajustement de la posologie
du fait d'effets indésirables
Le traitement par Truqap peut être interrompu pour traiter les effets indésirables; une réduction de la dose peut également être envisagée. Si une réduction de la dose est envisagée, il convient de suivre les instructions relatives à la réduction de la dose figurant dans le Tableau 2. La dose de Truqap peut être réduite à deux reprises au maximum. Si le traitement par Truqap n'est toujours pas toléré après la seconde réduction de la dose, il doit être définitivement arrêté. Les Tableaux 3 à 5 récapitulent les instructions relatives aux ajustements posologiques à appliquer lorsque certains effets indésirables surviennent.
Tableau 2: Instructions relatives à la réduction de la dose de Truqap du fait d'effets indésirables
Truqap | Dose et schéma | Nombre et puissance des comprimés |
Dose initiale | 400 mg deux fois par jour pendant 4 jours, suivis de 3 jours sans prise | Deux comprimés de 200 mg |
Première réduction de la dose | 320 mg deux fois par jour pendant 4 jours, suivis de 3 jours sans prise | Deux comprimés de 160 mg |
Deuxième réduction de la dose | 200 mg deux fois par jour pendant 4 jours, suivis de 3 jours sans prise | Un comprimé de 200 mg |
Hyperglycémie
Le choix de l'antidiabétique doit se faire en concertation avec le diabétologue/endocrinologue. Il faut tenir compte du risque d'hypoglycémie lorsque l'antidiabétique est administré lors des jours sans prise de Truqap.
Tableau 3: Ajustement de la posologie de Truqap recommandé du fait d'une hyperglycémie
Grade CTCAEa et glycémie à jeun (GAJ)b avant la prise de Truqap | Recommandationsc |
Grade 1 > LNS-160 mg/dl ou > LNS-8,9 mmol/l ou HbA1C > 7% | Aucun ajustement de la posologie de Truqap nécessaire. Envisager l'instauration d'un traitement par antidiabétiques oraux ou l'intensification de ce traitement. |
Degré 2
> 160-250 mg/dl ou > 8,9-13,9 mmol/l | Instaurer un traitement par antidiabétiques oraux ou intensifier ce traitement, sans ajustement de la posologie de Truqap. Si la GAJ ne diminue pas à ≤160 mg/dl (≤8,9 mmol/l respectivement) avec un traitement approprié, interrompre le traitement par Truqap pendant une durée de 28 jours maximum jusqu'à ce que la GAJ diminue à ≤160 mg/dl (≤8,9 mmol/l respectivement). Si la GAJ diminue à ≤160 mg/dl (≤8,9 mmol/l respectivement) dans un délai de 28 jours, reprendre le traitement par Truqap au même niveau de dose et poursuivre le traitement antidiabétique instauré ou intensifié. Si la GAJ diminue à ≤160 mg/dl (≤8,9 mmol/l respectivement) après un délai de 28 jours, reprendre le traitement par Truqap au niveau de dose immédiatement inférieur et poursuivre le traitement antidiabétique instauré ou intensifié. |
Degré 3
> 250-500 mg/dl ou > 13,9-27,8 mmol/l | Interrompre le traitement par Truqap et consulter un diabétologue/endocrinologue. Instaurer un traitement par antidiabétiques oraux ou intensifier ce traitement. Selon l'indication clinique, envisager des antidiabétiques supplémentaires, p.ex. de l'insuline. Envisager une hydratation intraveineuse et réaliser une prise en charge clinique adaptée conformément aux recommandations locales. Si la GAJ diminue à ≤160 mg/dl (≤8,9 mmol/l respectivement) dans un délai de 28 jours, reprendre le traitement par Truqap au niveau de dose immédiatement inférieur et poursuivre le traitement antidiabétique instauré ou intensifié. Si après un traitement approprié, la GAJ ne diminue pas à ≤160 mg/dl (≤8,9 mmol/l respectivement) dans un délai de 28 jours, le traitement par Truqap doit être arrêté définitivement. |
Degré 4
> 500 mg/dl ou > 27,8 mmol/l | Interrompre le traitement par Truqap et consulter un diabétologue/endocrinologue. Instaurer un traitement antidiabétique adapté ou intensifier ce traitement. Envisager l'administration d'insuline (posologie et durée selon l'indication clinique) ainsi qu'une hydratation intraveineuse et réaliser une prise en charge clinique adaptée conformément aux recommandations locales. Si la GAJ diminue à ≤500 mg/dl (≤27,8 mmol/l respectivement) dans un délai de 24 heures, suivre les recommandations figurant dans le tableau pour le degré de sévérité concerné. Si la GAJ reste à > 500 mg/dl (≥27,8 mmol/l respectivement) après un délai de 24 heures, le traitement par Truqap doit être arrêté définitivement. |
a Classification des degrés de sévérité selon la terminologie NCI CTCAE, version 4.03.
b Une hausse du taux d'HbA1C doit également être prise en compte.
c Pour des recommandations complémentaires sur la surveillance de la glycémie et d'autres paramètres métaboliques, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
Diarrhée
Chez les patientes présentant une diarrhée récidivante, il convient d'envisager une prophylaxie secondaire.
Tableau 4: Ajustement de la posologie de Truqap recommandé du fait d'une diarrhée
Degré CTCAEa | Recommandations |
Grade 1 | Aucun ajustement de la posologie de Truqap nécessaire. Selon l'indication clinique, instaurer un traitement antidiarrhéique adapté, maximiser les mesures de soutien et surveiller. |
Grade 2 | Selon l'indication clinique, instaurer un traitement antidiarrhéique adapté ou intensifier ce traitement et surveiller. Interrompre l'administration de Truqap pendant une durée de 28 jours maximum jusqu'à revenir à un grade ≤1 et poursuivre le traitement par Truqap au même niveau de dose ou au niveau de dose immédiatement inférieur, selon l'indication clinique. En cas de diarrhée persistante ou récidivante de grade 2, maintenir un traitement médical adapté et reprendre le traitement par Truqap au niveau de dose immédiatement inférieur, selon l'indication clinique. |
Grade 3 | Interrompre le traitement par Truqap. Selon l'indication clinique, instaurer un traitement antidiarrhéique adapté ou intensifier ce traitement et surveiller. Si les symptômes s'améliorent jusqu'à revenir à un grade ≤1 dans un délai de 28 jours, reprendre le traitement par Truqap au niveau de dose immédiatement inférieur. Si les symptômes ne s'améliorent pas jusqu'à revenir à un grade ≤1 dans un délai de 28 jours, arrêter définitivement le traitement par Truqap. |
Grade 4 | Arrêter définitivement le traitement par Truqap. |
a Classification des degrés de sévérité selon la terminologie NCI CTCAE, version 5.0.
Éruption cutanée et autres effets indésirables cutanés
Il convient de consulter un dermatologue en cas d'effets indésirables cutanés, quelle qu'en soit la sévérité. Chez les patientes avec une éruption cutanée persistante et/ou des antécédents d'éruption cutanée de grade 3, une prophylaxie secondaire doit être envisagée avec l'administration continue d'antihistaminiques oraux et/ou de corticostéroïdes topiques.
Tableau 5: Ajustement de la posologie de Truqap recommandé du fait d'une éruption cutanée et d'autres effets indésirables cutanés
Degré CTCAEa | Recommandations |
Grade 1 | Aucun ajustement de la posologie de Truqap nécessaire. Instaurer l'application d'émollients et envisager l'administration complémentaire d'un antihistaminique oral non sédatif pour le traitement des symptômes, selon l'indication clinique. |
Grade 2 | Instaurer un traitement par des corticostéroïdes topiques ou intensifier ce traitement et envisager un traitement par des antihistaminiques oraux non sédatifs. En l'absence d'amélioration, interrompre le traitement par Truqap. Dès que l'éruption cutanée est acceptable sur le plan clinique, poursuivre le traitement par Truqap au même niveau de dose. |
Grade 3 | Interrompre le traitement par Truqap. Instaurer un traitement dermatologique adapté avec des corticostéroïdes topiques de puissance modérée/élevée, des antihistaminiques oraux non sédatifs et/ou des corticostéroïdes systémiques. Si les symptômes s'améliorent jusqu'à revenir à un grade ≤1 dans un délai de 28 jours, reprendre le traitement par Truqap au niveau de dose immédiatement inférieur. Si les symptômes ne s'améliorent pas jusqu'à revenir à un grade ≤1 dans un délai de 28 jours, arrêter définitivement le traitement par Truqap. Chez les patientes présentant une récidive d'éruption cutanée non tolérable de grade ≥3, envisager l'arrêt définitif du traitement par Truqap. |
Grade 4 | Arrêter définitivement le traitement par Truqap. |
a Classification des degrés de sévérité selon la terminologie NCI CTCAE, version 5.0.
Autres toxicités
Tableau 6: Ajustement posologique et traitement en présence d'autres toxicités (hors hyperglycémie, diarrhée et effets indésirables cutanés)
Degré CTCAEa | Recommandation |
Grade 1 | Aucun ajustement de la posologie de Truqap nécessaire. Si cela est cliniquement indiqué, instaurer un traitement médical adapté et surveiller. |
Grade 2 | Interrompre le traitement par Truqap jusqu'à ce que les symptômes s'améliorent pour revenir à un grade ≤1. |
Grade 3 | Interrompre le traitement par Truqap jusqu'à ce que les symptômes s'améliorent pour revenir à un grade ≤1. En cas d'amélioration des symptômes, reprendre le traitement par Truqap à la même dose ou à la dose immédiatement inférieure, selon l'indication clinique. |
Grade 4 | Arrêter définitivement le traitement par Truqap. |
a Classification des degrés de sévérité selon la terminologie CTCAE, version 5.0.
Administration concomitante avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A
Il convient d'éviter l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A. Si une administration concomitante ne peut pas être évitée, la dose de Truqap doit être réduite à 320 mg deux fois par jour (soit une dose journalière totale de 640 mg) (voir la rubrique «Interactions») et les patientes doivent être surveillées compte tenu du risque de toxicité associé à une éventuelle exposition accrue au capivasertib.
En cas d'utilisation concomitante avec un inhibiteur modéré du CYP3A, la dose de Truqap doit être réduite à 320 mg deux fois par jour.
Administration concomitante avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A
Il convient d'éviter l'administration concomitante d'inducteurs puissants ou modérés du CYP3A.
Populations particulières de patients
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes âgées (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Les données sont limitées chez les patientes de ≥75 ans.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patientes avec une insuffisance rénale sévère, le traitement par Truqap est déconseillé, car la sécurité et la pharmacocinétique n'ont pas été évaluées chez ces patientes (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère. Les données sont limitées chez les patientes avec une insuffisance hépatique modérée. Chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée, Truqap ne doit âtre administré que si les bénéfices l'emportent sur les risques et ces patientes doivent être étroitement surveillées quant à l'apparition de signes de toxicité. Chez les patientes avec une insuffisance hépatique sévère, le traitement par Truqap est déconseillé, car la sécurité et la pharmacocinétique n'ont pas été évaluées chez ces patientes (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
L'utilisation de Truqap n'est pas indiquée chez les patientes pédiatriques, car la sécurité et l'efficacité de Truqap ne sont pas établies chez les enfants et les adolescents.
Durée de traitement
Le traitement par Truqap doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
Mode d'administration
Les comprimés de Truqap doivent être avalés entiers avec de l'eau. Ils ne doivent pas être croqués, écrasés, dissouts ou divisés. Les comprimés de Truqap qui sont cassés, ébréchés ou autrement endommagés ne doivent pas être utilisés.
Contre-indications
Hypersensibilité sévère connue au principe actif ou à l'un des autres composants mentionnés à la rubrique «Excipients».
Veuillez consulter les contre-indications relatives au fulvestrant dans l'information professionnelle correspondante.
Mises en garde et précautions
Hyperglycémie
Des hyperglycémies sévères ont été décrites chez des patientes traitées par Truqap. Dans l'étude CAPItello-291, un cas d'acidocétose a été rapporté. Avant l'instauration du traitement par Truqap, les patientes doivent être informées du risque que Truqap provoque une hyperglycémie et être averties de consulter immédiatement un médecin si des symptômes d'hyperglycémie surviennent (p.ex. soif intense, augmentation de la fréquence de miction ou du volume des urines, augmentation de l'appétit associé à une perte de poids). La glycémie à jeun (GAJ) et le taux d'HbA1C des patientes doivent être contrôlés avant le traitement par capivasertib et à intervalles réguliers pendant le traitement. Des contrôles de la GAJ doivent être effectués avant la prise régulière de Truqap. Il est recommandé de contrôler la GAJ au minimum toutes les deux semaines pendant le premier mois de traitement et au minimum une fois par mois à partir du deuxième mois, ainsi que les taux d'HbA1C tous les trois mois. Des contrôles plus fréquents de la GAJ sont nécessaires chez les patientes avec des antécédents de diabète, chez les patientes sans diabète dans l'anamnèse qui présentent une GAJ > 160 mg/dl (> 8,9 mmol/l) pendant le traitement, ainsi que chez les patientes présentant des infections intercurrentes ou d'autres affections susceptibles de nécessiter une gestion intensive de la glycémie afin de prévenir une dégradation du métabolisme du glucose et de potentielles complications, comme une acidocétose diabétique. Chez ces patientes, outre la GAJ, il est recommandé de surveiller les taux d'HbA1C, les corps cétoniques (de préférence dans le sang) et d'autres paramètres métaboliques (selon l'indication). Dans l'étude CAPItello-291, le délai médian jusqu'à la première hyperglycémie était de 15,0 jours (intervalle: 1,0–367 jours). Selon la sévérité de l'hyperglycémie, le traitement par Truqap peut être interrompu, réduit ou arrêté définitivement (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi», Tableau 3).
La sécurité de Truqap n'a pas été évaluée chez les patients avec un diabète de type 1 ou de type 2 insulinodépendant, car ces patients étaient exclus de l'étude. Les patientes avec des antécédents de diabète peuvent avoir besoin d'un traitement intensif du diabète et doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.
Diarrhée
Une diarrhée a fréquemment été observée chez les patientes traitées par Truqap (voir la rubrique «Effets indésirables»).
Dans l'étude CAPItello-291, le délai médian jusqu'à la première diarrhée était de 8,0 jours (intervalle: 1–519 jours). Selon la sévérité de la diarrhée, le traitement par Truqap peut être interrompu, réduit ou arrêté définitivement (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi», Tableau 4). Les patientes doivent être avisées de commencer un traitement antidiarrhéique et d'augmenter leur apport hydrique dès les premiers signes de diarrhée lorsque celle-ci apparaît pendant le traitement par Truqap. Chez les patientes présentant une diarrhée, un maintien de la normovolémie et de l'équilibre électrolytique est indiqué pour prévenir les complications induites par une hypovolémie et une baisse des concentrations électrolytiques. Le risque de diarrhée est accru après l'administration concomitante de capivasertib et de metformine.
Éruption cutanée et autres effets indésirables cutanés
Pendant le traitement par Truqap, des réactions cutanées ont été rapportées, notamment un érythème polymorphe et une dermatite exfoliative généralisée (voir la rubrique «Effets indésirables»). Les patientes doivent être surveillées quant à l'apparition de signes et symptômes d'éruption cutanée ou de dermatite et, selon la sévérité de la réaction cutanée, le traitement par Truqap peut être interrompu, réduit ou arrêté définitivement (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi», Tableau 5). Il est recommandé de consulter rapidement un dermatologue pour garantir une précision diagnostique optimale et un traitement adéquat.
Excipients revêtant un intérêt particulier
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Interactions
Effet d'autres médicaments sur Truqap
Des études in vitro ont montré que le capivasertib est essentiellement métabolisé par les enzymes CYP3A4 et UGT2B7.
L'administration concomitante d'une dose unique de capivasertib à 400 mg après la prise répétée de la substance anti-acide rabéprazole à 20 mg deux fois par jour pendant 3 jours chez des sujets sains n'a pas entraîné de changements cliniquement significatifs dans l'exposition au capivasertib. Par ailleurs, une analyse pharmacocinétique de population a révélé que l'administration concomitante de substances anti-acides n'avait aucune influence significative sur la pharmacocinétique du capivasertib chez les patients. Le capivasertib peut être pris en même temps que des substances anti-acides.
Tableau 7: Effet d'autres médicaments sur Truqap
Inhibiteurs puissants du CYP3Aa |
Données | Dans une étude menée chez des sujets sains, l'administration concomitante de doses répétées de 200 mg d'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, et d'une dose unique de 80 mg de capivasertib augmentait l'ASC et la Cmax du capivasertib de respectivement 95 % et 70 % par rapport à une dose unique de 80 mg de capivasertib administrée seule. Au schéma posologique thérapeutique, l'augmentation de l'ASC et de la Cmax du capivasertib attendue du fait de l'itraconazole se situe respectivement entre 52 % et 56 % et entre 30 % et 35 % sur un cycle de traitement. |
Répercussion clinique | L'utilisation concomitante avec un inhibiteur puissant du CYP3A augmente la concentration de capivasertib, ce qui peut accroître le risque de toxicité associé à Truqap. |
Prévention ou prise en charge | L'utilisation concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP3A est à éviter. Si elle ne peut pas être évitée, la dose de Truqap doit être réduite (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). |
Exemples d'inhibiteurs puissants du CYP3A4b | Bocéprevir, céritinib, clarithromycine, cobicistat, conivaptan, ensitrelvir, idélalisib, indinavir, itraconazole, josamycine, kétoconazole, lonafarnib, mibéfradil, mifépristone, néfazodone, nelfinavir, posaconazole, ribociclib, ritonavir, saquinavir, télaprévir, télithromycine, troléandomycine, tucatinib, voriconazole. La consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse en grande quantité doit être évitée. |
Inhibiteurs modérés du CYP3A4b |
Données | Sur la base des données in vitro et des modèles pharmacocinétiques basés sur la physiologie, l'augmentation de l'ASC du capivasertib induite par le vérapamil et l'érythromycine est d'approximativement 40 % et celle induite par le ritonavir (1,5 mg deux fois par jour) est de moins de 20 %. |
Répercussion clinique | L'utilisation concomitante avec un inhibiteur modéré du CYP3A4 peut augmenter la concentration de capivasertib, ce qui peut accroître le risque de toxicité associé à Truqap. |
Prévention ou prise en charge | La dose de Truqap doit être réduite (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi») |
Exemplesb | Aprépitant, ciprofloxacine, cyclosporine, diltiazem, érythromycine, fluconazole, fluvoxamine, tofisopam, vérapamil. |
Inducteurs puissantsc ou modérésd du CYP3A |
Données | Sur la base des données in vitro et de la modélisation, la rifampicine devrait diminuer l'ASC du capivasertib d'approximativement 70 %. |
Répercussion clinique | L'utilisation concomitante avec un inducteur puissant ou modéré du CYP3A diminue la concentration du capivasertib, ce qui peut réduire l'efficacité de Truqap (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). |
Prévention ou prise en charge | Il convient d'éviter l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4. |
Exemples d'inducteurs puissants du CYP3Ac | Carbamazépine, phénytoïne, rifampicine, millepertuis. |
Exemples d'inducteurs modérés du CYP3Ad | Bosentan, cénobamate, dabrafénib, élagolix, étravirine, lersivirine, lésinurad, lopinavir, lorlatinib, métamizole, mitapivat, nafcilline, péxidartinib, phénobarbital, rifabutine, sémagacestat, sotorasib, talviraline, télotristat éthyl, thioridazine. |
a Les inhibiteurs puissants augmentent de ≥5 fois l'ASC des substrats sensibles du CYP3A4 (p.ex. midazolam).
b Les inhibiteurs modérés augmentent de ≥2 fois et < 5 fois l'ASC des substrats sensibles du CYP3A4 (p.ex. midazolam).
c Ces exemples sont fournis à titre d'orientation et ne constituent pas une liste exhaustive de tous les médicaments entrant possiblement dans cette catégorie. Consulter les sources correspondantes pour obtenir des informations complètes.
d Les inducteurs puissants diminuent de ≥80 % l'ASC des substrats sensibles du CYP3A4 (p.ex. midazolam).
e Les inducteurs modérés diminuent de ≥50 % à < 80 % l'ASC des substrats sensibles du CYP3A4 (p.ex. midazolam)
L'administration concomitante avec le probénécide, un inhibiteur de l'UGT2B7, entraîne une augmentation de l'ASC du capivasertib de 23 à 37 % sur un cycle de traitement. L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants/modérés du CYP3A et de l'UGT2B7 doit être évitée.
Effet de Truqap sur d'autres médicaments
Dans les études in vitro, le capivasertib a inhibé les enzymes métaboliques CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 et UGT1A1, l'UGT1A4 intestinal et les transporteurs de principes actifs BCRP, OATP1B1, 1B3, OAT3, OCT2, MATE1 et MATE2K.
Le capivasertib a eu un effet inducteur sur le CYP1A2, le CYP2B6 et le CYP3A4 dans les études in vitro.
Tableau 8: Effet de Truqap sur d'autres médicaments
Substrats du CYP3A |
Données | L'administration concomitante de Truqap à la dose recommandée et de midazolam (substrat du CYP3A) a augmenté l'ASC du midazolam de 15 % au 3e jour sans prise et de 77 % au 4e jour de prise de capivasertib. Cela montre que le capivasertib est un inhibiteur faible du CYP3A. |
Répercussion clinique | La concentration des médicaments qui sont principalement éliminés par l'activité métabolique du CYP3A peut augmenter en cas d'utilisation concomitante de Truqap. Cela peut accroître la toxicité de ces médicaments en fonction de leur marge thérapeutique. |
Prévention ou prise en charge | Pour les médicaments qui sont principalement éliminés par l'activité métabolique du CYP3A et dont la marge thérapeutique est étroite, un ajustement posologique peut être nécessaire. Les recommandations spécifiques figurant dans l'information professionnelle de ces médicaments doivent être respectées. Toute utilisation concomitante doit être évitée dans la mesure du possible. |
Exemplesa | Carbamazépine, cyclosporine, fentanyl, pimozide, simvastatine, tacrolimus. |
Interactions avec les transporteurs hépatiques (OATP1B1, OATP1B3) |
Répercussion clinique | La concentration des médicaments qui sont sensibles à l'inhibition d'OATP1B1 et/ou d'OATP1B3 peut augmenter en cas d'utilisation concomitante avec Truqap (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Cela peut entraîner une toxicité accrue. |
Prévention ou prise en charge | Selon leur marge thérapeutique, les médicaments sensibles à l'inhibition d'OATP1B1 et/ou d'OATP1B3 peuvent nécessiter un ajustement posologique. Les recommandations spécifiques figurant dans l'information professionnelle de ces médicaments doivent être respectées. Toute utilisation concomitante doit être évitée dans la mesure du possible. |
Exemplesa | Simvastatine, atorvastatine, rosuvastatine. |
Interactions avec les transporteurs rénaux (MATE1, MATE2K, OCT2) |
Répercussion clinique | La concentration des médicaments qui sont sensibles à l'inhibition de MATE1, MATE2K et/ou OCT2 peut augmenter en cas d'utilisation concomitante avec Truqap (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Cela peut entraîner une toxicité accrue. Pendant le traitement par Truqap, des augmentations temporaires de la créatinine sérique peuvent être observées suite à l'inhibition d'OCT2, MATE1 et MATE2K par le capivasertib. |
Prévention ou prise en charge | Selon leur marge thérapeutique, les médicaments sensibles à l'inhibition de MATE1, MATE2K et/ou OCT2 peuvent nécessiter un ajustement posologique. Les recommandations spécifiques figurant dans l'information professionnelle de ces médicaments doivent être respectées. |
Exemplesa | Dofétilide, procaïnamide, metformine. |
a Ces exemples sont fournis à titre d'orientation et ne constituent pas une liste exhaustive de tous les médicaments entrant possiblement dans cette catégorie. Consulter les sources correspondantes pour obtenir des informations complètes.
Grossesse, allaitement
Contraception
Les femmes en âge de procréer sont tenues de ne pas débuter une grossesse pendant le traitement par Truqap. Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être effectué et un résultat négatif doit être constaté avant le début du traitement; il y a lieu d'envisager la réalisation de nouveaux tests de grossesse au cours du traitement.
Les patientes doivent être avisées d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Truqap et pendant encore au moins 4 semaines après la fin du traitement.
Grossesse
Il n'existe à ce jour aucune donnée concernant l'emploi de Truqap chez la femme enceinte. Les études expérimentales animales ont montré une toxicité pour la reproduction (voir la rubrique «Données précliniques»). L'utilisation de Truqap n'est pas recommandée pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
Allaitement
On ignore si le capivasertib ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Chez les ratons allaités, une exposition au capivasertib a été confirmée, ce qui indique une excrétion du capivasertib dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut pas être exclu (voir la rubrique «Données précliniques»). Ne pas allaiter pendant le traitement par Truqap.
Fertilité
On ne dispose d'aucune donnée clinique relative à la fertilité. Dans les études expérimentales animales, le capivasertib a entraîné, chez les souris, les rats et les chiens, une dégénérescence tubulaire des organes reproducteurs mâles, sans toutefois avoir d'effets sur la fertilité des rats mâles. L'effet sur la fertilité des rates n'a pas été évalué (voir la rubrique «Données précliniques»).
Voir la rubrique «Grossesse, Allaitement» de l'information professionnelle du fulvestrant.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Truqap n'a aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Au cours du traitement par capivasertib, des cas de fatigue ont été rapportés. Les patientes chez lesquelles ces symptômes se manifestent doivent être averties de faire preuve de prudence lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation de machines.
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité de Truqap repose sur des données poolées (n = 526) d'études portant sur l'association de Truqap et de fulvestrant ou d'abiratérone en cas de cancer du sein ou de la prostate.
Les effets indésirables les plus fréquents (avec une fréquence de ≥20 %) étaient les suivants: diarrhée (71,9 %), éruption cutanée (41,3 %), nausées (39 %), fatigue (26 %) et vomissements (23,4 %). Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents (avec une fréquence de ≥2 %) étaient les suivants: éruption cutanée (13,1 %), diarrhée (9,1 %) et hyperglycémie (3,2 %).
Les effets indésirables graves rapportés par ≥1 % des patients sous Truqap plus fulvestrant étaient les suivants: éruption cutanée (2,3 %), diarrhée (2,1 %) et vomissements (1,5 %). Indépendamment du lien de causalité, 7 décès (1,3 %) de cause autre que la tumeur sous-jacente ont été rapportés lors du traitement par Truqap plus fulvestrant. Les causes des décès étaient les suivantes: pneumonie d'aspiration, septicémie, pneumonie atypique, atteinte rénale aiguë, infarctus du myocarde aigu, hémorragie et hémorragie cérébrale.
Dans le même pool de données (à l'exception d'une étude portant sur l'association avec le fulvestrant menée auprès de 69 patients), une diminution de la dose du fait d'effets indésirables a été rapportée chez 67 patients (14,7 %). Les effets indésirables les plus fréquents (avec une fréquence de ≥2 %) ayant donné lieu à une diminution de la dose de Truqap étaient les suivants: diarrhée (6,6 %) et éruption cutanée (3,9 %).
Chez 42 patients (9,2 %), un arrêt du traitement a été décidé du fait d'effets indésirables. L'effet indésirable le plus fréquent (avec une fréquence de ≥2 %) ayant donné lieu à un arrêt du traitement était l'éruption cutanée (3,7 %).
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l'utilisation de Truqap en association avec le fulvestrant ou l'abiratérone. Ils sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA. Au sein de chaque classe de système d'organes, les termes privilégiés sont indiqués par ordre décroissant de fréquence, et dans chaque groupe de fréquence, par ordre décroissant de sévérité. Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies de la manière suivante: «très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100), «rares» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rares» (< 1/10 000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 9: Effets indésirables
|
SOC MedDRA | Terme MedDRA | Tous grades (%) | Grade 3 ou 4 (%) |
Infections et infestations | Infection des voies urinaires1 | Très fréquents 12,2 | 1,7 |
Affections hématologiques et du système lymphatique | Anémie | Très fréquents 11,0 | 1,5 |
Affections du système immunitaire | Hypersensibilité2 | Occasionnels 1,3 | 0,2 |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | Hyperglycémie3 | Très fréquents 21,1 | 3,2 |
Appétit diminué | Très fréquents 17,1 | 0,4 |
Décompensation diabétique métabolique | Occasionnels 0,4 | 0,2 |
Acidocétose diabétique | Occasionnels 0,2 | 0,2 |
Affections du système nerveux | Dysgueusie | Fréquents 5,7 | 0 |
Affections gastro-intestinales | Diarrhée4 | Très fréquents 71,9 | 9,1 |
Nausées | Très fréquents 39 | 1,1 |
Vomissements | Très fréquents 23,4 | 1,9 |
Stomatite5 | Très fréquents 15,8 | 1,3 |
Dyspepsie | Fréquents 4,9 | 0 |
Affections du rein et des voies urinaires | Atteinte rénale aiguë | Fréquents 2,9 | 1,5 |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Éruption cutanée6 | Très fréquents 41,3 | 13,1 |
Prurit | Très fréquents 11,6 | 0,4 |
Sécheresse cutanée | Fréquents 7,0 | 0 |
Érythème polymorphe | Fréquents 1,1 | 0,6 |
Exanthème médicamenteux | Fréquents 0,8 | 0,8 |
Dermatite | Occasionnels 0,6 | 0 |
Dermatite exfoliative généralisée | Occasionnels 0,4 | 0,4 |
Éruption cutanée toxique | Occasionnels 0,2 | 0 |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Fatigue | Très fréquents 26 | 1,0 |
Inflammation des muqueuses | Fréquents 2,1 | 0,2 |
Investigations | Créatinine sanguine augmentée | Fréquents 4,9 | 0,2 |
Hémoglobine glyquée augmentée | Fréquents 1,5 | 0 |
Le terme MedDRA est le terme préférentiel pour désigner l'effet indésirable.
1 Infection des voies urinaires comprend infection des voies urinaires et cystite.
2 Hypersensibilité comprend hypersensibilité et hypersensibilité médicamenteuse.
3 Hyperglycémie comprend hyperglycémie et glycémie augmentée.
4 Diarrhée comprend diarrhée et selles fréquentes.
5 Stomatite comprend stomatite, aphte et ulcère buccal.
6 Éruption cutanée comprend érythème, éruption cutanée, éruption cutanée erythémateuse, éruption cutanée maculeuse, éruption cutanée maculopapulaire, éruption cutanée papulaire et éruption cutanée prurigineuse.
Description d'effets indésirables spécifiques
La description d'effets indésirables spécifiques est basée sur l'étude CAPItello-291 portant sur l'association avec du fulvestrant chez des patientes présentant un cancer du sein RH positif et HER2 négatif localement avancé (inopérable) ou métastatique (voir la rubrique «Efficacité clinique» pour des précisions).
Hyperglycémie
Une hyperglycémie tous grades confondus est survenue chez 60 patients (16,9 %) et une hyperglycémie de grade 3 ou 4 chez 8 patients (2,3 %) traités par Truqap. Lors de l'étude, une réduction de la dose a été nécessaire chez 2 patients (0,6 %), et le traitement a dû être arrêté chez 1 patiente (0,3 %) du fait d'une hyperglycémie. Parmi les 60 patients ayant présenté une hyperglycémie, 28 (46,7 %) ont reçu un traitement médicamenteux hypoglycémiant (y compris insuline chez 10 patients [16,7 %]).
Diarrhée
Une diarrhée est survenue chez 257 patients (72,4 %) sous Truqap. Une diarrhée de grade 3 et/ou 4 est survenue chez 33 patients (9,3 %). Une diminution de la dose a été nécessaire chez 28 patients (7,9 %), et 7 patients (2,0 %) ont arrêté le traitement par Truqap du fait d'une diarrhée. Parmi les 257 patients ayant présenté une diarrhée, un traitement antidiarrhéique a été nécessaire chez 59 % d'entre eux (151/257) pour traiter les symptômes diarrhéiques.
Réactions cutanées
Une éruption cutanée (y compris érythème, éruption cutanée, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée maculeuse, éruption cutanée maculopapulaire, éruption cutanée papulaire et éruption cutanée prurigineuse) a été rapportée chez 143 patients (40,3 %). Une éruption cutanée de grade 3 et/ou 4 est survenue chez 44 patients (12,4 %) traités par capivasertib. Une diminution de la dose a été nécessaire chez 16 patients (4,5 %), et 16 patients (4,5 %) ont arrêté le traitement par Truqap du fait d'une éruption cutanée.
Des réactions cutanées générales de grade CTCAE ≥3 (dont érythème polymorphe, éruption cutanée, éruption cutanée maculopapulaire, éruption cutanée papulaire, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée maculeuse, éruption cutanée prurigineuse, érythème, exanthème médicamenteux, dermatite exfoliative généralisée) ont été rapportées chez 53 patients (14,9 %). Un traitement par corticostéroïdes systémiques a été nécessaire chez 27 des 53 patients ayant présenté des effets indésirables de grade ≥3, et 29 patients ont été traités par corticostéroïdes topiques.
Patients âgés
Dans l'étude CAPItello-291, les analyses de la sécurité de Truqap indiquent une incidence supérieure des effets indésirables de grade 3-5 (50 % contre 22 %), des réductions de la dose (30 % contre 13 %), des interruptions du traitement (49 % contre 20 %) et des arrêts du traitement (19 % contre 7 %) chez les patients de ≥65 ans par rapport aux patients plus jeunes.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
Il n'existe actuellement aucun traitement spécifique en cas de surdosage de Truqap et les éventuels symptômes d'un surdosage ne sont pas connus. Des mesures générales de soutien doivent être entreprises et un traitement symptomatique doit être instauré.
Propriétés/Effets
Code ATC
L01EX27
Mécanisme d'action
Le capivasertib est un inhibiteur puissant de l'activité kinase de l'ensemble des 3 isoformes de la sérine-thréonine kinase AKT (AKT1, AKT2 et AKT3). L'AKT participe à la régulation de nombreux processus cellulaires, comme la survie cellulaire, la prolifération cellulaire, le cycle cellulaire, le métabolisme cellulaire, la transcription génique et la migration cellulaire. L'activation d'AKT dans les tumeurs résulte de l'activation en amont par d'autres voies de signalisation, de mutations d'AKT, d'une perte de fonction du gène PTEN (phosphatase and tensin homolog) et de mutations dans la sous-unité catalytique de PI3K (PIK3CA).
Le capivasertib inhibe la phosphorylation des substrats d'AKT en aval, comme la GSK3β (glycogen synthase kinase 3-β) et le PRAS40 (proline-rich AKT substrate 40 kDa), et réduit la croissance d'un nombre important de lignées cellulaires de tumeurs solides et des cancers hématologiques, ainsi que plusieurs lignées cellulaires du cancer du sein.
Le traitement associant capivasertib et fulvestrant a montré un effet antitumoral plus important dans toute une série de modèles humains de cancer du sein qui se basaient sur des xénogreffes provenant de patients (PDX) et étaient représentatifs de différents types de cancer du sein. Ces modèles comprenaient non seulement des modèles sans mutations ou altérations avérées de PIK3CA, PTEN ou AKT, mais aussi des modèles avec mutations ou altérations de PIK3CA, PTEN ou AKT.
Électrophysiologie cardiaque
D'après une analyse de l'impact de l'exposition chez 180 patients présentant des tumeurs solides avancées qui recevaient des doses de capivasertib comprises entre 80 et 800 mg, l'allongement du QTcF était de 3,87 ms (IC à 90 %: 2,77-4,97) à la Cmax moyenne à l'état d'équilibre après une administration de 400 mg deux fois par jour.
Efficacité clinique
L'étude CAPItello-291 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, évaluant l'efficacité et la sécurité de Truqap associé au fulvestrant chez des femmes adultes ménopausées ou non ménopausées et chez des hommes adultes qui présentaient un cancer du sein HR positif et HER2 négatif localement avancé (inopérable) ou métastatique ayant récidivé ou progressé pendant ou après un traitement par un inhibiteur de l'aromatase. Dans les tumeurs des patients de la population avec altérations de PIKCA/AKT1/PTEN, une analyse in vitro validée devait mettre en évidence au moins une altération moléculaire dans les gènes PIK3CA, AKT1 ou PTEN.
Le statut tissulaire des patientes par rapport aux altérations devait être établi à l'aide d'un test validé qui mettait en évidence une ou plusieurs altérations géniques d'AKT1 (tout variant court E17K avec effet sur la protéine), PIK3CA (variants courts R88Q, N345K, C420R, E542K, E545A/D/G/K/Q, Q546E/K/P/R, M1043V/I, H1047L/R/Y et G1049R) ou PTEN (variants courts C124R/S, G129E/V/R, R130Q/G/L/P, C136R/Y, S170R et R173C ou toute mutation de perte de fonction de PTEN, telles que des mutations non-sens, des mutations du cadre de lecture ou des mutations sur site d'épissage, toute délétion homozygote d'un ou plusieurs exons, tout réarrangement).
Étaient exclus de l'étude les patients avec plus de 2 lignes antérieures de thérapie endocrinienne du cancer localement avancé (inopérable) ou métastatique, avec plus de 1 ligne de chimiothérapie du cancer localement avancé (inopérable) ou métastatique, avec un traitement antérieur par des inhibiteurs d'AKT, de PI3K ou de mTOR, du fulvestrant et/ou d'autres SERD, avec des anomalies cliniquement significatives du métabolisme du glucose (définis comme les patients avec un diabète de type 1 ou de type 2 insulinodépendant et/ou un taux d'HbA1c ≥8,0 % [63,9 mmol/mol]), avec une cardiopathie cliniquement significative dans l'anamnèse, y compris un intervalle QTcF > 470 ms, avec des facteurs augmentant le risque d'allongement de l'intervalle Qtc, d'arythmie ou de dégradation de la fonction cardiaque, et avec une atteinte viscérale symptomatique ou toute pathologie rendant le patient non admissible à une thérapie endocrinienne.
Au total, 708 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir le traitement par 400 mg de Truqap (N = 355) ou le placebo (N = 353) deux fois par jour pendant 4 jours, suivis de 3 jours sans traitement, pendant chaque semaine d'un cycle de traitement de 28 jours. L'administration du fulvestrant 500 mg a eu lieu aux jours 1 et 15 du cycle 1, puis au jour 1 d'un cycle de 28 jours. Les femmes non ménopausées ou en périménopause étaient traitées par un agoniste de la LH-RH. La randomisation a été stratifiée selon la présence de métastases hépatiques, selon l'existence d'un traitement préalable par des inhibiteurs de CDK4/6 et selon la zone géographique (zone 1: États-Unis, Canada, Europe de l'Ouest, Australie et Israël, vs zone 2: Amérique latine, Europe de l'Est et Russie, vs zone 3: Asie). Le traitement a été administré jusqu'à la progression de la maladie, le décès, le retrait du consentement ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Avant la randomisation, un échantillon tumoral a été prélevé pour établir rétrospectivement le statut d'altération de PIK3CA/AKT1/PTEN par un test centralisé.
Les données démographiques et les caractéristiques à la référence étaient bien équilibrées entre les bras de traitement. L'âge médian des 289 patients dont les tumeurs présentaient des altérations de PIK3CA/AKT1/PTEN était de 59 ans (plage: 34 à 90); 99 % étaient des femmes; 52 % étaient caucasiennes, 29 % asiatiques et 1,0 % noires; 65,7 % présentaient un score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 et 33,9 % un score ECOG de 1; 18 % étaient non ménopausées ou en périménopause. Tous les patients avaient auparavant reçu une thérapie endocrinienne (100 % un traitement par inhibiteur de l'aromatase et 44,1 % par tamoxifène). Un traitement préalable par un inhibiteur de CDK4/6 a été rapporté chez 71 % des patients. Une chimiothérapie du cancer localement avancé (inopérable) ou métastatique a été rapportée chez 18 % des patients. Les données démographiques des patients dont les tumeurs présentaient des altérations de PIK3CA (76 % des patients), AKT1 (13 % des patients) ou PTEN (17 % des patients) étaient dans l'ensemble représentatives de la population totale de l'étude.
Le double critère d'évaluation primaire était la survie sans progression (SSP) évaluée par l'investigateur (PFS) dans la population totale et la SSP parmi les patients dont les tumeurs présentaient des altérations de PIK3CA/AKT1/PTEN d'après les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1. Les principaux critères secondaires d'évaluation, c'est-à-dire la survie globale (SG) et le taux de réponse objective (TRO), seront analysés formellement aux prochaines échéances des données.
Au moment de l'analyse primaire, la durée médiane de suivi de la SSP dans la population totale était de 13 mois (plage 0 à 25 mois) chez les patients censurés.
Chez les patients dont les tumeurs présentaient des altérations de PIK3CA/AKT1/PTEN, l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la SSP pour les patients sous Truqap plus fulvestrant par rapport aux patients sous placebo plus fulvestrant. Les résultats de la SSP obtenus par l'évaluation de l'investigateur ont été corroborés par les résultats concordants d'une évaluation effectuée par un comité d'examen indépendant en aveugle (BIRC). Une évaluation provisoire de la SG dans la population totale (28 % de maturité des données) et de la population avec altérations (30 % de maturité des données) au moment de l'analyse primaire de la SSP n'indique pas que le traitement par capivasertib plus fulvestrant a un effet défavorable sur la survie par rapport au traitement par placebo plus fulvestrant.
Le Tableau 10 récapitule les résultats d'efficacité pour les patients dont les tumeurs présentaient des altérations de PIK3CA/AKT1/PTEN.
Tableau 10: Survie sans progression d'après l'évaluation de l'investigateur pour les patients dont les tumeurs présentaient des altérations de PIK3CA/AKT1/PTEN
| Sous-groupe avec altérations de PIK3CA/AKT1/PTEN N = 289 |
| Truqap plus fulvestrant N = 155 | Placebo plus fulvestrant N = 134 |
Nombre d'événements de SSP, n (%) | 121 (78,1) | 115 (85,8) |
SSP médiane, mois (IC à 95 %) | 7,3 (5,5, 9,0) | 3,1 (2,0, 3,7) |
Hazard Ratio (IC à 95 %)a | 0,50 (0,38, 0,65) |
Valeur pb | < 0,001 |
a Modèle stratifié à risques proportionnels de Cox. Un hazard ratio < 1 parle en faveur de l'association capivasertib + fulvestrant. Pour la population totale, test log-rank et modèle de Cox stratifiés selon la présence de métastases hépatiques (oui vs non), l'existence d'un traitement préalable par des inhibiteurs de CDK4/6 (oui vs non) et la zone géographique (zone 1: États-Unis, Canada, Europe de l'Ouest, Australie et Israël, vs zone 2: Amérique latine, Europe de l'Est et Russie, vs zone 3: Asie). Pour la population avec altérations, test log-rank et modèle de Cox stratifiés selon la présence de métastases hépatiques (oui vs non) et l'existence d'un traitement préalable par des inhibiteurs de CDK4/6 (oui vs non).
b Test log-rank stratifié.
Dans tous les sous-groupes prédéfinis, y compris dans celui avec exposition antérieure à des inhibiteurs de CDK4/6, ainsi que dans la population avec tumeur sans altérations, qui comprenait les patients avec confirmation de tumeur sans altérations et les patients dont les résultats au test n'étaient pas disponibles, les résultats de SSP pour les patients traités par Truqap plus fulvestrant étaient cohérents avec les résultats de l'analyse primaire.
Pharmacocinétique
La pharmacocinétique du capivasertib a été caractérisée chez des sujets sains et chez des patients qui présentaient des tumeurs solides. L'exposition systémique (ASC et Cmax) augmentait de manière approximativement proportionnelle à la dose administrée pour des doses comprises entre 80 et 640 mg. Après l'administration intermittente de capivasertib 400 mg deux fois par jour pendant 4 jours, suivis de 3 jours sans prise, les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes tous les 3e et 4e jour de prise de chaque semaine à partir de la 2e semaine. Pendant les jours sans prise, les concentrations plasmatiques sont faibles (environ 0,5 % à 15 % de la Cmax à l'état d'équilibre).
Absorption
Le capivasertib est rapidement résorbé et la concentration plasmatique maximale (Cmax) est observée chez les patients après 1 à 2 heures approximativement. La biodisponibilité moyenne absolue est de 29 %.
Influence de la prise d'aliments
Lors de l'administration du capivasertib après un repas riche en lipides et en calories (env. 1000 kcal), le ratio non à jeun/à jeun était respectivement de 1,32 et 1,23 pour l'ASC et la Cmax, par rapport à une administration après une nuit de jeûne. Lors de l'administration de capivasertib après un repas pauvre en lipides et en calories (env. 400 kcal), l'exposition était comparable à celle après une administration à jeun, avec un ratio non à jeun/à jeun de respectivement 1,14 et 1,21 pour l'ASC et la Cmax. L'administration avec des aliments n'a pas entraîné de changements cliniquement significatifs de l'exposition.
Distribution
Le volume de distribution moyen (Vss) était de 205 l après une administration par voie intraveineuse chez des sujets sains. Le capivasertib ne se lie pas fortement aux protéines plasmatiques (proportion non liée de 22 %), et le rapport sang/plasma est de 1,40.
Métabolisme
Le capivasertib est principalement métabolisé par les enzymes CYP3A4 et UGT2B7. Le principal métabolite dans le plasma humain était un éther glucuronide, qui comptait pour 78,4 % de toutes les substances associées au principe actif présentes dans le plasma. Le capivasertib comptait pour 9,2 % de toutes les substances associées au principe actif qui circulaient dans le plasma. Aucun métabolite actif n'a été identifié.
Élimination
La demi-vie effective après une administration répétée à des patients était de 8,3 heures. La clairance plasmatique totale moyenne était de 38 l/h après une administration unique par voie intraveineuse à des sujets sains. La clairance plasmatique totale moyenne était de 60 l/h après une administration unique par voie orale; elle diminuait de 8 % après une administration répétée de 400 mg deux fois par jour.
Après une dose orale unique de 400 mg, on a retrouvé en moyenne 45 % de la dose radioactive dans les urines et 50 % dans les selles. La clairance rénale représentait 21 % de la clairance totale après une administration par voie intraveineuse. Le capivasertib est principalement éliminé par métabolisation.
Cinétique pour certains groupes de patients
Influence du groupe ethnique, de l'âge, du sexe et du poids
Le groupe ethnique (y compris les patients caucasiens et asiatiques), le sexe ou l'âge n'ont eu aucune influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du capivasertib. Une corrélation statistiquement significative a été établie entre la clairance orale apparente du capivasertib et le poids corporel. Par rapport à un patient avec un poids corporel de 66 kg, l'ASC est plus élevée de 12 % chez un patient de 47 kg. Un ajustement posologique du fait du poids corporel ne se justifie pas, car l'effet prédit sur l'exposition au capivasertib était minime.
Troubles de la fonction rénale
D'après les analyses pharmacocinétiques de population, l'ASC et la Cmax chez les patients avec une légère insuffisance rénale (clairance de la créatinine entre 51 et 80 ml/min) étaient 1 % plus élevées par rapport aux patients avec une fonction rénale normale. L'ASC et la Cmax chez les patients avec une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine entre 31 et 50 ml/min) étaient 16 % plus élevées par rapport aux patients avec une fonction rénale normale.
Il n'existe pas de données concernant l'insuffisance rénale sévère ou terminale (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
Troubles de la fonction hépatique
D'après les analyses pharmacocinétiques de population, l'ASC et la Cmax chez les patients avec une légère insuffisance hépatique (bilirubine ≤ LNS et ASAT > LNS, ou bilirubine > 1 LNS à ≤1,5 LNS) étaient 5 % plus élevées par rapport aux patients avec une fonction hépatique normale. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.
Sur la base de données limitées, l'ASC et la Cmax chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée (bilirubine > 1,5 LNS à ≤3 LNS) étaient respectivement 17 % et 13 % plus élevées par rapport aux patients avec une fonction hépatique normale. Les données concernant les patients avec une insuffisance hépatique modérée sont limitées (n = 7) et il n'existe pas de données concernant les patients avec une insuffisance hépatique sévère.
Données précliniques
Toxicité en cas d'administration répétée
Les principaux organes et systèmes d'organes cibles de la toxicité étaient les voies de signalisation de l'insuline (concentrations élevées de glucose et d'insuline chez les souris, les rats et les chiens), les organes reproducteurs mâles (dégénérescence tubulaire chez les souris, les rats et les chiens) et le système rénal chez les rats et les chiens (polyurie, diminution de la taille des cellules épithéliales des tubules, diminution de la taille et du poids des reins). Ces manifestations constatées après un mois d'administration étaient en grande partie réversibles dans un délai d'un mois après l'arrêt de l'administration, à l'exception des altérations au niveau des testicules et des épididymes, qui étaient encore présentes chez les rats 28 jours après la dernière dose, mais avec une moindre gravité. Ces manifestations sont apparues à des concentrations plasmatiques inférieures ou comparables à celles chez l'être humain (env. 0,14 à 2 fois) à la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour (sur la base de l'ASC totale). Chez les chiens, on a également observé des effets sur la fonction cardiaque (allongement de l'intervalle QTc, modification de la contractilité cardiaque et baisse de la tension artérielle), qui sont survenus à des concentrations plasmatiques (environ 1,5 à 3 fois) plus élevées que celles atteintes chez l'être humain après administration de la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour (sur la base de la Cmax totale).
Mutagénicité et carcinogénicité
Le capivasertib n'a pas montré de potentiel mutagène ou génotoxique in vitro. Lors de l'administration par voie orale à des rats, le capivasertib a induit la formation de micronoyaux dans la moelle osseuse par un mécanisme d'action aneugène.
Aucune étude de carcinogénicité n'a été conduite avec le capivasertib.
Toxicité sur la reproduction
Dans une étude embryofœtale chez les rats, le capivasertib a entraîné une augmentation des pertes post-implantatoires, une augmentation de la mortalité embryonnaire précoce accompagnée d'une réduction du poids de l'utérus gravide et du poids fœtal, ainsi que des modifications viscérales minimes chez les fœtus. Ces effets ont été observés à une dose de 150 mg/kg/jour qui a donné lieu à une toxicité maternelle et à laquelle les concentrations plasmatiques correspondaient à environ 0,8 fois l'exposition chez l'être humain à la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour (sur la base de l'ASC totale). Lors de l'administration de capivasertib à des rates gravides à une dose de 150 mg/kg/jour pendant toute la durée de la gestation et au début de la lactation, on a observé une réduction du poids de la portée et des ratons.
L'exposition des ratons allaités au capivasertib a été confirmée, ce qui indique un risque d'excrétion du capivasertib dans le lait maternel.
Fertilité
Chez les rats mâles, le capivasertib n'a pas eu d'effets sur la fertilité. Les effets sur la fertilité chez les femelles n'ont pas été étudiés dans le cadre de l'expérimentation animale.
Remarques particulières
Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Conserver dans l'emballage d'origine.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Truqap: Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences nationales.
Numéro d’autorisation
69300 (Swissmedic)
Présentation
Truqap 160 mg comprimés pelliculés: emballages de 64 comprimés pelliculés [A].
Truqap 200 mg comprimés pelliculés: emballages de 64 comprimés pelliculés [A].
Titulaire de l’autorisation
AstraZeneca AG, 6340 Baar
Mise à jour de l’information
Novembre 2023