AIPS - Ricerca individuale

Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Vyvgart^®

Composizione

Principi attivi

Efgartigimod alfa.

Efgartigimod alfa è un frammento Fc derivato dall’immunoglobulina G1 (IgG1) umana ricombinante prodotto in cellule di ovaio di criceto cinese mediante tecnologia del DNA ricombinante.

Sostanze ausiliarie

Sodio diidrogeno fosfato monoidrato, disodio idrogeno fosfato anidro, cloruro di sodio, arginina cloridrato, polisorbato 80 (E 433), acqua per preparazioni iniettabili.

Ciascun flaconcino contiene 67,2 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile).

Ciascun flaconcino da 20 ml contiene 400 mg di efgartigimod alfa (20 mg/ml).

Da incolore a leggermente giallo, da limpido a leggermente opalescente, pH 6,7.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Vyvgart è indicato in aggiunta alla terapia standard per il trattamento dei pazienti adulti con miastenia gravis generalizzata (gMG) che sono positivi all’anticorpo anti recettore dell’acetilcolina (AChR).

Posologia/impiego

Efgartigimod alfa deve essere somministrato da un operatore sanitario e sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione di pazienti con disturbi neuromuscolari.

Posologia abituale

La dose raccomandata è 10 mg/kg per infusione endovenosa della durata di 1 ora da somministrare a cicli di infusioni settimanali per 4 settimane. Somministrare cicli di trattamento successivi in base alla valutazione clinica. La frequenza dei cicli di trattamento può variare da paziente a paziente (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»).

Nel programma di sviluppo clinico, non si poteva iniziare un ciclo di trattamento successivo prima di 7 settimane dall’infusione iniziale del ciclo precedente. Non è stata stabilita la sicurezza dell’inizio di cicli successivi a meno di 7 settimane di distanza dall’inizio del ciclo di trattamento precedente. Negli studi clinici, 7 dei 19 (37 %) pazienti che non hanno raggiunto l’endpoint clinico dopo il primo ciclo di trattamento hanno mostrato una risposta dopo il secondo ciclo di trattamento. Non sono disponibili dati controllati con placebo sull’efficacia di ulteriori cicli di trattamento in pazienti che non hanno risposto dopo due cicli.

Nei pazienti di peso pari o superiore a 120 kg, la dose raccomandata è 1’200 mg (3 flaconcini) per infusione (cfr. paragrafo «Indicazioni per la manipolazione»).

Non sono disponibili dati sull’efficacia nei pazienti con miastenia grave generalizzata che non hanno risposto in precedenza al trattamento con plasmaferesi (PLEX).

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili dati sui pazienti con insufficienza epatica. Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con insufficienza epatica (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Sono disponibili dati limitati sulla sicurezza e l’efficacia nei pazienti con insufficienza renale lieve; non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con insufficienza renale lieve. Esistono dati molto limitati sulla sicurezza e l’efficacia nei pazienti con insufficienza renale moderata e non sono disponibili dati nei pazienti con insufficienza renale grave (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l’efficacia di efgartigimod alfa nella popolazione pediatrica non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Somministrazione ritardata della dose

Se non è possibile somministrare un’infusione programmata, il trattamento può essere somministrato fino a 3 giorni prima o dopo il giorno stabilito. Successivamente, si riprenderà il programma di somministrazione originale fino al completamento del ciclo di trattamento. Se fosse necessario ritardare una dose di più di 3 giorni, questa dose non deve essere somministrata al fine di rispettare un intervallo di almeno 3 giorni tra due dosi consecutive.

Modo di somministrazione

Il medicinale deve essere somministrato esclusivamente per infusione endovenosa come descritto nel paragrafo «Indicazioni per la manipolazione». Non somministrare come iniezione rapida o iniezione endovenosa in bolo. Prima della somministrazione, il medicinale deve essere diluito con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %).

Questo medicinale deve essere somministrato nell’arco di 1 ora. Prima della somministrazione di efgartigimod alfa deve essere prontamente disponibile un trattamento appropriato, in caso di reazioni all’infusione e di ipersensibilità. In caso di reazioni all’infusione, l’infusione deve essere somministrata a velocità inferiore, interrotta o può essere sospesa (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, cfr. paragrafo «Indicazioni per la manipolazione».

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie (cfr. la rubrica «Composizione»).

Avvertenze e misure precauzionali

Pazienti di Classe V secondo la Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA)

Non è stato studiato il trattamento con efgartigimod alfa nei pazienti di Classe V secondo la MGFA (con crisi miastenica), definita come intubazione con o senza ventilazione meccanica, fatta eccezione per il contesto delle cure postoperatorie di routine. La sequenza con cui si iniziano le varie terapie per le crisi miasteniche ed efgartigimod alfa, e le loro potenziali interazioni, vanno prese in considerazione (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Infezioni

Poiché efgartigimod alfa causa una riduzione passeggera dei livelli di IgG, il rischio di infezioni può aumentare (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati» e la rubrica «Proprietà/effetti»). Le infezioni più comuni osservate negli studi clinici sono state infezioni delle vie respiratorie superiori e infezioni del tratto urinario (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Durante il trattamento con Vyvgart i pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi clinici di infezioni. Nei pazienti con infezione attiva, si deve considerare il rapporto rischio‑beneficio della prosecuzione o della sospensione del trattamento con efgartigimod alfa fino alla risoluzione dell’infezione. Qualora si verificassero infezioni gravi, prendere in considerazione il rinvio del trattamento con efgartigimod alfa fino alla risoluzione dell’infezione.

Reazioni all’infusione e reazioni di ipersensibilità

Possono verificarsi reazioni all’infusione, come rash o prurito. Nell’ambito dello studio clinico, reazioni all’infusione sono state lievi o moderate e non hanno determinato la sospensione del trattamento. I pazienti devono essere monitorati durante la somministrazione e per 1 ora successiva per rilevare segni e sintomi clinici di reazioni all’infusione. Se compare una reazione all’infusione, l’infusione deve essere somministrata a velocità inferiore, interrotta o sospesa, a seconda della gravità, e si devono adottare adeguate misure di supporto. Una volta risolte le reazioni all’infusione, è possiblie riprendere con cautela la somministrazione, sulla base di una valutazione clinica.

Durante il periodo di sorveglianza post-marketing sono stati segnalati casi di reazione anafilattica. In caso di sospetta reazione anafilattica, la somministrazione di Vyvgart deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziato un trattamento medico adeguato. I pazienti devono essere informati della possibile insorgenza di reazioni da ipersensibilità anafilattiche, come anche dei rispettivi segni e sintomi, e devono essere avvisati di consultare immediatamente il medico curante qualora questi compaiano.

Immunizzazioni

Tutti i vaccini devono essere somministrati in base alle relative linee guida.

La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini vivi o vivi attenuati e la risposta all’immunizzazione con questi vaccini durante il trattamento con efgartigimod alfa non sono note. Per i pazienti che sono in trattamento con efgartigimod alfa, in genere non è raccomandata la vaccinazione con vaccini vivi o vivi attenuati. Se è necessaria la vaccinazione con vaccini vivi o vivi attenuati, tali vaccini devono essere somministrati almeno 4 settimane prima del trattamento e almeno 2 settimane dopo l’ultima dose di efgartigimod alfa.

Altri vaccini possono essere somministrati secondo necessità in qualsiasi momento durante il trattamento con efgartigimod alfa.

Immunogenicità

Nello studio in doppio cieco controllato con placebo, in 25/165 (15 %) pazienti con gMG sono stati rilevati anticorpi preesistenti che si legano a efgartigimod alfa. Anticorpi diretti contro efgartigimod alfa indotti dal trattamento sono stati rilevati in 17/83 (21 %) pazienti. In 3 di questi 17 pazienti, gli anticorpi anti‑farmaco (ADA) indotti dal trattamento erano ancora presenti fino alla fine dello studio. Anticorpi neutralizzanti sono stati rilevati in 6/83 (7 %) pazienti trattati con Vyvgart, compresi 3 pazienti con ADA persistenti indotti dal trattamento. Il ritrattamento non ha determinato un aumento dell’incidenza o del titolo anticorpale diretto contro efgartigimod alfa.

Non vi è stato alcun impatto evidente degli anticorpi diretti contro efgartigimod alfa sull’efficacia o la sicurezza clinica, né sui parametri di farmacocinetica e farmacodinamica.

Terapie immunosoppressive e anticolinesterasiche

In caso di riduzione o interruzione di terapie immunosoppressive non steroidee, di corticosteroidi o di terapie anticolinesterasiche, i pazienti devono essere attentamente monitorati per segni di esacerbazione della malattia.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene 67,2 mg di sodio per flaconcino, equivalente al 3,4 % dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi d’interazione.

Efgartigimod alfa può ridurre le concentrazioni di composti che si legano al recettore neonatale Fc umano (FcRn), ovvero prodotti contenenti immunoglobuline, anticorpi monoclonali o derivati anticorpali contenenti il dominio Fc umano della sottoclasse IgG. Se possibile, si raccomanda di rimandare l’inizio del trattamento con questi prodotti a 2 settimane dopo l’ultima dose di qualsiasi ciclo di trattamento di Vyvgart. A titolo precauzionale, i pazienti che ricevono Vyvgart durante il trattamento con questi prodotti devono essere attentamente monitorati per la risposta di efficacia desiderata per questi prodotti.

Scambio plasmatico, immunoassorbimento e plasmaferesi possono ridurre i livelli circolanti di efgartigimod alfa.

Tutti i vaccini devono essere somministrati in base alle relative linee guida.

La potenziale interazione con i vaccini è stata studiata in un modello preclinico utilizzando l’emocianina della patella a buco di serratura (KLH) come antigene. La somministrazione settimanale di 100 mg/kg alle scimmie non ha influito sulla risposta immunitaria all’immunizzazione con KLH.

Per i pazienti che sono in trattamento con efgartigimod alfa, in genere non è raccomandata la vaccinazione con vaccini vivi o vivi attenuati. Se è necessaria la vaccinazione con vaccini vivi o vivi attenuati, tali vaccini devono essere somministrati almeno 4 settimane prima del trattamento e almeno 2 settimane dopo l’ultima dose di efgartigimod alfa (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull’uso di efgartigimod alfa durante la gravidanza. È noto che gli anticorpi, compresi gli anticorpi monoclonali terapeutici, vengono trasportati attivamente nella placenta (dopo 30 settimane di gestazione) legandosi al recettore neonatale Fc.

Efgartigimod alfa può essere trasmesso dalla madre al feto in sviluppo. Poiché ci si aspetta che efgartigimod alfa riduca i livelli degli anticorpi materni, e inibisca il trasferimento degli anticorpi materni al feto, si prevede una riduzione della protezione passiva nel neonato. Pertanto, si devono prendere in considerazione i rischi e i benefici di somministrare vaccini vivi/vivi attenuati ai lattanti esposti a efgartigimod alfa in utero (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il trattamento delle donne in gravidanza con Vyvgart deve essere considerato solo se il beneficio clinico supera i rischi.

Allattamento

Non esistono informazioni riguardanti la presenza di efgartigimod alfa nel latte umano, gli effetti sul bambino allattato o sulla produzione di latte. Non sono stati condotti studi sugli animali riguardanti il trasferimento di efgartigimod alfa nel latte e pertanto non può essere esclusa l’escrezione nel latte materno. È nota la presenza nel latte umano di IgG materne. Non sono disponibili studi sulle possibili variazioni delle IgG materne nel latte umano e sulla protezione passiva del neonato durante il trattamento con Vyvgart. Il trattamento delle donne in allattamento con efgartigimod alfa deve essere considerato solo se il beneficio clinico supera i rischi.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull’effetto di efgartigimod alfa sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi sugli animali non hanno mostrato alcun impatto di efgartigimod alfa sui parametri di fertilità maschile e femminile (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Vyvgart non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati osservati più di frequente sono infezioni delle vie respiratorie superiori e infezioni del tratto urinario (10,7 % e 9,5 %, rispettivamente).

Elenco degli effetti indesiderati

La sicurezza di Vyvgart è stata valutata in 167 pazienti (di cui 84 trattati con efgartigimod e 83 trattati con placebo) con gMG nello studio clinico di Fase III in doppio cieco controllato con placebo di 26 settimane.

La Tabella 1 riporta le reazioni avverse osservate nello studio clinico completato di fase 3, controllato verso placebo, in doppio cieco, della durata di 26 settimane, condotto con efgartigimod alfa e riferite da segnalazioni spontanee. Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione per sistemi e organi e per termine preferito. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1’000, < 1/100), raro (≥ 1/10’000, < 1/1’000) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di frequenza.

Tabella 1. Effetti indesiderati

^* Vedere paragrafo «Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari»

^a Da segnalazioni spontanee raccolte durante l’esperienza post-marketing

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Infezioni

Gli effetti indesiderati riferiti più di frequente nello studio controllato di fase 3 sono state le infezioni; e le infezioni più segnalate sono state le infezioni delle vie respiratorie superiori (10,7 % [n = 9] dei pazienti trattati con efgartigimod alfa e 4,8 % [n = 4] dei pazienti trattati con placebo) e le infezioni del tratto urinario (9,5 % [n = 8] dei pazienti trattati con efgartigimod alfa e 4,8 % [n = 4] dei pazienti trattati con placebo).

Le infezioni hanno avuto per lo più una gravità da lieve a moderata nei pazienti in trattamento con efgartigimod alfa (≤ grado 2 secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi).

Nel complesso, infezioni derivanti dal trattamento sono state segnalate nel 46,4 % (n = 39) dei pazienti trattati con efgartigimod alfa e nel 37,3 % (n = 31) dei pazienti trattati con placebo nello studio controllato di fase 3 di 26 settimane. Il tempo mediano dall’inizio del trattamento al manifestarsi delle infezioni è stato di 6 settimane.

Cefalea da procedura

La cefalea da procedura è stata riferita dal 4,8 % dei pazienti trattati con efgartigimod alfa e dall’1,2 % dei pazienti trattati con placebo. La cefalea da procedura è stata indicata quando la cefalea è stata giudicata temporaneamente correlata all’infusione endovenosa di efgartigimod alfa. Tali episodi sono stati tutti di entità lieve o moderata, a eccezione di un solo evento che è stato riferito come severo (grado 3).

Tutte gli altri effetti indesiderati sono stati lievi o moderati, a eccezione di un solo caso di mialgia (grado 3).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono noti segni e sintomi specifici di sovradosaggio con efgartigimod alfa. In caso di sovradosaggio, non ci si aspetta che gli eventi avversi siano diversi da quelli osservati alla dose raccomandata. I pazienti devono essere monitorati per le reazioni avverse e deve essere avviato un adeguato trattamento sintomatico e di supporto. Non esiste un antidoto specifico in caso di sovradosaggio con efgartigimod alfa.

Proprietà/effetti

Codice ATC

L04AA58

Meccanismo d’azione

Efgartigimod alfa è un frammento di anticorpo IgG1 umano progettato per aumentare l’affinità per il recettore neonatale Fc (FcRn). Efgartigimod alfa si lega al FcRn, con la conseguente riduzione dei livelli di IgG circolanti, compresi gli autoanticorpi IgG patogeni. Efgartigimod alfa non influisce sui livelli di altre immunoglobuline (IgA, IgD, IgE o IgM), né su quelli dell’albumina.

Gli autoanticorpi IgG sono la causa sottostante della patogenesi della MG. Essi compromettono la trasmissione neuromuscolare legandosi ai recettori dell’acetilcolina (AChR), alla tirosin-chinasi muscolo-specifica (MuSK) o alla proteina 4 correlata al recettore delle lipoproteine (LRP4) a bassa densità.

Farmacodinamica

In uno studio in doppio cieco controllato con placebo su pazienti con gMG, efgartigimod alfa ha diminuito i livelli sierici delle IgG e i livelli degli autoanticorpi AChR alla dose e alla posologia raccomandate (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»). La diminuzione percentuale media massima dei livelli di IgG totali rispetto al basale ha raggiunto il 61 % una settimana dopo l’ultima infusione del ciclo di trattamento iniziale ed è tornata ai livelli del basale 9 settimane dopo l’ultima infusione. Sono stati osservati effetti simili anche per tutti i sottotipi di IgG. La diminuzione dei livelli degli autoanticorpi AChR ha seguito una tempistica simile con la diminuzione percentuale media massima pari al 58 % una settimana dopo l’ultima infusione, e un ritorno ai livelli del basale 7 settimane dopo l’ultima infusione. Durante il secondo ciclo dello studio sono state osservate variazioni simili.

Efficacia clinica

L’efficacia di efgartigimod alfa per il trattamento di adulti con miastenia gravis generalizzata (gMG) è stata analizzata in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di 26 settimane.

In questo studio, i pazienti dovevano soddisfare i seguenti criteri principali allo screening:

§Classe II, III o IV secondo la classificazione clinica della Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA);

§Pazienti con test sierologici positivi o negativi agli anticorpi contro AChR;

§Punteggio totale di MG-Activities of Daily Living (MG‑ADL) ≥ 5;

§Assunzione a dosi stabili di terapia per la MG prima dello screening, che comprendeva inibitori dell’acetilcolinesterasi (AChE), steroidi o terapia immunosoppressiva non steroidea (NSIST), in combinazione o in monoterapia [i NSIST comprendevano, a titolo esemplificativo, azatioprina, metotrexato, ciclosporina, tacrolimus, micofenolato mofetile e ciclofosfamide];

§Livelli di IgG almeno pari a 6 g/l.

Pazienti con gMG di Classe V secondo la MGFA; pazienti con assenza documentata di risposta clinica allo scambio di plasma (PLEX); pazienti trattati con PLEX, immunoglobulina per via endovenosa (IVIg) un mese e anticorpi monoclonali sei mesi prima dell’inizio del trattamento; pazienti sottoposti a timectomia nei tre mesi precedenti l’arruolamento allo studio e pazienti con infezione da epatite B attiva (acuta o cronica), sieropositività per epatite C e diagnosi di AIDS, infezione grave nelle ultime 8 settimane o neoplasia preesistente non trattata con successo negli ultimi tre anni, compreso il timoma maligno, sono stati esclusi dagli studi.

Nello studio è stato arruolato un totale di 167 pazienti randomizzati per ricevere efgartigimod alfa (n = 84) o placebo (n = 83). Le caratteristiche al basale erano simili tra i due gruppi di trattamento, compresa un’età mediana alla diagnosi [45 (19-81) anni], sesso [la maggior parte era di sesso femminile; 75 % (efgartigimod alfa) versus 66 % (placebo)], razza [la maggior parte dei pazienti era bianca; 84,4 %] e tempo mediano dalla diagnosi [8,2 anni (efgartigimod alfa) e 6,9 anni (placebo)].

La maggior parte dei pazienti (77 % in ciascun gruppo) è risultato positivo al test per gli anticorpi contro AChR (AChR‑Ab) e il 23 % dei pazienti è risultato negativo per AChR‑Ab.

Durante lo studio, oltre l’80 % dei pazienti in ciascun gruppo ha ricevuto inibitori dell’AChE, oltre il 70 % in ciascun gruppo di trattamento ha ricevuto steroidi e all’incirca il 60 % in ciascun gruppo di trattamento ha ricevuto NSIST, a dosi stabili. All’ingresso nello studio, all’incirca il 30 % dei pazienti in ciascun gruppo di trattamento non presentava esposizione pregressa a NSIST.

Il punteggio totale di MG‑ADL mediano è stato di 9,0 in entrambi i gruppi di trattamento e il punteggio totale di Quantitative Myasthenia Gravis (QMG) mediano è stato di 17 e 16 nei gruppi efgartigimod alfa e placebo, rispettivamente.

I pazienti sono stati trattati con efgartigimod alfa alla posologia raccomandata e hanno ricevuto un massimo di 3 cicli di trattamento (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

L’efficacia di efgartigimod alfa è stata misurata mediante la scala Myasthenia Gravis-Specific Activities of Daily Living (MG‑ADL) che valuta l’impatto della gMG sulle funzioni quotidiane. Il punteggio totale può essere compreso tra 0 e 24 e a un punteggio più alto corrisponde un maggiore deterioramento. In questo studio, un responder alla scala MG‑ADL era un paziente con una riduzione ≥ 2 punti del punteggio MG‑ADL totale rispetto al basale del ciclo di trattamento, per almeno 4 settimane consecutive, con la prima riduzione registrata non più tardi di 1 settimana dopo l’ultima infusione del ciclo.

L’efficacia di efgartigimod alfa è stata misurata anche mediante il punteggio totale di QMG, che è un sistema di classificazione che valuta la debolezza muscolare con un punteggio totale che può essere compreso tra 0 e 39, dove a un punteggio più alto corrisponde un deterioramento più grave. In questo studio, un responder alla scala QMG era un paziente che presentava una riduzione ≥ 3 punti del punteggio QMG totale rispetto al basale del ciclo di trattamento, per almeno 4 settimane consecutive, con la prima riduzione registrata non più tardi di 1 settimana dopo l’ultima infusione del ciclo.

L’endpoint di efficacia primaria era il confronto della percentuale di responder MG‑ADL durante il primo ciclo di trattamento (C1) tra i due gruppi di trattamento nella popolazione sieropositiva all’AChR-Ab.

Un endpoint secondario chiave era il confronto della percentuale di responder QMG durante C1 tra i due gruppi di trattamento nei pazienti sieropositivi all’AChR‑Ab.

Tabella 2. Responder MG‑ADL e QMG durante il ciclo 1 nella popolazione sieropositiva ad AChR‑Ab (set di analisi mITT)

AChR‑Ab = anticorpo contro il recettore dell’acetilcolina; MG‑ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis; mITT = intent-to-treat modificato; n = numero di pazienti per i quali è stata riferita l’osservazione; N = numero di pazienti nel set di analisi; IC = intervallo di confidenza;

Regressione logistica stratificata per lo stato di AChR‑Ab (se applicabile), giapponese/non giapponese e standard di cura, con indice MG‑ADL come covariata/QMG come covariate

Valore p esatto bilaterale

Le analisi mostrano che durante il secondo ciclo di trattamento, le percentuali di responder MG‑ADL erano simili a quelle osservate durante il primo ciclo di trattamento (vedere Tabella 3).

Tabella 3. Responder MG‑ADL e QMG durante il ciclo 2 nella popolazione sieropositiva ad AChR‑Ab (set di analisi mITT)

AChR‑Ab = anticorpo contro il recettore dell’acetilcolina; MG‑ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis; mITT = intent-to-treat modificato; n = numero di pazienti per i quali è stata riferita l’osservazione; N = numero di pazienti nel set di analisi.

Tra i pazienti con pregressa timectomia, 27 (60 %) hanno risposto alla MG-ADL nel gruppo efgartigimod e 8 (27 %) nel gruppo placebo.

I dati esplorativi mostrano che, nel caso dei responder MG‑ADL sieropositivi ad AChR‑Ab, l’insorgenza della risposta è stata osservata entro 2 settimane dall’infusione iniziale in 37/44 (84 %) pazienti trattati con efgartigimod alfa.

Nello studio in doppio cieco controllato con placebo (ARGX-113-1704) in linea con il protocollo dello studio clinico, un ciclo di trattamento successivo poteva essere iniziato solo se erano soddisfatti i seguenti criteri:

(1) intervallo minimo tra i cicli era di 8 settimane dopo l’infusione iniziale del ciclo precedente;

(2) il paziente aveva un punteggio totale MG-ADL ≥ 5 punti con > 50 % del punteggio totale dovuto a sintomi non oculari; e

(3) solo per i pazienti che avevano raggiunto lo stato di responder (cfr. sopra definizione) nel ciclo di trattamento precedente e che ora mostravano una mancata risposta (definita come riduzione del punteggio totale MG-ADL < 2 punti rispetto al corrispondente valore registrato nel ciclo iniziale

Nella popolazione complessiva l’intervallo medio fino al secondo ciclo di trattamento nel gruppo efgartigimod alfa era di 13 settimane (DS 5,5 settimane) e l’intervallo mediano era di 10 settimane (8-26 settimane) dall’infusione iniziale del primo ciclo di trattamento.

Nei pazienti che hanno risposto al trattamento (riduzione ≥ 2 punti nel punteggio totale MG-ADL entro il rispettivo ciclo rispetto al basale), la durata del miglioramento clinico era di 5 settimane in 5/44 (11 %) pazienti, 6-7 settimane in 14/44 (32 %) pazienti, 8-11 settimane in 10/44 (23 %) pazienti e almeno 12 settimane in 15/44 (34 %) pazienti.

Farmacocinetica

Distribuzione

In base all’analisi dei dati di PK per la popolazione di pazienti, il volume di distribuzione è di 13 l.

Metabolismo

Ci si aspetta che efgartigimod alfa sia degradato dagli enzimi proteolitici in piccoli peptidi e amminoacidi.

Eliminazione

L’emivita terminale è di 80-120 ore (3‑5 giorni). In base all’analisi dei dati di PK della popolazione di pazienti, la clearance è di 0,108 l/h. Il peso molecolare di efgartigimod alfa è di circa 54 kDa, che è al limite delle molecole che vengono filtrate a livello renale.

Linearità/Non linearità

Il profilo di farmacocinetica di efgartigimod alfa è lineare, indipendente dalla dose o dal tempo, con un accumulo trascurabile. Il rapporto di accumulo medio geometrico basato sulle concentrazioni di picco osservate è stato pari a 1,12.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti appositi studi di farmacocinetica nei pazienti con insufficienza epatica.

L’effetto dei marker di funzionalità epatica come covariate in un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato alcun impatto sulla farmacocinetica di efgartigimod alfa.

Disfunzioni renali

Non sono stati condotti appositi studi di farmacocinetica nei pazienti con insufficienza renale.

L’effetto del marker di funzionalità renale velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] come covariata in un’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato una clearance ridotta, con un conseguente aumento limitato dell’esposizione nei pazienti con insufficienza renale lieve (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m²). Non si raccomanda un aggiustamento della dose specifico nei pazienti con insufficienza renale lieve.

Esistono dati insufficienti in merito all’impatto dell’insufficienza renale moderata (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) sui parametri di farmacocinetica di efgartigimod alfa. Non esistono dati in merito all’impatto dell’insufficienza renale grave (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) sui parametri di farmacocinetica di efgartigimod alfa.

Età, sesso, razza e peso corporeo

Sulla farmacocinetica di efgartigimod alfa non hanno influito l’età (19-78 anni), né il sesso e la razza.

Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che l’effetto del peso corporeo sull’esposizione a efgartigimod alfa era limitato a una dose di 10 mg/kg nei pazienti fino a 120 kg nonché nei pazienti di peso pari o superiore a 120 kg che hanno ricevuto una dose limitata di 1’200 mg/infusione. Il peso corporeo non ha influito sull’entità della riduzione delle IgG. Nello studio in doppio cieco controllato con placebo, 5 (3 %) pazienti presentavano un peso corporeo superiore a 120 kg. Il peso corporeo mediano dei pazienti che assumevano efgartigimod alfa nello studio era pari a 76,5 kg (min 49; max 229).

Dati preclinici

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologica di sicurezza e tossicità a dosi ripetute.

Negli studi di riproduzione su ratti e conigli, la somministrazione endovenosa di efgartigimod alfa non ha causato effetti avversi su fertilità e gravidanza né ha prodotto effetti teratogeni fino ai livelli di dose corrispondenti a 11 volte (ratti) e 56 volte (conigli) l’esposizione (AUC) alla dose terapeutica massima raccomandata.

Cancerogenicità e genotossicità

Non sono stati condotti studi per valutare il potenziale cancerogeno e genotossico di efgartigimod alfa.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo la diluizione

Il preparato per infusione diluito non contiene conservanti. È stata dimostrata la stabilità chimica e fisica durante l’utilizzo per 24 ore a 2 °C ‑ 8 °C.

Per ragioni microbiologiche, a meno che il metodo di diluizione escluda i rischi di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2 ‑ 8 °C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce. Non agitare.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, cfr. paragrafo «Stabilità dopo la diluizione».

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

La soluzione di efgartigimod alfa diluita in soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %) può essere somministrata usando sacche di polietilene (PE), polivinilcloruro (PVC), etilene vinil acetato (EVA) e copolimero di etilene/polipropilene (sacche poliolefiniche), nonché con linee per infusione di PE, PVC e poliuretano/polipropilene, insieme con filtri di poliuretano (PUR) o PVC, con membrana del filtro di polietersulfone (PES) o polivinilidenfluoruro (PVDF).

Usando la formula nella tabella in basso, calcolare quanto segue:

§La dose di Vyvgart necessaria in base al peso corporeo del paziente alla dose raccomandata di 10 mg/kg. Per i pazienti che pesano più di 120 kg, calcolare la dose considerando un peso corporeo di 120 kg. La dose totale massima per infusione è 1’200 mg. Ciascun flaconcino contiene 400 mg di efgartigimod alfa a una concentrazione di 20 mg/ml.

§Il numero di flaconcini necessari.

§Il volume della soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %). Il volume totale del medicinale diluito è 125 ml.

Tabella 4. Formula

Diluizione

§Ispezionare visivamente che il contenuto del flaconcino sia da limpido a leggermente opalescente, da incolore a leggermente giallo, e privo di materia particolata. Se si osservano particelle visibili e/o se il colore del liquido nel flaconcino presenta un’alterazione, il flaconcino non deve essere usato. Non agitare i flaconcini.

§Usando una tecnica asettica per l’intera preparazione della soluzione diluita:

-Prelevare lentamente la quantità necessaria di Vyvgart dal numero appropriato di flaconcini con una siringa e un ago sterili (vedere Tabella 4). Gettare la parte inutilizzata dei flaconcini.

-Trasferire la dose calcolata del prodotto in una sacca di infusione.

-Diluire il prodotto prelevato aggiungendo la quantità calcolata di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %) per ottenere un volume totale di 125 ml.

-Capovolgere con delicatezza la sacca di infusione contenente il prodotto diluito senza agitare per garantire una miscelazione accurata di prodotto e diluente.

Somministrazione

§Ispezionare visivamente la soluzione per escludere la presenza di materia particolata prima della somministrazione.

§Infondere i 125 ml totali di medicinale diluito nell’arco di 1 ora usando un filtro da 0,2 µm. Somministrare la quantità completa di soluzione, lavando al termine l’intera linea con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %).

§Vyvgart deve essere somministrato subito dopo la diluizione e l’infusione della soluzione diluita deve essere completata entro 4 ore dalla diluizione.

§È stata dimostrata la stabilità chimica e fisica durante l’utilizzo per 24 ore a 2 °C ‑ 8 °C. Dal punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di diluizione escluda i rischi di contaminazione microbica, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’utilizzo sono responsabilità dell’utilizzatore. Non congelare. Attendere che il medicinale diluito raggiunga la temperatura ambiente prima della somministrazione. Completare l’infusione entro 4 ore dalla rimozione dal frigorifero. Il medicinale diluito deve essere riscaldato esclusivamente a temperatura ambiente.

§Qualora dovessero manifestarsi reazioni all’infusione, l’infusione deve essere rallentata, interrotta o sospesa (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

§Non iniettare nei port laterali di infusione altri medicinali né mescolarli con Vyvgart.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell’omologazione

69286 (Swissmedic)

Confezioni

Concentrato in flaconcini di vetro (Tipo I) da 20 ml monodose con tappo di gomma (butilica, siliconata), sigillo in alluminio e cappuccio a strappo in polipropilene.

Confezione da 1 flaconcino. (A)

Titolare dell’omologazione

argenx Switzerland SA, 1202 Genève

Stato dell’informazione

Ottobre 2023