AIPS - Ricerca individuale

▼Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per le indicazioni sulla notifica degli effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Filspari è omologato temporaneamente, cfr. la rubrica «Indicazioni/possibilità d’impiego».

FILSPARI

Composizione

Principi attivi

Sparsentan

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina silicizzata, lattosio, carbossimetilamido sodico (tipo A), silice colloidale anidra, stearato di magnesio

Film di rivestimento: alcool polivinilico, macrogol 3350, talco, titanio diossido (E171)

Compresse rivestite con film da 200 mg: 1 compressa rivestita con film contiene 42 mg di lattosio e max. 0,9 mg di sodio.

Compresse rivestite con film da 400 mg: 1 compressa rivestita con film contiene 84 mg di lattosio e max. 1,8 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compressa rivestita con film

Quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 200 mg: ciascuna compressa contiene 200 mg di sparsentan.

Compresse rivestite con film da 400 mg: ciascuna compressa contiene 400 mg di sparsentan.

Aspetto

Compresse rivestite con film da 200 mg: compressa rivestita con film color crema, di forma ovale con impresso «105» su un lato e nulla sull’altro lato. Le compresse sono lunghe circa 13 mm e larghe circa 7 mm.

Compresse rivestite con film da 400 mg: compressa rivestita con film di colore da bianco a crema, di forma ovale, con impresso «021» su un lato e nulla sull’altro lato. Le compresse sono lunghe circa 18 mm e larghe circa 8 mm.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Filspari è indicato per il trattamento di adulti affetti da nefropatia primitiva da immunoglobuline A (IgAN) con un’escrezione urinaria di proteine ≥1,0 g/die (o rapporto proteine-creatinina nelle urine ≥0,75 g/g) (cfr. «Efficacia clinica»).

A causa dell’incompletezza dei dati clinici in sede di valutazione della domanda, questa indicazione viene omologata in via temporanea (art. 9a legge sugli agenti terapeutici). L’omologazione temporanea è vincolata necessariamente all’adempimento tempestivo delle condizioni. Una volta soddisfatte le condizioni, l’omologazione temporanea può essere trasformata in un’omologazione ordinaria.

Posologia/impiego

Posologia abituale

Il trattamento con Filspari deve essere iniziato alla dose di 200 mg una volta al giorno per un periodo di 14 giorni e poi aumentato a una dose di mantenimento di 400 mg una volta al giorno, a seconda della tollerabilità.

Per la titolazione dalla dose iniziale di 200 mg una volta al giorno alla dose di mantenimento di 400 mg una volta al giorno, sono disponibili compresse rivestite con film da 200 mg e 400 mg per raggiungere la dose di mantenimento.

Nei pazienti che manifestano problemi di tollerabilità (pressione arteriosa sistolica [PAS] ≤100 mmHg, pressione arteriosa diastolica ≤60 mmHg, peggioramento dell’edema o iperkaliemia), si raccomanda l’aggiustamento della terapia concomitante, seguito da una riduzione temporanea della dose o dall’interruzione di Filspari (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Efficacia clinica»).

Qualora si riprenda il trattamento con Filspari dopo un’interruzione, si deve prendere in considerazione la ripetizione dello schema posologico iniziale. In caso di ipotensione persistente o di alterazioni della funzionalità epatica è possibile prendere in considerazione un’interruzione del trattamento preceduta o meno da una riduzione della dose di Filspari  (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Dosi saltate

Se una dose viene saltata, tale dose non deve essere più assunta e si deve assumere la dose successiva all’orario previsto. Non si devono assumere dosi doppie o supplementari.

Pazienti anziani

Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (cfr. «Farmacocinetica»). Nei pazienti anziani, il trattamento con Filspari deve essere iniziato alla dose di 200 mg una volta al giorno per un periodo di 14 giorni. L’aumento a una dose di mantenimento di 400 mg una volta al giorno deve essere effettuato con cautela, in base alla tollerabilità (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbo della funzionalità epatica

Sulla base di dati di farmacocinetica, non è necessario alcun aggiustamento della dose di Filspari nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado lieve o moderato (classificazione Child-Pugh A o Child-Pugh B; cfr. «Farmacocinetica»).

L’esperienza clinica rispetto al disturbo della funzionalità epatica di grado moderato è limitata. Pertanto, Filspari deve essere usato solo con cautela in questi pazienti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Filspari non è stato studiato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado severo (classificazione Child-Pugh C) e pertanto non è raccomandato per l’uso in questi pazienti.

L’esperienza clinica rispetto a valori di aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) più di due volte superiori il limite superiore della norma (ULN, upper limit of normal) è limitata. Pertanto, Filspari non deve essere iniziato nei pazienti con AST/ALT >2 × ULN (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbo della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con malattia renale lieve (malattia renale cronica [CKD] di stadio 2; velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] da 60 a 89 ml/min/1,73 m²) o moderata (CKD di stadio 3a e 3b; eGFR da 30 a 59 ml/min/1,73 m²). Sulla base dei dati farmacocinetici, non è possibile raccomandare un aggiustamento della dose per i pazienti con malattia renale grave (CKD di stadio 4; eGFR <30 ml/min/1,73 m²) (cfr. «Farmacocinetica»). Poiché l’esperienza clinica nei pazienti con gravi malattie renali è limitata, Filspari non è raccomandato in questi pazienti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Filspari non è stato studiato in pazienti che hanno ricevuto un trapianto di rene. Pertanto, Filspari deve essere usato con cautela in questi pazienti.

Filspari non è stato studiato in pazienti sottoposti a dialisi. Non si raccomanda l’inizio di un trattamento con Filspari in questi pazienti.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l’efficacia di Filspari in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state finora dimostrate. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Si raccomanda di deglutire le compresse intere con acqua per evitare di sentirne il sapore amaro. Filspari può essere assunto con o senza cibo.

Controindicazioni

·Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie (cfr. «Composizione»).

·Gravidanza (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza, allattamento»)

·Co-somministrazione di bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARB), antagonisti del recettore dell’endotelina (ERA) o inibitori della renina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»)

Avvertenze e misure precauzionali

Donne in età fertile

Il trattamento con Filspari deve essere iniziato nelle donne in età fertile solo quando è stata verificata l’assenza di gravidanza e viene praticata una contraccezione efficace (cfr. «Controindicazioni» e «Donne in età fertile»).

Ipotensione

L’ipotensione è stata associata all’uso di inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), compreso Filspari. L’ipotensione può verificarsi durante il trattamento con Filspari ed è riportata più frequentemente nei pazienti anziani (cfr. «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti a rischio di ipotensione deve essere presa in considerazione l’eliminazione o l’aggiustamento di altri antipertensivi e il mantenimento di uno stato volemico adeguato. Se si sviluppa ipotensione nonostante l’eliminazione o la riduzione di altri antipertensivi, deve essere presa in considerazione la riduzione della dose o l’interruzione di Filspari. Una risposta ipotensiva transitoria non costituisce una controindicazione al proseguimento della somministrazione di Filspari. Il trattamento può essere ripreso una volta stabilizzata la pressione arteriosa.

Se l’ipotensione persiste nonostante l’eliminazione o la riduzione degli antipertensivi, è necessario ridurre il dosaggio di Filspari alla dose iniziale fino alla stabilizzazione della pressione arteriosa. L’interruzione della dose durante il trattamento con Filspari deve essere presa in considerazione se i sintomi di ipotensione persistono dopo 2 settimane di riduzione della dose. Filspari deve essere usato con cautela nei pazienti con valori di pressione arteriosa sistolica ≤100 mmHg (cfr. «Posologia/impiego» ). La dose di Filspari non deve essere aumentata in pazienti con valori di pressione arteriosa sistolica ≤100 mmHg (cfr. «Posologia/impiego»).

Compromissione della funzionalità renale

Un aumento transitorio della creatinina sierica è stato associato agli inibitori del RAAS, compreso Filspari. Può verificarsi un aumento transitorio della creatinina sierica, soprattutto all’inizio del trattamento con Filspari (cfr. «Effetti indesiderati»). Nei pazienti a rischio è necessario effettuare un monitoraggio periodico dei valori della creatinina sierica e del potassio sierico. Filspari deve essere usato con cautela nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale.

A causa della limitata esperienza clinica nei pazienti con eGFR <30 ml/min/1,73 m², l’uso di Filspari non è raccomandato in questi pazienti (cfr. «Posologia/impiego»).

Ritenzione idrica

La ritenzione idrica è stata associata a medicamenti che antagonizzano il recettore dell’endotelina di tipo A (ETAR), tra cui sparsentan. Durante il trattamento con Filspari può verificarsi ritenzione idrica (cfr. «Effetti indesiderati»).

Se durante il trattamento con Filspari si sviluppa ritenzione idrica, si raccomanda il trattamento con diuretici, oppure si deve aumentare la dose dei diuretici già assunti prima di modificare la dose di Filspari. Il trattamento con diuretici può essere preso in considerazione nei pazienti con evidenza di ritenzione idrica prima dell’inizio del trattamento con Filspari.

Filspari non è stato studiato in pazienti con insufficienza cardiaca. Pertanto, Filspari deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca.

Funzionalità epatica

Durante il trattamento con Filspari sono stati osservati aumenti di ALT o AST di almeno 3 × ULN (cfr. «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti trattati con Filspari non sono stati osservati aumenti concomitanti della bilirubina >2 × ULN o casi di insufficienza epatica. Pertanto, per ridurre il rischio di potenziale epatotossicità grave, i livelli sierici di aminotransferasi e la bilirubina totale devono essere monitorati prima dell’inizio del trattamento per poi continuare il monitoraggio ogni tre mesi.

I pazienti devono essere monitorati per eventuali segni di lesione epatica. Se i pazienti sviluppano un innalzamento prolungato, inspiegabile e clinicamente significativo delle ALT e/o delle AST, o se gli innalzamenti sono accompagnati da un aumento della bilirubina >2 × ULN, o se l’innalzamento delle ALT e/o delle AST è accompagnato da segni o sintomi di lesione epatica (ad esempio, ittero), la terapia con Filspari deve essere interrotta.

Si deve considerare una nuova somministrazione di Filspari solo se i livelli degli enzimi epatici e la bilirubina tornano ai valori basali precedenti al trattamento e solo nei pazienti senza sintomi clinici di epatotossicità. Filspari non deve essere usato in pazienti con aminotransferasi elevate (> 2 × ULN) prima dell’inizio del trattamento (cfr. «Posologia/impiego»).

L’esperienza clinica rispetto al disturbo della funzionalità epatica di grado moderato è limitata. Pertanto, Filspari deve essere usato con cautela in questi pazienti (cfr. «Posologia/impiego»).

Doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esistono evidenze che indicano che l’uso concomitante di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), bloccanti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e ridotta funzionalità renale (compresa l’insufficienza renale acuta). Il doppio blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell’angiotensina II (in parte un meccanismo di sparsentan) o inibitori della renina non è pertanto raccomandato (cfr. «Interazioni» e «Efficacia clinica»). Se la terapia a doppio blocco è considerata assolutamente necessaria, questa deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e sotto stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa.

Iperkaliemia

Il trattamento non deve essere iniziato in pazienti con livelli di potassio sierico >5,5 mmol/l. Come per altri medicamenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, durante il trattamento con Filspari può verificarsi iperkaliemia, soprattutto in presenza di compromissione della funzionalità renale e/o insufficienza cardiaca. Nei pazienti a rischio si raccomanda un attento monitoraggio del potassio sierico. Se i pazienti manifestano un’iperkaliemia clinicamente significativa, si raccomanda l’aggiustamento della terapia concomitante, la riduzione temporanea della dose o l’interruzione del trattamento. Se il livello di potassio sierico è >5,5 mmol/l si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Uso concomitante con ARB, ERA e inibitori della renina

L’uso concomitante di sparsentan con ERA come bosentan, ambrisentan, macitentan, sitaxentan, ARB come irbesartan, losartan, valsartan, candesartan, telmisartan o inibitori della renina come aliskiren è controindicato (cfr. «Controindicazioni»).

Uso concomitante con ACE-inibitori e inibitori dei recettori dei mineralcorticoidi (aldosterone)

Si prevede che la co-somministrazione di sparsentan con inibitori dei recettori dei mineralcorticoidi (aldosterone), come spironolattone e finerenone, sia associata a un aumento del rischio di iperkaliemia.

Non ci sono dati sulla combinazione di sparsentan con gli ACE-inibitori come enalapril o lisinopril. I dati delle sperimentazioni cliniche hanno mostrato che il doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren è associato a una più alta incidenza di eventi avversi quali ipotensione, iperkaliemia e compromissione della funzionalità renale (compresa insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un semplice principio attivo ad azione RAAS (vedere «Farmacocinetica»).

L’uso di sparsentan in combinazione con gli ACE-inibitori come enalapril o lisinopril richiede cautela e si devono monitorare la pressione arteriosa, il potassio e la funzionalità renale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Uso concomitante con preparati a base di potassio e diuretici risparmiatori di potassio

Poiché nei pazienti trattati con medicamenti che antagonizzano il recettore dell’angiotensina II di tipo 1 (AT1R) può verificarsi iperkaliemia (cfr. «Effetti indesiderati»), l’uso concomitante di preparati a base di potassio, diuretici risparmiatori di potassio come spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride, o sostituti del sale contenenti potassio può aumentare il rischio di iperkaliemia e non è raccomandato.

Effetto di altri medicamenti su sparsentan

Sparsentan è metabolizzato principalmente dal citocromo P450 (CYP)3A.

Inibitori potenti e moderati del CYP3A

La co-somministrazione di sparsentan con itraconazolo (potente inibitore del CYP3A) ha aumentato la C_max di sparsentan di 1,3 volte e l’AUC_0-inf di 2,7 volte. La co-somministrazione con un potente inibitore del CYP3A, come boceprevir, telaprevir, claritromicina, indinavir, lopinavir/ritonavir, itraconazolo, nefazodone, ritonavir, pompelmo e succo di pompelmo, non è raccomandata.

La co-somministrazione di sparsentan con ciclosporina (inibitore moderato del CYP3A) ha aumentato la C_max di sparsentan di 1,4 volte e l’AUC_0inf di 1,7 volte. La co-somministrazione con un inibitore moderato del CYP3A, come conivaptan, fluconazolo e nelfinavir, richiede cautela.

Induttori del CYP3A

Sparsentan è un substrato del CYP3A. L’uso concomitante con un induttore moderato o potente del CYP3A, come rifampicina, efavirenz, desametasone, carbamazepina, fenitoina e fenobarbital, riduce l’esposizione di sparsentan, il che potrebbe ridurre l’efficacia di sparsentan. Pertanto, la co-somministrazione con un induttore moderato o potente del CYP3A non è raccomandata.

Medicamenti riduttori dell’acido gastrico

Sulla base di analisi farmacocinetiche (PK) di popolazione, la somministrazione concomitante di un medicamento che riduce l’acidità durante il trattamento con sparsentan non avrebbe un impatto statisticamente significativo sulla variabilità della PK di sparsentan. I medicamenti modificatori del pH gastrico, come antiacidi, inibitori della pompa protonica e agonisti dei recettori H2 dell’istamina, possono essere utilizzati in concomitanza con sparsentan.

Effetto di sparsentan su altri medicamenti

In vitro, sparsentan ha sia inibito che indotto il CYP3A, mentre ha indotto il CYP2B6, il CYP2C9 e il CYP2C19.

La co-somministrazione di sparsentan allo stato stazionario con midazolam, substrato del CYP3A4, non ha avuto alcun effetto sull’esposizione sistemica a midazolam. La co-somministrazione di sparsentan allo stato stazionario con bupropione, substrato del CYP2B6, ha ridotto sia la C_max di bupropione di 1,5 volte sia l’AUC_0-inf di 1,5 volte.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando si associa sparsentan allo stato stazionario a un substrato del CYP3A4 o del CYP2B6.

L’importanza dell’induzione del CYP2C9 e del CYP2C19 da parte di sparsentan non è stata valutata in uno studio clinico. La co-somministrazione di sparsentan con un substrato del CYP2C9 come s-warfarin, fenitoina e ibuprofene, o substrati del CYP2C19 come omeprazolo e fenitoina, richiede cautela.

L’importanza dell’induzione del CYP3A4 a seguito di una singola dose di sparsentan non è stata valutata in uno studio clinico. Sparsentan è un inibitore del CYP3A4 e può influenzare la PK di medicamenti che sono substrato del CYP3A4, quando si inizia il trattamento con sparsentan. Pertanto, l’inizio del trattamento con sparsentan in concomitanza con un substrato del CYP3A4 come alfentanil, conivaptan, indinavir, ciclosporina e tacrolimus richiede cautela.

In vitro, sparsentan è un inibitore di P-gp, BCRP, OATP1B3 e OAT3 a concentrazioni rilevanti.

L’importanza dell’inibizione della P-gp da parte di sparsentan non è stata valutata in uno studio clinico.

La co-somministrazione di sparsentan con i substrati inibitori della P-gp richiede cautela se è noto che l’inibizione della P-gp ha un effetto significativo sull’assorbimento.

La co-somministrazione di sparsentan con pitavastatina (un substrato di OATP1B1, OATP1B3 e BCRP) ha ridotto la C_max di pitavastina di 1,2 volte e l’AUC_0-inf di 1,4 volte. Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando si associa sparsentan a un substrato di OATP1B1, OATP1B3 o BCRP.

Non è stato condotto alcuno studio clinico sull’effetto di sparsentan su un substrato sensibile di OAT3. Tuttavia, alla dose di 800 mg, sparsentan non sembra influenzare il biomarcatore 6β-idrossicortisolo (substrato di OAT3), indicando che l’effetto clinico è molto probabilmente limitato.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

Il trattamento con Filspari deve essere iniziato nelle donne in età fertile solo se è stata verificata l’assenza di gravidanza. Le donne in età fertile devono utilizzare una contraccezione affidabile durante e fino a un mese dopo la fine del trattamento.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di Filspari in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato.

Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»).

Filspari è controindicato in gravidanza («Controindicazioni»).

Allattamento

I dati fisico-chimici suggeriscono nell’uomo l’escrezione di sparsentan nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Sparsentan non deve essere usato durante l’allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull’essere umano relativi all’effetto di sparsentan sulla fertilità. I dati sugli animali non hanno indicato alcuna compromissione della fertilità maschile o femminile (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Filspari può avere un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Non sono stati effettuati studi in merito agli effetti di Filspari sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine. Si deve tuttavia tenere conto del fatto che durante l’assunzione di sparsentan può verificarsi stordimento mentale (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti con stordimento mentale devono essere istruiti ad astenersi dalla guida o dall’utilizzo di macchine fino a risoluzione dei sintomi.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse al medicamento (adverse drug reactions, ADR) più comunemente riportate sono state ipotensione (9%), iperkaliemia (7%), stordimento mentale (7%) ed edema periferico (5%). La reazione avversa grave più comunemente riportata è stata un danno renale acuto (1%).

Elenco degli effetti indesiderati

Dati di sicurezza di supporto sono stati ottenuti da 27 studi clinici che hanno coinvolto più di 500 pazienti esposti a Filspari che presentavano malattie renali croniche, tra cui IgAN (cfr. «Efficacia clinica»).

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10)

«comune» (≥1/100, <1/10),

«non comune» (≥1/1000, <1/100)

«raro» (≥1/10’000, <1/1000)

«molto raro» (<1/10’000)

Tabella 1: Reazioni avverse al medicamento osservate in sperimentazioni cliniche

^a Transaminasi aumentate include i termini preferiti di alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata, enzimi epatici aumentati e transaminasi aumentate.

Descrizione di effetti collaterali selezionati

Emoglobina ridotta

Nello studio PROTECT, anemia o diminuzione dell’emoglobina sono state segnalate come ADR in 2 (<1%) soggetti trattati con sparsentan rispetto a 2 (<1%) soggetti trattati con irbesartan. Complessivamente, un valore di emoglobina ≤9 g/dl è stato riscontrato in qualsiasi momento dopo il trattamento in 5 (2,5%) soggetti del gruppo di trattamento con sparsentan e in 3 (1,5%) soggetti del gruppo di trattamento con irbesartan. Si ritiene che questa diminuzione sia in parte dovuta all’emodiluizione. Non ci sono state interruzioni del trattamento a causa dell’anemia.

Eventi avversi a carico del fegato

Nello studio PROTECT, un totale di 6 (3%) partecipanti nel gruppo sparsentan e 4 (2%) partecipanti nel gruppo irbesartan hanno manifestato un aumento dei valori delle transaminasi epatiche superiore a 3 volte il limite superiore della norma, senza innalzamento della bilirubina totale, dopo aver ricevuto il medicamento in studio rispettivamente per 168 e 407 giorni. Tutti gli eventi sono stati non seri e asintomatici, la maggior parte di intensità lieve o moderata. Tutti sono stati reversibili e sono stati identificati come potenziali fattori causali o che possono eventualmente contribuire agli innalzamenti delle transaminasi o come altri motivi. Nel gruppo sparsentan, il medicamento in studio è stato interrotto in 3 partecipanti dopo un rechallenge positivo, mentre in 2 partecipanti il trattamento con sparsentan è stato ripreso senza nuovi aumenti degli enzimi epatici.

Danno renale acuto (AKI)

Nello studio PROTECT sono state riportate ADR di danno renale acuto (Acute Kidney Injury, AKI) in 4 (2%) partecipanti nel gruppo sparsentan e in 2 (1%) partecipanti nel gruppo irbesartan. Quattro soggetti (2%) che avevano ricevuto sparsentan hanno riportato AKI serie, tutte reversibili. Nessuna delle AKI serie ha richiesto la dialisi. Nel gruppo sparsentan, il medicamento in studio è stato interrotto in 3 partecipanti.

Iperkaliemia

Nello studio PROTECT, l’iperkaliemia è stata riportata come ADR in 18 (9%) partecipanti trattati con sparsentan rispetto a 16 (8%) partecipanti trattati con irbesartan. Tutti gli eventi non sono stati seri nei soggetti trattati con sparsentan, la maggior parte è stata di intensità da lieve a moderata e di questi tutti sono stati reversibili. Non ci sono state interruzioni del trattamento a causa dell’iperkaliemia. Il rischio di iperkaliemia aumenta nei pazienti con eGFR bassa.

Ipotensione

Nello studio PROTECT, una PAS <100 mmHg o una riduzione della PAS superiore a 30 mmHg è stata riportata rispettivamente nel 10% e nell’8% dei pazienti in trattamento con sparsentan rispetto al 9% e al 6% in trattamento con irbesartan. Tra i partecipanti trattati con sparsentan solo 15 soggetti (7,4%) avevano più di 65 anni. È stata riportata ipotensione in 17 (9%) partecipanti di età <65 anni e in 5 (33%) partecipanti di età compresa tra 65 e 74 anni.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Filspari è stato somministrato in dosi fino a 1600 mg/die a soggetti sani senza evidenza di tossicità limitanti la dose. I pazienti che sperimentano sovradosaggio (con possibili segni e sintomi di ipotensione) devono essere monitorati attentamente e sottoposti a un trattamento sintomatico appropriato.

Proprietà/effetti

Codice ATC

C09XX01

Meccanismo d’azione

Sparsentan è un doppio antagonista dei recettori dell’endotelina e dell’angiotensina.

Si tratta di una singola molecola che funziona come antagonista ad alta affinità e a doppia azione sia dell’ET_AR che dell’AT₁R. L’endotelina 1, attraverso l’ET_AR, e l’angiotensina II, attraverso AT₁R, mediano i processi che portano alla progressione della IgAN attraverso azioni emodinamiche e la proliferazione delle cellule mesangiali, l’aumento dell’espressione e dell’attività di mediatori proinfiammatori e profibrotici, il danno ai podociti e lo stress ossidativo. Sparsentan inibisce l’attivazione sia di ET_AR che AT₁R, riducendo così la proteinuria e rallentando la progressione della malattia renale.

Farmacodinamica

In uno studio randomizzato, controllato con placebo e controllo positivo con partecipanti sani, sparsentan ha causato un lieve prolungamento del QTcF con un effetto di picco di 8,8 ms (IC 90%: 5,9, 11,8) a 800 mg e 8,1 ms (IC 90%: 5,2, 11,0) a 1600 mg. In un ulteriore studio con partecipanti sani, con un’esposizione a sparsentan che superava di oltre 2 volte l’esposizione alla dose massima raccomandata per l’uomo, non si è verificato alcun prolungamento rilevante del QTcF; l’effetto di picco è stato di 8,3 (6,69; 9,90) ms. Pertanto è improbabile che sparsentan abbia un effetto clinicamente rilevante sul prolungamento del QT.

Efficacia clinica

L’efficacia e la sicurezza di sparsentan sono state valutate nello studio PROTECT in pazienti con IgAN.

PROTECT è uno studio globale di fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco (110 settimane), con controllo attivo, in pazienti con IgAN. Allo studio hanno partecipato pazienti di età ≥18 anni, inclusi 15 (8%) pazienti trattati con sparsentan di età >65 anni, con GFR ≥30 ml/min/1,73 m² ed escrezione urinaria totale di proteine ≥1,0 g/die. Prima della partecipazione allo studio, i pazienti avevano assunto la dose massima tollerata di un ACE-inibitore e/o di un ARB per almeno 3 mesi. La terapia con l’ACE-inibitore e/o l’ARB è stata interrotta prima della somministrazione di sparsentan. Sono stati esclusi i pazienti con un valore di potassio al basale superiore a 5,5 mmol/l.

In totale 404 pazienti sono stati randomizzati e hanno ricevuto sparsentan (n = 202) o irbesartan (n = 202). Il trattamento è stato iniziato con sparsentan 200 mg una volta al giorno o irbesartan 150 mg una volta al giorno. Dopo 14 giorni, la dose doveva essere titolata, in base alla tollerabilità, alla dose raccomandata di sparsentan 400 mg una volta al giorno o di irbesartan 300 mg una volta al giorno. La tollerabilità della dose è stata definita come pressione arteriosa sistolica >100 mmHg e pressione arteriosa diastolica >60 mmHg dopo 2 settimane e assenza di AE (ad es. peggioramento dell’edema) o di risultati di laboratorio (ad es. potassio sierico >5,5 mEq/l [5,5 mmol/l]). Durante lo studio erano vietati gli inibitori del RAAS o dell’endotelina. Altre classi di antipertensivi erano consentite al bisogno, per raggiungere il target di pressione arteriosa. Il trattamento con immunosoppressivi era consentito durante lo studio a discrezione dello sperimentatore.

L’eGFR e la proteinuria al basale erano comparabili tra i gruppi di trattamento. La popolazione complessiva aveva una eGFR medio (SD) di 57 (24) ml/min/1,73 m² e un rapporto mediano proteine/creatinina (UP/C) nelle urine di 1,24 g/g (range interquartile: 0,83, 1,77). L’età media era di 46 anni (range 18-76), il 70% erano uomini, il 67% bianchi, il 28% asiatici, l’1% neri o afroamericani e il 3% apparteneva ad altre etnie.

L’analisi (ad interim) primaria sulla proteinuria è stata condotta dopo 36 settimane dalla randomizzazione di circa 280 partecipanti, per determinare se l’effetto del trattamento dell’endpoint primario di efficacia, la variazione rispetto al basale del rapporto UP/C alla Settimana 36, fosse statisticamente significativo. La sperimentazione ha raggiunto l’endpoint primario, ovvero la variazione dal basale del rapporto UP/C alla settimana 36. La media geometrica UP/C alla Settimana 36 è stata di 0,62 g/g nel gruppo sparsentan rispetto a 1,07 g/g nel gruppo irbesartan. La variazione percentuale media dei minimi quadrati (LS, least squares) per UP/C dal basale alla settimana 36 è stata di -49,8% (intervallo di confidenza [IC] al 95%): -54,98, -43,95) nel gruppo sparsentan rispetto a -15,1% (IC 95%: --23,72, -5,39) nel gruppo con irbesartan (p <0,0001; (Figura 1). Nell’analisi finale, sparsentan ha dimostrato un effetto antiproteinurico del trattamento rapido e duraturo su un periodo di 2 anni, con una media geometrica UP/C alla Settimana 110 di 0,64 g/g nel gruppo sparsentan rispetto a 1,09 g/g nel gruppo irbesartan, il che rappresenta una riduzione media rispetto al basale del 43% (IC 95%: -49,75, -34,97) rispetto al solo 4,4% per irbesartan (IC 95%: -15,84, 8,70). Un miglioramento nella riduzione della proteinuria è stato costantemente osservato con sparsentan già a 4 settimane e si è mantenuto fino alla Settimana 110 (Figura 1).

Figura 1: Variazione percentuale rispetto al basale del rapporto proteine urinarie/creatinina per visita (PROTECT)

Note: la media geometrica dei minimi quadrati aggiustata per il rapporto UP/C rispetto al basale si è basata su un modello longitudinale a misure ripetute stratificato per lo screening di eGFR e proteinuria, che viene indicato come variazione percentuale insieme al rispettivo IC al 95%. L’analisi include i dati UP/C durante il periodo in doppio cieco di tutti i pazienti che sono stati randomizzati e hanno ricevuto almeno una dose del medicamento in studio. Il basale è stato definito come l’ultima osservazione esistente prima dell’inizio della somministrazione della prima dose (e inclusa).

Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; eGFR = velocità di filtrazione glomerulare stimata; LS = minimi quadrati (least squares); UP/C = rapporto proteine urinarie/creatinina.

GFR stimata

Al momento dell’analisi di conferma, il miglioramento della riduzione duratura dell’eGFR a due anni (da 6 settimane in poi) era di 1,1 ml/min/1,73 m² all’anno con sparsentan rispetto a irbesartan (IC 95%: -0,07, 2,12; p = 0,037) e il corrispondente miglioramento della riduzione totale dell’eGFR (dal basale) è stato di 1,0 ml/min/1,73 m² a due anni (IC 95%: -0,03, 1,94; p = 0,058). La variazione assoluta dell’eGFR dal basale a 2 anni è stata di -5,8 ml/min/1,73 m² (IC 95%: -7,38, -4,24) per sparsentan rispetto a -9,5 ml/min/1,73 m² (IC 95%: -11,17, -7.89) per irbesartan.

Informazioni aggiuntive

Due ampie sperimentazioni randomizzate, controllate (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] e VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) hanno esaminato l’uso combinato di un ACE-inibitore e di un bloccante del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto su pazienti con un’anamnesi di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare o di diabete mellito di tipo 2 con evidenze di danni a organi interni. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto su pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno mostrato alcun effetto positivo significativo sugli esiti renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, di danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Date le loro proprietà farmacodinamiche simili, questi risultati sono rilevanti anche per altri ACE-inibitori e bloccanti del recettore dell’angiotensina II. Pertanto, nei pazienti con nefropatia diabetica gli ACE-inibitori e i bloccanti del recettore dell’angiotensina II non devono essere utilizzati in concomitanza. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio progettato per verificare il beneficio dell’aggiunta di aliskiren alla terapia standard con un ACE-inibitore o un bloccante del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambi. Lo studio è stato interrotto anticipatamente a causa di un aumento del rischio di esiti avversi. Casi di morte cardiovascolare e ictus erano numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi seri di interesse (iperkaliemia, ipotensione e disturbi della funzionalità renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo una singola dose orale di 400 mg di sparsentan, il tempo mediano al picco di concentrazione plasmatica è di circa 3 ore.

Dopo una singola dose orale di 400 mg di sparsentan, la media geometrica della C_max e dell’AUC era rispettivamente di 6,97 μg/ml e 83 μg × h/ml. I livelli plasmatici allo stato stazionario vengono raggiunti entro 7 giorni senza accumulo di esposizione al dosaggio raccomandato.

Dopo una dose di 400 mg di sparsentan al giorno, la media geometrica della C_max e dell’AUC allo stato stazionario era rispettivamente di 6,47 μg/ml e 63,6 μg × h/ml.

Interazione con il cibo

A dosi di 400 mg e inferiori, l’effetto di un pasto ad alto contenuto di grassi sull’esposizione a sparsentan non è stato clinicamente rilevante. Sparsentan può essere assunto con o senza cibo.

Distribuzione

Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario è pari a 61,4 l.

Sparsentan è altamente legato (>99%) alle proteine plasmatiche umane, con un legame preferenziale all’albumina e un legame moderato alla alfa-1-glicoproteina acida.

Metabolismo

Sparsentan è metabolizzato principalmente dal CYP3A4 con un piccolo contributo di CYP2C8, 2C9 e 3A5. Il composto madre è l’entità predominante nel plasma umano, rappresentando circa il 90% della radioattività totale nella circolazione sanguigna. Un metabolita idrossilato minore era l’unico metabolita nel plasma che rappresentava >1% della radioattività totale (circa il 3%). La principale via metabolica di sparsentan è stata l’ossidazione e la dealchilazione e 9 metaboliti sono stati identificati nelle feci, nel plasma e nelle urine umane.

Eliminazione

La clearance di sparsentan è tempo-dipendente. Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance apparente è di 3,88 l/h e allo stato stazionario aumenta a 5,11 l/h.

L’emivita di sparsentan allo stato stazionario è stimata in 9,6 ore.

Dopo una singola dose di 400 mg di sparsentan radiomarcato, l’82% della radioattività dosata è stata recuperata entro un periodo di raccolta di 10 giorni: l’80% attraverso le feci, di cui il 9% immutato, e il 2% attraverso le urine, di cui solo una quantità trascurabile in forma immutata.

Linearità/non linearità

La C_max e l’AUC di sparsentan aumentano meno che proporzionalmente in seguito alla somministrazione di dosi singole da 200 mg fino a 1600 mg. Sparsentan ha mostrato una farmacocinetica tempo-dipendente, senza accumulo di C_max e con una diminuzione dell’AUC allo stato stazionario dopo una dose di 400 o 800 mg al giorno.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato alcun effetto significativo dell’età sull’esposizione plasmatica di sparsentan. Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose (cfr. «Posologia/impiego»). Sparsentan non è stato studiato in pazienti di età >75 anni.

Disturbo della funzionalità epatica

In uno studio dedicato sui disturbi della funzionalità epatica, l’esposizione sistemica a seguito di una singola dose di 400 mg di sparsentan nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve o moderata al basale (classificazione Child-Pugh A o Child-Pugh B) è stata simile a quella dei pazienti con normale funzionalità epatica. Nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado lieve o moderato non sono necessari aggiustamenti della dose. Sparsentan deve essere usato con cautela nei pazienti con disturbo moderato della funzionalità epatica (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non sono disponibili dati su pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica e sparsentan non è pertanto raccomandato in questi pazienti (classificazione Child-Pugh C) (cfr. «Posologia/impiego»).

Disturbo della funzionalità renale

Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti affetti da malattia renale cronica con malattia renale lieve (clearance della creatinina 60-89 ml/min), moderata (clearance della creatinina 30-59 ml/min) e grave (clearance della creatinina 15-29 ml/min), l’insufficienza renale non ha alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica rispetto alla normale funzionalità renale (clearance della creatinina ≥90 ml/min). Non sono disponibili dati in pazienti con malattia renale allo stadio terminale (clearance della creatinina <15 ml/min).

Sulla base dei limitati dati disponibili, non è possibile raccomandare un aggiustamento della dose per i pazienti con malattia renale grave (eGFR <30 ml/min/1,73 m², cfr. «Posologia/impiego»). Sparsentan non è stato studiato in pazienti con malattia renale grave o sottoposti a dialisi, pertanto il trattamento con sparsentan non è raccomandato in questi pazienti. Sparsentan non è stato studiato in pazienti che hanno ricevuto un trapianto di rene, pertanto in questa popolazione di pazienti sparsentan deve essere usato con cautela (cfr. «Posologia/impiego»).

Altri particolari gruppi di pazienti

Le analisi farmacocinetiche di popolazione indicano che non esiste un effetto clinicamente significativo dell’età, del sesso o dell’etnia sulla farmacocinetica di sparsentan.

Dati preclinici

In studi sullo sviluppo embrio-fetale nel ratto e nel coniglio è stata osservata una tossicità per lo sviluppo in entrambe le specie. Nei ratti, effetti teratogeni dose-dipendenti sotto forma di malformazioni cranio-facciali, anomalie scheletriche, aumento della letalità embrio-fetale e riduzione del peso fetale sono stati osservati a tutte le dosi di sparsentan testate, segnatamente a esposizioni 8 volte e 13 volte superiori all’AUC per 800 mg/die e 400 mg/die nell’uomo. Nei conigli non si sono verificate malformazioni fetali o effetti sulla vitalità embrio-fetale o sulla crescita fetale, ma si è verificato un aumento delle alterazioni scheletriche (costole cervicali soprannumerarie) a un’esposizione di circa 0,10 e 0,2 volte l’AUC nell’uomo a 800 mg/die e 400 mg/die.

Nello studio sullo sviluppo pre e postnatale nel ratto sono state osservate tossicità materna, compresa la morte, a ~8 volte e 13 volte, e tossicità materna a ~2 volte e 3 volte l’AUC nell’uomo a 800 mg/die e 400 mg/die. Un aumento della mortalità e una diminuzione della crescita degli animali giovani si sono verificati a ~8 volte e 13 volte l’AUC nell’uomo a 800 mg/die e 400 mg/die e una diminuzione della crescita è stata osservata a ~2 volte e 3 volte l’AUC nell’uomo a 800 mg/die e 400 mg/die.

Studi su animali giovani

Studi nei ratti su animali giovani hanno dimostrato l’assenza di effetti tossicologici generali fino alla posologia di 10 mg/kg/die e di tossicità riproduttiva nei maschi o nelle femmine fino alla posologia di 60 mg/kg/die quando la somministrazione è iniziata il giorno postnatale (PND) 14 (equivalente a bambini di un anno). La tossicità vascolare si è verificata a dosi ≥3 mg/kg/die quando la somministrazione è iniziata al PND 7 (equivalente ai neonati).

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Conservare a 15-30°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Qualsiasi medicamento o materiale di scarto non utilizzato deve essere smaltito in conformità ai requisiti nazionali.

Numero dell’omologazione

69241 (Swissmedic)

Confezioni

Compresse rivestite con film 200 mg/400 mg: confezioni da 30 compresse rivestite con film in un flacone. (B)

Compresse rivestite con film da 400 mg: confezioni da 30 compresse rivestite con film in un flacone. (B)

Compresse rivestite con film da 400 mg: 3 confezioni da 30 compresse rivestite con film in un flacone. (B)

Titolare dell’omologazione

Vifor (International) Inc., San Gallo

Stato dell’informazione

Maggio 2024