AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

LIVMARLI^®

Composizione

Principi attivi

Maralixibat (come maralixibat cloruro).

Sostanze ausiliarie

Sodio edetato, aroma uva (contiene propilene glicole (E 1520)), propilene glicole (E 1520), sucralosio (E 955), acqua depurata

1 ml di soluzione orale contiene 0,124 mg di sodio e 364,55 mg di propilene glicole.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione orale: 9,5 mg di maralixibat per ml (equivalente a 10 mg maralixibat cloruro per ml) come soluzione limpida, da incolore a gialla.

Indicazioni/possibilità d’impiego

LIVMARLI è indicato per il trattamento del prurito colestatico in pazienti affetti da sindrome di Alagille (ALGS) di età pari o superiore a 3 mesi.

Posologia/impiego

Posologia abituale

La dose raccomandata è di 380 µg/kg una volta al giorno, da assumere al mattino 30 minuti prima di un pasto. La posologia iniziale è di 190 µg/kg, somministrati per via orale una volta al giorno, da aumentare a 380 µg/kg una volta al giorno dopo una settimana, secondo tollerabilità. La dose massima giornaliera per pazienti di peso superiore a 70 kg è di 28,5 mg. L’efficacia di una terapia con 190 µg/kg non è stata esaminata. Attenersi alle raccomandazioni posologiche in base al peso riportate nella Tabella 1.

Tabella 1: Volume della dose singola in base al peso del paziente

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

LIVMARLI non è stato esaminato in pazienti con scompenso epatico. Interrompere LIVMARLI definitivamente se un paziente sviluppa scompenso epatico (ad es. sanguinamento di varici, asciti, encefalopatia epatica).

Agli studi clinici con LIVMARLI hanno partecipato anche pazienti con ALGS la cui funzionalità epatica era compromessa all’inizio dello studio. L’efficacia e la sicurezza in pazienti con ALGS e ipertensione portale clinicamente significativa e pazienti con cirrosi epatica scompensata non sono dimostrate (cfr. «Efficacia clinica» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La sicurezza e l’efficacia di LIVMARLI in pazienti con disturbi della funzionalità non sono state esaminate.

Pazienti anziani

La sicurezza e l’efficacia di LIVMARLI per il trattamento del prurito nell’ALGS in pazienti adulti di età pari o superiore a 65 anni non sono dimostrate.

Bambini e adolescenti

LIVMARLI non è omologato per l’uso in pazienti di età inferiore a 3 mesi.

Somministrazione ritardata della dose

Se viene dimenticata una dose, questa deve essere assunta il prima possibile entro 12 ore dall’orario di assunzione abituale, per poi riprendere lo schema posologico originale. Se sono trascorse più di 12 ore, la dose dimenticata può essere saltata, riprendendo poi lo schema posologico originale.

Modo di somministrazione

LIVMARLI deve essere assunto 30 minuti prima di un pasto al mattino (cfr. «Farmacocinetica»).

I pazienti che assumono sequestranti degli acidi biliari devono assumere LIVMARLI almeno 4 ore prima o 4 ore dopo l’assunzione del sequestrante degli acidi biliari (cfr. «Interazioni»).

La miscelazione di LIVMARLI soluzione orale con cibi o bevande prima della somministrazione non è stata esaminata e deve essere evitata.

Ogni flacone di LIVMARLI viene fornito con in dotazione siringhe per somministrazione orale di tre dimensioni (0,5 ml, 1 ml e 3 ml).

Le dimensioni corrette delle siringhe per somministrazione orale per ciascun intervallo di peso corporeo sono riportate nella Tabella 1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie (cfr. «Composizione»).

Avvertenze e misure precauzionali

Valori epatici anormali

Prima di iniziare il trattamento con LIVMARLI, determinare il pattern basale delle alterazioni dei valori epatici per rilevare eventuali segni di danno epatico. Monitorare i valori epatici (ad es. ALT [alanina aminotransferasi], AST [aspartato aminotransferasi], TBIL [bilirubina totale], DBIL [bilirubina diretta] e rapporto internazionale normalizzato [INR]) durante il trattamento. Interrompere il trattamento con LIVMARLI in presenza di valori epatici anormali in assenza di altre cause. Non appena i valori epatici rientrano ai valori iniziali o si stabilizzano su un nuovo basale, si deve prendere in considerazione la ripresa del trattamento con LIVMARLI a una posologia di 190 µg/kg, da aumentare, se tollerata, a 380 µg/kg. Considerare l’interruzione definitiva di LIVMARLI se le anomalie epatiche si ripresentano o se si osservano sintomi coerenti con epatite clinica.

I pazienti che hanno partecipato allo Studio 1 presentavano valori epatici anormali all’inizio dello studio. Durante lo Studio 1 sono stati osservati aumenti dei valori epatici indotti dal trattamento o un peggioramento dei valori epatici rispetto al basale. La maggior parte di queste anomalie consisteva in un aumento di ALT, AST o T/DBIL. Nello Studio 1, un paziente (con TBIL aumentata all’inizio dello studio) ha interrotto LIVMARLI dopo 28 settimane a causa di un aumento di TBIL rispetto al basale. In 4 pazienti sono stati osservati aumenti di ALT che hanno portato a un adeguamento della dose (n = 1), una sospensione della terapia (n = 2) o all’interruzione definitiva (n = 2) di LIVMARLI durante la fase di estensione in aperto a lungo termine dello Studio 1 (cfr. «Effetti indesiderati»).

LIVMARLI non è stato esaminato in pazienti con ALGS e cirrosi. Monitorare i pazienti per l’aumento dei valori epatici e per lo sviluppo di reazioni epatiche indesiderate durante il trattamento con LIVMARLI. Soppesare i potenziali rischi e i benefici della prosecuzione del trattamento con LIVMARLI nei pazienti in cui si osservano anomalie persistenti o ricorrenti dei valori epatici. Interrompere LIVMARLI definitivamente se un paziente sviluppa ipertensione portale o scompenso epatico.

Effetti indesiderati gastrointestinali

Diarrea, dolore addominale e vomito sono stati gli effetti indesiderati più comunemente riportati nei pazienti trattati con LIVMARLI (cfr. «Effetti indesiderati»). Tre pazienti (3%) hanno manifestato vomito come grave effetto collaterale che ha richiesto l’ospedalizzazione o la somministrazione di liquidi per via endovenosa.

In presenza di diarrea, dolore addominale e/o vomito e in assenza di altre cause riconosciute, prendere in considerazione una riduzione della dose di LIVMARLI o la sospensione della terapia con LIVMARLI. In caso di diarrea o vomito, prestare attenzione ad evitare la disidratazione e, se necessario, istituire un trattamento adeguato. Considerare la sospensione della terapia con LIVMARLI se un paziente manifesta diarrea persistente con concomitante presenza di segni o sintomi quali sangue nelle feci, vomito, disidratazione che necessita di trattamento o febbre. Negli studi di omologazione era consentita una riduzione della dose o la sospensione della terapia.

Al risolversi della diarrea, del dolore addominale e/o del vomito, LIVMARLI deve essere ripreso alla dose di 190 µg/kg/die, da aumentare secondo tollerabilità. Se i sintomi si ripresentano dopo la risomministrazione di LIVMARLI, si deve considerare l’interruzione definitiva del trattamento con LIVMARLI.

Carenza di vitamine liposolubili (FSV)

Il gruppo delle vitamine liposolubili (fat-soluble vitamin, FSV) comprende le vitamine A, D, E e K (determinate mediante i valori INR). I pazienti con ALGS possono presentare una carenza di FSV all’inizio del trattamento. LIVMARLI può interferire con l’assorbimento delle vitamine liposolubili. Nello Studio 1, una carenza di FSV indotta dal trattamento è stata riscontrata in 3 pazienti (10%) nelle 48 settimane di trattamento.

Determinare i livelli sierici delle FSV all’inizio del trattamento e monitorarli nel corso della terapia insieme a tutte le manifestazioni cliniche. Se viene diagnosticata una carenza di FSV, è necessario provvedere alla loro supplementazione. Considerare l’interruzione di LIVMARLI se la carenza di FSV persiste o peggiora nonostante una supplementazione adeguata.

Questo medicamento contiene 364,5 mg di propilene glicole per ml. La co-somministrazione con qualsiasi substrato dell’alcol deidrogenasi come etanolo può indurre gravi effetti avversi nei neonati.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Sequestranti degli acidi biliari

I sequestranti degli acidi biliari possono legarsi a maralixibat nell’intestino. I sequestranti degli acidi biliari (ad es. colestiramina, colesevelam o colestipolo) devono essere somministrati almeno 4 ore prima o 4 ore dopo la somministrazione di LIVMARLI.

Effetto di altri medicamenti su maralixibat

Maralixibat non è un substrato dei trasportatori di farmaci MDR1 (P-gp), BCRP, OATP1B1, OATP1B3 o OATP2B2; pertanto, non si ritiene che i medicamenti concomitanti influenzino la disposizione di maralixibat.

Effetto di maralixibat su altri medicamenti

In vitro, maralixibat non ha indotto le isoforme del CYP 1A2, 2B6 o 3A4, né ha inibito le isoforme del CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 o 2D6 a concentrazioni clinicamente rilevanti. Maralixibat inibisce il CYP3A4 in vitro. Un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP3A4 (ad es. midazolam, simvastatina) non può pertanto essere escluso. Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di tali medicamenti. In vitro, maralixibat non ha inibito i trasportatori MDR1 (P-gp), BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, PEPT1, OCT1, OCT2, OCT3, OCTN1, OCTN2, MRP2, MATE1 o MATE2-K a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Substrati di OATP2B1

Studi in vitro dimostrano che maralixibat è un inibitore di OATP2B1. Una riduzione dell’assorbimento orale dei substrati di OATP2B1 (ad es. statine) causato dall’inibizione di OATP2B1 non può essere esclusa. Negli studi clinici, la somministrazione concomitante di 4,75 mg di maralixibat (una volta al giorno al mattino) con dosi giornaliere di simvastatina o lovastatina alla sera non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di queste statine e dei loro metaboliti. La somministrazione concomitante di 4,75 mg di maralixibat non ha avuto effetti sulla farmacocinetica dell’atorvastatina. Tuttavia, l’effetto di maralixibat sulla farmacocinetica dei substrati di OATP2B1 non è stati esaminato a dosi più elevate negli studi clinici. Se necessario, deve essere considerato il monitoraggio degli effetti farmacologici dei substrati di OATP2B1 (ad es. statine).

Acidi biliari

Maralixibat inibisce l’assorbimento degli acidi biliari. Il potenziale di interazione con l’acido ursodesossicolico non è stato pienamente esaminato.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non si ritiene che l’uso di LIVMARLI nella madre alla dose clinica raccomandata determini un’esposizione fetale misurabile, poiché l’assorbimento sistemico dopo somministrazione è basso (cfr. «Farmacocinetica»). Maralixibat può inibire l’assorbimento delle vitamine liposolubili (cfr «Avvertenze e misure precauzionali» e il paragrafo «Considerazioni cliniche» più avanti). Negli studi sperimentali di riproduzione condotti negli animali non sono stati osservati effetti sullo sviluppo (cfr. «Dati preclinici»).

Il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita è più alto per la popolazione di pazienti indicata che per la popolazione generale, dal momento che la sindrome di Alagille è una malattia autosomica dominante. Il rischio di fondo stimato di aborto spontaneo nella popolazione indicata non è noto.

Considerazioni cliniche

Effetti indesiderati fetali/neonatali

Maralixibat può inibire l’assorbimento delle vitamine liposolubili (FSV). Occorre monitorare la presenza di una carenza di FSV e, se necessario, provvedere alla loro supplementazione. Durante la gravidanza può essere necessario aumentare l’apporto di FSV (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Allattamento

LIVMARLI è scarsamente assorbito dopo somministrazione orale e non si ritiene che l’allattamento alla dose raccomandata comporti un’esposizione a LIVMARLI nel lattante (cfr. «Farmacocinetica»). Non esistono dati sull’escrezione di LIVMARLI nel latte materno, sugli effetti sui bambini allattati con latte materno o sulla produzione di latte. La carenza di FSV può essere parte della malattia nei pazienti con ALGS. Maralixibat può ridurre l’assorbimento delle vitamine liposolubili (cfr «Avvertenze e misure precauzionali»). Occorre monitorare i livelli delle FSV e provvedere alla loro supplementazione, qualora durante l’allattamento se ne riscontri una carenza. I vantaggi dell’allattamento per lo sviluppo e la salute devono essere considerati insieme alla necessità di LIVMARLI per la madre e ai possibili effetti negativi di LIVMARLI o della malattia di base della madre sul bambino allattato.

Fertilità

Finora non sono disponibili esperienze sugli effetti di maralixibat sulla fertilità umana. Gli studi sperimentali sugli animali non hanno fornito evidenze di effetti dannosi diretti o indiretti per la salute in relazione alla fertilità.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Dal momento che gli studi clinici vengono condotti in condizioni molto eterogenee, i tassi degli effetti collaterali osservati negli studi clinici di un medicamento non possono essere direttamente comparati ai tassi registrati nelle sperimentazioni cliniche di altri medicamenti e potrebbero non corrispondere ai tassi osservati nella pratica.

Nel quadro del programma di sviluppo clinico per la sindrome di Alagille, costituito da cinque studi clinici con 86 pazienti, i pazienti hanno ricevuto dosi di LIVMARLI fino a 760 µg/kg al giorno, con una durata mediana dell’esposizione pari a 32,3 mesi (range: 0,03-60,9 mesi). Nello Studio 1, le 18 settimane di trattamento LIVMARLI sono state seguite da una fase controllata con placebo della durata di 4 settimane. In due studi di supporto con fasi di estensione in aperto a lungo termine, la fase di trattamento controllata con placebo è durata solo 13 settimane, durante le quali sono state esaminate dosi inferiori a 380 µg/kg/die. L’esposizione a LIVMARLI nel programma di sviluppo clinico è avvenuta per la maggior parte nelle estensioni in aperto dello studio, non controllate con placebo.

Gli effetti indesiderati più comuni (≥5 %) nei pazienti con ALGS trattati con LIVMARLI sono riportati nella Tabella 2 di seguito. Sospensioni del trattamento o riduzioni della dose a causa di diarrea, dolore addominale o vomito sono state registrate in 5 (6%) pazienti.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati di LIVMARLI sono ordinati in base alle categorie di frequenza MedDRA: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000).

Tabella 2: Effetti indesiderati osservati in pazienti trattati con LIVMARLI nel programma di sviluppo clinico sull’ALGS

* I termini sono stati definiti come segue:

Carenza di vitamine liposolubili comprende: carenza di vitamina A, D, E o K o aumento dell’INR

Dolore addominale comprende: malessere addominale, distensione addominale, dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore

Emorragia gastrointestinale comprende: ematochezia, ematemesi, sanguinamenti gastrointestinali, melena

Transaminasi aumentate comprende: ALT anormale, ALT aumentata, AST anormale, AST aumentata

Frattura ossea comprende: frattura della tibia, frattura di costa, frattura del braccio, frattura patologica, frattura dell’avambraccio, frattura della clavicola

¹ Il tasso di incidenza corretto per l’esposizione per tutte le tipologie di effetti indesiderati è stato calcolato in base alla prima insorgenza di tale effetto indesiderato per ciascun paziente.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Valori epatici anormali

Transaminasi aumentate

In un’analisi aggregata di pazienti con ALGS (n =86) cui è stato somministrato LIVMARLI è stato osservato un aumento delle transaminasi epatiche (ALT). Sette (8,1%) pazienti hanno interrotto LIVMARLI a causa dell’aumento di ALT. In 3 (3,5%) pazienti, la dose è stata ridotta o la somministrazione di LIVMARLI sospesa in risposta a un aumento di ALT. Nella maggior parte dei casi, gli aumenti sono rientrati o sono migliorati dopo l’interruzione o l’adeguamento della dose di LIVMARLI. In alcuni casi, gli aumenti sono rientrati o sono migliorati senza modifiche alla posologia di LIVMARLI. Nel 24% dei pazienti trattati con LIVMARLI sono stati registrati aumenti di ALT a valori tre volte superiori al basale e nel 2% cinque volte superiori al basale. Nel 14% dei pazienti trattati con LIVMARLI sono stati registrati aumenti di AST a valori tre volte superiori al basale e in un paziente è stato osservato un aumento a oltre cinque volte il basale. Gli aumenti delle transaminasi erano asintomatici e non associati ad aumenti della bilirubina o ad altre anomalie di laboratorio.

Aumenti della bilirubina

In 4 (4,6%) pazienti inclusi nell’analisi aggregata è stato rilevato un aumento della bilirubina rispetto al basale e in due di questi pazienti, che presentavano valori di bilirubina aumentati all’inizio del trattamento, LIVMARLI è stato definitivamente interrotto.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Singole dosi di maralixibat fino a 500 mg, pari a circa 18 volte la dose raccomandata, sono state somministrate ad adulti sani, risultando tollerate rispetto a dosi più basse e senza aumenti di rilievo degli effetti indesiderati. In caso di sovradosaggio, occorre interrompere LIVMARLI, monitorare il paziente per segni e sintomi e, se necessario, adottare le misure di supporto generali.

Proprietà/effetti

Codice ATC

A05AX04

Meccanismo d’azione

Maralixibat è un inibitore reversibile del trasportatore ileale degli acidi biliari (IBAT). Riduce il riassorbimento degli acidi biliari (soprattutto quelli sotto forma di sali) dall’ileo terminale.

Il prurito è un sintomo comune nei pazienti con ALGS e la fisiopatologia del prurito nei pazienti con ALGS non è del tutto chiarita. Sebbene non si conosca l’esatto meccanismo d’azione con cui maralixibat migliora il prurito nei pazienti con ALGS, esso potrebbe consistere nell’inibizione dell’IBAT e nella conseguente riduzione della ricaptazione dei sali biliari, che si traduce in una riduzione degli acidi biliari nel siero (cfr. «Farmacodinamica»).

Farmacodinamica

Nello Studio 1, pazienti pediatrici con ALGS sono stati trattati con LIVMARLI 380 µg/kg una volta al giorno in aperto per 13 settimane dopo una fase iniziale di aumento della dose di 5 settimane (cfr. «Efficacia clinica»). All’inizio dello studio, i livelli sierici degli acidi biliari nei pazienti erano molto eterogenei, variando da 20 a 749 µmol/l. Il livello sierico medio (DS) degli acidi biliari era pari a 283 (210,6) µmol/l. Nella maggior parte dei pazienti, i livelli sierici degli acidi biliari risultavano diminuiti rispetto al basale già alla 12° settimana e la loro riduzione è stata generalmente mantenuta per tutto il periodo di trattamento.

Efficacia clinica

L’efficacia di LIVMARLI è stata esaminata nello Studio 1 (NCT02160782), composto da un periodo di trattamento in aperto di 18 settimane, una fase di wash-out controllata con placebo, randomizzata, in doppio cieco, di 4 settimane, da un secondo periodo di trattamento in aperto di 26 settimane e da un periodo di estensione in aperto a lungo termine.

Lo studio ha incluso 31 pazienti pediatrici con ALGS con colestasi e prurito, il 90,3% dei quali riceveva almeno un medicamento per il trattamento del prurito all’inizio dello studio. Tutti i pazienti presentavano una mutazione JAGGED. Dopo una fase iniziale di aumento della dose di 5 settimane, i pazienti sono stati trattati con LIVMARLI 380 µg/kg una volta al giorno in aperto per 13 settimane; due pazienti hanno interrotto la terapia durante queste prime 18 settimane di trattamento in aperto. I 29 pazienti che hanno completato la fase di trattamento in aperto sono stati quindi randomizzati a proseguire il trattamento con LIVMARLI o a ricevere un placebo corrispondente durante la fase di wash-out di 4 settimane nelle Settimane 19-22 (n = 16 placebo, n = 13 LIVMARLI). Tutti i 29 pazienti hanno completato la fase di wash-out randomizzata in cieco, dopo la quale hanno ricevuto LIVMARLI a una posologia di 380 µg/kg una volta al giorno per altre 26 settimane.

I pazienti randomizzati avevano un’età media di 5 anni (range: 1-15 anni) e il 66% di loro era di sesso maschile. I valori medi (deviazione standard [DS]) dei parametri epatici al basale erano i seguenti: livelli sierici degli acidi biliari 280 (213) µmol/l, AST 158 (68) U/l, ALT 179 (112) U/l, gamma-glutamiltransferasi (GGT) 498 (399) U/l e TBIL 5,6 (5,4) mg/dl.

Data la giovane età dei pazienti, i sintomi di prurito dei pazienti sono stati misurati utilizzando una misura di esito riferito dall’osservatore a singolo item, osservato e registrato dai loro caregiver due volte al giorno (una volta al mattino e una alla sera) mediante lo strumento Itch Reported Outcome Observer (ItchRO[Obs]). Il sintomo del prurito è stato valutato su un scala di risposta ordinale a 5 punti, con valori compresi tra 0 (nessuna osservazione o segnalazione) e 4 (molto intenso). I pazienti venivano inclusi nello Studio 1 se il punteggio medio del prurito nelle 2 settimane precedenti l’inizio dello studio era superiore a 2,0 (moderato).

Per ogni settimana è stata calcolata la media dei peggiori punteggi ItchRO(Obs) giornalieri. Nei pazienti randomizzati, il punteggio medio (DS) era pari a 3,1 (0,5) all’inizio dello studio (prima del trattamento) e a 1,4 (0,9) alla Settimana 18 (prima della fase di wash-out randomizzata). In media, i pazienti che hanno ricevuto LIVMARLI per 22 settimane hanno mantenuto la riduzione del prurito, mentre i pazienti del gruppo placebo, che hanno interrotto LIVMARLI dopo la Settimana 18, sono ritornati ai valori basali alla Settimana 22. I risultati del periodo controllato con placebo sono riportati nella Tabella 3. Dopo il rientro nella fase di trattamento in aperto, entrambi i gruppi di trattamento randomizzati presentavano punteggi medi del prurito simili alla Settimana 28, la prima settimana in cui i pazienti del gruppo placebo hanno ricevuto la dose piena di LIVMARLI dopo l’interruzione. Questi esiti del prurito riferiti dall’osservatore sono supportati da risultati simili per quanto riguarda il prurito valutato dai pazienti di età superiore a 5 anni, in grado di riferire personalmente la gravità del proprio prurito.

Tabella 3: Media settimanale dei peggiori punteggi ItchRO(Obs) giornalieri nello Studio 1

I risultati si basano su un’analisi della covarianza, con il gruppo di trattamento e il peggior punteggio medio giornaliero del prurito alla Settimana 18 come covariate

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di LIVMARLI per il trattamento del prurito colestatico nella sindrome di Alagille sono dimostrate in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 mesi. L’uso di LIVMARLI in pazienti di età compresa tra 3 e 11 mesi è supportato dai risultati di uno studio multicentrico in aperto condotto in 16 pazienti di età superiore a 2 mesi. Nonostante il ristrettissimo numero di casi e la distribuzione eterogenea, i risultati di efficacia dimostrano un vantaggio del trattamento ritenuto clinicamente rilevante e i risultati di sicurezza mostrano un profilo di sicurezza simile rispetto ai pazienti di età pari o superiore a 12 mesi.

Farmacocinetica

Dato il basso assorbimento sistemico di maralixibat, non è possibile calcolarne i parametri farmacodinamici in modo affidabile alla dose raccomandata. Le concentrazioni di maralixibat nei pazienti pediatrici con ALGS erano al di sotto del limite di quantificazione (0,25 ng/ml) nella maggior parte dei campioni plasmatici. Nello Studio 1, la concentrazione massima di maralixibat nei pazienti pediatrici con ALGS dopo il trattamento con LIVMARLI 380 µg/kg una volta al giorno era pari a 5,93 ng/ml.

Dopo somministrazione orale singola di maralixibat a volontari sani a dosi comprese tra 1 mg e 500 mg, le concentrazioni plasmatiche di maralixibat a dosi inferiori a 20 mg erano al di sotto del limite di quantificazione (0,25 ng/ml) e non è stato possibile stimare i parametri PK in modo affidabile.

Dopo somministrazione di una singola dose di 30 mg in condizioni di digiuno, il T_max medio era pari a 0,75 e la C_max e l’AUC_last medie erano pari rispettivamente a 1,65 (1,10) ng/ml e 3,43 (2,13) ng·h/ml.

Assorbimento

Maralixibat è scarsamente assorbito e le concentrazioni plasmatiche dopo somministrazione singola o multipla della dose raccomandata sono spesso al di sotto del limite di quantificazione (0,25 ng/ml). Dopo somministrazione orale singola di 30, 45 e 100 mg di maralixibat in una preparazione liquida in condizioni di digiuno, l’AUC_last e la C_max sono aumentate in modo dose-dipendente rispettivamente di 4,6 e 2,4 volte dopo un aumento della dose di 3,3 volte da 30 a 100 mg.

Dopo somministrazione orale ripetuta di maralixibat a volontari sani a dosi fino a 100 mg una volta al giorno, non è stato osservato alcun accumulo di maralixibat.

Influenza del cibo

L’assunzione concomitante di un pasto ricco di grassi con una singola dose orale di maralixibat ha ridotto sia la velocità sia l’entità dell’assorbimento. I valori dell’AUC e della C_max di maralixibat in condizioni di non-digiuno erano dal 64,8% all’85,8% più bassi rispetto alla somministrazione orale di 30 mg in condizioni di digiuno. L’effetto del cibo sulla variazione dell’esposizione sistemica a maralixibat non è clinicamente significativa (cfr. «Posologia/impiego»).

Distribuzione

Maralixibat appare altamente legato (91%) alle proteine plasmatiche umane in vitro.

Metabolismo

Non sono stati rilevati metaboliti di maralixibat nel plasma. Dopo somministrazione orale di [¹⁴C]-maralixibat sono stati identificati tre metaboliti minori, che complessivamente rappresentavano <3% della radioattività fecale associata a maralixibat.

Eliminazione

Dopo una singola dose orale da 30 mg di maralixibat in volontari sani, l’emivita media (t_1/2) era di 1,6 ore.

La principale via di eliminazione era l’escrezione fecale. Dopo una singola dose orale da 5 mg di ¹⁴C-, il 73% della dose è stato escreto con le feci e lo 0,066% con le urine. Il 94% dell’escrezione fecale era rappresentato da maralixibat immodificato.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disfunzioni renali

La farmacocinetica di maralixibat non è stata esaminata in pazienti con compromissione renale, inclusi pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (ESKD) o pazienti emodializzati.

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, cancerogenicità e tossicità riproduttiva non evidenziano alcun rischio particolare per l’essere umano.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Dopo l’apertura del flacone, il medicamento deve essere conservato a temperature non superiori a 30 °C e utilizzato entro 130 giorni. Trascorso tale periodo di tempo, il flacone con il suo contenuto deve essere eliminato, anche se non è ancora vuoto.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Le siringhe per somministrazione orale possono essere lavate con acqua, asciugate all’aria e utilizzate per 130 giorni.

La manipolazione delle siringhe per somministrazione orale è descritta nel foglietto illustrativo.

Numero dell’omologazione

69201 (Swissmedic)

Confezioni

Ogni confezione 1 flacone (30 ml) in PET ambrato, con adattatore in LDPE incorporato, chiusura a prova di bambino in HDPE con sigillo e tre siringhe per somministrazione orale riutilizzabili (0,5 ml, 1 ml e 3 ml), graduate come segue: B

§Siringa da 0,5 ml in polipropilene con stantuffo bianco: numeri per ogni incremento da 0,1 ml, tacche grandi per gli incrementi da 0,05 ml e tacche piccole per gli incrementi da 0,01 ml.

§Siringa da 1 ml in polipropilene con stantuffo bianco: numeri per ogni incremento da 0,1 ml.

§Siringa da 3 ml in polipropilene con stantuffo bianco: numeri per ogni incremento da 0,5 ml e tacche ogni incremento da 0,25 ml tra 0,5 ml e 3 ml.

Titolare dell’omologazione

Mirum Pharmaceuticals AG, 6300 Zug.

Stato dell’informazione

Febbraio 2024