TEPKINLY®, concentrato per soluzione iniettabile
AbbVie AG
▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. di una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi sospetto di effetto collaterale nuovo o grave. Per istruzioni sulle modalità di notifica degli effetti collaterali si veda la sezione «Effetti indesiderati».
Tepkinly è omologato temporaneamente, cfr. rubrica «Indicazioni/Possibilità d’impiego».
Composizione
Principi attivi
Epcoritamab (prodotto in cellule ovariche di criceto cinese [CHO] mediante la tecnologia del DNA ricombinante).
Sostanze ausiliarie
Sodio acetato triidrato (corrisponde a 0,48 mg di sodio), acido acetico 99%, sorbitolo (E420), polisorbato 80, acqua per preparazioni iniettabili.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Concentrato per soluzione iniettabile
Ogni flaconcino contiene 4 mg di epcoritamab in 0,8 ml di soluzione (5 mg/ml).
Soluzione da incolore a leggermente giallastra, pH 5,5 e osmolalità di circa 211 mOsm/kg.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Tepkinly viene utilizzato come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) recidivante o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemiche, compreso un anticorpo anti-CD20, che non sono eleggibili alla terapia cellulare CAR-T anti-CD 19 o che l'hanno già ricevuta (cfr. sezione «Efficacia clinica»).
A causa dell'incompletezza dei dati clinici in sede di valutazione della domanda, questa indicazione è omologata in via temporanea (art. 9a legge sugli agenti terapeutici). L'omologazione temporanea è vincolata necessariamente all'adempimento tempestivo delle condizioni. Una volta soddisfatte le condizioni, l'omologazione temporanea può essere trasformata in un'omologazione ordinaria.
Posologia/Impiego
Tepkinly è indicato solo per iniezione sottocutanea (s.c.). Tepkinly deve essere utilizzato esclusivamente sotto la supervisione di personale sanitario qualificato nell'uso di terapie oncologiche e in un ambiente adeguatamente supportato dal punto di vista medico per il trattamento di reazioni gravi come la sindrome da rilascio di citochine (cytokine release syndrome, CRS) o la sindrome di neurotossicità associata alle cellule immunitarie effettrici (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS).
Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.
Monitoraggio
I pazienti devono essere monitorati per potenziale CRS e/o sindrome di neurotossicità associata alle cellule immunitarie effettrici (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) dopo il trattamento con epcoritamab nel ciclo 1 e nei cicli successivi.
I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di CRS e/o ICANS per 24 ore nei pressi di una struttura medica (o in alternativa stazionario) per il ciclo 1 giorno 1 e il ciclo 1 giorno 8.
Dopo la somministrazione della dose di 48 mg al ciclo 1 giorno 15, i pazienti devono essere ricoverati per 24 ore per monitorare segni e sintomi di CRS e/o ICANS.
Deve essere effettuato un monitoraggio intensivo per la successiva somministrazione di Tepkinly se durante la precedente somministrazione sono state osservate CRS di grado 3 o tossicità neurologiche clinicamente rilevanti (ad esempio, tossicità neurologiche gravi o pericolose per la vita, inclusa ICANS) correlate alla somministrazione di Tepkinly. In questi casi, il monitoraggio in regime di ricovero deve essere effettuato per almeno 72 ore e i pazienti devono essere monitorati quotidianamente per rilevare segni e sintomi di CRS, tossicità neurologiche e di altro tipo fino a 7 giorni dopo la somministrazione di Tepkinly.
I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di CRS e ICANS ed essere avvisati di rivolgersi immediatamente a un medico se si manifestano in qualsiasi momento segni o sintomi di CRS o ICANS (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Dosaggio
Terapia preliminare e posologia raccomandata
Tepkinly deve essere somministrato secondo il regime di dosaggio riportato nella tabella 1.
Tepkinly viene somministrato secondo il seguente regime in cicli di 28-giorni (ogni ciclo è composto da 28 giorni):
Tabella 1: Schema posologico
Schema posologico | Ciclo di trattamento | Giorni | Dose di epcoritamab (mg)a |
Ogni settimana | Ciclo 1 | 1 | 0,16 mg (dose di titolazione 1) |
8 | 0,8 mg (dose di titolazione 2) |
15 | 48 mg (prima dose completa) |
22 | 48 mg |
Ogni settimana | Ciclo 2-3 | 1, 8, 15, 22 | 48 mg |
Ogni 2 settimane | Ciclo 4-9 | 1, 15 | 48 mg |
Ogni 4 settimane | Ciclo 10 e successivi | 1 | 48 mg |
a 0,16 mg è una dose iniziale, 0,8 mg è una dose intermedia e 48 mg è una dose completa. |
Tepkinly deve essere assunto fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.
Prima di utilizzare Tepkinly, assicurarsi che i pazienti siano ben idratati.
I dettagli della premedicazione raccomandata in caso di sindrome da rilascio di citochine (cytokine release syndrome, CRS) sono riportati nella Tabella 2.
Tabella 2: Premedicazione ed epcoritamab
Ciclo | Premedicazione richiesta | Premedicazione | Somministrazione |
Ciclo 1 | Tutti i pazienti | Prednisolone (100 mg per via orale o endovenosa) o medicamento analogo | ·30-120 minuti prima di ciascuna somministrazione settimanale di epcoritamab ·E per tre giorni consecutivi dopo l'impiego di epcoritamab nel ciclo 1. |
·Difenidramina (50 mg per via orale o endovenosa) o medicamento analogo ·Paracetamolo (da 650 a 1000 mg per via orale) | ·30-120 minuti prima della somministrazione di epcoritamab |
Ciclo 2 e successivi | Pazienti che hanno manifestato una CRS di grado 2 o 3 durante la precedente dosea | ·Prednisolone (100 mg per via orale o endovenosa) o medicamento analogo | ·30-120 minuti prima della successiva somministrazione di epcoritamab dopo un evento CRS di grado 2 o 3a ·E per tre giorni consecutivi dopo la somministrazione successiva di epcoritamab, fino a quando dopo l'uso di epcoritamab non si verifica alcuna CRS di grado 2 o superiore |
a Il trattamento con epcoritamab viene interrotto in modo permanente dopo un evento CRS di grado 4. |
È fortemente raccomandata la profilassi contro la polmonite da Pneumocystis jirovecii (PPJ) e le infezioni da herpes virus, soprattutto in caso di uso concomitante di steroidi.
Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati
Sindrome da rilascio di citochine (CRS)
I pazienti trattati con epcoritamab possono andare incontro alla sindrome da rilascio di citochine (CRS).
È necessario chiarire e trattare di conseguenza altre cause di febbre, ipossia e ipotensione. In caso di sospetta CRS, seguire le raccomandazioni riportate nella tabella 3. I pazienti che manifestano una CRS devono essere monitorati con più attenzione durante la successiva somministrazione programmata di epcoritamab.
Tabella 3: Linee guida per la classificazione e il trattamento della CRS
Gradoa | Sintomi presenti | Rimedi |
Grado 1 | Temperatura corporea ≥38 °Cb | ·Sospendere Tepkinly e trattare secondo le linee guida pratiche vigenti. ·Assicurarsi che i sintomi di CRS siano scomparsi prima di assumere la dose successiva di Tepkinly.c |
Grado 2 | Temperatura corporea ≥38 °Cb con: Ipotensione, per cui non sono richiesti vasopressori e/o ipossia, richiedente la somministrazione di ossigeno a basso flussoe tramite cannula nasale o blow-by. | ·Sospendere Tepkinly e trattare secondo le linee guida pratiche vigenti. ·Assicurarsi che i sintomi di CRS siano scomparsi prima di assumere la dose successiva di Tepkinly.c ·Somministrare un'adeguata premedicazioned prima della dose successiva di Tepkinly. ·Effettuare controlli più frequenti alla dose successiva di Tepkinly e considerare l'eventualità di ospedalizzazione. |
Grado 3 | Temperatura corporea ≥38 °Cb con: Ipotensione richiedente un vasopressore con o senza vasopressina e/o ipossia richiedente la somministrazione di ossigeno ad alto flussoe tramite cannula nasale, maschera facciale, maschera non rebreather o maschera di Venturi. | ·Sospendere Tepkinly e trattare secondo le linee guida pratiche vigenti, che potrebbero includere anche il trasferimento in terapia intensiva. ·Assicurarsi che i sintomi di CRS siano scomparsi prima di assumere la dose successiva di Tepkinly.c ·Somministrare un'adeguata premedicazioned prima della dose successiva di Tepkinly. ·Ricovero in ospedale alla dose successiva di Tepkinly. |
Recidiva di CRS di grado 3 ·Interrompere definitivamente Tepkinly ·Trattamento della CRS secondo le linee guida pratiche vigenti e terapia di supporto, valutando il trasferimento in terapia intensiva se necessario. |
Grado 4 | Temperatura corporea ≥38 °Cb con: Ipotensione richiedente diversi vasopressori e/o ipossia richiedente ventilazione a pressione positiva (ad esempio CPAP, BiPAP, intubazione e ventilazione meccanica). | ·Interrompere definitivamente Tepkinly ·Trattamento della CRS secondo le linee guida pratiche vigenti e terapia di supporto, valutando il trasferimento in terapia intensiva se necessario. |
a Classificazione della CRS secondo i criteri di consenso dell'American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT). b La premedicazione può mascherare la febbre. Pertanto, se la presentazione clinica è compatibile con la CRS, si devono seguire le linee guida di trattamento di cui sopra. c Si veda la sezione «Somministrazione ritardata» per informazioni su come riprendere Tepkinly dopo un differimento della somministrazione (cfr. «Posologia/impiego»). d Se la CRS di grado 2 o 3 si verifica alla seconda dose completa o a una successiva, si deve ricorrere alla profilassi della CRS a ogni dose successiva fintanto che Tepkinly non viene somministrato senza che si verifichi una conseguente CRS (di grado 2 o superiore). Per ulteriori informazioni sulla premedicazione, consultare la tabella 2. e Per somministrazione di ossigeno a basso flusso si intende la somministrazione di ossigeno con una portata < 6 l/minuto; per somministrazione di ossigeno ad alto flusso si intende la somministrazione di ossigeno con una portata ≥6 l/minuto. |
Sindrome di neurotossicità associata alle cellule immunitarie (ICANS)
È necessario monitorare i pazienti per verificare la presenza di segni e sintomi di ICANS. Devono essere escluse altre cause di sintomi neurologici. In caso di sospetta ICANS, seguire le raccomandazioni riportate nella tabella 4.
Tabella 4: Linee guida per la classificazione e il trattamento della ICANS
Gradoa | Sintomi presentib | Rimedi |
Grado 1 | Punteggio ICE 7-9c o stato di coscienza annebbiatod: si risveglia spontaneamente | ·Sospendere Tepkinly fino a quando l'ICANS non si attenuae ·Monitorare i sintomi neurologici e considerare la possibilità di consultare un neurologo o altri specialisti per ulteriori valutazioni e trattamenti, compresi medicamenti non sedativi per prevenire le crisi. ·Se si verifica un'ICANS, trattarla secondo le linee guida pratiche vigenti. |
Grado 2 | Punteggio ICE 3-6c o stato di coscienza annebbiato: si risveglia se chiamato/a | ·Sospendere Tepkinly fino a quando l'ICANS non si attenuae ·Somministrare dexamethasonef 10 mg per via endovenosa ogni 6 ore. Continuare l'utilizzo di dexametasone fino a quando non si ottiene un miglioramento fino al grado 1 o inferiore, quindi ridurre la dose. ·Monitorare i sintomi neurologici e considerare la possibilità di consultare un neurologo o altri specialisti per ulteriori valutazioni e trattamenti, compresi medicamenti non sedativi per prevenire le crisi. ·Se si verifica un'ICANS, trattarla secondo le linee guida pratiche vigenti. |
Grado 3 | Punteggio ICE 0–2c o stato di coscienza annebbiatod: si risveglia solo tramite stimoli tattili, oppure crisi convulsived: ·convulsioni cliniche focali o generalizzate che si risolva rapidamente, oppure ·crisi non convulsive rilevate nell'elettroencefalogramma (EEG) che si attenuano con l’intervento, oppure aumento della pressione intracranica: edema focale/locale al neuroimagingd | Prima comparsa di ICANS di grado 3 ·Sospendere Tepkinly fino a quando l'ICANS non si attenuae ·Somministrare dexamethasonef 10 mg per via endovenosa ogni 6 ore. Continuare l'utilizzo di dexametasone fino a quando non si ottiene un miglioramento fino al grado 1 o inferiore, quindi ridurre la dose. ·Monitorare i sintomi neurologici e considerare la possibilità di consultare un neurologo o altri specialisti per ulteriori valutazioni e trattamenti, compresi medicamenti non sedativi per prevenire le crisi. ·Terapia di supporto, valutando il trasferimento in terapia intensiva se necessario. ·Se si verifica un'ICANS, trattarla secondo le linee guida pratiche vigenti. |
Recidiva di ICANS di grado 3 ·Interrompere definitivamente Tepkinly ·Somministrare dexamethasonef 10 mg per via endovenosa ogni 6 ore. Continuare l'utilizzo di dexametasone fino a quando non si ottiene un miglioramento fino al grado 1 o inferiore, quindi ridurre la dose. ·Monitorare i sintomi neurologici e considerare la possibilità di consultare un neurologo o altri specialisti per ulteriori valutazioni e trattamenti, compresi medicamenti non sedativi per prevenire le crisi. ·Terapia di supporto, valutando il trasferimento in terapia intensiva se necessario. ·Se si verifica un'ICANS, trattarla secondo le linee guida pratiche vigenti. |
Grado 4 | Punteggio ICE 0c o stato di coscienza annebbiatod: ·non si riesce a svegliare il paziente, oppure si riesce a svegliarlo solo tramite stimoli tattili forti o ripetuti oppure ·stupor o coma, oppure crisi convulsived: ·crisi convulsiva prolungata pericolosa per la vita (di durata > 5 minuti) oppure ·crisi convulsive ripetitive, cliniche o elettriche, senza transitorio ritorno al valore basale oppure riscontri motorid: ·debolezza motoria focale profonda, come emiparesi o paraparesi oppure aumento della pressione intracranica/edema cerebraled, con segni/sintomi quali: ·edema cerebrale diffuso al neuroimaging oppure ·postura decerebrale o decorticale oppure ·paralisi del VI nervo cranico oppure ·papilledema oppure ·triade di Cushing | ·Interrompere definitivamente Tepkinly ·Somministrare dexamethasone 10 mg per via endovenosa ogni 6 ore. Continuare l'utilizzo di dexametasone fino a quando non si ottiene un miglioramento fino al grado 1 o inferiore, quindi ridurre la dose. ·In alternativa, considerare la somministrazione di metilprednisolone 1000 mg al giorno per via endovenosa e continuare la somministrazione di metilprednisolone 1000 mg al giorno per via endovenosa per 2 o più giorni. ·Monitorare i sintomi neurologici e considerare la possibilità di consultare un neurologo o altri specialisti per ulteriori valutazioni e trattamenti, compresi medicamenti non sedativi per prevenire le crisi. ·Terapia di supporto, valutando il trasferimento in terapia intensiva se necessario. ·Se si verifica un'ICANS, trattarla secondo le linee guida pratiche vigenti. |
a Classificazione della ICANS secondo l'American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) 2019. b Il trattamento si basa sull'evento più grave non dovuto ad altra causa. c Se il paziente è in grado di risvegliarsi e di sottoporsi a valutazione per l'encefalopatia associata alle cellule effettrici immunitarie (immune effector cell-associated encephalopathy, ICE), valutare quanto segue: orientamento (riguardo ad anno, mese, città, ospedale = 4 punti); denominazione (nominare 3 oggetti, ad esempio indicare un orologio, una penna, un bottone = 3 punti); seguire istruzioni (ad esempio ”Mi mostri 2 dita” o «Chiuda gli occhi e tiri fuori la lingua» = 1 punto); scrittura (capacità di scrivere una frase standard = 1 punto); attenzione (contare all'indietro da 100 a intervalli di dieci = 1 punto). Se il paziente non riesce a svegliarsi e non è in grado di sottoporsi alla valutazione ICE (ICANS di grado 4): 0 punti. d Non riconducibile ad altre cause. e Si veda la sezione «Somministrazione ritardata» per informazioni su come riprendere Tepkinly dopo un differimento della somministrazione (cfr. «Posologia/impiego»). f Tutti i riferimenti alla somministrazione di dexametasone si riferiscono a dexametasone o a un medicamento equivalente. |
Tabella 5: Modifiche della dose raccomandata a causa di altri effetti indesiderati
Effeto indesiderato1 | Gravità1 | Azione |
Infezioni (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali») | Gradi 1–4 | ·Sospendere Tepkinly nei pazienti con infezione attiva finché non si sia risolta ·Per il Grado 4 considerare l'interruzione permanente di Tepkinly |
Neutropenia o neutropenia febbrile (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali») | Conta assoluta dei neutrofili inferiore a 0,5 x 109/L | ·Sospendere Tepkinly finché la conta assoluta dei neutrofili sia pari ad almeno 0,5 x 109/L |
Trombocitopenia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali») | Conta delle piastrine inferiore a 50 x 109/L | ·Sospendere Tepkinly finché la conta delle piastrine sia pari ad almeno 50 x 109/L |
Altri effetti indesiderati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali») | Grado 3 o superiore | ·Sospendere Tepkinly fino a quando la tossicità non arriva ad esseredi Grado 1 o basale |
1 Sulla base dei National Cancer Institute Common Terminology Criteria per le Reazioni Avverse (NCI CTCAE), versione 5.0 2 Si veda la sezione «Somministrazione ritardata» per informazioni su come riprendere Tepkinly dopo un differimento della somministrazione. |
Somministrazione ritardata
È necessario un nuovo ciclo iniziale (identico al ciclo 1 con profilassi CRS standard):
·se sono trascorsi più di 8 giorni tra la dose iniziale (0,16 mg) e la dose intermedia (0,8 mg), oppure
·se sono trascorsi più di 14 giorni tra la dose intermedia (0,8 mg) e la prima dose completa (48 mg), oppure
·se sono trascorse più di 6 settimane tra le dosi complete (48 mg)
Dopo il nuovo ciclo iniziale, il paziente deve continuare il trattamento il giorno 1 del ciclo di trattamento successivo programmato (dopo il ciclo in cui si è verificata la somministrazione ritardata).
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disfunzionalità renale
Non si ritiene necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata.
Non è possibile fornire raccomandazioni di dosaggio per pazienti con insufficienza renale severa fino a insufficienza renale terminale.
Pazienti con disfunzionalità epatica
Non si ritiene necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve. Non è possibile fornire raccomandazioni di dosaggio per pazienti con insufficienza epatica da moderata a severa.
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l'efficacia di Tepkinly nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. Non sono disponibili dati.
Pazienti anziani
Dei pazienti affetti da DLBCL arruolati in EPCORE NHL-1, 44 (32%) avevano un'età da ≥65 a < 75 anni e 29 (21%) avevano un'età ≥75 anni. Non sono state osservate differenze clinicamente significative in termini di sicurezza o efficacia nei pazienti di età ≥65 anni rispetto ai pazienti adulti più giovani.
Modo di somministrazione
Tepkinly viene somministrato come iniezione sottocutanea, preferibilmente nel basso addome o nella coscia. È consigliabile cambiare il sito di iniezione da sinistra a destra o viceversa, soprattutto durante la somministrazione settimanale (cicli 1-3).
Per istruzioni su come diluire il medicamento prima dell'uso, cfr. sezione «Avvertenze per la diluizione e la somministrazione».
Controindicazioni
Ipersensibilità verso il principio attivo o una delle sostanze ausiliarie.
Avvertenze e misure precauzionali
Sindrome da rilascio di citochine (CRS)
In pazienti che avevano ricevuto epcoritamab si sono verificati casi di sindrome da rilascio di citochine, potenzialmente pericolosa per la vita o fatale. I segni e i sintomi più comuni di CRS includono piressia, ipotensione e ipossia. Altri segni e sintomi di CRS osservati in più di due pazienti sono stati brividi, tachicardia, cefalea e dispnea.
Il tempo mediano alla comparsa della CRS dopo l'ultima dose di epcoritamab somministrata è stato di 2 giorni (intervallo: da 1 a 11 giorni). Il tempo mediano alla comparsa della CRS dopo la prima dose completa è stato di 20,2 ore (intervallo: da 0,2 a 7 giorni). La maggior parte degli eventi CRS si sono verificati nel ciclo 1 ed erano correlati alla prima dose completa di epcoritamab. La durata mediana della CRS è stata di 2 giorni (intervallo: da 1 a 27 giorni). Per ridurre il rischio di CRS, i corticosteroidi devono essere somministrati a scopo profilattico (cfr. «Posologia/impiego»).
I pazienti devono essere monitorati per potenziale CRS dopo l'uso di epcoritamab nel ciclo 1 e nei cicli successivi, secondo le necessità e a discrezione del medico.
I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di CRS e/o ICANS per 24 ore nei pressi di una struttura medica (o in alternativa stazionario) per il ciclo 1 giorno 1 e il ciclo 1 giorno 8.
Dopo la somministrazione della dose di 48 mg al ciclo 1 giorno 15, i pazienti devono essere recuperati per 24 ore per monitorare segni e sintomi di CRS e/o ICANS.
Ai primi segni o sintomi di CRS, trattare secondo le linee guida pratiche vigenti. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di CRS ed essere istruiti a contattare il proprio medico e a rivolgersi immediatamente all'assistenza sanitaria se si manifestano in qualsiasi momento segni o sintomi di CRS. Il trattamento della CRS può richiedere il differimento temporaneo oppure l'interruzione del trattamento con epcoritamab, a seconda della gravità della CRS (cfr. «Posologia/impiego»).
Sindrome di neurotossicità associata alle cellule immunitarie (ICANS)
In pazienti che avevano ricevuto epcoritamab si sono verificati alcuni casi di ICANS, tra cui un evento fatale. La ICANS si può manifestare sotto forma di afasia, alterazione della coscienza, deficit cognitivo, debolezza motoria, crisi convulsiva ed edema cerebrale.
Il tempo mediano alla comparsa della ICANS dopo l'inizio del trattamento con epcoritamab (ciclo 1 giorno 1) è stato di 16,5 giorni (intervallo: da 8 a 141 giorni). La maggior parte dei casi di ICANS si sono verificati entro il ciclo 1 del trattamento con epcoritamab, ma alcuni hanno avuto un esordio ritardato. La durata mediana della ICANS è stata di 5 giorni (intervallo: da 1 a 9 giorni). L’ICANS può verificarsi contemporamente alla CRS, dopo che la CRS si è attenuata o dopo l’assenza di CRS.
I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di ICANS dopo l'uso di epcoritamab nel ciclo 1 e nei cicli successivi, secondo le necessità e a discrezione del medico.
I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di CRS e/o ICANS per 24 ore nei pressi di una struttura medica (o in alternativa stazionario) per il ciclo 1 giorno 1 e il ciclo 1 giorno 8.
Dopo la somministrazione della dose di 48 mg al ciclo 1 giorno 15, i pazienti devono essere ricoverati per 24 ore al fine di monitorare segni e sintomi di CRS e/o ICANS.
Ai primi segni o sintomi di ICANS, trattare secondo le linee guida pratiche vigenti. I pazienti devono essere informati riguardo ai segni e ai sintomi di ICANS e alla possibile insorgenza ritardata degli stessi. I pazienti devono essere istruiti a contattare il proprio medico e a rivolgersi immediatamente all'assistenza sanitaria se si manifestano in qualsiasi momento segni o sintomi di ICANS. Il trattamento con epcoritamab deve essere differito o interrotto secondo quanto raccomandato (cfr. «Posologia/impiego»).
Infezioni gravi
Il trattamento con epcoritamab può aumentare il rischio di infezioni. In pazienti trattati con epcoritamab nel corso di studi clinici si sono verificate infezioni severe, anche fatali (cfr. «Effetti indesiderati»).
Evitare l'uso di epcoritamab in pazienti con infezioni sistemiche attive clinicamente significative.
Se opportuno, devono essere somministrati antimicrobici profilattici durante il trattamento con epcoritamab e considerare l’opportunità di test per monitorare la riattivazione delle infezioni (cfr. «Posologia/impiego»). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di infezione prima e durante il trattamento e trattati secondo le linee guida standard/locali e la prassi locale.
Epatotossicità
Sono stati segnalati livelli elevati di enzimi epatici in pazienti trattati con epcoritamab (cfr. «Effetti indesiderati»).
Gli enzimi epatici e la bilirubina devono essere monitorati prima e durante il trattamento, se clinicamente indicato, e trattati secondo le linee guida standard/locali e la prassi locale.
Riattivazione dell'epatite B
Nei pazienti trattati con farmaci anti-cellule B può verificarsi una riattivazione del virus dell'epatite B (HBV), che può portare a un decorso fulminante dell'epatite e a un'insufficienza epatica, che può portare alla morte. I pazienti con sierologia positiva per l'HBV devono essere monitorati per i sintomi clinici che possono essere segni di riattivazione dell'HBV e si devono effetuare test di laboratorio durante il trattamento con Tepkinly.
Citopenia
Tepkinly può causare citopenia grave o severa, incluse neutropenia, anemia e trombocitopenia (cfr. «Effetti indesiderati»).
I valori del sangue vanno monitorati durante il trattamento. A seconda del grado di severità della citopenia, il trattamento con Tepkinly deve essere posticipato o interrotto (cfr. «Posologia/impiego»).
Immunizzazione
I vaccini vivi e/o di vaccini vivi attenuati non devono essere utilizzati contemporaneamente con epcoritamab. Non sono stati condotti studi su pazienti che avessero ricevuto vaccini vivi.
Altri componenti con effetti noti
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, ossia è pressoché «privo di sodio».
Questo medicamento contiene 21,84 mg di sorbitolo per flaconcino. I pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio (HFI) non devono ricevere questo farmaco se non in caso di assoluta necessità.
Interazioni
Non sono stati condotti studi d'interazione.
Substrati CYP
Per alcuni substrati del CYP, variazioni minime della concentrazione possono portare a gravi effetti indesiderati. È necessario monitorare la tossicità o le concentrazioni di tali substrati CYP quando somministrati in concomitanza con Tepkinly.
Epcoritamab provoca il rilascio di citochine che possono sopprimere l'attività degli enzimi CYP, con conseguente aumento dell'esposizione dei substrati CYP. L'aumento dell'esposizione dei substrati CYP si verifica con maggiore probabilità dopo la prima dose di Tepkinly al giorno 1 del ciclo 1 e fino a 14 giorni dopo la prima dose di 48 mg al giorno 15 del ciclo 1 nonché durante e dopo la CRS (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Gravidanza, allattamento
Donne in età fertile
Alle donne in età fertile si consiglia di utilizzare un metodo contraccettivo affidabile per tutta la durata del trattamento e per almeno 4 mesi dopo l'ultima assunzione di epcoritamab.
Gravidanza
Non sono disponibili dati sull'uso di epcoritamab in donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi sulla riproduzione tramite esperimenti su animali con epcoritamab. A causa del suo meccanismo d'azione, epcoritamab potrebbe causare danni al feto se usato durante la gravidanza, tra cui linfocitopenia delle cellule B e alterazioni della normale risposta immunitaria. Gli anticorpi IgG1 come epcoritamab possono attraversare la placenta e quindi comportare l'esposizione del feto. Le donne in gravidanza devono essere informate del rischio potenziale per il feto.
Epcoritamab non è raccomandato durante la gravidanza e per le donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi.
Per le donne in età fertile, è necessario verificare l'eventuale stato di gravidanza prima di iniziare il trattamento con epcoritamab.
Allattamento
Non è noto se epcoritamab passi nel latte materno o se abbia effetti sulla formazione del latte. Poiché è noto che gli IgG sono presenti nel latte materno, il neonato può essere esposto a epcoritamab attraverso il latte materno. Non allattare durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo l'ultima assunzione di epcoritamab.
Fertilità
Non sono noti gli effetti di epcoritamab sulla fertilità maschile e femminile. Negli studi sperimentali sugli animali, il trattamento con epcoritamab non ha evidenziato effetti sugli organi riproduttivi tali da indicare una riduzione della fertilità (cfr. «Dati preclinici»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati condotti studi formali sull'influenza di epcoritamab sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. A causa della possibilità di ICANS, i pazienti devono essere avvisati di prestare attenzione quando guidano, vanno in bicicletta o utilizzano macchine pesanti o potenzialmente pericolose (o di astenersi da queste attività in caso di comparsa dei sintomi).
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
La sicurezza di epcoritamab è stata valutata in uno studio non randomizzato, a braccio singolo, su 167 pazienti con LBCL recidivato o refrattario dopo almeno due linee di terapia sistemica. Sono stati esaminati tutti i pazienti assegnati alla dose da 48 mg e che avevano ricevuto almeno una dose di epcoritamab.
La durata mediana del trattamento con epcoritamab è stata di 3,7 mesi (intervallo: 0–25 mesi).
Gli effetti indesiderati più comuni (≥20%) sono stati CRS, neutropenia, reazioni nel sito di iniezione, piressia, nausea e diarrea.
Effetti indesiderati gravi si sono verificati nel 43% dei pazienti. L'effetto indesiderato grave più comune (≥10%) è stato la CRS (31%). Tre pazienti (1,8%) hanno manifestato un effetto indesiderato sotto forma di polmonite con esito fatale e un paziente (0,6%) ha manifestato un effetto indesiderato sotto forma di ICANS con esito fatale.
Nel 4,8% dei pazienti si sono verificati effetti indesiderati che hanno portato all'interruzione del trattamento. Il trattamento con epcoritamab è stato interrotto in 6 pazienti (3,6%) a causa di polmonite e, rispettivamente, in 1 paziente a causa di CRS e in 1 paziente a causa di ICANS (0,6%).
Nel 22% dei pazienti, l'uso è stato rinviato a causa degli effetti indesiderati. Effetti indesiderati che hanno portato al differimento della somministrazione (≥3%) sono stati CRS (7,2%), neutropenia (4,8%), piressia (3,0%) e trombocitopenia (3,0%).
Elenco degli effetti indesiderati
Gli eventi avversi elencati, di tutte le gravità, si basano sui dati aggregati provenienti da pazienti dello studio EPCORE NHL-1 (coorte di escalation e di espansione della dose) e dello studio EPCORE NHL-3 (N=431).
Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1 000, < 1/100), raro (≥1/10 000, < 1/1 000) e molto raro (< 1/10 000).
Patologie ematiche e del sistema linfatico
Molto comune: neutropeniaa (30%), anemiab (17%), trombocitopeniac (17%).
Comune: Neutropenia febbrile.
Infezioni e infestazioni
Molto comune: polmonited (10%).
Comune: infezione del tratto respiratorio superioree.
Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi)
Comune: reazione tumor flare.
Patologie del tratto gastrointestinale
Molto comune: diarrea (19%), nausea (18%).
Comune: vomito.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: reazioni al sito di iniezionef (40%), piressiag (21%).
Patologie del sistema immunitario
Molto comune: sindrome da rilascio di citochine (63%).
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: diminuzione dell'appetito (11%).
Comune: ipofosfatemia, ipokaliemia, ipomagnesiemia, sindrome da lisi tumorale.
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: Cefalea (12%).
Comune: sindrome di neurotossicità associata alle cellule immunitarie (ICANS).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: eruzione cutaneah (14%).
Comune: prurito.
Esami diagnostici
Comune: alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, creatinina nel sangue aumentata, sodio ematico diminuitoi, fosfatasi alcalina aumentata
Gli eventi sono stati classificati utilizzando la versione 5.0 delle NCI CTCAE; gli eventi CRS e ICANS utilizzando i criteri di consenso ASTCT (Lee et al., 2019). Gli eventi di sindrome da lisi tumorale sono stati classificati secondo i criteri di Cairo-Bishop.
a La neutropenia comprende neutropenia e diminuzione della conta dei neutrofili.
b L'anemia comprende l'anemia, la diminuzione dell'emoglobina e la diminuzione dei livelli di ferritina sierica.
c La trombocitopenia comprende la diminuzione della conta piastrinica e la trombocitopenia.
d La polmonite comprende la polmonite COVID-19 e la polmonite.
e Le infezioni del tratto respiratorio superiore comprendono laringite, faringite, infezione da virus respiratorio sinciziale, rinite, infezione da rinovirus ed infezione del tratto respiratorio superiore.
f Le reazioni nel sito di iniezione comprendono ematoma nel sito di iniezione, eritema nel sito di iniezione, ipertrofia nel sito di iniezione, infiammazione nel sito di iniezione, massa nel sito di iniezione, edema nel sito di iniezione, dolore nel sito di iniezione, prurito nel sito di iniezione, eruzione cutanea nel sito di iniezione, reazione nel sito di iniezione, gonfiore nel sito di iniezione e orticaria nel sito di iniezione.
g La piressia comprende l'aumento della temperatura corporea e la febbre.
h L'eruzione cutanea comprende eruzione esfoliativa, eruzione cutanea, eruzione eritematosa, eruzione maculopapulare, eruzione papulare, eruzione pustolosa ed eruzione vescicolare.
i La diminuzione del contenuto di sodio nel sangue comprende la diminuzione del contenuto di sodio nel sangue e l'iponatriemia.
Descrizione degli effetti indesiderati specifici e informazioni aggiuntive
Sindrome da rilascio di citochine
CRS di qualsiasi grado si è verfificata nel 51% (85/167) dei pazienti trattati con epcoritamab. L'incidenza della CRS di grado 1 è stata del 31% (51/167), di grado 2 del 17% (29/167) e di grado 3 del 3,0% (5/167). Il tempo mediano alla comparsa della CRS dopo la somministrazione dell'ultima dose di epcoritamab è stato di 2 giorni (intervallo: da 1 a 11 giorni). La CRS si è risolta nel 98,4% dei pazienti e la durata mediana degli eventi CRS è stata di 2 giorni (intervallo: 1–27 giorni).
Negli 85 pazienti che hanno manifestato CRS, i segni e i sintomi più comuni di CRS sono stati febbre (99%), ipotensione (31%) e ipossia (19%). Altri segni e sintomi di CRS osservati in più di due pazienti sono stati brividi (11%), tachicardia (compresa la tachicardia sinusale (9%)), dispnea (3,5%) e cefalea (3,5%). Nel 2,4% di tutti i pazienti con CRS, la CRS è stata associata a livelli di enzimi epatici transitoriamente aumentati (ALT o AST > 3xULN). Per linee guida sul monitoraggio e sul trattamento, cfr.”Posologia/impiego" e «Avvertenze e misure precauzionali».
Sindrome di neurotossicità associata alle cellule immunitarie
La ICANS si è verificata nel 6% dei pazienti trattati con epcoritamab; il 4,2% hanno avuto ICANS di grado 1 e l'1,2% ICANS di grado 2. In un paziente (0,6%) si è verificato un evento ICANS di grado 5 (fatale). Il tempo mediano alla prima comparsa della ICANS dopo l'inizio del trattamento con epcoritamab è stato di 16,5 giorni (intervallo: da 8 a 141 giorni). La ICANS si è risolta nel 90% (9/10) dei pazienti sottoposti a terapia di supporto. Il tempo mediano alla risoluzione della ICANS è stato di 5 giorni (intervallo: da 1 a 9 giorni).
Infezioni gravi
Nel 16% dei pazienti trattati con epcoritamab sono state osservate infezioni gravi. Le infezioni gravi più comuni sono state polmonite (2,4%), sepsi (2,4%), COVID-19 (1,8%), polmonite da COVID-19 (1,8%), batteriemia (1,2%), shock settico (1,2%) e infezione del tratto respiratorio superiore (1,2%). Infezioni gravi fatali si sono verificate in 4 (2,4%) pazienti.
Sindrome da lisi tumorale (SLT)
La TLS si è verificata nell'1,8% dei pazienti. In un paziente è comparsa il 14° giorno ed è scomparsa il 17° giorno. In altri due pazienti, la TLS si è verificata l'8° e il 33° giorno e, in entrambi i casi, gli eventi erano in corso al momento del decesso; i decessi sono stati dovuti alla progressione della malattia.
Citopenia
Una diminuzione della conta dei neutrofili, dell'emoglobina e della conta delle piastrine si è verificata nel 51,3%, 61,8% e 50,3% dei pazienti, rispettivamente. Una diminuzione della conta dei neutrofili, dell'emoglobina e della conte delle piastrine di grado 3 o 4 si sono verificate nel 33,2%, 13,3% e 12,3% dei pazienti rispettivamente.
CLIPPERS
Si è verificato un evento CLIPPERS di grado 3 in un paziente che ha sviluppato CLIPPERS 106 giorni prima di iniziare il trattamento con epcoritamab.
Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)
La PML si è verificata in due pazienti, di cui un evento PML è stato fatale.
Immunogenicità
La presenza di anticorpi anti-farmaco (ADA) sono stati rilevati comunemente. Negli studi GCT3013-01 e GCT3013-04, l'incidenza degli ADA secondari al trattamento al regime di dosaggio raccomandato di 48 mg nella popolazione target con DLBCL è stata rispettivamente del 2,9% (2,9% positivo, 2,9% indeterminato e 94,3% negativo, n = 140 pazienti valutabili) e del 2,6% (2,6% positivo, 2,6% indeterminato e 94,9% negativo, n = 39 pazienti valutabili). Non sono state osservate evidenze di un'influenza degli ADA sulla farmacocinetica, sull'efficacia o sulla sicurezza, tuttavia i dati al riguardo sono ancora limitati. Non sono stati studiati gli anticorpi neutralizzanti.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
In caso di sovradosaggio, monitorare il paziente per individuare i segni e i sintomi di effetti collaterali e avviare un trattamento di supporto appropriato.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
L01FX27
Meccanismo d'azione
Epcoritamab è un anticorpo bispecifico IgG1 umanizzato che si lega a uno specifico epitopo extracellulare di CD20 sulle cellule B e al CD3 sulle cellule T. La CD20 è espressa nella maggior parte dei linfomi e delle leucemie umane a cellule B e nelle cellule B del sangue periferico, ma non nelle cellule staminali ematopoietiche o nelle plasmacellule. Poiché epcoritamab non presenta meccanismi di effettori immunitari diretti, l'effetto di epcoritamab si basa sul legame simultaneo tra le cellule tumorali che esprimono CD20 e le cellule T endogene che esprimono CD3, inducendo l'attivazione specifica delle cellule T e l'uccisione mediata da cellule T delle cellule che esprimono CD20.
Farmacodinamica
Epcoritamab ha indotto una deplezione delle cellule B circolanti (definita come conta delle cellule B CD19< 10 cellule/μl nei partecipanti allo studio con cellule B rilevabili all'inizio del trattamento) dopo la prima dose completa (48 mg), che si è mantenuta per tutto il periodo di trattamento. Le cellule B circolanti erano rilevabili nel 21% dei pazienti (n = 33) al basale. Subito dopo ciascuna dose nel ciclo 1 è stata osservata una riduzione transitoria delle cellule T circolanti, seguita da un'espansione delle cellule T nei cicli successivi.
Dopo la somministrazione sottocutanea di epcoritamab, si è verificato un aumento transitorio e moderato delle concentrazioni di determinate citochine circolanti (IFN-γ, TNFα, IL-6, IL-2 e IL-10), soprattutto dopo la prima dose completa (48 mg), con un picco dopo 1-4 giorni. I livelli sono tornati al basale prima della dose completa successiva, tuttavia livelli aumentati di citochine sono stati osservati anche dopo il ciclo 1.
Efficacia clinica
Lo studio GCT3013-01 era uno studio in aperto, multicentrico, a braccio singolo e multicoorte che ha valutato epcoritamab in monoterapia in pazienti con linfoma a grandi cellule B (LBCL) recidivato o refrattario, inclusi pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), dopo due o più linee di terapia sistemica. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con coinvolgimento del SNC da linfoma, HSCT allogenico o trapianto di organi solidi, infezioni croniche in atto, pazienti con immunità delle cellule T notoriamente compromessa, clearance della creatinina inferiore a 45 ml/min, livelli di alanina aminotransferasi superiori a 3 volte il limite superiore di normalità e frazione di eiezione cardiaca inferiore al 45%.
L'efficacia è stata studiata in 139 pazienti con DLBCL che avevano ricevuto la dose completa di 48 mg s.c. in cicli di 4 settimane, ovvero 28 giorni. La monoterapia con epcoritamab è stata somministrata come segue:
·Ciclo 1: epcoritamab 0,16 mg il giorno 1, 0,8 mg il giorno 8, 48 mg il giorno 15 e il giorno 22
·Ciclo 2–3: epcoritamab 48 mg il giorno 1, 8, 15 e 22
·Ciclo 4–9: epcoritamab 48 mg il giorno 1 e 15
·Ciclo 10 e successivi: epcoritamab 48 mg il giorno 1
I pazienti hanno ricevuto epcoritamab fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.
La Tabella 6 riporta i dati demografici e le caratteristiche basali.
Tabella 6: Dati demografici e caratteristiche basali dei pazienti con DLBCL nello studio EPCORE NHL-1
Caratteristiche | (N = 139) |
Età | |
Mediana, anni (min., max.) | 66 (22, 83) |
Uomini (%) | 61 |
Etnia (%) | |
Bianca | 60 |
Nera/afroamericana | 0 |
Asiatica | 19 |
Altro | 4 |
Non indicata | 17 |
Stato di performance ECOG (%) | |
0 | 48 |
1 | 48 |
2 | 4 |
Numero di precedenti linee di terapia del linfoma (%) | |
Mediana, (min., max.) | 3 (2, 11) |
2 | 30 |
3 | 34 |
≥4 | 37 |
Anamnesi di DLBCL (%) | |
DLBCL de novo | 70 |
DLBCL trasformato da linfoma indolente | 29 |
Analisi FISH in base al laboratorio centrale, N = 88 | |
Linfoma double-hit o triple-hit (%) | 14 |
Terapia precedente (%) | |
CAR-T precedenti | 38 |
HSCT autologo precedente | 19 |
Malattia primaria refrattariaa | 59 |
Refrattaria a ≥2 linee consecutive di terapia precedente del linfomab | 75 |
Refrattaria all'ultima linea di terapia antineoplastica sistemicab | 82 |
Refrattaria a una precedente terapia anti-CD20 | 84 |
Refrattaria alle CAR-T | 28 |
a Una malattia è considerata primaria refrattaria se il paziente non risponde alla terapia di prima linea del linfoma. b Una malattia è considerata refrattaria se il paziente ottiene, come migliore risposta, una progressione della malattia o una malattia stabile oppure una progressione della malattia entro 6 mesi dal completamento della terapia. Cut dati: 31 gennaio 2022 |
L'efficacia è stata determinata in base al tasso di risposta globale (overall response rate, ORR) secondo i criteri di Lugano (2014), valutati da un comitato di revisione indipendente (Independent Review Committee, IRC). La durata mediana del follow-up è stata di 15,5 mesi (intervallo: 0,3–21,0 mesi) per pazienti con DLBCL non eleggibili alla terapia cellulare CAR-T o che l'hanno già ricevuta.
Tabella 7: Risultati di efficacia nello studio EPCORE NHL-1 in pazienti con DLBCL non eleggibili alla terapia cellulare CAR-T o che l'hanno già ricevuta
Endpoint Revisione IRC | epcoritamab (N = 87) |
ORRa, n (%) | 49 (56) |
(IC 95%) | (45,3; 66,9) |
CR, n (%) | 27 (31) |
(IC 95%) | (21,5; 41,9) |
PR, n (%) | 22 (25) |
DOR | |
Mediana (IC 95%), mesi | 15,6 (4,0; NR) |
DOR quando la risposta migliore è CR | |
Mediana (IC 95%), mesi | 15,6 (15,6, NR) |
IC = intervallo di confidenza (confidence interval); CR = risposta completa (complete response); DOR = durata della risposta (duration of response); IRC = Comitato di revisione indipendente (Independent Review Committee); NR = nessuna risposta; ORR = tasso di risposta complessivo (overall response rate); a Secondo i Criteri di Lugano (2014) valutati da un comitato di revisione indipendente (IRC) |
Il tempo mediano alla CR è stato di 2,8 mesi (intervallo: 1,2–10,2 mesi).
La durata della risposta è stata più lunga nei pazienti che hanno ottenuto una CR rispetto ai pazienti con risposta parziale (PR) come migliore risposta (Tabella 7).
La sopravvivenza globale mediana (overall survival, OS) dei pazienti che hanno ricevuto epcoritamab è stata di 14,7 mesi (8,2; nessuna risposta).
Farmacocinetica
La farmacocinetica di popolazione dopo la somministrazione sottocutanea di epcoritamab è stata descritta mediante un modello a due compartimenti con assorbimento sottocutaneo di primo ordine ed eliminazione target-mediata del principio attivo. È stata riscontrata una variabilità farmacocinetica da moderata a elevata di epcoritamab, caratterizzata da una variabilità interindividuale (IIV) con un coefficiente di variazione (CV) tra il 25,7% e il 137,5% per i parametri PK di epcoritamab.
La concentrazione massima di epcoritamab (11,1 µg/ml [41,5%]) viene raggiunta dopo la prima dose del programma di dosaggio bisettimanale (cioè dopo l'11° dose di 48 mg alla prima dose del ciclo 4). Le esposizioni farmacocinetiche (PK) sono elencate nella Tabella 8 per il dosaggio raccomandato di epcoritamab.
Tabella 8: Parametri di esposizione di epcoritamab in pazienti con LBCL recidivante o refrattario
| Cavg (µg/ml)¹ | Cmax (µg/ml)¹ | Ctrough (µg/ml)¹ |
Prima dose completa di 48 mg | 1,6 (72.4) | 2,2 (70.0) | 1,7 (74.0) |
Fine del dosaggio settimanale (fine ciclo 3) | 9,9 (45.1) | 10,8 (41.7) | 8,4 (53.3) |
Fine del dosaggio bisettimanale (fine ciclo 9) | 5,9 (49.3) | 7,5 (41.1) | 4,1 (73.9) |
Steady state² con una dose ogni 4 settimane | 2,7 (69.5) | 4,8 (51.6) | 1,2 (130) |
¹ I valori sono valori medi geometrici e CV % della media geometrica. ² I valori di steady state sono approssimati al ciclo 15 (settimana 60). |
Assorbimento
Nei pazienti con LBCL che hanno ricevuto la dose completa di 48 mg, il picco delle concentrazioni si sono verificate attorno ai 3-4 giorni (Tmax).
Distribuzione
Sulla base del modello di PK della popolazione, la media geometrica (% CV) del volume centrale di distribuzione è 8,27 L (27,5%) e il volume di distribuzione apparente allo steady state è 25,6 L (81,8%).
Metabolismo
La via metabolica di epcoritamab non è stata studiata direttamente. Come altre terapie proteiche, si prevede che epcoritamab venga degradato in piccoli peptidi e aminoacidi attraverso vie cataboliche.
Eliminazione
Epcoritamab probabilmente subisce una clearance saturabile mediata dell’obiettivo (target). La media geometrica (% CV) della clearance (L/die) è 0,441 (27,8%). L'emivita di epcoritamab dipende dalla concentrazione. Dal modello di PK di popolazione della dose completa di epcoritamab (48 mg) e sulla base della frequenza di somministrazione, l'emivita media geometrica derivata variava da 22 a 25 giorni.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Una volta effettuato l'aggiustamento in base alle differenze di peso corporeo, non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di epcoritamab dovuti all'età (20–89 anni), al sesso o all'etnia (bianchi, asiatici e altra etnia), all'insufficienza renale da lieve a moderata (da CrCl ≥30 ml/min a CrCl < 90 ml/min) e all'insufficienza epatica lieve (bilirubina totale ≤ ULN e AST > ULN o bilirubina totale da 1 a 1,5 volte l'ULN e qualsiasi valore di AST).
Non sono stati studiati pazienti con insufficienza renale da grave a terminale (CrCl < 30 ml/min) o insufficienza epatica grave (bilirubina totale > 3 volte l'ULN e qualsiasi valore di AST).
Sono disponibili dati molto limitati su pazienti con insufficienza epatica moderata (bilirubina totale > 1,5-3 volte l'ULN e qualsiasi valore di AST, N = 1). Pertanto, in queste tipologie di popolazione, la farmacocinetica di epcoritamab è sconosciuta.
Così come per altri preparati terapeutici a base di proteine, il peso corporeo (da 39 a 144 kg) ha un impatto statisticamente significativo sulla farmacocinetica di epcoritamab, che tuttavia non è clinicamente rilevante in nessuna delle categorie di peso corporeo (< 65 kg, da 65 a < 85 kg, ≥85 kg).
Bambini e adolescenti
La farmacocinetica di epcoritamab non è stata studiata nei bambini e negli adolescenti.
Dati preclinici
Tossicità per somministrazione ripetuta
Gli effetti della somministrazione ripetuta nelle scimmie cinomolghe (cynomolgus) sono stati analizzati in studi sulla tossicità e sono risultati generalmente coerenti con il meccanismo d'azione farmacologico di epcoritamab. Questi risultati includevano segni clinici avversi correlati alla dose (tra cui vomito, attività diminuita e mortalità a dosi elevate) e rilascio di citochine, alterazioni ematologiche reversibili, deplezione reversibile delle cellule B nel sangue periferico e diminuzione reversibile della cellularità linfoide nei tessuti linfoidi secondari.
Mutagenicità / cancerogenicità
Non sono stati condotti studi sulla genotossicità e carcinogenicità con epcoritamab.
Tossicità per la riproduzione
Non sono stati condotti studi sulla fertilità degli animali con epcoritamab, tuttavia, in uno studio di tossicità generale per via endovenosa di 5 settimane con dosi fino a 1 mg/kg/settimana, epcoritamab non ha causato alterazioni tossicologiche negli organi riproduttivi delle scimmie cinomolghe di sesso maschile o femminile. Le esposizioni dell'AUC (media temporale su 7 giorni) alla dose elevata nelle scimmie cinomolghe erano simili a quelle dei pazienti (AUC0-7d) che ricevevano la dose raccomandata.
Altre indicazioni
Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
Durata
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Stabilità dopo l'apertura
È stata dimostrata la stabilità chimica e fisica dopo l'apertura per 24 ore a 30 °C.
Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell'utente e normalmente non dovrebbero superarele 24 ore a 2–8°C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.
Entro queste 24 ore, la soluzione di epcoritamab può essere conservata a temperatura ambiente per 12 ore, dall'inizio della preparazione fino all'uso. Ridurre al minimo l'esposizione alla luce solare.
Lasciare che la soluzione di epcoritamab raggiunga la temperatura ambiente prima della somministrazione.
Smaltire la soluzione di epcoritamab inutilizzata una volta superato il tempo di conservazione consentito.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare in frigorifero (2–8 °C).
Non congelare.
Non agitare.
Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Epcoritamab deve essere preparato da un operatore sanitario qualificato e somministrato come iniezione sottocutanea. Ciascun flaconcino di epcoritamab è esclusivamente monouso.
Istruzioni per la diluizione e la somministrazione
Epcoritamab viene somministrato in cicli di 28 giorni secondo il regime di dosaggio indicato in «Posologia/impiego» con una dose iniziale (0,16 mg), una dose intermedia (0,8 mg) e una dose completa (48 mg). Per la preparazione della dose iniziale (0,16 mg) e della dose intermedia (0,8 mg) deve essere utilizzato Tepkinly, concentrato per soluzione iniettabile. Per la dose completa (48 mg), utilizzare Tepkinly, soluzione iniettabile.
Epcoritamab deve essere ispezionato visivamente per escludere la presenza di particelle e scolorimento prima della somministrazione.
Modalità di preparazione della dose
La dose iniziale e la dose intermedia di epcoritamab devono essere preparate in condizioni asettiche. La filtrazione della soluzione diluita non è necessaria.
Istruzioni per la preparazione delle dosi da 0,16 mg e 0,8 mg di epcoritamab
Istruzioni per la preparazione della dose iniziale (0,16 mg) - necessarie due diluizioni successive
Utilizzare una siringa, un flaconcino e un ago di dimensioni adeguate per ogni fase di trasferimento.
1) Preparare il flaconcino con epcoritamab. a.Prelevare dal frigorifero un flaconcino di epcoritamab, concentrato (4 mg/0,8 ml). b.Lasciare che il flaconcino raggiunga la temperatura ambiente per non più di 1 ora. c.Agitare delicatamente il flaconcino contenente epcoritamab. NON vorticare o agitare vigorosamente il flaconcino. |
2) Eseguire la prima diluizione a.Etichettare un flaconcino vuoto di dimensioni adeguate come “Diluizione A”. b.Trasferire 0,8 ml di epcoritamab nel flaconcino Diluizione A. c.Trasferire 4,2 ml di soluzione iniettabile sterile di cloruro di sodio allo 0,9% nel flaconcino Diluizione A. d.Agitare delicatamente il flaconcino della Diluizione A per 30-45 secondi. |
3) Eseguire la seconda diluizione a.Etichettare un flaconcino vuoto di dimensioni adeguate come “Diluizione B”. b.Trasferire 2,0 ml di soluzione dal flaconcino Diluizione A al flaconcino della Diluizione B. Il flaconcino della Diluizione A non è più necessario e deve essere smaltito. c.Trasferire 8,0 ml di soluzione iniettabile sterile di cloruro di sodio allo 0,9% nel flaconcino della Diluizione B per ottenere una concentrazione finale di 0,16 mg/ml. d.Agitare delicatamente il flaconcino della Diluizione B per 30-45 secondi. |
4) Prelievo della dose Con una siringa, prelevare 1,0 ml di soluzione di epcoritamab diluita dal flaconcino della Diluizione B. |
5) Etichettare la siringa Annotare sulla siringa il dosaggio (0,16 mg) e l'ora del giorno. |
6) Smaltire il flaconcino e qualsiasi parte inutilizzata di epcoritamab in conformità con i requisiti nazionali. |
Istruzioni per la preparazione della dose intermedia (0,8 mg) – necessaria una diluizione
Utilizzare una siringa, un flaconcino e un ago di dimensioni adeguate per ogni fase di trasferimento.
1.Preparare il flaconcino con epcoritamab. a.Prelevare dal frigorifero un flaconcino di epcoritamab 4 mg/0,8 ml. b.Lasciare che il flaconcino raggiunga la temperatura ambiente per non più di 1 ora. c.Agitare delicatamente il flaconcino contenente epcoritamab. NON vorticare o agitare vigorosamente il flaconcino. |
2) Eseguire la diluizione a.Etichettare un flaconcino vuoto di dimensioni adeguate come “Diluizione A”. b.Trasferire 0,8 ml di epcoritamab nel flaconcino contrassegnato come Diluizione A. c.Trasferire 4,2 ml di soluzione iniettabile sterile di cloruro di sodio allo 0,9% nel flaconcino Diluizione A per ottenere una concentrazione finale di 0,8 mg/ml. d.Agitare delicatamente il flaconcino della Diluizione A per 30–45 secondi. |
3) Prelievo della dose Con una siringa, prelevare 1,0 ml di soluzione di epcoritamab diluita dal flaconcino della Diluizione A. Il flaconcino della diluizione A non è più necessario e deve essere smaltito. |
4) Etichettare la siringa Annotare sulla siringa il dosaggio (0,8 mg) e l'ora del giorno. |
5) Il flaconcino ed eventuali residui di epcoritamab devono essere smaltiti in base ai regolamenti nazionali. |
Sito di applicazione
Scegliere preferibilmente il basso addome o la coscia come sito di iniezione. È consigliabile cambiare il sito di iniezione da sinistra a destra o viceversa, soprattutto durante la somministrazione settimanale (ciclo 1–3).
Numero dell'omologazione
69161 (Swissmedic)
Confezioni
Tepkinly, concentrato per soluzione iniettabile: 1 flaconcino da 4 mg/0,8 ml [A]
Titolare dell’omologazione
AbbVie AG, 6330 Cham
Stato dell'informazione
Dicembre 2023