▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.
Tepkinly est autorisé pour une durée limitée, voir la rubrique «Indications/Possibilités d’emploi».
TEPKINLY® 4 mg/0,8 ml, solution injectable
AbbVie AG
Composition
Principes actifs
Epcoritamab (produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois [CHO] par la technique de l'ADN recombinant).
Excipients
Acétate de sodium trihydraté (équivalent à 0,48 mg de sodium), acide acétique 99 %, sorbitol (E420) 21,84 mg, polysorbate 80, eau pour préparations injectables.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Solution injectable
Chaque flacon contient 4 mg d'epcoritamab dans 0,8 ml de solution (5 mg/ml).
Solution incolore à légèrement jaune, à un pH de 5,5 et une osmolarité d'environ 211 mOsm/kg.
Indications/Possibilités d’emploi
Tepkinly en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) récidivant ou réfractaire, après deux ou plusieurs lignes de traitement systémique, y compris par anticorps anti-CD20, inéligibles à un traitement à base de cellules CAR-T anti-CD19 ou en ayant déjà reçu un (voir section «Efficacité clinique»).
Tepkinly en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome folliculaire (LF) récidivant ou réfractaire, qui ont reçu auparavant au moins deux lignes de traitement systémique, y compris un anticorps monoclonal anti-CD20 et un agent alkylant ou du lénalidomide (voir section «Efficacité clinique»).
Les résultats sur l'efficacité et la sécurité de Tepkinly chez les patients ayant reçu préalablement un traitement à base de cellules CAR-T anti-CD19 sont limités (voir la section «Mises en garde et précautions»).
En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande, ces indications sont autorisées pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.
Posologie/Mode d’emploi
Tepkinly est exclusivement destiné à l'injection sous-cutanée (s.c.). Utiliser Tepkinly uniquement sous la supervision d'un professionnel de santé qualifié dans l'utilisation de traitements anticancéreux et dans un environnement bénéficiant d'un support médical à même de traiter les réactions sévères, comme le syndrome de relargage de cytokines (SRC) ou le syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices (ICANS).
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Surveillance
Les patients doivent être surveillés pour détecter un éventuel SRC et/ou syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices (ICANS) après le traitement par epcoritamab au cours du cycle 1 et des cycles suivants, et traités conformément aux recommandations en vigueur. Les patients doivent être informés des signes et symptômes d'un SRC et d'un ICANS et invités à consulter immédiatement un médecin, si des signes ou symptômes d'un SRC ou d'un ICANS apparaissent à tout moment (voir «Mises en garde et précautions»).
Les patients doivent être surveillés à proximité d'un établissement de santé (ou alternativement, hospitalisés) pendant 24 heures afin de détecter l'apparition de signes et symptômes de SRC et/ou d'ICANS pendant le cycle 1 jour 1 et jour 8 (LDGCB) ou pendant le cycle 1 jour 1, jour 8, jour 15 et jour 22 (LF).
Les patients atteints de LDGCB doivent être hospitalisés pendant 24 heures après l'administration de la dose de 48 mg au cours du cycle 1 le jour 15, afin de détecter les signes et symptômes d'un SRC et/ou d'un ICANS.
Une surveillance intensive doit être mise en place pour la prochaine administration de Tepkinly si, lors de l'administration précédente, un SRC de grade 3 ou des toxicités neurologiques cliniquement pertinentes (par ex. toxicités neurologiques graves ou mettant en jeu le pronostic vital, y compris ICANS) ont été observés en relation avec l'administration de Tepkinly. Dans ces cas, une surveillance hospitalière d'au moins 72 heures doit être mise en place et les patients doivent être surveillés quotidiennement jusqu'à 7 jours après l'administration de Tepkinly afin de détecter les signes et symptômes d'une SRC, ainsi que les toxicités neurologiques et autres.
Posologie
Prémédication et schéma posologique recommandés
Tepkinly doit être administré en cycles de 28 jours selon le schéma posologique suivant.
Le schéma pour les patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B est décrit dans le Tableau 1 et le schéma pour les patients atteints d'un lymphome folliculaire est décrit dans le Tableau 2.
Tableau 1: Schéma d'escalade de dose de Tepkinly en deux étapes pour les patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B
Schéma posologique | Cycle de traitement | Jours | Dose d'epcoritamab (mg)a |
Chaque semaine | Cycle 1 | 1 | 0,16 mg (dose 1 de l'escalade de dose) |
8 | 0,8 mg (dose 2 de l'escalade de dose) |
15 | 48 mg (première dose complète) |
22 | 48 mg |
Chaque semaine | Cycles 2 à 3 | 1, 8, 15, 22 | 48 mg |
Toutes les 2 semaines | Cycles 4 à 9 | 1, 15 | 48 mg |
Toutes les 4 semaines | Cycle 10 et suivants | 1 | 48 mg |
a 0,16 mg représente une dose initiale, 0,8 mg une dose intermédiaire et 48 mg une dose complète. |
Tableau 2: Schéma d'escalade de dose de Tepkinly en trois étapes pour les patients atteints d'un lymphome folliculaire
Schéma posologique | Cycle de traitement | Jours | Dose d'epcoritamab (mg)a |
Chaque semaine | Cycle 1 | 1 | 0,16 mg (dose 1 de l'escalade de dose) |
8 | 0,8 mg (dose 2 de l'escalade de dose) |
15 | 3 mg (dose 3 de l'escalade de dose) |
22 | 48 mg (première dose complète) |
Chaque semaine | Cycles 2 à 3 | 1, 8, 15, 22 | 48 mg |
Toutes les 2 semaines | Cycles 4 à 9 | 1, 15 | 48 mg |
Toutes les 4 semaines | Cycle 10 et suivants | 1 | 48 mg |
a 0,16 mg représente une dose initiale, 0,8 mg une dose intermédiaire, 3 mg une deuxième dose intermédiaire et 48 mg une dose complète. |
Tepkinly doit être utilisé jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
Avant d'utiliser Tepkinly, il convient d'assurer une bonne hydratation des patients.
Les détails relatifs à la prémédication recommandée pour le syndrome de relargage de cytokines (SRC) sont présentés dans le Tableau 3.
Tableau 3: Prémédication avant l'epcoritamab
Cycle | Prémédication nécessaire | Prémédication | Administration |
Cycle 1 | Tous les patients | Dexaméthasoneb (15 mg par voie orale ou intraveineuse) ou prednisolone (100 mg par voie orale ou intraveineuse) ou médicament équivalent | ·30 à 120 minutes avant chaque administration hebdomadaire d'epcoritamab ·Et pendant trois jours consécutifs suivant l'administration d'epcoritamab au cycle 1 |
·Diphénhydramine (50 mg par voie orale ou intraveineuse) ou médicament équivalent ·Paracétamol (650 à 1 000 mg par voie orale) | ·30 à 120 minutes avant l'administration d'epcoritamab |
Cycles 2 et suivants | Patients ayant présenté un SRC de grade 2 ou 3 avec la dose précédentea | Dexaméthasoneb (15 mg par voie orale ou intraveineuse) ou prednisolone (100 mg par voie orale ou intraveineuse) ou médicament équivalent | ·30 à 120 minutes avant l'administration suivante d'epcoritamab suite à un SRC de grade 2 ou 3a ·Et pendant trois jours consécutifs suivant l'administration suivante d'epcoritamab, jusqu'à ce que l'administration d'epcoritamab ne provoque plus de SRC de tout grade |
a Arrêter définitivement le traitement par epcoritamab après un SRC de grade 4. b Selon l'étude d'optimisation GCT3013-01, la dexaméthasone est le corticoïde préféré pour la prophylaxie du SRC. |
Une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) et contre les infections par le virus de l'herpès est vivement recommandée, notamment en cas d'utilisation concomitante de stéroïdes.
Tepkinly ne doit être utilisé que chez des patients suffisamment hydratés.
Il est fortement recommandé à tous les patients de respecter les recommandations suivantes concernant la consommation de liquides au cours du cycle 1, sauf contre-indication médicale:
·Apport hydrique de 2 à 3 l dans les 24 heures précédant chaque administration d'epcoritamab
·Suspendre la prise de médicaments anti-hypertenseurs pendant les 24 heures précédant chaque administration d'epcoritamab
·Administrer 500 ml de liquides isotoniques par voie intraveineuse (IV) le jour de l'administration d'epcoritamab, avant l'administration de la dose; ET
·Apport hydrique de 2 à 3 l pendant les 24 heures suivant chaque administration d'epcoritamab.
Il est recommandé d'hydrater les patients présentant un risque accru de syndrome de lyse tumorale clinique (SLTC) et de leur administrer un traitement prophylactique à base d'un agent hypouricémiant.
Ajustement posologique en cas d'effets indésirables
Syndrome de relargage de cytokines (SRC)
Les patients traités par epcoritamab peuvent développer un syndrome de relargage de cytokines (SRC).
Les autres causes de fièvre, d'hypoxie et d'hypotension doivent être examinées et traitées en conséquence. En cas de suspicion d'un SRC, les recommandations du tableau 4 doivent être suivies. Les patients qui présentent un SRC doivent être surveillés plus fréquemment au cours de l'administration suivante d'epcoritamab.
Tableau 4: Définition des grades de SRC et prise en charge recommandée
Gradea | Symptômes présents | Mesures |
Grade 1 | Température ≥38 °Cb | ·Suspendre l'epcoritamab et traiter conformément aux directives pratiques actuelles. ·S'assurer que les symptômes du SRC ont disparu avant l'administration de la dose suivante d'epcoritamab.c |
Grade 2 | Température ≥38 °Cb et: Hypotension ne nécessitant pas de vasopresseurs et/ou Hypoxie nécessitant une oxygénothérapie par canule nasale à bas débite ou insufflateur | ·Suspendre l'epcoritamab et traiter conformément aux directives pratiques actuelles. ·S'assurer que les symptômes du SRC ont disparu avant l'administration de la dose suivante d'epcoritamab.c ·Administrer une prémédicationd avant la dose suivante d'epcoritamab. ·Réaliser des contrôles plus fréquents lors de l'administration de la dose suivante d'epcoritamab et envisager une hospitalisation. |
Grade 3 | Température ≥38 °Cb et: Hypotension nécessitant un vasopresseur avec ou sans vasopressine et/ou Hypoxie nécessitant une oxygénothérapie par canule nasale à haut débite, masque facial, masque sans réinspiration ou masque Venturi. | ·Suspendre l'epcoritamab et traiter conformément aux directives pratiques actuelles; il peut notamment s'agir d'allonger la durée du séjour en soins intensifs. ·S'assurer que les symptômes du SRC ont disparu avant l'administration de la dose suivante d'epcoritamab.c ·Administrer une prémédicationd avant la dose suivante d'epcoritamab. ·Hospitalisation pour l'administration de la dose suivante d'epcoritamab. |
Récidive d'un SRC de grade 3 ·Arrêter définitivement l'epcoritamab. ·Traiter le SRC conformément aux directives pratiques actuelles et administrer un traitement de support; éventuellement envisager un allongement du séjour en soins intensifs. |
Grade 4 | Température ≥38 °Cb et: Hypotension nécessitant plusieurs vasopresseurs et/ou Hypoxie nécessitant une ventilation en pression positive (par ex., CPAP, BiPAP, intubation et ventilation artificielle) | ·Arrêter définitivement l'epcoritamab. ·Traitement du SRC conformément aux directives pratiques actuelles et traitement de support; éventuellement envisager un allongement du séjour en soins intensifs. |
a Classement du SRC selon les critères de consensus de l'American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) b Une prémédication peut masquer la fièvre. Si le tableau clinique correspond à un SRC, appliquer les directives de traitement évoquées. c Voir la section «Administration retardée» pour obtenir des informations sur la reprise de l'epcoritamab après une administration retardée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). d Si un SRC de grade 2 ou 3 se développe lors de l'administration de la deuxième dose complète ou d'une dose complète suivante, administrer une prophylaxie du SRC à chaque administration suivante jusqu'à ce que l'epcoritamab ne provoque plus de SRC (grade 2 ou plus). Voir le Tableau 3 pour toute information complémentaire sur la prémédication. e L'administration d'oxygène à faible débit est définie comme une administration d'oxygène à un débit < 6 l/minute; l'administration d'oxygène à haut débit est définie comme une administration d'oxygène à un débit ≥6 l/minute. |
Syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices (ICANS)
Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'un ICANS. Les autres causes de symptômes neurologiques doivent être exclues. En cas de suspicion d'un ICANS, prendre en charge conformément aux recommandations figurant dans le Tableau 5.
Tableau 5: Recommandations de prise en charge selon le grade d'ICANS
Gradea | Symptômes présentsb | Mesures |
Grade 1 | Score ICE 7–9c ou diminution du niveau de conscienced: s'éveille spontanément | ·Suspendre l'epcoritamab jusqu'à résolution de l'ICANSe. ·Surveiller les symptômes neurologiques et envisager de consulter un neurologue et d'autres spécialistes pour examen approfondi et traitement, y compris par médicaments non sédatifs, pour prévenir les crises. ·En cas de survenue d'un ICANS, le traiter selon les lignes directrices de pratique actuelles. |
Grade 2 | Score ICE 3–6c ou diminution du niveau de conscience: s'éveille à la voix | ·Suspendre l'epcoritamab jusqu'à résolution de l'ICANSe. ·Administrer de la dexaméthasonef 10 mg toutes les 6 heures en intraveineuse. Poursuivre l'administration de dexaméthasone jusqu'à atteindre une amélioration au grade 1 ou moins, puis réduire la dose. ·Surveiller les symptômes neurologiques et envisager de consulter un neurologue et d'autres spécialistes pour examen approfondi et traitement, y compris par médicaments non sédatifs, pour prévenir les crises. ·En cas de survenue d'un ICANS, le traiter selon les lignes directrices de pratique actuelles. |
Grade 3 | Score ICE 0–2c ou diminution du niveau de conscienced: s'éveille seulement au stimulus tactile ou convulsionsd, soit: ·Crises d'épilepsie cliniques focales ou généralisées disparaissant rapidement ou ·Crises d'épilepsie non convulsives à l'électroencéphalogramme (EEG) disparaissant avec une intervention ou pression intracrânienne accrue: œdème focal/local sur neuro-imageried | ·Arrêter définitivement l'epcoritamab. ·Administrer de la dexaméthasonef 10 mg toutes les 6 heures en intraveineuse. Poursuivre l'administration de dexaméthasone jusqu'à atteindre une amélioration au grade 1 ou moins, puis réduire la dose. ·En l'absence de réponse, administrer 1000 mg/jour de méthylprednisolone. ·Surveiller les symptômes neurologiques et envisager de consulter un neurologue et d'autres spécialistes pour examen approfondi et traitement, y compris par médicaments non sédatifs, pour prévenir les crises. ·Traitement de support; éventuellement envisager un allongement du séjour en soins intensifs. ·En cas de survenue d'un ICANS, le traiter selon les lignes directrices de pratique actuelles. |
Grade 4 | Score ICE 0c ou niveau de conscience altéréd, soit: ·Le patient ne s'éveille pas ou s'éveille seulement par stimuli tactiles vigoureux ou répétitifs ou ·Stupeur ou coma ou crises d'épilepsied, soit: ·Crise d'épilepsie prolongée (> 5 minutes) mettant en jeu le pronostic vital ou ·Crises d'épilepsie cliniques ou électriques répétitives sans retour à l'état initial entre-temps ou troubles moteursd: ·Faiblesse motrice focale profonde telle qu'une hémiparésie ou une paraparésie ou pression intracrânienne accrue/ œdème cérébralb accompagnés de signes/symptômes tels que: ·Œdème cérébral diffus à la neuro-imagerie ou ·Posture de décérébration ou de décortication ou ·Paralysie du nerf crânien VI ou ·Œdème papillaire ou ·Triade de Cushing | ·Arrêter définitivement l'epcoritamab. ·Administrer de la dexaméthasonef 10 mg toutes les 6 heures en intraveineuse. Poursuivre l'administration de dexaméthasone jusqu'à atteindre une amélioration au grade 1 ou moins, puis réduire la dose. ·Il est également possible d'envisager l'administration par voie intraveineuse de 1 000 mg par jour de méthylprednisolone pendant 2 jours ou plus. ·Surveiller les symptômes neurologiques et envisager de consulter un neurologue et d'autres spécialistes pour examen approfondi et traitement, y compris par médicaments non sédatifs, pour prévenir les crises. ·Traitement de support; éventuellement envisager un allongement du séjour en soins intensifs. ·En cas de survenue d'un ICANS, le traiter selon les lignes directrices de pratique actuelles. |
a Classement de l'ICANS conformément à l'American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) 2019. b Le traitement dépend de l'événement le plus grave non imputable à une autre cause. c Si le patient s'éveille et est capable de réaliser le test de dépistage d'une encéphalopathie associée aux cellules immunitaires effectrices (ICE), évaluer les points suivants: Orientation (année, mois, ville, hôpital = 4 points); dénomination (nommer 3 objets, par ex., montrer une horloge, un stylo, un bouton = 3 points); suivre des ordres (par ex., «montrez-moi 2 doigts» ou «fermez les yeux et tirez la langue» = 1 point); écriture (capacité à écrire une phrase standard = 1 point); attention (compter à rebours à partir de 100 par dix = 1 point). Si le patient ne s'éveille pas et n'est pas en mesure d'effectuer l'évaluation ICE (ICANS de grade 4): 0 point. d Non imputable à une autre cause. e Voir la section «Administration retardée» pour obtenir des informations sur la reprise d'epcoritamab après une administration retardée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). f Toutes les références à l'administration de dexaméthasone concernent la dexaméthasone ou un produit équivalent. |
Tableau 6: Modifications de la dose recommandée en cas d'autres effets indésirables
Effet indésirable1 | Sévérité1 | Action |
Infections (voir «Mises en garde et précautions») | Grades 1–4 | ·Suspendre l'administration de l'epcoritamab chez les patients atteints d'une infection active, jusqu'à ce que l'infection soit résolue2 ·En cas de Grade 4, envisager l'arrêt définitif de l'epcoritamab |
Neutropénie ou neutropénie fébrile (voir «Mises en garde et précautions») | Numération absolue des neutrophiles < 0,5 x 109/L | ·Suspendre l'administration de l'epcoritamab jusqu'à ce que la numération absolue des neutrophiles soit supérieure ou égale 0,5 x 109/L 2 |
Thrombopénie (voir «Mises en garde et précautions») | Nombre de plaquettes < 50 x 109/L | ·Suspendre l'administration de l'epcoritamab jusqu'à ce que le nombre de plaquettes soit supérieur ou égal à 50 x 109/L 2 |
Autres effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions») | Grade 3 ou plus | ·Suspendre l'administration de l'epcoritamab jusqu'à ce que la toxicité revienne au Grade 1 ou à l'état initial2 |
1 Selon les critères National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), Version 5.0. 2 Voir la section «Administration retardée» pour obtenir des informations sur la reprise de l'epcoritamab après une administration retardée. |
Administration retardée
Lymphome diffus à grandes cellules B
Un cycle de réamorçage (identique au cycle 1, avec une prophylaxie standard du SRC) est nécessaire:
·si plus de 8 jours se sont écoulés entre la première dose (0,16 mg) et la dose intermédiaire (0,8 mg) ou
·si plus de 14 jours se sont écoulés entre la dose intermédiaire (0,8 mg) et la première dose complète (48 mg) ou
·si plus de 6 semaines se sont écoulées entre les doses complètes (48 mg)
Après le cycle de réamorçage, le patient doit reprendre le traitement au jour 1 du cycle de traitement suivant prévu (cycle suivant celui au cours duquel la dose a été retardée).
Lymphome folliculaire
Un cycle de réamorçage (identique au cycle 1 avec une prophylaxie standard du SRC) est nécessaire:
·si plus de 8 jours se sont écoulés entre la dose initiale (0,16 mg) et la dose intermédiaire (0,8 mg), ou
·si plus de 8 jours se sont écoulés entre la dose intermédiaire (0,8 mg) et la deuxième dose intermédiaire (3 mg), ou
·si plus de 14 jours se sont écoulés entre la deuxième dose intermédiaire (3 mg) et la première dose complète (48 mg), ou
·si plus de 6 semaines se sont écoulées entre deux doses complètes (48 mg)
Après le cycle de réamorçage, le patient doit reprendre le traitement au jour 1 du cycle de traitement suivant prévu (après le cycle au cours duquel l'administration retardée a eu lieu).
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Des ajustements de la posologie ne sont pas considérés comme nécessaires chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée.
Aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère à terminale.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Un ajustement posologique n'est pas considéré comme nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Tepkinly chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Patients âgés
Parmi les patients atteints d'un LDGCB ayant participé à l'étude EPCORE NHL-1, 44 (32 %) avaient entre ≥65 ans et < 75 ans et 29 (21 %) avaient ≥75 ans. Aucune différence cliniquement significative en termes de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les patients ayant ≥65 ans et les patients adultes plus jeunes.
Mode d'administration
Tepkinly est administré par injection sous-cutanée, de préférence dans la partie inférieure de l'abdomen ou dans la cuisse. Il est recommandé d'alterner le site d'injection du côté gauche au côté droit ou inversement, en particulier durant le schéma d'administration hebdomadaire (cycles 1–3).
Pour les instructions relatives à la dilution du médicament avant administration, voir la section «Préparation de l'epcoritamab».
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
Mises en garde et précautions
Syndrome de relargage de cytokines (SRC)
Des cas de SRC pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou être mortels se sont produits chez des patients ayant reçu l'epcoritamab. Les signes et symptômes les plus fréquents du SRC incluent de la fièvre, une hypotension et une hypoxie. Les autres signes et symptômes de SRC observés chez plus de deux patients comprenaient des frissons, une tachycardie, des céphalées et une dyspnée.
La plupart des événements de SRC sont survenus au cours du cycle 1 et ont été associés à la première dose complète d'epcoritamab. Afin de minimiser le risque de SRC, administrer des corticoïdes en prophylaxie (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et les symptômes d'un SRC après l'administration d'epcoritamab au cycle 1 et aux cycles suivants, le cas échéant et selon la détermination du médecin.
Dès les premiers signes ou symptômes d'un SRC, un traitement conformément aux directives pratiques en vigueur doit être instauré. Les patients doivent être avertis des signes et symptômes d'un SRC et du fait qu'ils doivent contacter leur médecin et de consulter immédiatement un médecin si des signes ou symptômes d'un SRC apparaissent à tout moment. La prise en charge du SRC peut nécessiter le report temporaire ou l'arrêt d'epcoritamab en fonction de la sévérité du SRC (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Les patients doivent être surveillés à proximité d'un établissement de santé (ou alternativement, hospitalisés) pendant 24 heures afin de détecter l'apparition de signes et symptômes de SRC et/ou d'ICANS pendant le cycle 1 jour 1 et jour 8 (LDGCB) ou pendant le cycle 1 jour 1, jour 8, jour 15 et jour 22 (LF).
Les patients atteints de LDGCB doivent être hospitalisés pendant 24 heures après l'administration de la dose de 48 mg du cycle 1 jour 15 afin de surveiller l'apparition de signes et symptômes d'un SRC et/ou d'un ICANS.
Des cas de lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH), y compris des cas mortels, ont été rapportés chez des patients traités par epcoritamab. La LHH doit être envisagée en cas de présentation atypique d'un SRC, si celui-ci ne répond pas au traitement et/ou en présence de signes cliniques de LHH, tels qu'une fièvre persistante, des cytopénies, une hyperferritinémie, une coagulopathie et une augmentation des enzymes hépatiques. En cas de suspicion de LHH, le traitement par epcoritamab doit être interrompu et un traitement pour la LHH doit être mis en place conformément aux directives pratiques actuelles.
Événements neurologiques y compris le syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices (ICANS)
Des cas d'ICANS, dont un mortel, se sont produits chez des patients ayant reçu l'epcoritamab. Un ICANS peut se manifester sous forme d'aphasie, d'altération du niveau de conscience, d'altération des facultés cognitives, de faiblesse motrice, de convulsions et d'œdème cérébral. La majorité des cas d'ICANS se sont produits au cours du cycle 1 du traitement par l'epcoritamab, mais certains cas ont débuté tardivement. Un ICANS peut survenir en même temps qu'un SRC, après la disparition d'un SRC ou en l'absence d'un SRC.
Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'un ICANS après l'administration d'epcoritamab au cycle 1 et aux cycles suivants, le cas échéant et selon la détermination du médecin. Dès les premiers signes ou symptômes d'un ICANS, un traitement conformément aux directives pratiques en vigueur doit être instauré. Les patients doivent être informés des signes et symptômes d'un ICANS et de la possibilité que l'événement se manifeste tardivement. Les patients doivent contacter leur médecin et consulter immédiatement un médecin si des signes ou symptômes d'un ICANS apparaissent à tout moment. Le traitement par l'epcoritamab doit être reporté ou arrêté conformément aux recommandations (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Les patients doivent être surveillés à proximité d'un établissement de santé (ou alternativement, hospitalisés) pendant 24 heures afin de détecter l'apparition de signes et symptômes de SRC et/ou d'ICANS pendant le cycle 1 jour 1 et jour 8 (LDGCB) ou pendant le cycle 1 jour 1, jour 8, jour 15 et jour 22 (LF).
Les patients atteints de LDGCB doivent être hospitalisés pendant 24 heures après l'administration de la dose de 48 mg du cycle 1 jour 15 afin de surveiller l'apparition de signes et symptômes d'un SRC et/ou d'un ICANS.
Infections graves
Le traitement par l'epcoritamab peut être associé à un risque accru d'infections. Des infections graves, dont certaines d'issue fatale, sont survenues chez des patients traités par l'epcoritamab dans les études cliniques (voir «Effets indésirables»).
L'administration d'epcoritamab doit être évitée chez les patients présentant des infections systémiques actives cliniquement significatives.
Si nécessaire, administrer une prophylaxie antimicrobienne pendant le traitement par l'epcoritamab et envisager de réaliser des tests pour surveiller la réactivation d'infections (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PJP) et les infections par le virus de l’herpès est fortement recommandée, en particulier en cas d’utilisation concomitante de stéroïdes (voir «Posologie/Mode d’emploi»). L'apparition de signes et symptômes d'infection, avant et après l'administration d'epcoritamab, doit être surveillée, et les patients doivent être traités de manière appropriée. En cas de neutropénie fébrile, les patients doivent doivent faire l'objet d'un bilan infectieux et être traités par des antibiotiques, des solutés de remplissage et d'autres soins de support, conformément aux recommandations locales.
Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), dont des cas d'issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par l'epcoritamab, ayant également reçu un traitement antérieur par d'autres médicaments immunosuppresseurs. Si des symptômes neurologiques évocateurs d'une LEMP apparaissent au cours du traitement par l'epcoritamab, le traitement par l'epcoritamab doit être arrêté et des mesures diagnostiques appropriées doivent être mises en place.
Syndrome de lyse tumorale (SLT)
Des cas de SLT ont été rapportés chez des patients recevant l'epcoritamab (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé d'hydrater les patients présentant un risque accru de SLT et de leur administrer un traitement prophylactique à base d'un agent hypo-uricémiant. Les patients doivent être surveillés afin que des signes et symptômes de SLT puissent être détectés, en particulier les patients présentant une charge tumorale élevée ou des tumeurs à prolifération rapide et les patients présentant une fonction rénale réduite. Les paramètres de la biochimie sanguine doivent être contrôlés et les anomalies traitées rapidement.
Poussée tumorale
Des cas de poussée tumorale ont été rapportés chez des patients traités par l'epcoritamab (voir «Effets indésirables»). Les manifestations peuvent inclure des douleurs et des gonflements localisés. Compte tenu du mécanisme d'action d'epcoritamab, la poussée tumorale est probablement due à l'afflux de lymphocytes T vers les sites tumoraux après l'administration d'epcoritamab.
Il n'a pas été identifié de facteurs de risque spécifiques de la poussée tumorale. Cependant, il existe un risque accru de lésions et de morbidité en raison d'un effet de masse lié à la poussée tumorale chez les patients présentant des tumeurs volumineuses situées à proximité étroite des voies respiratoires et/ou d'un organe vital. Les patients traités par l'epcoritamab doivent être surveillés afin que les poussées tumorales au niveau des sites anatomiques critiques soient détectées et évaluées.
Maladie n'exprimant pas le CD20
Les données disponibles concernant les patients atteints d'un LDGCB CD20-négatif ou d'un LF CD20-négatif traités par l'epcoritamab sont limitées, et il est possible que les patients atteints d'un LDGCB CD20-négatif ou d'un LF CD20-négatif puissent présenter un bénéfice moindre par rapport aux patients atteints d'un LDGCB CD20-positif ou d'un LF CD20-positif respectivement. Les risques et bénéfices potentiels associés au traitement par l'epcoritamab des patients atteints d'un LDGCB CD20-négatif ou d'un LF CD20-négatif doivent être pris en compte.
Hépatotoxicité
Des cas d'élévation des taux d'enzymes hépatiques ont été rapportés chez des patients traités par l'epcoritamab (voir «Effets indésirables») et un événement de grade 5 est survenu.
Surveiller les enzymes hépatiques et la bilirubine au début et pendant le traitement, si cela est cliniquement indiqué et traiter conformément aux recommandations et pratiques standards/locales.
Réactivation de l'hépatite B
Une réactivation peut se produire chez les patients traités par des médicaments dirigés contre les cellules B du virus de l'hépatite B (VHB), ce qui peut entraîner une hépatite fulminante et une insuffisance hépatique, parfois même la mort. Les patients dont la sérologie VHB est positive doivent être surveillés pour détecter les symptômes cliniques indiquant une réactivation du VHB et des tests de laboratoire doivent être effectués pendant le traitement par l'epcoritamab.
Cytopénies
L'epcoritamab peut provoquer des cytopénies graves ou sévères, y compris une neutropénie, une anémie et une thrombocytopénie (voir «Effets indésirables»).
Au cours du traitement par l'epcoritamab, les valeurs sanguines doivent être constamment surveillées. En fonction de la gravité des cytopénies, suspendre temporairement ou arrêter définitivement l'epcoritamab (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Immunisation
Les vaccins vivants et/ou vivants atténués ne doivent pas être administrés en même temps que le traitement par l'epcoritamab. Aucune étude n'a été menée chez des patients ayant reçu des vaccins vivants.
Traitement antérieur par CAR-T
Au total, 12 patients sur 215 atteints d'un lymphome folliculaire récidivant ou réfractaire et traités par epcoritamab avaient reçu un traitement antérieur par CAR-T. Ces données sont trop limitées pour fournir des informations fiables sur l'efficacité de l'epcoritamab chez les patients atteints d'un lymphome folliculaire récidivant ou réfractaire ayant reçu un traitement antérieur par CAR-T. Ces patients présentaient une charge de morbidité plus élevée et avaient reçu plus de traitements antérieurs par rapport aux patients sans un traitement antérieur par CAR-T. Des effets indésirables graves sont survenus plus fréquemment chez les patients ayant reçu un traitement par CAR-T que chez les patients sans un traitement antérieur par CAR-T.
Excipients à effet notoire
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c'est-à-dire qu'il est pratiquement «sans sodium».
Ce médicament contient 21,84 mg de sorbitol par flacon. Les patients souffrant d'intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament, sauf en cas de nécessité absolue.
Interactions
Aucune étude clinique d'interactions n'a été réalisée.
Substrats du CYP
Pour certains substrats du CYP, des modifications minimes des concentrations peuvent provoquer des effets indésirables graves. Surveiller la toxicité ou les concentrations en médicaments de ces substrats du CYP en cas d'administration concomitante avec l'epcoritamab.
L'epcoritamab provoque la libération de cytokines susceptibles d'inhiber l'activité des enzymes du CYP, ce qui augmente l'exposition des substrats du CYP. L'exposition des substrats du CYP est plus susceptible d'augmenter après la première dose d'epcoritamab, le jour 1 du cycle 1, et jusqu'à 14 jours après la première dose de 48 mg, le jour 15 du cycle 1, ainsi que pendant et après un SRC (voir «Mises en garde et précautions»).
Grossesse, allaitement
Femmes en âge de procréer
Il doit être recommandé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par l'epcoritamab et pendant au moins 4 mois après l'administration de la dernière dose.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'epcoritamab chez la femme enceinte. Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été menée chez l'animal avec l'epcoritamab. Compte-tenu de son mécanisme d'action, il est possible que l'epcoritamab ait un effet nocif sur le fœtus en cas d'utilisation durant la grossesse, notamment sous la forme d'une lymphopénie à lymphocytes B et d'altérations de la réponse immunitaire normale. Les anticorps IgG1, tels que l'epcoritamab, peuvent traverser le placenta, exposant ainsi le fœtus. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.
L'epcoritamab n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
Vérifier l'absence de grossesse chez les femmes en âge de procréer avant d'initier le traitement par l'epcoritamab.
Allaitement
On ne sait pas si l'epcoritamab passe dans le lait maternel ni s'il a des effets sur la production de lait. On sait que les IgG sont excrétées dans le lait maternel; une exposition du nouveau-né à l'epcoritamab pourrait donc se produire via le lait maternel. L'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par l'epcoritamab et durant au moins 4 mois après l'administration de la dernière dose.
Fertilité
Les effets de l'epcoritamab sur la fertilité féminine et masculine ne sont pas connus. Des études sur les animaux ont montré que le traitement par epcoritamab n'avait aucun effet sur les organes reproducteurs qui indiquerait une baisse de la fertilité (voir «Données précliniques»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Aucune étude formelle n'a été menée sur l'influence de l'epcoritamab sur l'aptitude à la conduite ou l'aptitude à utiliser des machines. En raison du risque d'ICANS, il est conseillé aux patients d'être prudents lorsqu'ils conduisent, circulent à bicyclette ou utilisent des machines lourdes ou potentiellement dangereuses (ou d'éviter ces activités s'ils sont symptomatiques).
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
La sécurité de l'epcoritamab a été évaluée chez 382 patients atteints d'un lymphome à grandes cellules B récidivant ou réfractaire (N = 167), d'un lymphome folliculaire (N = 129) ou d'un lymphome folliculaire (schéma d'escalade posologique en trois étapes N = 86) après au moins deux lignes d'un traitement systémique, dans le cadre de l'étude non randomisée à un seul bras GCT3013-01. Tous les patients inclus dans le groupe 48 mg et ayant reçu au moins une dose d'epcoritamab ont été pris en compte.
La durée médiane du traitement par epcoritamab était de 4,9 mois (intervalle: <1–30 mois).
Les effets indésirables les plus fréquents (≥20 %) étaient le SRC, les réactions au site d'injection, l'épuisement/fatigue, les infections virales, la neutropénie, les douleurs musculosquelettiques, la fièvre et la diarrhée.
Des effets indésirables graves sont survenus chez 50 % des patients. L'effet indésirable grave le plus fréquent (≥10 %) était le SRC (34 %). Quatorze patients (3,7 %) ont présenté un effet indésirable fatal (pneumonie chez 9 patients (2,4 %), infections virales chez 4 patients (1,0 %) et ICANS chez 1 patient (0,3 %)).
Des effets indésirables ayant entraîné l'arrêt du traitement sont survenus chez 6,8 % des patients. Le traitement par epcoritamab a été arrêté chez 14 patients (3,7 %) en raison d'une pneumonie, 8 patients (2,1 %) en raison d'une infection virale, 2 patients (0,5 %) en raison d'épuisement/fatigue et 1 patient (0,3 %) chacun en raison d'un SRC, d'un ICANS ou d'une diarrhée.
Chez 42 % des patients, l'administration a été reportée en raison d'effets indésirables. Les effets indésirables ayant entraîné le report de l'administration (≥3 %) étaient notamment les infections virales (17 %), le SRC (11 %), la neutropénie (5,2 %), la pneumonie (4,7 %), l'infection des voies respiratoires supérieures (4,2 %) et la fièvre (3,7 %).
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organes MedDRA, selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), occasionnel (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).
Tableau 7: Effets indésirables rapportés chez les patients atteints d'un LGCB ou d'un LF en rechute ou réfractaire traités par l'epcoritamab dans l'étude GCT3013-01
Classe de systèmes d'organes/terme préféré ou effet indésirable | Tous grades |
Infections et infestations |
Infection viralea | Très fréquent (27,7 %) |
Toux | Très fréquent (14,7 %) |
Pneumonieb | Très fréquent (12,0 %) |
Infection des voies respiratoires supérieuresc | Très fréquent (11,5 %) |
Infections fongiquesd | Fréquent |
Sepsise | Fréquent |
Cellulite | Fréquent |
Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (y compris kystes et polypes) |
Poussée tumorale | Fréquent |
Affections hématologiques et du système lymphatique |
Neutropénief | Très fréquent (27,5 %) |
Anémieg | Très fréquent (16,5 %) |
Thrombopénieh | Très fréquent (12,8 %) |
Lymphopéniei | Très fréquent (10,2 %) |
Neutropénie fébrile | Fréquent |
Affections du système immunitaire |
Syndrome de relargage de cytokinesj | Très fréquent (55,8 %) |
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Diminution de l'appétit | Très fréquent (10,5 %) |
Hypokaliémie | Fréquent |
Hypophosphatémie | Fréquent |
Hypomagnésémie | Fréquent |
Syndrome de lyse tumoralek | Fréquent |
Diminution du sodium sanguint | Fréquent |
Affections du système nerveux |
Céphalées | Très fréquent (15,4 %) |
Syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectricesj | Fréquent |
Affections cardiaques |
Arythmies cardiaquesl | Fréquent |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Épanchement pleural | Fréquent |
Affections gastro-intestinales |
Diarrhée | Très fréquent (20,7 %) |
Douleurs abdominalesm | Très fréquent (18,6 %) |
Nausées | Très fréquent (18,1 %) |
Vomissements | Fréquent |
Affections hépatobiliaires |
Augmentation de l'alanine aminotransférase | Fréquent |
Augmentation de l'aspartate aminotransférase | Fréquent |
Augmentation de la phosphatase alcaline | Fréquent |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Rashn | Très fréquent (13,1 %) |
Prurit | Fréquent |
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif |
Douleurs musculosquelettiqueso | Très fréquent (26,7 %) |
Augmentation de la créatine sanguine | Fréquent |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Réactions au site d'injectionp | Très fréquent (39,5 %) |
Épuisement/Fatigueq | Très fréquent (32,2 %) |
Fièvrer | Très fréquent (21,7 %) |
Œdèmes | Très fréquent (16,2 %) |
Effets indésirables post-marketing: lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) (voir «Mises en garde et précautions»).
Les effets indésirables ont été classés sur la base de la version 5.0 du NCI CTCAE.
a L'infection virale comprend la COVID-19, la choriorétinite à cytomégalovirus, la colite à cytomégalovirus, l'infection par le cytomégalovirus, la réactivation d'une infection par le cytomégalovirus, la gastro-entérite virale, l'herpès simplex, la réactivation de l'herpès simplex, l'infection par le virus de l'herpès, le zona, l'herpès oral, le syndrome post-aigu de COVID-19 et l'infection par le virus varicelle-zona.
b La pneumonie comprend la pneumonie liée à la COVID-19 et la pneumonie.
c Les infections des voies respiratoires supérieures comprennent la laryngite, la pharyngite, l'infection par le virus respiratoire syncytial, la rhinite, l'infection par le rhinovirus et l'infection virale des voies respiratoires supérieures.
d Les infections fongiques comprennent les infections à Candida, la candidose œsophagienne, la candidose buccale et la candidose oropharyngée.
e Le sepsis comprend la bactériémie, le sepsis et le choc septique.
f La neutropénie inclut la neutropénie et la baisse du nombre de neutrophiles.
g L'anémie comprend l'anémie et la baisse du taux de ferritine sérique.
h La thrombopénie inclut une baisse du nombre de thrombocytes et la thrombopénie.
i La lymphopénie inclut une baisse du nombre de lymphocytes et la lymphopénie.
j Les événements indésirables ont été classés selon les critères de consensus de l'American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT).
k Le syndrome clinique de lyse tumorale a été classé selon Cairo-Bishop.
l Les troubles du rythme cardiaque comprennent la bradycardie, la bradycardie sinusale, la tachycardie sinusale, la tachycardie supraventriculaire et la tachycardie.
m Les douleurs abdominales comprennent les troubles abdominaux, les douleurs abdominales, les douleurs au bas de l'abdomen, les douleurs épigastriques et la sensibilité du bas-ventre.
n Le rash inclut l'éruption cutanée, l'éruption érythémateuse, l'éruption maculaire, l'éruption maculopapuleuse, l'éruption papuleuse, l'éruption pruritique, l'éruption pustuleuse et l'éruption vésiculeuse.
o Les douleurs musculosquelettiques comprennent les maux de dos, les douleurs osseuses, les douleurs aux flancs, les douleurs musculosquelettiques à la poitrine, les douleurs musculosquelettiques, les douleurs musculaires, les douleurs cervicales, les douleurs thoraciques non cardiaques, les douleurs aux extrémités et les maux de dos.
p Les réactions au site d'injection incluent l'hématome au site d'injection, l'érythème au site d'injection, l'hypertrophie au site d'injection, l'inflammation au site d'injection, une masse au site d'injection, un œdème au site d'injection, une douleur au site d'injection, un prurit au site d'injection, un rash au site d'injection, une réaction au site d'injection, un gonflement au site d'injection et une urticaire au site d'injection.
q L'épuisement/fatigue comprend l'asthénie, la fatigue et la léthargie.
r La fièvre inclut une hausse de la température corporelle et la fièvre.
s L'œdème comprend un œdème facial, un œdème généralisé, un œdème, un œdème périphérique, un gonflement périphérique, un gonflement et un gonflement du visage.
t La diminution du sodium sanguin inclut une baisse du taux de sodium sanguin et une hyponatrémie.
Description de certains effets indésirables et informations supplémentaires
Syndrome de relargage de cytokines
Schéma d'escalade de dose en deux étapes (lymphome diffus à grandes cellules B et lymphome folliculaire)
Dans l'étude GCT3013-01, un SRC de tout grade est survenu chez 58 % (171/296) des patients atteints d'un lymphome à grandes cellules B et d'un lymphome folliculaire, traités par l'epcoritamab selon le schéma d'escalade de dose en deux étapes. L'incidence du SRC de grade 1 était de 35 %, celle de grade 2 était de 21 % et celle de grade 3 était de 2,4 %. Des SRC récurrents ont été observés chez 21 % des patients. Un SRC de tout grade est survenu chez 9,8 % des patients après la dose initiale (cycle 1 jour 1), 13 % après la dose intermédiaire (cycle 1 jour 8), 51 % après la première dose complète (cycle 1 jour 15), 6,5 % après la deuxième dose complète (cycle 1 jour 22) et 3,7 % après la troisième dose complète (cycle 2 jour 1) ou plus tard. Le délai médian d'apparition du SRC après la dose d'epcoritamab la plus récente administrée était de 2 jours (intervalle: 1 à 12 jours). Le délai médian d'apparition du SRC après la première dose complète était de 19,3 heures (intervalle: < 0,1 à 7 jours). Le SRC s'est résolu chez 99 % des patients et la durée médiane des événements de SRC était de 2 jours (intervalle: 1 à 54 jours).
Chez les 171 patients ayant présenté un SRC, les signes et symptômes les plus fréquents du SRC étaient la fièvre (99 %), l'hypotension (32 %) et l'hypoxie (16 %). Les autres signes et symptômes du SRC observés chez ≥3 % des patients incluaient des frissons (11 %), une tachycardie (y compris une tachycardie sinusale (11 %)), des céphalées (8,2 %), des nausées (4,7 %) et des vomissements (4,1 %). Une élévation transitoire des enzymes hépatiques (ALAT ou ASAT > 3 × LSN) était concomitante chez 4,1 % des patients présentant un SRC. Voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions» pour les conseils de surveillance et traitement.
Schéma d'escalade de dose en trois étapes (lymphome folliculaire)
Dans l'étude GCT3013-01, un SRC de tout grade est survenu chez 49 % des patients (42/86) traités
par l'epcoritamab selon le schéma d'escalade de dose recommandé en trois étapes pour le lymphome folliculaire. L'incidence du grade 1 a été de 40 %, du grade 2 de 9 %. Il n'a pas été rapporté d'événements de SRC de grade ≥3. Des SRC récurrents ont été observés chez 23 % des patients. Dans la majorité des cas, le SRC est survenu pendant le cycle 1, au cours duquel 48 % des patients ont présenté un événement. Lors du cycle 1, un SRC est survenu chez 12% des patients après la dose d'amorçage (Cycle 1 Jour 1), 5,9 % des patients après la première dose intermédiaire (Cycle 1 Jour 8), 15 % des patients après la seconde dose intermédiaire (Cycle 1 Jour 15) et 37 % des patients après la première dose complète (Cycle 1 Jour 22). Le délai médian d'apparition du SRC après la dose d'epcoritamab la plus récente administrée était de 59 heures (intervalle: 1 à 8 jours). Le délai médian d'apparition après la première dose complète était de 61 heures (intervalle: 1 à 8 jours). Le SRC s'est résolu chez 100 % des patients et la durée médiane des événements de SRC a été de 2 jours (intervalle: 1 à 14 jours).
Des effets indésirables graves dus au SRC sont survenus chez 28 % des patients ayant reçu l'epcoritamab. Des reports de dose en raison d'un SRC ont été nécessaires chez 19 % des patients ayant reçu l'epcoritamab.
Sur les 42 patients ayant présenté un SRC à la dose recommandée, les signes et symptômes les plus fréquents du SRC (≥10 %) ont été la fièvre (100 %) et l'hypotension (14 %). En plus des corticoïdes, le tocilizumab a été administré pour la prise en charge de l'événement de SRC chez 12 % des patients.
Syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices
Dans l'étude GCT3013-01, un ICANS est survenu chez 4,7 % (18/382) des patients traités par l'epcoritamab; chez 3,1 %, il s'agissait d'un ICANS de grade 1 et chez 1,3 %, d'un ICANS de grade 2. Un patient (0,3 %) a développé un ICANS de grade 5 (issue fatale). Le délai médian d'apparition du premier événement d'ICANS après le début du traitement par l'epcoritamab était de 18 jours (intervalle: 8 à 141 jours). L'ICANS s'est résolu chez 94 % (17/18) des patients après l'administration de soins de support. Le délai médian de résolution de l'ICANS était de 2 jours (intervalle: 1 à 9 jours). Chez les 18 patients présentant un ICANS, l'apparition de l'ICANS était antérieure au SRC dans 11 % des cas, concomitante au SRC dans 44 % des cas, postérieure à l'apparition du SRC dans 17 % des cas et en l'absence de SRC dans 28 % des cas.
Infections graves
Lymphome diffus à grandes cellules B
Dans l'étude GCT3013-01, des infections graves de tout grade ont été observées chez 25 % (41/167) des patients atteints d'un lymphome à grandes cellules B, traités par l'epcoritamab. Les infections graves les plus fréquentes incluaient la COVID-19 (6,6 %), la pneumonie due à la COVID-19 (4,2 %), la pneumonie (3,6 %), la septicémie (2,4 %), l'infection des voies respiratoires supérieures (1,8 %), la bactériémie (1,2 %) et le choc septique (1,2 %). Le délai médian entre le début du traitement par epcoritamab (cycle 1, jour 1) et l'apparition de la première infection grave était de 56 jours (intervalle: 4 à 631 jours); le délai médian était de 15 jours (intervalle: 4 à 125 jours). Des infections de grade 5 sont survenues chez 7 patients (4,2 %).
Lymphome folliculaire
Dans l'étude GCT3013-01, des infections graves de tout grade ont été observées chez 32 % (68/215) des patients atteints d'un lymphome folliculaire, traités par epcoritamab. Les infections graves les plus fréquentes incluaient la COVID-19 (8,8 %), la pneumonie due à la COVID-19 (5,6 %), la pneumonie (3,7 %), les infections des voies urinaires (1,9 %) et la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (1,4 %). Le délai médian d'apparition de la première infection grave à partir du début du traitement par l'epcoritamab (cycle 1 jour 1) était de 81 jours (intervalle: 1 à 636 jours); avec une durée médiane de 18 jours (intervalle: 4 à 249 jours). Des événements de grade 5 d'infections sont survenues chez 8 patients (3,7 %), et ont éte imputés à la COVID-19 ou à la pneumonie COVID-19 chez 6 patients (2,8 %).
Syndrome de lyse tumorale (SLT)
Dans l'étude GCT3013-01, un SLT est survenue chez 1,0 % (4/382) des patients. Le délai médian d'apparition était de 18 jours (intervalle: 8 à 33 jours) et la durée médiane était de 3 jours (intervalle: 2 à 4 jours).
Cytopénie
Une thrombopénie, une anémie et une lymphopénie sont survenues chez 12,8 % (49/382), 16,5 % (63/382) et 10,2 % (39/382) des patients, dont 5,5 %, 7,1 % et 8,9 % des événements de grade 3–4, respectivement.
Dans l'étude GCT3013-01, une neutropénie de tout grade est survenue chez 28 % (105/382) des patients, dont des événements de grade 3–4 dans 23 % des cas. Le délai médian jusqu'à l'apparition de la première neutropénie ou diminution du nombre de neutrophiles était de 65 jours (intervalle: 2 à 750 jours); la durée médiane était de 15 jours (intervalle: 2 à 415 jours). Parmi les 105 patients ayant présenté une neutropénie ou une diminution du nombre de neutrophiles, 61 % ont reçu du G-CSF pour traiter ces événements.
CLIPPERS
Un événement CLIPPERS de grade 3 est survenu chez un patient qui avait contracté une CLIPPERS 106 jours avant le début du traitement par l'épicoritamab.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
La LEMP est survenue chez deux patients, dont un événement de LEMP a été fatal.
Immunogénicité
Des anticorps anti-médicaments (antidrug antibodies, ADA) ont été fréquemment détectés. L'incidence des ADA survenant sous traitement était, avec le schéma d'escalade de dose en deux étapes (0,16/0,8/48 mg) au sein de la population LDGCB et LF combinée dans les études GCT3013-01 et GCT3013-04, de 3,4 % (3,4 % positifs, 93,9 % négatifs et 2,7 % indéterminables, N = 261 patients évaluables) ou de 3,3 % (3,3 % positifs, 95 % négatifs et 1,7 % indéterminables, N = 60 patients évaluables).
Dans l'étude GCT3013-01, l'incidence des ADA survenant sous traitement avec le schéma d'escalade de dose en trois étapes (0,16/0,8/3/48 mg) dans la cohorte d'optimisation LF était de 7 % (7 % positifs, 91,5 % négatifs et 1,4 % indéterminable, N = 71 patients évaluables). Un patient est considéré comme indéterminable s'il est confirmé positif aux ADA au début de l'étude mais qu'aucun résultat positif n'est confirmé au cours du traitement, ou si les dossiers de traitement confirment que le titre est égal ou inférieur à la valeur initiale.
Rien n'a indiqué une influence des ADA sur la pharmacocinétique, l'efficacité ou la sécurité, mais les données correspondantes sont encore limitées. Les anticorps neutralisants n'ont pas été étudiés.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
En cas de surdosage, le patient doit être surveillé pour détecter des signes et symptômes d'effets indésirables et un traitement de soutien approprié doit être instauré.
Propriétés/Effets
Code ATC
L01FX27
Mécanisme d'action
L'epcoritamab est un anticorps bispécifique IgG1 humanisé qui se lie à un épitope extracellulaire spécifique du CD20 à la surface des lymphocytes B et du CD3 à la surface des lymphocytes T. Le CD20 est exprimé par la plupart des lymphomes à lymphocytes B et leucémies chez l'humain, ainsi qu'à la surface des lymphocytes B dans le sang périphérique, mais pas dans les cellules souches hématopoïétiques ni dans les cellules plasmatiques. Comme l'epcoritamab ne présente pas de mécanisme effecteur du système immunitaire direct, son effet repose sur la liaison simultanée des cellules cancéreuses exprimant CD-20 et des lymphocytes T endogènes exprimant CD3 par le biais de l'epcoritamab, ce qui induit l'activation de certains lymphocytes T et une apoptose des cellules exprimant CD20 médiée par les lymphocytes T.
Pharmacodynamique
L'epcoritamab a induit une dégradation rapide et durable des lymphocytes B circulants (définie comme un taux de lymphocytes B CD19 ≤10 cellules/μl) chez les patients présentant des lymphocytes B détectables au début du traitement. Chez 21 % des patients (N = 33) atteints de LDGCB et chez 50 % des patients (N = 56) atteints de LF, les lymphocytes B circulants étaient détectables au début du traitement. Une réduction transitoire des lymphocytes T circulants a été observée immédiatement après chaque dose du cycle 1, suivie par une expansion des lymphocytes T au cours des cycles suivants.
Dans l'étude GCT3013-01, après l'administration sous-cutanée d'epcoritamab selon le schéma d'escalade de dose en deux étapes recommandé chez les patients atteints de LGCB, des élévations transitoires modérées des taux circulants de certaines cytokines (IFN-γ, TNFα, IL-6, IL-2 et IL-10) se sont produites, principalement après la première dose complète (48 mg), le pic ayant été atteint après 1 à 4 jours. Les taux de cytokines sont revenus aux valeurs à l'inclusion avant la dose complète suivante mais des élévations des taux ont été également observés après le cycle 1.
Dans l'étude GCT3013-01, les taux médians d'IL-6 associés au risque de SRC sont restés constamment bas après administration sous-cutanée d'epcoritamab selon le schéma d'escalade posologique en trois étapes recommandé chez les patients atteints de LF, après chaque dose au cours du cycle 1 et au-delà, en particulier après la première dose complète, par rapport aux patients ayant reçu le schéma d'escalade de dose en deux étapes.
Efficacité clinique
Lymphome diffus à grandes cellules B
L'étude EPCORE NHL-1 était une étude multicentrique, en ouvert, à un seul bras comportant plusieurs cohortes dans laquelle l'epcoritamab en monothérapie a été évalué chez des patients atteints d'un lymphome à grandes cellules B (LGCB) récidivant ou réfractaire, après au moins deux lignes de traitement systémique, y compris des patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB). L'étude a exclu les patients avec une atteinte du SNC par le lymphome, une allogreffe de CSH ou une transplantation d'organe solide, des infections chroniques en cours, les patients avec une altération connue de l'immunité des lymphocytes T, une clairance de la créatinine inférieure à 45 mL/min, des taux d'alanine aminotransférase > 3 fois la limite supérieure de la normale et une fraction d'éjection cardiaque inférieure à 45 %.
L'efficacité a été évaluée chez 139 patients atteints d'un LDGCB qui avaient reçu la dose complète de 48 mg en s.c. en cycles de 4 semaines, soit 28 jours. L'epcoritamab en monothérapie a été administré selon le schéma d'escalade de dose en deux étapes recommandé comme suit:
·Cycle 1: epcoritamab 0,16 mg le jour 1, 0,8 mg le jour 8, 48 mg le jour 15 et le jour 22
·Cycles 2 à 3: epcoritamab 48 mg les jours 1, 8, 15 et 22
·Cycles 4 à 9: epcoritamab 48 mg les jours 1 et 15
·Cycles 10 et suivants: epcoritamab 48 mg le jour 1
Les patients ont reçu l'epcoritamab jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
Les données démographiques et les caractéristiques initiales sont présentées dans le Tableau 8.
Tableau 8: Données démographiques et caractéristiques initiales des patients atteints d'un LDGCB dans l'étude EPCORE NHL-1
Caractéristiques | (n = 139) |
Âge | |
Médiane, années (min., max.) | 66 (22, 83) |
Hommes (%) | 61 |
Origine ethnique (%) | |
Caucasien | 60 |
Asiatique | 19 |
Autres | 4 |
Non rapporté | 17 |
Statut de performance ECOG (%) | |
0 | 48 |
1 | 48 |
2 | 4 |
Nombre de lignes antérieures de traitement du lymphome (%) | |
Médiane (min., max.) | 3 (2, 11) |
2 | 30 |
3 | 34 |
≥4 | 37 |
Anamnèse du LDGCB (%) | |
LDGCB de novo | 70 |
LDGCB transformé provenant d'un lymphome indolent | 29 |
Analyse FISH selon le laboratoire central, n = 88 | |
Lymphome double hit/triple hit (%) | 14 |
Traitement antérieur (%) | |
Traitement antérieur par cellules CAR-T | 38 |
Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques antérieure | 19 |
Maladie primaire réfractairea | 59 |
Réfractaire à ≥2 lignes consécutives de traitement du lymphome antérieurb | 75 |
Réfractaire à la dernière ligne d'un traitement antinéoplasique systémiqueb | 82 |
Réfractaire à un traitement anti-CD20 antérieur | 84 |
Réfractaire à un traitement par cellules CAR-T | 28 |
a Une maladie est considérée comme réfractaire primaire lorsque le patient ne répond pas à un traitement anti-lymphomateux de première ligne. b Une maladie est considérée comme réfractaire lorsque le patient présente une progression de la maladie ou obtient la stabilité de la maladie comme meilleure réponse ou subit une progression de la maladie dans les 6 mois après la fin du traitement. Date de fin de collecte des données: 31 janvier 2022 |
Compte tenu du taux de réponse globale (ORR) selon les critères de Lugano (2014), l'efficacité a été déterminée en se basant sur l'estimation d'un comité de revue indépendant (CRI). La durée médiane d'observation était de 15,5 mois (intervalle: 0,3–21,0 mois) pour les patients atteints d'un LDGCB, qui n'étaient pas éligibles au traitement par cellules CAR-T ou qui en avaient déjà reçu un.
Tableau 9: Résultats d'efficacité de l'étude EPCORE NHL-1 chez les patients atteints d'un LDGCB qui n'étaient pas éligibles à un traitement par cellules CAR-T ou qui en avaient déjà reçu un
Critère d'évaluation évalué par le CRI | Epcoritamab (n = 87) |
ORRa, n (%) | 49 (56) |
(IC à 95 %) | (45,3; 66,9) |
RC, n (%) | 27 (31) |
(IC à 95 %) | (21,5; 41,9) |
RP, n (%) | 22 (25) |
DR | |
Médiane (IC à 95 %), mois | 15,6 (4,0; NA) |
DR, lorsque la meilleure réponse est une RC | |
Médiane (IC à 95 %), mois | 15,6 (15,6, NA) |
IC = intervalle de confiance; RC = réponse complète; DR = durée de réponse; CRI = comité de revue indépendant; NA = non atteint; ORR = taux de réponse globale a Conformément aux critères de Lugano (2014) après examen par un comité de revue indépendant (CRI) |
La durée médiane avant l'obtention d'une RC était de 2,8 mois (intervalle: 1,2–10,2 mois).
La durée de réponse était plus longue chez les patients ayant obtenu une RC comparativement à ceux qui avaient eu, au mieux, une réponse partielle (RP) (Tableau 9).
La survie globale (OS) médiane était de 14,7 mois (8,2; non atteinte) chez les patients sous epcoritamab.
Lymphome folliculaire
L'étude GCT3013-01 était une étude multicentrique, multi-cohortes, en ouvert, à un seul bras, ayant évalué l'epcoritamab en monothérapie chez des patients atteints d'un lymphome folliculaire (LF) récidivant ou réfractaire après au moins deux lignes de traitement systémique. L'étude comprend une phase d'escalade de dose, une phase d'expansion et une phase d'optimisation de la dose selon un
schéma d'escalade de dose en trois étapes. La phase d'expansion de l'étude comprenait une cohorte présentant un lymphome non hodgkinien agressif (LNHa), une cohorte présentant un LNH indolent (LNHi) et une cohorte présentant un lymphome à cellules du manteau (LCM). La cohorte pivot LNHi comprenait des patients atteints de LF. Les patients inclus dans l'étude devaient présenter un néoplasme à lymphocytes B CD20+ mature selon la classification 2016 de l'OMS ou la classification 2008 de l'OMS sur la base d'un rapport de pathologie représentatif avec un LF 1 à 3A confirmé histologiquement au moment du diagnostic initial, sans signes cliniques ou pathologiques de transformation. Chez tous les patients, la maladie était récidivante ou réfractaire après la dernière ligne de traitement précédente. Auparavant, ils avaient été traités avec au moins deux lignes d'une thérapie antinéoplasique systémique, dont au moins une thérapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 et un agent alkylant ou le lénalidomide. L'étude a exclu les patients avec une atteinte du système nerveux central (SNC) par le lymphome, une allogreffe de CSH antérieure ou une greffe d'organe solide, des infections actives en cours, les patients avec une altération connue de l'immunité des lymphocytes T, une clairance de la créatinine inférieure à 45 ml/min, des taux d'alanine aminotransférase supérieurs à 3 fois la limite supérieure de la normale et une fraction d'éjection cardiaque inférieure à 45 %. L'efficacité dans la cohorte d'expansion a été évaluée chez 128 patients ayant reçu de l'epcoritamab par voie sous-cutanée (s.c.) en cycles de 4 semaines, soit 28 jours. L'epcoritamab a été administré en monothérapie selon un schéma d'escalade de dose en deux étapes comme suit:
·Cycle 1: epcoritamab 0,16 mg le jour 1, 0,8 mg le jour 8, 48 mg le jour 15 et le jour 22
·Cycle 2– 3: epcoritamab 48 mg les jours 1, 8, 15 et 22
·Cycle 4– 9: epcoritamab 48 mg les jours 1 et 15
·Cycle 10 et suivants: epcoritamab 48 mg le jour 1
Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
Le nombre médian de cycles initiés était de 8, et 60 % des patients ont reçu 6 cycles.
Parmi les 128 patients atteints de LF, l'âge médian était de 65 ans (intervalle: 39 à 84), 48 % (61/128) ayant moins de 65 ans, 39 % (50/128) ayant entre 65 et moins de 75 ans, 13 % (17/128) ayant 75 ans ou plus. Soixante-deux pour cent (79/128) étaient des hommes. Soixante pour cent étaient blancs, 6 % asiatiques, 1,6 % autres et 33 % n'indiquaient aucune appartenance ethnique. Au total, 85 % étaient atteints d'une maladie de stade III-IV, 26 % présentaient une masse tumorale plus importante (bulky disease), 24 % avaient un score FLIPI de 2, 61 % avaient un score FLIPI de 3 à 5; 55 % avaient un indice de performance ECOG de 0, 40 % avaient un indice de performance ECOG de 1 et 6 % avaient un indice de performance ECOG de 2. Le nombre médian de traitements antérieurs était de 3 (intervalle: 2 à 9), 37 % ayant déjà reçu 2 lignes de traitement systémique, 32 % ayant reçu 3 traitements et 31 % ayant déjà reçu 4 traitements ou plus. Soixante-dix-neuf pour cent des patients étaient réfractaires à un traitement par anticorps monoclonal anti-CD20 antérieur, 70 % étaient réfractaires à la fois à un traitement par anticorps anti-CD20 et à un traitement par agents alkylants, 55 % étaient réfractaires à ≥2 lignes consécutives d'un traitement anti-lymphome antérieur, 69 % étaient réfractaires à la dernière ligne du traitement antinéoplasique systémique, 21 % avaient déjà reçu un traitement par rituximab plus lénalidomide, 19 % avaient déjà reçu une greffe autologue de cellules souches, 5 % avait déjà reçu une thérapie par cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T), 23 % un inhibiteur de la PI3K. 52 % des patients ont enregistré une progression de la maladie dans les 24 mois suivant le premier traitement systémique.
L'efficacité a été déterminée sur la base du taux de réponse global (overall response rate, ORR) d'après les critères de classification de Lugano (2014) selon l'estimation d'un comité de revue indépendant (Independent Review Committee, IRC). Le délai d'observation médian jusqu'au DOR était de 16,2 mois. Les principaux résultats d'efficacité figurent dans le tableau 10.
Tableau 10: Résultats d'efficacité de l'étude GCT3013-01 chez des patients atteints d'un LF
Critère d'évaluationa Évaluation par l'IRC | Epcoritamab (N = 128) |
ORRb, n (%) | 106 (83) |
(IC à 95 %) | (75,1; 88,9) |
CRb, n (%) | 81 (63) |
(IC à 95 %) | (54,3; 71,6) |
PRb, n (%) | 25 (20) |
(IC à 95 %) | (13,1; 27,5) |
DORb | |
Médiane (IC à 95 %), mois | 21,4 (13,7, NR) |
DOCRb | |
Médiane (IC à 95 %), mois | NA (21,4; NA) |
Taux estimée après 12 mois (IC à 95 %) | 78,6 (67,3; 86,4) |
TTR, médiane (intervalle), mois | 1,4 (1; 3) |
CR = réponse complète (complete response); DOR = durée de réponse (duration of response); DOCR = durée de réponse complète (duration of complete response); IRC = comité de revue indépendant (independent review committee); IC = intervalle de confiance; NA = non atteint; ORR = taux de réponse globale (overall response rate); PFS = survie sans progression (progression-free survival); PR = réponse partielle (partial response); TTR = temps jusqu'à la réponse (time to response) a Selon les critères de la classification de Lugano (2014) après évaluation par une commission d'examen indépendante (IRC) b Comprenait les patients présentant une progression initiale de la maladie selon les critères de Lugano ou une réponse indéterminée après LYRIC, qui ont ensuite obtenu une PR/CR. Date de fin de collecte des données: 16 octobre 2023 |
Le délai médian jusqu'à la CR était de 1,5 mois (intervalle: 1,2–11,1 mois).
Pharmacocinétique
La pharmacocinétique de population après administration sous-cutanée d'epcoritamab a été décrite par un modèle bicompartimental avec une résorption sous-cutanée de premier ordre et une élimination du principe actif médiée par la cible. Une variabilité pharmacocinétique modérée à élevée de l'epcoritamab a été observée, caractérisée par une variabilité interindividuelle (VII), avec un coefficient de variation (CV) compris entre 25,7 % et 137,5 % pour les paramètres PK de l'epcoritamab.
La concentration maximale d'epcoritamab (10,2 µg/ml [43,2 %]) est atteinte après la première dose du schéma posologique toutes les deux semaines (c.-à-d. lors de la première administration du cycle 4). Aucune différence cliniquement significative des paramètres pharmacocinétiques n'a été observée entre les patients présentant un LDCB récidivant ou réfractaire et les patients atteints de LF récidivant ou réfractaire. Les expositions pharmacocinétiques sont répertoriées dans le Tableau 11 pour la posologie recommandée d'epcoritamab.
Tableau 11: Paramètres d'exposition à l'epcoritamab chez les patients atteints d'un LDCB récidivant ou réfractaire et d'un LF récidivant ou réfractaire, selon la posologie recommandée
| Cmoy (µg/ml)¹ | Cmax (µg/ml)¹ | Cmin (µg/ml)¹ |
Première dose complète de 48 mg2 | 1,3 (113,3 %) | 1,7 (106,7 %) | 1,4 (100,9 %) |
Fin de l'administration hebdomadaire (fin du cycle 3) | 9,1 (45,9 %) | 9,9 (43,4 %) | 7,8 (52,4 %) |
Fin de l'administration toutes les deux semaines (fin du cycle 9) | 5,3 (57 %) | 6,7 (49,4 %) | 3,6 (81,5 %) |
État stable3 avec une posologie toutes les 4 semaines | 2,4 (73,3 %) | 4,2 (59,8 %) | 1,1 (134,1 %) |
1 Les valeurs correspondent aux moyennes géométriques et à leur CV%. 2 La première dose complète de 48 mg est administrée le premier jour de la semaine 3 chez les patients atteints d'un LDBC récidivant ou réfractaire et le premier jour de la semaine 4 chez les patients atteints d'un LF récidivant ou réfractaire 3 Les valeurs à l'état stable sont inchangées au cycle 15 (semaine 60). |
L'exposition à l'epcoritamab chez les patients atteints d'un LF ayant reçu le schéma d'escalade de dose en trois étapes est comparable à celle des patients ayant reçu le schéma d'escalade de dose en deux étapes, à l'exception des concentrations résiduelles qui, comme il était prévisible, sont temporairement plus faibles le jour 15 du cycle 1 après l'administration de la seconde dose intermédiaire (3 mg) avec le schéma d'escalade de dose en trois étapes, par rapport aux concentrations observées après l'administration de la première dose complète de 48 mg avec le schéma d'escalade de dose en deux étapes.
Absorption
Les concentrations maximales ont été atteintes après 3 à 4 jours (Tmax) environ chez les patients atteints de LGCB ayant reçu la dose complète de 48 mg.
Distribution
La moyenne géométrique (CV%) du volume central de distribution est de 8,27 l (27,5 %) et le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre est de 25,6 l (81,8 %) sur la base d'une modélisation pharmacocinétique de population.
Métabolisme
La métabolisation de l'epcoritamab n'a pas été étudiée directement. Comme les autres produits thérapeutiques à base de protéines, on s'attend à ce que l'epcoritamab soit dégradé en petits peptides et acides aminés par les voies cataboliques.
Élimination
L'epcoritamab devrait subir une clairance saturable médiée par la cible. La moyenne géométrique (CV %) de la clairance (l/jour) est de 0,441 (27,8 %). La demi-vie d'élimination de l'epcoritamab dépend de la concentration. La moyenne géométrique de la demi-vie d'élimination de la dose complète d'epcoritamab (48 mg), dérivée de la modélisation pharmacocinétique de population, était comprise entre 22 et 25 jours en fonction de la fréquence d'administration.
Cinétique pour certains groupes de patients
Après prise en compte des différences de poids corporel, aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de l'epcoritamab n'a été observé en fonction de l'âge (20 à 89 ans), du sexe ou de l'origine ethnique (caucasien, asiatique et autre), de la présence d'une insuffisance rénale légère à modérée (ClCr ≥30 ml/min à ClCr < 90 ml/min) et de la présence d'une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN ou bilirubine totale 1 à 1,5 fois la LSN et toute valeur de l'ASAT).
Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère à terminale (ClCr < 30 ml/min) ou d'insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3 fois la LSN et toute valeur de l'ASAT) n'ont pas été étudiés.
Les données relatives aux patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3 fois la LSN et toute valeur d'ASAT, n = 1) sont très limitées. La pharmacocinétique de l'epcoritamab n'est donc pas connue pour ces populations.
Comme les autres produits thérapeutiques à base de protéines, le poids corporel (39 à 172 kg) a un effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique de l'epcoritamab, mais celui-ci n'est cliniquement pertinent dans aucune catégorie de poids corporel (< 65 kg, 65 à < 85 kg, ≥85 kg).
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de l'epcoritamab n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents.
Données précliniques
Toxicité en cas d'administration répétée
Les effets de l'administration répétée chez des singes Cynomolgus ont été analysés dans le cadre d'études de toxicité et ont pu être globalement mis en corrélation avec le mécanisme d'action pharmacologique de l'epcoritamab. Ces résultats incluaient des signes cliniques dose-dépendants (notamment vomissements, diminution de l'activité et mortalité à hautes doses) et une libération de cytokines, des modifications hématologiques réversibles, une déplétion réversible des lymphocytes B dans le sang périphérique et une baisse réversible de la cellularité lymphoïde dans les tissus lymphoïdes secondaires.
Mutagénicité / Carcinogénicité
La génotoxicité et la carcinogénicité de l'epcoritamab n'ont pas été étudiées.
Toxicité sur la reproduction
Aucune étude de fertilité n'a été menée chez l'animal avec l'epcoritamab, mais l'epcoritamab n'a pas provoqué de changement toxicologique dans les organes reproducteurs de singes Cynomolgus mâles ou femelles à des doses allant jusqu'à 1 mg/kg/semaine dans une étude de toxicité générale par voie intraveineuse de 5 semaines. Les expositions à l'ASC (moyenne temporelle sur 7 jours) à la dose élevée chez les singes Cynomolgus étaient similaires à celles des patients (ASC0-7j) ayant reçu la dose recommandée.
Remarques particulières
Incompatibilités
Comme aucune étude de compatibilité n'a été réalisée, le médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Conservation après ouverture
La stabilité chimique et physique après ouverture a été démontrée pendant 24 heures à 30 °C.
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
Au cours de ces 24 heures, la solution d'epcoritamab peut être conservée à température ambiante pendant 12 heures, le délai courant de la préparation à l'administration. Minimiser l'exposition à la lumière du jour.
Laisser la solution d'epcoritamab revenir à température ambiante avant l'administration.
Jeter la solution d'epcoritamab non utilisée au-delà de la durée de conservation autorisée.
Instructions de conservation particulières
Conserver au réfrigérateur (2–8 °C).
Ne pas congeler.
Ne pas secouer.
Conserver le contenant dans le carton d'emballage pour protéger le contenu de la lumière.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Préparation de l'epcoritamab
L'intégralité de cette rubrique doit être lue attentivement avant la préparation de l'epcoritamab. Certaines doses (la dose initial (0,16 mg) et la dose intermédiaire (0,8 mg)) d'epcoritamab nécessitent une dilution avant l'administration. L'epcoritamab peut être dilué selon deux méthodes différentes, à savoir la méthode du flacon ou la méthode de la seringue.
Toutes les instructions figurant ci-dessous doivent être suivies, car une préparation incorrecte peut entraîner l'administration d'une dose inappropriée.
L'epcoritamab doit être préparé par un spécialiste qualifié et administré par injection sous-cutanée. Chaque flacon d'epcoritamab est destiné à un usage unique.
L'administration d'epcoritamab est réalisée en cycles de 28 jours, conformément au schéma d'administration indiqué à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»
Vérifier si l'epcoritamab présente des particules ou une coloration avant administration.
La préparation de la dose initiale et de la dose intermédiaire d'epcoritamab doit se faire dans des conditions aseptiques. La solution diluée ne doit pas être filtrée.
Instructions de préparation des doses de 0,16 mg et 0,8 mg d'epcoritamab selon la méthode du flacon stérile vide
Instructions de préparation de la dose initiale (0,16 mg) – 2 étapes de dilution sont nécessaires – selon la méthode du flacon stérile vide
Pour chaque étape du transfert, utiliser une seringue, un flacon et une aiguille de taille appropriée.
1. Préparation du flacon contenant l'epcoritamab a.Prendre un flacon contenant l’epcoritamab 4 mg/0,8 ml dans le réfrigérateur. b.Laisser le flacon revenir à température ambiante pendant 1 heure au maximum. c.Incliner délicatement le flacon contenant l’epcoritamab. Ne PAS retourner, secouer ou agiter vigoureusement le flacon. |
2. Réalisation de la première dilution a.Étiqueter «dilution A» un flacon vide de taille appropriée. b.Transférer 0,8 ml d’epcoritamab dans le flacon étiqueté dilution A. c.Transférer 4,2 ml de solution pour injection à base de chlorure de sodium à 0,9 % stérile dans le flacon étiqueté dilution A. d.Incliner lentement et doucement le flacon étiqueté dilution A pendant 30 à 45 secondes. |
3. Réalisation de la seconde dilution a.Étiqueter «dilution B» un flacon vide de taille appropriée. b.Transférer 2,0 ml de solution du flacon étiqueté dilution A dans le flacon étiqueté dilution B. Le flacon étiqueté dilution A n’est plus nécessaire et doit être jeté. c.Transférer 8,0 ml de solution pour injection à base de chlorure de sodium à 0,9 % stérile dans le flacon étiqueté dilution B pour atteindre une concentration finale de 0,16 mg/ml. d.Incliner lentement et doucement le flacon étiqueté dilution B pendant 30 à 45 secondes. |
4.Prélèvement de la dose
Prélever 1,0 ml de la solution d'epcoritamab diluée dans le flacon étiqueté dilution B dans une seringue. |
5.Étiquetage de la seringue
Noter le nom du produit, le dosage (0,16 mg), la date et l'heure sur la seringue. |
6.Jeter le flacon et les éventuelles quantités restantes d'epcoritamab conformément aux exigences nationales. |
Instructions de préparation de la dose intermédiaire (0,8 mg) – 1 étape de dilution est nécessaire – selon la méthode du flacon stérile vide
Pour chaque étape du transfert, utiliser une seringue, un flacon et une aiguille de taille appropriée.
1. Préparation du flacon contenant l'epcoritamab a.Sortir un flacon contenant l’epcoritamab 4 mg/0,8 ml du réfrigérateur. b.Laisser le flacon revenir à température ambiante pendant 1 heure au maximum. c.Incliner délicatement le flacon contenant l’epcoritamab. Ne PAS retourner, secouer ou agiter vigoureusement le flacon. |
2. Réalisation de la dilution a.Étiqueter «dilution A» un flacon vide de taille appropriée. b.Transférer 0,8 ml d’epcoritamab dans le flacon étiqueté dilution A. c.Transférer 4,2 ml de solution pour injection à base de chlorure de sodium à 0,9 % stérile dans le flacon étiqueté dilution A pour atteindre une concentration finale de 0,8 mg/ml. d.Incliner lentement et doucement le flacon étiqueté dilution A pendant 30 à 45 secondes. |
3.Prélèvement de la dose
Prélever 1,0 ml de la solution d'epcoritamab diluée dans le flacon étiqueté dilution A dans une seringue. Le flacon étiqueté Dilution A n'est plus nécessaire et doit être jeté. |
4.Étiquetage de la seringue
Noter le nom du produit, le dosage (0,8 mg), la date et l'heure sur la seringue. |
5.Jeter le flacon et les éventuelles quantités restantes d'epcoritamab conformément aux exigences nationales. |
Instructions de préparation des doses de 0,16 mg et 0,8 mg d'epcoritamab selon la méthode de la seringue stérile
Instructions pour la préparation de la dose initiale (0,16 mg) – 2 dilutions nécessaires – méthode de la seringue stérile
Utiliser une seringue et une aiguille de taille appropriée pour chaque étape de transfert.
1. Préparer le flacon d'epcoritamab
a.Sortir un flacon d'epcoritamab 4 mg/0,8 ml du réfrigérateur. b.Laisser le flacon revenir à température ambiante pendant 1 heure au maximum. c.Agiter délicatement le flacon d'epcoritamab. NE PAS retourner, secouer ou agiter vigoureusement le flacon. |
2.Effectuer la première dilution a.Étiqueter une seringue de taille appropriée «dilution A». b.Prélever 4,2 ml de solution pour injection à base de chlorure de sodium à 0,9 % stérile dans la seringue dilution A. Aspirer environ 0,2 ml d’air dans la seringue. c.Dans une autre seringue étiquetée «seringue 1», prélever 0,8 ml d’epcoritamab. d.Brancher les deux seringues et faire passer le volume de 0,8 ml d’epcoritamab dans la seringue dilution A. La solution diluée initiale contient 0,8 mg/ml d’epcoritamab. e.Mélanger délicatement en retournant complètement (180°) cinq fois les deux seringues branchées. f.Débrancher les seringues et jeter la seringue 1. |
3.Effectuer la seconde dilution a.Étiqueter une seringue de taille appropriée «dilution B». b.Prélever 8 ml de solution pour injection à base de chlorure de sodium à 0,9 % stérile dans la seringue dilution B. Aspirer environ 0,2 ml d’air dans la seringue. c.Étiqueter une autre seringue de taille appropriée «seringue 2». d.Brancher la seringue 2 à la seringue dilution A et transférer 2 ml de solution de la seringue dilution A dans la seringue 2. La seringue dilution A n’est plus nécessaire et doit être jetée. e.Brancher la seringue 2 à la seringue dilution B et faire passer le volume de 2 ml de solution de la seringue 2 dans la seringue dilution B pour obtenir une concentration finale de 0,16 mg/ml. f.Mélanger délicatement en retournant complètement (180°) cinq fois les deux seringues branchées. g.Débrancher les seringues et jeter la seringue 2. |
4.Prélever la dose
Brancher une seringue neuve à la seringue dilution B et transférer 1 ml d'epcoritamab dilué de la seringue dilution B dans la seringue neuve. La seringue dilution B n'est plus nécessaire. |
5.Étiqueter la seringue
Étiqueter la seringue avec le nom du produit, le dosage (0,16 mg), la date et l'heure. |
6.Jeter la seringue et les éventuelles quantités restantes d'epcoritamab conformément aux exigences nationales. |
Instructions pour la préparation de la dose intermédiaire (0,8 mg) – 1 dilution nécessaire – méthode de la seringue stérile
Utiliser une seringue et une aiguille de taille appropriée pour chaque étape de transfert.
1.Préparer le flacon d'epcoritamab a.Sortir un flacon d’epcoritamab 4 mg/0,8 ml du réfrigérateur. b.Laisser le flacon revenir à température ambiante pendant 1 heure au maximum. c.Agiter délicatement le flacon d’epcoritamab. NE PAS retourner, secouer ou agiter vigoureusement le flacon. |
2.Effectuer la dilution a.Étiqueter une seringue de taille appropriée «dilution A». b.Prélever 4,2 ml de solution pour injection à base de chlorure de sodium à 0,9 % stérile dans la seringue dilution A. Aspirer environ 0,2 ml d’air dans la seringue. c.Dans une autre seringue étiquetée «seringue 1», prélever 0,8 ml d’epcoritamab. d.Brancher les deux seringues et faire passer le volume de 0,8 ml d’epcoritamab dans la seringue dilution A pour obtenir une concentration finale de 0,8 mg/ml. e.Mélanger délicatement en retournant complètement (180°) cinq fois les deux seringues branchées. f.Débrancher les seringues et jeter la seringue 1. |
3.Prélever la dose
Brancher une seringue neuve à la seringue dilution A et transférer 1 ml d'epcoritamab dilué de la seringue de dilution A dans la seringue neuve. La seringue dilution A n'est plus nécessaire et doit être jetée. |
4.Étiqueter la seringue
Étiqueter la seringue avec le nom du produit, le dosage (0,8 mg), la date et l'heure. |
5.Jeter la seringue et les éventuelles quantités restantes d'epcoritamab conformément aux exigences nationales. |
Préparation de la dose de 3 mg d'epcoritamab
Instructions pour la préparation de la deuxième dose intermédiaire (3 mg) – Pas de dilution nécessaire
La dose de 3 mg d'epcoritamab n'est requise que chez les patients atteints de LF (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
1.Préparer le flacon contenant l'epcoritamab a.Prendre un flacon contenant l’epcoritamab 4 mg/0,8 ml dans le réfrigérateur. b.Laisser le flacon revenir à température ambiante pendant 1 heure au maximum. c.Agiter délicatement le flacon d’epcoritamab. Ne PAS retourner, secouer ou agiter vigoureusement le flacon. |
2.Prélever la dose
Prélever 0,6 ml d'epcoritamab dans une seringue. |
3.Étiqueter la seringue
Étiqueter la seringue avec le nom du produit, le dosage (3 mg), la date et l'heure. |
4.Jeter le flacon d'epcoritamab et les éventuelles quantités restantes conformément aux exigences nationales. |
Site d'administration
Il est préférable de choisir le bas du ventre ou la cuisse comme site d'injection. Il est recommandé d'alterner le site d'injection du côté gauche au côté droit ou inversement, en particulier durant le schéma d'administration hebdomadaire (cycles 1–3).
Numéro d’autorisation
69161 (Swissmedic)
Présentation
Tepkinly 4 mg/0,8 ml, solution injectable: 1 flacon [A]
Titulaire de l’autorisation
AbbVie AG, 6330 Cham
Mise à jour de l’information
Juillet 2025