AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per le indicazioni sulla notifica degli effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Winrevair^®

MSD Merck Sharp & Dohme AG

Composizione

Principi attivi

Sotatercept.

Sostanze ausiliarie

Acidum citricum monohydricum (E330), trinatrii citras dihydricus (E331), polysorbatum 80 (E433), saccharum.

La soluzione ricostituita contiene 0,55 mg di sodio per ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per soluzione iniettabile.

Polvere: polvere liofilizzata bianca o biancastra.

Un flaconcino di polvere per soluzione iniettabile contiene 45 mg o 60 mg di sotatercept.

Dopo ricostituzione di un flaconcino monodose da 45 mg di sotatercept, la concentrazione risultante corrisponde a 50 mg/ml di sotatercept. Il volume nominale estraibile è di 0,9 ml. Per iniezione sottocutanea.

Dopo ricostituzione di un flaconcino monodose da 60 mg di sotatercept, la concentrazione risultante corrisponde a 50 mg/ml di sotatercept. Il volume nominale estraibile è di 1,2 ml. Per iniezione sottocutanea.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Winrevair è indicato, in combinazione con una terapia standard per l'ipertensione arteriosa polmonare (PAH), per il trattamento della PAH nei pazienti adulti con classe funzionale (FC) OMS da II a III, per il miglioramento della capacità di esercizio fisico e per ritardare la progressione della malattia (cfr. «Efficacia clinica»).

L'efficacia è stata dimostrata in una popolazione con PAH comprendente le seguenti eziologie: PAH idiopatica ed ereditaria, PAH associata ad una malattia del tessuto connettivo, PAH indotta da medicamenti o tossine o PAH associata ad una cardiopatia congenita con shunt riparati (cfr. «Efficacia clinica»).

Posologia/Impiego

Il trattamento con Winrevair deve essere avviato e monitorato solo da un medico con esperienza nella diagnosi e nel trattamento della PAH.

Posologia

Posologia iniziale raccomandata negli adulti

Winrevair viene somministrato una volta ogni 3 settimane come iniezione sottocutanea (s.c.) in base al peso corporeo. La dose iniziale di Winrevair è di 0,3 mg/kg (cfr. Tabella 1).

Prima della prima dose di Winrevair si deve determinare il valore di emoglobina (Hb) e la conta delle piastrine. Il trattamento con Winrevair non deve essere iniziato nei pazienti con una conta delle piastrine < 50'000/mm³ (< 50,0 x 10⁹/l) (cfr. «Posologia/impiego», «Aggiustamento della posologia negli adulti a causa di un aumento dell'emoglobina o di una riduzione della conta delle piastrine»). Dopo l'inizio del trattamento si sono osservati rapidi aumenti dell'Hb di oltre 2 g/dl.

Tabella 1: Volume dell'iniezione per una dose di 0,3 mg/kg

Posologia target raccomandata negli adulti

La dose target di Winrevair è di 0,7 mg/kg (cfr. Tabella 2) ogni 3 settimane.

Prima dell'aumento alla dose target si deve determinare e verificare il valore di emoglobina (Hb) e la conta delle piastrine. Il trattamento viene continuato con 0,7 mg/kg ogni 3 settimane, se non sono necessari aggiustamenti della posologia (cfr. «Posologia/impiego», «Aggiustamento della posologia negli adulti a causa di un aumento dell'emoglobina o di una riduzione della conta delle piastrine»).

Tabella 2: Volume dell'iniezione per una dose di 0,7 mg/kg

Aggiustamento della posologia negli adulti a causa di un aumento dell'emoglobina o di una riduzione della conta delle piastrine

Si sono osservati aumenti dell'Hb fino a valori di oltre 2 g/dl al di sopra del limite superiore della norma (ULN) e riduzioni della conta delle piastrine a < 50'000/mm³ (< 50,0 x 10⁹/l). I valori di Hb e la conta delle piastrine vanno controllati prima di ciascuna dose per le prime 5 dosi, oppure più a lungo se i valori non sono stabili. In seguito i valori di Hb e la conta delle piastrine devono essere controllati regolarmente. Nella decisione se un aggiustamento della dose è appropriato, si deve tener conto del rapporto beneficio/rischio del singolo paziente (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Eritrocitosi», «Trombocitopenia severa»).

Il trattamento va posticipato di 3 settimane se si verifica una delle seguenti situazioni:

·aumento dell'Hb > 2,0 g/dl dalla dose precedente e valore di Hb superiore all'ULN

·aumento dell'Hb > 4,0 g/dl rispetto al valore iniziale

·aumento dell'Hb > 2,0 g/dl oltre l'ULN

·riduzione della conta delle piastrine a < 50'000/mm³ (< 50,0 x 10⁹/l)

In caso di interruzione del trattamento per > 9 settimane, il trattamento va inizialmente ripreso con 0,3 mg/kg.

Dose dimenticata, sovradosaggio e sottodosaggio

Se è stata saltata una dose di Winrevair, la dose dimenticata va somministrata il prima possibile. Se la dose dimenticata di Winrevair non viene somministrata entro 3 giorni dal momento previsto, lo schema posologico va modificato in maniera che venga mantenuto l'intervallo di 3 settimane tra le dosi. In caso di sovradosaggio è necessario monitorare il paziente per l'insorgenza di un'eritrocitosi (cfr. «Posologia eccessiva»).

Particolari gruppi di pazienti

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Winrevair non è stato studiato nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica (classe Child-Pugh da A a C). Si presuppone che un disturbo della funzionalità epatica non influisca sul metabolismo di sotatercept, perché sotatercept viene metabolizzato attraverso il catabolismo cellulare (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Winrevair a causa di disturbi della funzionalità renale. Sotatercept non è stato studiato nei pazienti affetti da PAH con disturbo severo della funzionalità renale (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Winrevair in funzione dell'età (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Winrevair nei pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono state studiate.

Modo di somministrazione

Winrevair deve essere ricostituito prima dell'uso e somministrato come iniezione sottocutanea sull'addome (ad almeno 5 cm di distanza dall'ombelico), sul braccio o sulla coscia.

Il flaconcino (i flaconcini) di Winrevair con la polvere liofilizzata deve (devono) essere preparato (preparati) e somministrato (somministrati) da un operatore sanitario (cfr. «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione»)

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad una delle sostanze ausiliarie elencate nella rubrica «Composizione».

Avvertenze e misure precauzionali

Eritrocitosi

Nei pazienti trattati con Winrevair sono stati osservati aumenti dei valori di Hb (> 2 g/dl fino a < 4 g/dl al di sopra dell'ULN in ~15% dei partecipanti agli studi). Una eritrocitosi severa può aumentare il rischio di eventi tromboembolici o di una sindrome da iperviscosità. Monitorare il valore di Hb prima di ciascuna dose per le prime 5 dosi, oppure più a lungo se i valori non sono stabili; quindi periodicamente, per stabilire se siano necessari aggiustamenti della dose (cfr. «Posologia/impiego», «Aggiustamento della posologia negli adulti a causa di un aumento dell'emoglobina o di una riduzione della conta delle piastrine» e «Effetti indesiderati»).

Trombocitopenia severa

In alcuni pazienti che usano Winrevair si è osservata una riduzione della conta delle piastrine e una trombocitopenia severa (conta delle piastrine < 50'000/mm³ [< 50,0 x 10⁹/l]). Le trombocitopenie si sono manifestate più frequentemente nei pazienti che avevano ricevuto anche un'infusione di prostacicline.

Non iniziare il trattamento se la conta delle piastrine è < 50'000/mm³ (< 50 x 10⁹/l) (cfr. «Posologia/impiego»).

Monitorare la conta delle piastrine prima di ciascuna dose per le prime 5 dosi, oppure più a lungo se i valori non sono stabili, quindi periodicamente, per stabilire se siano necessari aggiustamenti della dose (cfr. «Posologia/impiego», «Aggiustamenti della dose negli adulti a causa di un aumento dell'emoglobina o di una riduzione della conta delle piastrine» e «Effetti indesiderati»).

Emorragie gravi

Negli studi clinici, sono stati riportati eventi emorragici gravi (ad es. sanguinamenti gastrointestinali o intracranici) nel 4% dei pazienti in trattamento con Winrevair e nell'1% dei pazienti in trattamento con placebo. I pazienti con eventi emorragici gravi hanno ricevuto più spesso una terapia di base con prostacicline e/o una terapia antitrombotica o presentavano una bassa conta delle piastrine. Informare i pazienti su segni e sintomi di perdita di sangue. Valutare e trattare adeguatamente i sanguinamenti. Non somministrare Winrevair se il paziente presenta un evento emorragico grave (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali/Trombocitopenia severa» e «Effetti indesiderati»).

Tossicità embriofetale

Secondo i risultati degli studi sperimentali sulla riproduzione negli animali è possibile che in caso di utilizzo in gravidanza Winrevair possa causare danno fetale. Le donne in gravidanza vanno informate in merito al potenziale rischio per il feto. Le donne in età fertile vanno istruite ad utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Winrevair e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose (cfr. «Gravidanza, allattamento», «Gravidanza» e «Dati preclinici/Tossicità per la riproduzione»).

Compromissione della fertilità

Secondo i risultati degli studi sperimentali sugli animali è possibile che Winrevair comprometta la fertilità femminile e maschile. I pazienti vanno informati in merito ai potenziali effetti sulla fertilità (cfr. «Gravidanza, allattamento/Fertilità» e «Dati preclinici/Tossicità per la riproduzione»).

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Non sono stati effettuati studi di interazione.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile/contraccezione femminile

Nelle donne in età fertile si raccomanda di effettuare un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con Winrevair. Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Winrevair e per ≥4 mesi dopo l'ultima dose (fine del trattamento) (cfr. «Dati preclinici»).

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di sotatercept in donne in gravidanza. Gli studi sperimentali sugli animali hanno messo in evidenza una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»).

Winrevair non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non fanno uso di contraccezione.

Considerazioni cliniche

Nelle donne in gravidanza con PAH sussiste il rischio di insufficienza cardiaca, parto prematuro nonché morte della madre o del feto.

Allattamento

Non è noto se sotatercept o i suoi metaboliti passino nel latte materno. Non si può escludere un rischio per i neonati/lattanti.

L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Winrevair e ripreso 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento.

Fertilità

Secondo i risultati degli studi sperimentali sugli animali, è possibile che sotatercept comprometta la fertilità femminile e maschile (cfr. «Dati preclinici »).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Sotatercept non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di condurre veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di Winrevair è stata esaminata nello studio cardine STELLAR, uno studio a lungo termine controllato con placebo condotto su 323 pazienti con PAH (cfr. «Proprietà/effetti», sezione «Efficacia clinica»). Dopo la conclusione della prima fase di trattamento di 24 settimane, i pazienti hanno continuato il loro trattamento in uno studio a lungo termine in doppio cieco, mantenendo la loro attuale terapia, fino a quando tutti i pazienti non hanno concluso la prima fase di trattamento. La durata mediana del trattamento con Winrevair è stata di 252 giorni. L'incidenza globale delle interruzioni del trattamento a causa di effetti indesiderati è stata del 4% nel gruppo Winrevair e del 7% nel gruppo placebo. Non ci sono stati effetti indesiderati specifici, comportanti l'interruzione del trattamento, che nel gruppo Winrevair si sono verificati più frequentemente e con una frequenza superiore all'1%.

Tra gli effetti indesiderati osservati, eventi gravi sono comparsi solo con frequenza non comune (< 1,0%) (cfr. «Descrizione di specifici effetti indesiderati»). Gli effetti indesiderati notificati più comunemente sono stati cefalea (24,5%), epistassi (22,1%) e telangectasia (16,6%), diarrea (15,3%), capogiro (14,7%), eruzione cutanea (12,3%) e trombocitopenia (10,4%).

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati riportati con Winrevair in STELLAR sono elencati nella tabella seguente, secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e la frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥1/1000, < 1/100); raro (≥1/10'000, < 1/1000); molto raro (< 1/10'000).

Tabella 3: Effetti indesiderati

¹ Cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»

² Cfr. «Descrizione di specifici effetti indesiderati»

³ MedDRA High Level Terms (HLT)

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Le seguenti reazioni indesiderate clinicamente rilevanti sono descritte in un altro punto dell'informazione professionale:

·Eritrocitosi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali/Eritrocitosi»)

·Trombocitopenia severa (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali/Trombocitopenia severa»)

·Emorragie gravi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali/Emorragie gravi»)

·Tossicità embriofetale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali/Tossicità embriofetale»)

·Compromissione della fertilità (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali/Compromissione della fertilità»)

Trombocitopenia

La maggior parte degli eventi di trombocitopenia (trombocitopenia e conta piastrinica ridotta) sono stati non gravi, lievi, reversibili e non sono stati accompagnati da un'interruzione del trattamento. Una forte riduzione della conta delle piastrine a < 50'000/mm³ (< 50,0 x 10⁹/l) si è verificata nell'1,8% dei pazienti in trattamento con Winrevair.

Telangectasia

Gli eventi di telangectasia non sono stati gravi e la loro severità non è aumentata con il tempo. In tutti i pazienti in trattamento con Winrevair il tempo mediano alla comparsa è stato di 47,1 settimane. Il trattamento è stato interrotto a causa di telangectasia nell'1% dei pazienti del gruppo Winrevair rispetto allo 0% dei pazienti del gruppo placebo. La telangectasia non era associata a episodi di sanguinamento gravi.

Pressione arteriosa aumentata

Gli eventi con pressione arteriosa aumentata (ipertensione, pressione arteriosa diastolica aumentata, pressione arteriosa aumentata) non sono stati gravi e non sono stati segnalati eventi severi. Nei pazienti che avevano ricevuto Winrevair, la pressione arteriosa sistolica media dopo 24 settimane era aumentata di 2,2 mmHg e la pressione arteriosa diastolica di 4,9 mmHg, rispetto al valore di partenza. Nei pazienti che avevano ricevuto il placebo, la pressione arteriosa sistolica media era diminuita di 1,6 mmHg e la diastolica di 0,6 mmHg, rispetto al basale.

Dati sulla sicurezza a lungo termine

I dati sulla sicurezza a lungo termine provengono da uno studio clinico di fase II (PULSAR), che prevedeva una fase di trattamento controllata con placebo, in doppio cieco, di 24 settimane e una successiva fase di estensione in aperto di 30 mesi (n = 104). La maggior parte di questi pazienti ha partecipato successivamente a uno studio di follow-up a lungo termine.

In PULSAR e nello studio di follow-up a lungo termine, la durata media dell'esposizione a Winrevair è stata di 151 settimane, con un'esposizione massima di 218 settimane. In generale, il profilo di sicurezza è stato simile a quello osservato nello studio cardine STELLAR. Tuttavia, nella fase di trattamento controllata con placebo in doppio cieco di PULSAR non sono state notificate telangectasie. Le telangectasie sono state riportate per la prima volta nella fase di estensione in aperto, in una percentuale del 27% dei pazienti alla conclusione dello studio; il tempo mediano alla comparsa è stato di 106 settimane.

Immunogenicità

La frequenza osservata degli anticorpi anti-farmaco dipende molto dalla sensibilità e dalla specificità del test. A causa delle differenze nei metodi di test, non è possibile un confronto attendibile tra la frequenza degli anticorpi anti-farmaco nello studio sotto descritto e la frequenza degli anticorpi anti-farmaco in altri studi, il che vale anche per gli studi con Winrevair o con altri prodotti a base di sotatercept.

Durante la fase di trattamento di 24 settimane dello studio cardine (STELLAR), in 44/163 (27%) pazienti in trattamento con sotatercept è stato rilevato lo sviluppo di anticorpi anti-sotatercept. 12 di questi 44 pazienti (27%) sono risultati positivi agli anticorpi neutralizzanti anti-sotatercept. l titoli degli anticorpi diretti contro il sotatercept sono stati in generale bassi, con un titolo mediano di 30 (intervallo da < 20 a 640).

Durante la fase di trattamento di 24 settimane non si sono riscontrati effetti clinici degli anticorpi anti-sotatercept su farmacocinetica, farmacodinamica, sicurezza o efficacia di sotatercept.

Pazienti anziani

A parte gli eventi di sanguinamento (un gruppo riassuntivo di eventi indesiderati di interesse clinico), non ci sono state differenze nella sicurezza tra i sottogruppi di pazienti < 65 e ≥65 anni d'età. Gli eventi di sanguinamento sono comparsi più comunemente nel sottogruppo Winrevair più anziano; tuttavia, tra i differenti sottogruppi di età non ci sono stati squilibri degni di nota in relazione a eventi di sanguinamento specifici.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In volontari sani la somministrazione di Winrevair alla dose di 1 mg/kg ha causato un aumento dell'Hb associato a ipertensione; entrambi sono migliorati con la flebotomia. In caso di sovradosaggio, il paziente va strettamente monitorato per la comparsa di un aumento dell'emoglobina e della pressione arteriosa ed eventualmente si devono avviare delle misure di supporto. Winrevair non è emodializzabile.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

C02KX06

Meccanismo d'azione

Sotatercept, una proteina di fusione ricombinante del recettore dell'attivina di tipo IIA-Fc (ActRIIA-Fc), è un inibitore della segnalazione delle attivine che si lega all'attivina A e ad altri ligandi della superfamiglia del TGF-β. In questo modo sotatercept migliora l'equilibrio tra trasmissione del segnale pro-proliferativo (mediato da ActRIIA/Smad2/3) e anti-proliferativo (mediato da BMPRII/Smad1/5/8), modulando la proliferazione vasale.

Farmacodinamica

In uno studio clinico di fase II è stata valutata la resistenza vascolare polmonare (PVR) in pazienti con PAH dopo un trattamento di 24 settimane con sotatercept. La riduzione della PVR rispetto al basale nei gruppi con 0,7 mg/kg e con 0,3 mg/kg di sotatercept è risultata significativamente maggiore di quella nel gruppo placebo. La differenza media corretta per il placebo (least square, LS) rispetto al basale è stata di -269,4 dyn•s/cm⁵ (IC 95%: -365,8; -173,0) nel gruppo con 0,7 mg/kg di sotatercept e di -151,1 dyn•s/cm⁵ (IC 95%: -249,6; -52,6) nel gruppo con 0,3 mg/kg di sotatercept. Anche in STELLAR la riduzione della PVR rispetto al basale nel gruppo con 0,7 mg/kg di sotatercept è risultata significativamente maggiore di quella nel gruppo placebo (cfr. «Efficacia clinica»).

In modelli di ratto con PAH, un analogo del sotatercept ha ridotto l'espressione di marker proinfiammatori presenti sulla parete dell'arteria polmonare, ha diminuito il reclutamento dei leucociti, ha inibito la proliferazione delle cellule endoteliali e muscolari lisce e ha favorito l'apoptosi nei vasi colpiti. Queste alterazioni cellulari sono state accompagnate da assottigliamento delle pareti vascolari, regressione del rimodellamento arterioso e ventricolare destro e miglioramento dell'emodinamica.

Efficacia clinica

L'efficacia di Winrevair è stata valutata nello studio STELLAR in pazienti adulti con PAH. STELLAR è stato uno studio clinico multicentrico globale a gruppi paralleli, controllato con placebo e in doppio cieco, in cui 323 pazienti con PAH (gruppo OMS 1, classe funzionale II o III) sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a un trattamento con Winrevair (dose target 0,7 mg/kg) (n = 163) o con placebo (n = 160) per via sottocutanea una volta ogni 3 settimane.

In generale, le caratteristiche demografiche e cliniche al basale del gruppo di Winrevair e del gruppo placebo erano simili. I partecipanti allo studio erano adulti con un'età mediana di 48,0 anni (intervallo: 18-82 anni); il peso mediano era di 68 kg (intervallo: 38,0-141,3 kg); l'89,2% era di etnia bianca e il 79,3% di etnia non ispanica o latino-americana; il 79,3% era di sesso femminile. Le eziologie più comuni della PAH erano: PAH idiopatica (58,5%), PAH ereditaria (18,3%) e PAH associata a malattie del tessuto connettivo (14,9%). Il tempo mediano tra diagnosi di PAH e screening è risultato di 8,76 anni. La maggior parte dei partecipanti ha ricevuto una terapia di base della PAH tripla (61,3%) o doppia (34,7%) e oltre un terzo (39,9%) ha ricevuto infusioni di prostaciclina. La percentuale dei partecipanti con PAH della classe funzionale OMS II (48,6%) e della classe funzionale OMS III (51,4%) era simile nei due gruppi. Dalla partecipazione allo studio STELLAR erano esclusi i pazienti con PAH diagnosticata in correlazione a un'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), con PAH correlata a ipertensione portale, con PAH associata a schistosomiasi e con malattia occlusiva venosa polmonare.

L'endpoint primario di efficacia era la variazione del test del cammino di 6 minuti (6MWD) alla settimana 24 rispetto al basale. Nel gruppo di trattamento con Winrevair, la variazione mediana corretta per il placebo del 6MWD alla settimana 24 rispetto al basale è stata di 40,8 metri (IC 95%: 27,5; 54,1; p < 0,001). La variazione mediana corretta per il placebo del 6MWD alla settimana 24 è stata valutata anche nei sottogruppi (cfr. Figura 1).

Il miglioramento clinico costituiva un endpoint predefinito, misurato in base alla percentuale dei pazienti che alla settimana 24 soddisfacevano tutti e tre i seguenti criteri rispetto al basale: miglioramento del 6MWD (aumento ≥30 m), miglioramento del pro-peptide natriuretico di tipo B N-terminale (NT-proBNP) (riduzione di NT-proBNP ≥30% o mantenimento/raggiungimento di un livello di NT-proBNP < 300 ng/l) e miglioramento della classe funzionale OMS o mantenimento della classe funzionale OMS II. La progressione della malattia è stata misurata come tempo alla morte o alla prima comparsa di un evento di peggioramento clinico. Degli eventi di peggioramento clinico facevano parte l'inserimento in lista d'attesa per un trapianto polmonare e/o cardiaco a causa di un peggioramento, la necessità di avvio di una terapia di salvataggio con una terapia di base omologata per la PAH o la necessità di un aumento della dose delle infusioni di prostaciclina ≥10%, la necessità di una settostomia atriale, un'ospedalizzazione a causa di una PAH in peggioramento (≥24 ore) o un peggioramento della PAH (peggioramento della classe funzionale OMS e riduzione del 6MWD ≥15%; i due eventi potevano comparire contemporaneamente o in momenti diversi). Sono stati registrati gli eventi di un peggioramento clinico e i casi di decesso, fino a che l'ultimo paziente non avesse terminato la visita alla settimana 24 (dati fino alla data di cut-off; durata mediana dell'esposizione 33,6 settimane).

Rispetto ai pazienti del gruppo placebo, i pazienti trattati con Winrevair hanno presentato un miglioramento clinico statisticamente significativo, un miglioramento della classe funzionale OMS e una rallentata progressione della malattia, compreso un rischio più basso di morte e di ospedalizzazione (cfr. Tabella 4 e Figura 2).

Alla settimana 24, il 38,9% dei pazienti in trattamento con sotatercept ha presentato un miglioramento dell'MCI rispetto al 10,1% del gruppo placebo (p<0,001). La differenza mediana tra i trattamenti (tra il gruppo sotatercept e il gruppo placebo) nella PVR era di -234,6 dyn*s/cm⁵ (IC 95%: -288,4, -180,8; p<0,001). La differenza mediana tra i trattamenti (tra il gruppo sotatercept e il gruppo placebo) nella NT-proBNP era di -441,6 pg/ml (IC 95%: -573,54, -309,61; p<0,001). Un miglioramento della classe funzionale rispetto al basale si è registrato nel 29% dei pazienti del gruppo sotatercept rispetto al 13,8% del gruppo placebo (p<0,001).

Tabella 4: Morte o eventi di peggioramento clinico

Figura 2: Curva di Kaplan-Meier del tempo alla morte o alla prima comparsa di eventi di peggioramento clinico

Farmacocinetica

Nei pazienti con PAH, le medie geometriche (%CV) della AUC allo steady state e la concentrazione massima (C_max) allo steady state alla dose di 0,7 mg/kg ogni 3 settimane (Q3W) sono state rispettivamente di 171,3 μg•d/ml (34,2%) e 9,7 μg/ml (30%CV). Dopo somministrazione sottocutanea di singole dosi comprese tra 0,1 mg/kg e 1,0 mg/kg, la AUC e la C_max di sotatercept aumentano in maniera proporzionale alla dose. In seguito alla somministrazione multipla Q3W, lo steady state viene raggiunto dopo circa 15 settimane. Il rapporto di accumulo per l'AUC di sotatercept è di circa 2,2.

Assorbimento

Con la formulazione sottocutanea, la biodisponibilità assoluta è di circa il 66%. Dopo dosi multiple sottocutanee (0,1 mg/kg ogni 4 settimane) in donne in post-menopausa, la concentrazione massima di sotatercept è stata raggiunta dopo un tempo mediano (T_max) di circa 7 giorni (intervallo 2-8 giorni).

Distribuzione

Il volume di distribuzione centrale (%CV) di sotatercept è di circa 3,6 l (24,7%). Il volume di distribuzione periferico (%CV) corrisponde a circa 1,7 l (73,3%).

Metabolismo

Il sotatercept viene catabolizzato attraverso i processi generali di degradazione proteica.

Eliminazione

La clearance di sotatercept è di circa 0,18 l/giorno. La media geometrica dell'emivita terminale (%CV) è pari a circa 21 giorni (33,8%).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non si sono riscontrate differenze significative dal punto di vista clinico nella farmacocinetica (FC) di sotatercept in base all'età (18-81 anni), al sesso o all'appartenenza etnica.

La clearance (CL) e il volume di distribuzione centrale (Vc) di sotatercept sono aumentati con l'aumento del peso corporeo. Lo schema posologico raccomandato in base al peso porta a una esposizione uniforme al sotatercept, indipendentemente dal peso corporeo.

Disturbi della funzionalità epatica

Si presuppone che un disturbo della funzionalità epatica (determinato mediante la classificazione di Child-Pugh) non influenzi il metabolismo di sotatercept, perché quest'ultimo viene metabolizzato attraverso il catabolismo cellulare. Sotatercept non è stato studiato nei pazienti affetti da PAH con disturbi della funzionalità epatica (classe Child-Pugh da A a C).

Disturbi della funzionalità renale

La FC di sotatercept è risultata simile nei pazienti affetti da PAH con un disturbo lieve o moderato della funzionalità renale (eGFR tra 30 e 89 ml/min/1,73 m²) e nei pazienti con funzionalità renale normale (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m²). La FC di sotatercept è risultata simile anche nei pazienti senza PAH con insufficienza renale terminale (ESKD) e nei pazienti con funzionalità renale normale.

Winrevair non è emodializzabile. Non si raccomanda un aggiustamento della dose per i pazienti con disturbi della funzionalità renale. Sotatercept non è stato studiato nei pazienti affetti da PAH con disturbo severo della funzionalità renale (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²).

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione ripetuta

Nel ratto e nella scimmia, gli studi più lunghi sulla tossicità sottocutanea sono durati rispettivamente 3 mesi e 9 mesi. Nei ratti che avevano ricevuto dosi di 0,3; 3 e 30 mg/kg una volta alla settimana per 3 mesi si sono manifestati eventi indesiderati quali degenerazione dei dotti efferenti/testicoli, congestione/necrosi surrenalica e glomerulonefrite membranoproliferativa e nefrite tubulointerstiziale nei reni. Le alterazioni surrenaliche e renali sono risultate parzialmente reversibili dopo una fase di recupero di 1 mese. Nelle scimmie in cui era stata somministrata una dose di 1; 2,6 e 10 mg/kg una volta ogni 4 settimane e di 10 mg/kg una volta ogni 2 settimane, le alterazioni indesiderate comprendevano glomerulonefrite e nefrite tubulointerstiziale nei reni. Le alterazioni renali nelle scimmie sono risultate in parte reversibili dopo una fase di recupero di 3 mesi. Nelle scimmie, all'esposizione clinica erano presenti infiltrati infiammatori nel plesso coroideo. Al No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) nel ratto e nella scimmia l'esposizione a sotatercept è stata ≤2 volte l'esposizione clinica alla dose massima raccomandata nell'essere umano (MRHD).

Genotossicità e cancerogenicità

Con il sotatercept non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità né sulla mutagenicità.

Tossicità per la riproduzione

In uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce nel ratto femmina, sotatercept è stato somministrato per via sottocutanea una volta alla settimana a dosi di 5, 15 e 50 mg/kg, iniziando 2 settimane prima dell'accoppiamento e proseguendo fino al giorno 7 della gravidanza. A dosi ≥15 mg/kg (esposizioni a partire da 9 volte la MRHD, in base alla AUC stimata), i tassi di gravidanza si sono ridotti e si sono verificati un aumento delle perdite pre- e post-impianto e una riduzione del numero di nati vivi delle nidiate. Una durata prolungata del ciclo è comparsa solo a 50 mg/kg (corrispondente a 21 volte la MRHD, in base alla AUC stimata).

In uno studio sulla fertilità nel ratto maschio è stato somministrato sotatercept per 13 settimane una volta alla settimana a dosi di 0,3; 3 e 30 mg/kg per via sottocutanea (iniziando 10 settimane prima dell'accoppiamento). Un sottogruppo di animali è stato esaminato dopo una fase di recupero di 13 settimane. A una dose ≥0,3 mg/kg (corrispondente a 0,5 volte la MRHD, in base alla AUC stimata) sono state rilevate alterazioni istologiche irreversibili nei dotti efferenti, nei testicoli e nell'epididimo. Una riduzione reversibile della fertilità si è osservata a una dose di 30 mg/kg (corrispondente a 20 volte la MRHD, in base alla AUC stimata).

Negli studi sulla tossicità per lo sviluppo embriofetale, gli animali in gravidanza sono stati trattati durante l'organogenesi con sotatercept per via sottocutanea. I ratti sono stati trattati ai giorni di gravidanza 6 e 13 con una dose di 5, 15 o 50 mg/kg e i conigli ai giorni di gravidanza 7 e 14 con una dose di 0,5; 1,5 o 5 mg/kg di sotatercept. In entrambe le specie si sono registrati un numero ridotto di feti vitali e un ridotto peso fetale, un ritardo dell'ossificazione e un aumento dei riassorbimenti e delle perdite post-impianto. Nei ratti e nei conigli questi effetti si sono osservati a esposizioni (in base alla superficie sotto la curva [AUC]) che corrispondevano rispettivamente a circa 4 e 0,6 volte la MRHD. Solo nel ratto, a un livello di esposizione pari a 15 volte l'esposizione umana alla MRHD, sono comparse delle alterazioni scheletriche (aumento del numero di coste soprannumerarie e variazioni del numero di vertebre toraciche o lombari).

In uno studio sul ratto, condotto per esaminare lo sviluppo pre- e postnatale, è stato somministrato sotatercept per via sottocutanea a dosi di 1,5 e 5 mg/kg ai giorni di gravidanza 6 e 13 o a dosi di 1,5; 5 o 10 mg/kg durante l'allattamento ai giorni 1, 8 e 15. Negli animali giovani della prima generazione filiale (F1) di madri sottoposte a trattamento durante la gravidanza (esposizione stimata fino a 2 volte la MRHD) non si sono manifestati effetti indesiderati. Negli animali giovani F1 di madri sottoposte a trattamento durante l'allattamento, a un'esposizione stimata (in base alla AUC) a partire da 2 volte la MRHD, la riduzione del peso degli animali giovani era correlata a un ritardo della maturazione sessuale.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Il medicamento può essere miscelato solo con i medicamenti elencati in «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Per ragioni microbiologiche, il medicamento deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione o comunque entro 4 ore dalla ricostituzione.

Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale, per proteggere il contenuto dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicamento vedere «Stabilità».

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Il flaconcino (i flaconcini) di Winrevair con la polvere liofilizzata deve (devono) essere preparato (preparati) e somministrato (somministrati) da un operatore sanitario. Di seguito è disponibile una guida passo per passo per la preparazione e la somministrazione.

Istruzioni per la ricostituzione

·Prelevare il flaconcino (i flaconcini) dal frigorifero e attendere 15 minuti, in modo che il medicamento può raggiungere la temperatura ambiente prima della preparazione.

·Controllare il flaconcino per accertarsi che il prodotto non sia scaduto. La polvere deve essere di colore bianco o biancastro e può apparire come una massa compatta o sfaldata.

·Togliere il coperchio di protezione del flaconcino di Winrevair contenente la polvere liofilizzata e detergere il tappo di gomma con un tampone imbevuto di alcol.

·Ricostituire il contenuto del flaconcino con acqua sterile:

·Iniettare in ogni flaconcino di Winrevair da 45 mg 1,0 ml acqua sterile.

·Iniettare in ogni flaconcino di Winrevair da 60 mg 1,0 ml acqua sterile.

In questo modo si ottiene una concentrazione finale di 50 mg/ml.

·Far oscillare con cautela il flaconcino, per ricostituire la polvere del medicamento. NON scuotere né agitare energicamente.

·Lasciar riposare il flaconcino fino a 3 minuti, per far scomparire le bollicine d'aria.

·Ispezionare visivamente la soluzione ricostituita. Se Winrevair è stato miscelato correttamente, deve essere da limpido a leggermente opalescente e da incolore a leggermente giallo-brunastro e non deve contenere grumi né polvere.

·Se è stata prescritta una confezione da 2 flaconcini, ripetere i passaggi di questa sezione per il secondo flaconcino.

·Utilizzare la soluzione ricostituita il prima possibile, in ogni caso entro 4 ore dalla ricostituzione.

Istruzioni per la somministrazione

·Prelavare la dose appropriata di Winrevair da uno o entrambi i flaconcini, dipendente del volume da iniettare.

·Scegliere la sede di iniezione sull'addome (ad almeno 5 cm di distanza dall'ombelico), sulla coscia o sul braccio e detergerla con un tampone imbevuto di alcol. Scegliere per ogni iniezione una sede diversa, che sia priva di cicatrici, irritazioni ed ematomi.

·Praticare l'iniezione sottocutanea.

Smaltire la siringa vuota in un contenitore imperforabile per oggetti taglienti. Non riutilizzare la siringa.

Numero dell'omologazione

69129 (Swissmedic)

Confezioni

Flaconcino di vetro tipo I, chiuso con un tappo in gomma bromobutilica e un sigillo in alluminio con capsula di chiusura flip-off color verde lime in polipropilene.

Winrevair 45 mg polvere per soluzione iniettabile

·Confezione da 1 flaconcino. [B]

·Confezione da 2 flaconcini. [B]

Winrevair 60 mg polvere per soluzione iniettabile

·Confezione da 1 flaconcino. [B]

·Confezione da 2 flaconcini. [B]

Titolare dell’omologazione

MSD MERCK SHARP & DOHME AG

Lucerna

Stato dell'informazione

Agosto 2024

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