AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. di una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto. Per informazioni sulla segnalazione degli effetti collaterali, si veda la sezione «Effetti indesiderati».

AQUIPTA^®

AbbVie AG

Composizione

Principi attivi

Atogepant

Sostanze ausiliarie

Copovidone K 28, tocofersolan, mannitolo (E 421), cellulosa microcristallina, cloruro di sodio, croscarmellosa sodica, biossido di silicio altamente disperso, sodio stearil fumarato.

1 compressa da 10 mg o 60 mg contiene 5,26 mg di sodio e/o 31,48 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

AQUIPTA 10 mg compresse

1 compressa contiene 10 mg di Atogepant. Compressa di colore da bianco a biancastro, rotonda, biconvessa, con impressi «A» e «10» su un lato.

AQUIPTA 60 mg compresse

1 compressa contiene 60 mg di Atogepant. Compressa di colore da bianco a biancastro, ovale, biconvessa, con impressi «A60» su un lato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento profilattico dell'emicrania negli adulti, se indicato.

Posologia/Impiego

L'indicazione alla terapia deve essere formulata da un dottore o una dottoressa esperto/a nel campo del trattamento dell'emicrania e da questi supervisionata durante il proseguimento del trattamento.

Dosaggio abituale

La dose raccomandata orale per AQUIPTA è 60 mg una volta al giorno.

Adeguamento posologico a causa di interazioni

Gli adeguamenti posologici per l'uso concomitante di alcuni medicinali sono elencati nella Tabella 1 (si veda «Interazioni»).

Tabella 1: Adeguamenti posologici in caso di interazioni e per gruppi speciali di pazienti

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

La modellizzazione farmacocinetica della popolazione indica che non ci sono differenze farmacocinetiche clinicamente significative tra i partecipanti allo studio più anziani (≥65 anni) e quelli più giovani. Non è richiesto alcun adeguamento posologico di AQUIPTA nei pazienti anziani.

Pazienti con disturbi della funzione epatica

L'uso di AQUIPTA deve essere evitato nei pazienti con grave insufficienza epatica. Non si raccomanda alcun adeguamento posologico nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (si veda «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzione renale

Nei pazienti con grave insufficienza renale (CLcr 15-29 ml/min) e nei pazienti con insufficienza renale in fase terminale (end-stage renal disease, ESRD) (CLcr < 15 ml/min), la dose raccomandata di AQUIPTA è di 10 mg una volta al giorno. Nei pazienti con ESRD sottoposti a dialisi intermittente, AQUIPTA deve essere assunto preferibilmente dopo la dialisi. Non si raccomanda alcun adeguamento posologico nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (si veda «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

Sinora non sono state dimostrate la sicurezza e l'efficacia di AQUIPTA in bambini e adolescenti sotto i 18 anni. Non sono disponibili dati. AQUIPTA non è omologato per l'uso nella popolazione pediatrica.

Ritardo nella somministrazione

Se si salta una dose, questa deve essere assunta il prima possibile. Tuttavia, se la dose è stata dimenticata per un giorno intero, la dose dimenticata deve essere saltata e la dose successiva deve essere assunta come previsto.

Modo di somministrazione

AQUIPTA viene assunto per via orale una volta al giorno con o senza cibo.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie (si veda «Composizione»).

Avvertenze e misure precauzionali

Disturbi della funzione epatica

AQUIPTA non è raccomandato per i pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa (si veda «Posologia/Impiego»).

Pazienti che non sono stati esaminati negli studi clinici di Fase 3

I pazienti con malattie cardiovascolari o cerebrovascolari clinicamente rilevanti, come cardiopatia ischemica, disturbi del ritmo o della conduzione cardiaca, infarto del miocardio, attacco ischemico transitorio, insufficienza cardiaca, ipertensione non controllata, sono stati esclusi dagli studi pivotal. Per questi pazienti non sono disponibili dati sulla sicurezza.

Cefalea da uso eccessivo di farmaci (MOH, medication overuse headache)

L'uso eccessivo di farmaci per il trattamento acuto per la cefalea può aggravarla. Sebbene non ci siano prove che l'uso una volta al giorno di Atogepant per il trattamento preventivo possa portare alla MOH, si deve sospettare comunque una diagnosi di MOH nei pazienti che soffrono regolarmente o quotidianamente di mal di testa nonostante (o a causa di) un uso regolare di farmaci per il trattamento acuto per la cefalea. In tal caso o in presenza di tale sospetto, il farmaco per il trattanebti acuto deve essere sospeso.

Sodio

AQUIPTA 10 mg compresse contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è pressoché «privo di sodio».

AQUIPTA 60 mg compresse contiene 31,48 mg di sodio per compressa, pari all'1,6 % dell'apporto massimo giornaliero di sodio nella dieta di 2 g raccomandato dall'OMS per un adulto.

Interazioni

Effetto di altri medicamenti su AQUIPTA

Atogepant viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo, principalmente da parte del CYP3A4.

In vitro, Atogepant è un substrato di P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 e OAT1. Atogepant non è un substrato di OAT3, OCT2 o MATE1.

Sono stati condotti studi di interazione tra medicamenti somministrati in concomitanza elencati nella tabella seguente.

Tabella 2. Effetti clinici di altri medicamenti su Atogepant

^aGMR – Rapporto delle medie geometriche definito come l'esposizione (concentrazione massima o area sotto la curva AUC) all'Atogepant quando usato con il medicamento concomitante diviso per l'esposizione all'Atogepant senza medicamento concomitante.

^bCI = intervallo di confidenza

Effetto di AQUIPTA su altri medicamenti

In vitro, Atogepant non è un inibitore dei CYP3A4, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 o 2D6 a concentrazioni clinicamente rilevanti. Atogepant non inibisce MAO-A nè UGT1A1 a concentrazioni clinicamente rilevanti. Non si prevede che Atogepant causi interazioni farmacologiche clinicamente significative attraverso l'inibizione di CYP450, MAO-A o UGT1A1. Atogepant non è un induttore di CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

In vitro, Atogepant non è un inibitore della P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, NTCP, BSEP, MRP3 o MRP4 a concentrazioni clinicamente rilevanti. Atogepant è un debole inibitore di OATP1B1, OATP1B3, OCT1 e MATE1. Non si prevede che Atogepant causi interazioni farmacologiche cliniche con questi trasportatori.

Sono stati condotti studi di interazione tra medicamenti somministrati in concomitanza elencati nella tabella seguente.

Tabella 3. Effetti clinici di Atogepant su altri medicamenti

^aGMR – Rapporto delle medie geometriche definito come l'esposizione (concentrazione massima o area sotto la curva AUC) al medicamento concomitante quando usato con Atogepant diviso per l'esposizione al medicamento concomitante senza Atogepant.

^bCI = intervallo di confidenza

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Sono disponibili solo dati limitati sulla somministrazione di Atogepant nelle donne in gravidanza. Gli studi sperimentali sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (si veda «Dati preclinici»). L'uso di AQUIPTA non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Allattamento

Non è noto se Atogepant passi nel latte materno. I dati tossicologici disponibili provenienti da studi sugli animali hanno dimostrato che Atogepant passa nel latte. Non si può escludere un rischio per il neonato/lattante. Si deve decidere se l'allattamento al seno deve essere interrotto o se il trattamento con AQUIPTA deve essere interrotto o sospeso. Tenere conto sia del beneficio dell'allattamento al seno per il bambino sia del beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati relativi agli effetti di Atogepant sulla fertilità negli uomini. Gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti del trattamento con Atogepant sulla fertilità femminile o maschile.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito. Tuttavia, AQUIPTA può causare affaticamento/sonnolenza in alcuni pazienti. Occorre prestare attenzione alla guida o all'uso di macchinari finché i pazienti non sono ragionevolmente certi che AQUIPTA non comprometta le loro prestazioni.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di AQUIPTA è stata valutata in 2.657 pazienti affetti da emicrania che hanno ricevuto almeno una dose di AQUIPTA. Di questi, 1.225 pazienti sono stati trattati con AQUIPTA per almeno 6 mesi e 826 pazienti sono stati trattati con AQUIPTA per almeno 12 mesi.

Negli studi clinici di 12-settimane controllati con placebo, 678 pazienti hanno ricevuto almeno una dose di AQUIPTA 60 mg una volta al giorno e 663 pazienti hanno ricevuto placebo.

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati sono stati nausea (7%), stipsi (7 %) e affaticamento/sonnolenza (5 %). La maggior parte degli effetti indesiderati è stata di natura lieve o moderata. L'effetto indesiderato più comune che ha portato all'interruzione del trattamento è stato la nausea (0,6 %).

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza.

Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto frequente (≥1/10), frequente (≥1/100, < 1/10), occasionale (≥1/1.000, < 1/100), rara (≥1/10.000, < 1/1.000) o molto rara (< 1/10.000), non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).

*Definita negli studi clinici come perdita di peso di almeno il 7 % in qualsiasi momento.

**Negli studi clinici sono stati osservati casi di livelli elevati di ALT-/AST (definiti negli studi clinici come ≥3 x il limite superiore della norma [upper limit of normal, ULN]) temporalmente associati ad Atogepant, compresi casi con anamnesi positiva di dechallenge che si sono risolti entro 8 settimane dalla sospensione. Tuttavia, l'incidenza complessiva è stata paragonabile nei bracci di trattamento con Atogepant e placebo.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Negli studi clinici, Atogepant è stato somministrato in dose singola fino a 300 mg e in dosi multiple fino a 170 mg una volta al giorno. Gli effetti collaterali sono stati paragonabili a quelli a dosi inferiori e non sono state riconosciute tossicità specifiche. Non è noto alcun antidoto per AQUIPTA. Il trattamento di una posologia eccessiva con AQUIPTA deve consistere in misure generali di supporto, compreso il monitoraggio dei parametri vitali e l'osservazione dello stato clinico del paziente.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N02CD07

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

Atogepant è un antagonista del recettore della calcitonina (Gene-Related Peptide - CGRP) che blocca il legame del CGRP al recettore e contrasta la funzione del recettore CGRP. Il CGRP è un neuropeptide che è stato collegato alla fisiopatologia dell'emicrania. Nel sistema trigeminovascolare, il CGRP modula la segnalazione nocicettiva e l'infiammazione e agisce anche come vasodilatatore.

Elettrofisiologia cardiaca

A una dose 5-volte superiore alla dose massima giornaliera raccomandata, AQUIPTA non prolunga l'intervallo-QT.

Efficacia clinica

AQUIPTA è stato studiato in due studi pivotal per la profilassi dell'emicrania nell'intero spettro dell'emicrania cronica ed episodica. Lo studio sull'emicrania episodica (ADVANCE) ha incluso pazienti che soddisfacevano i criteri dell'International Classification of Headache Disorders (ICHD) per una diagnosi di emicrania con o senza aura. Lo studio sull'emicrania cronica (PROGRESS) ha incluso pazienti che soddisfacevano anche i criteri ICHD per l'emicrania cronica. Entrambi gli studi hanno escluso i pazienti con infarto miocardico, ictus o attacchi ischemici transitori nei sei mesi prima dello screening.

Emicrania episodica

AQUIPTA è stato studiato in uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo per la profilassi dell'emicrania episodica (da 4 a 14 giorni di emicrania al mese) (ADVANCE). I pazienti sono stati randomizzati a AQUIPTA 60 mg (N = 235) o placebo (N = 223) una volta al giorno per 12 settimane. È stato consentito il trattamento acuto della cefalea (triptani, derivati dell'ergotamina, FANS, paracetamolo e oppioidi).

Complessivamente, l'88 % dei pazienti ha completato la fase di studio in doppio cieco di 12-settimane. L'età media dei pazienti era di 42 anni (tra i 18 e i 73 anni); l'89 % era di sesso femminile e l'83 % era caucasico. La frequenza media dell'emicrania al basale era di circa 8 giorni di emicrania al mese ed era comparabile in entrambi i bracci di trattamento.

L'endpoint primario di efficacia era la variazione del numero medio di giorni di emicrania mensili (MMD) rispetto al basale durante il periodo di trattamento di 12-settimane.

Il trattamento con AQUIPTA in ADVANCE ha mostrato miglioramenti statisticamente significativi nei risultati primari e nei principali risultati secondari di efficacia controllati per molteplicità rispetto al placebo, come riassunto nella Tabella 4.

Tabella 4: Endpoint di efficacia in ADVANCE

^aScore sul Migraine Specific Quality of Life Questionnaire versione 2.1 nel dominio Role Function Restrictive

La Figura 1 mostra la variazione media di MMD rispetto al basale in ADVANCE. I pazienti trattati con AQUIPTA 60 mg una volta al giorno hanno avuto una maggiore riduzione media di MMD dal basale durante il periodo di trattamento di 12-settimane rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il placebo. Durante il primo mese di trattamento, si è registrata una maggiore riduzione media del numero di giorni di emicrania settimanale rispetto al basale con AQUIPTA 60 mg una volta al giorno rispetto al placebo.

Figura 1: Variazione del numero di giorni di emicrania mensile rispetto al basale in ADVANCE

Efficacia a lungo termine

In uno studio in aperto in cui pazienti con emicrania episodica hanno ricevuto AQUIPTA 60 mg una volta al giorno, l'efficacia è stata mantenuta fino a 1 anno. Il 68,4 % dei pazienti ha completato la fase di trattamento. La riduzione del numero medio di giorni mensili di emicrania (metodo dei minimi quadrati) è stata di -3,8 giorni nel primo mese (settimane 1-4) ed è migliorata fino a una riduzione media (metodo dei minimi quadrati) di -5,2 giorni nell'ultimo mese (settimane 49-52). Circa l'84 %, il 70 % e il 48 % dei pazienti ha riportato una riduzione del numero di giorni di emicrania mensile ≥50 %, ≥75 % e 100 % rispettivamente alla settimana 49-52.

Emicrania cronica

AQUIPTA è stato esaminato in uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo (PROGRESS) per la profilassi dell'emicrania cronica (15 o più giorni di cefalea al mese con almeno 8 giorni di emicrania). I pazienti sono stati randomizzati a AQUIPTA 60 mg (N = 262) o placebo (N = 259) una volta al giorno per 12 settimane. A un sottogruppo di pazienti (11 %) è stato consentito l'impiego di farmaci concomitanti per la profilassi dell'emicrania (ad esempio, amitriptilina, propranololo, topiramato). È stato consentito il trattamento acuto della cefalea (triptani, derivati dell'ergotamina, FANS, paracetamolo e oppioidi). Sono stati inclusi anche i pazienti con un uso eccessivo di farmaci in acuto e con cefalea dovuta a un uso eccessivo di farmaci.

Un totale di 463 (89 %) pazienti ha completato lo studio in doppio cieco di 12-settimane. L'età media dei pazienti era di 42 anni (tra i 18 e i 74 anni); l'87 % era di sesso femminile e l'59 % era caucasico. La frequenza media dell'emicrania al basale era di circa 19 giorni di emicrania al mese ed era comparabile in entrambi i bracci di trattamento.

L'endpoint primario di efficacia era la variazione di MMD media rispetto al basale durante il periodo di trattamento di 12 settimane.

Il trattamento con AQUIPTA ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo nei risultati primari e nei risultati principali secondari di efficacia controllati per molteplicità in PROGRESS rispetto al placebo, come riassunto nella Tabella 5.

Tabella 5: Endpoint di efficacia in PROGRESS

^aScore sul Migraine Specific Quality of Life Questionnaire versione 2.1 nel dominio Role Function Restrictive

La Figura 2 mostra la variazione media di MMD rispetto al basale in PROGRESS. I pazienti trattati con AQUIPTA 60 mg una volta al giorno hanno avuto una maggiore riduzione media di MMD dal basale durante il periodo di trattamento di 12-settimane rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il placebo.

Figura 2: Variazione del numero di giorni di emicrania mensile rispetto al basale in PROGRESS

Pediatria

Non sono disponibili dati relativi all'uso nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale di AQUIPTA, Atogepant viene assorbito rapidamente e i valori mediani di T_max sono compresi tra 1 e 2 ore. Dopo la somministrazione una volta al giorno, Atogepant mostra una farmacocinetica proporzionale alla dose senza accumulo fino a 170 mg (circa 3 volte superiore alla dose massima raccomandata).

Influenza del cibo

Quando AQUIPTA è stato somministrato con un pasto ad alto contenuto di grassi, l'effetto del cibo non è stato significativo (AUC e C_max sono state ridotte rispettivamente del 18 % e del 22 % circa, senza alcun effetto sul tempo mediano alla concentrazione massima di Atogepant nel plasma). AQUIPTA è stato somministrato indipendentemente da un pasto negli studi di efficacia clinica.

Distribuzione

Il legame con le proteine plasmatiche di Atogepant non è risultato dipendente dalla concentrazione nell'intervallo compreso tra 0,1 e 10 μM; la frazione non legata di Atogepant nel plasma umano è stata di circa il 4,7 %. Il volume apparente medio di distribuzione di Atogepant (Vz/F) dopo la somministrazione orale è di circa 292 litri.

Metabolismo

Atogepant viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo, soprattutto da parte del CYP3A4.

Il composto progenitore (Atogepant) e un metabolita coniugato glucuronide (M23) sono i componenti circolanti più abbondanti nel plasma umano.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione di Atogepant è di circa 11 ore. La clearance orale apparente (CL/F) media di Atogepant è di circa 19 l/h. Dopo la somministrazione di una singola dose orale di 50 mg ¹⁴C-Atogepant in volontari sani di sesso maschile, il 42 % e il 5 % della dose è stato escreto immutato nelle feci e nelle urine, rispettivamente.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Sulla base di un'analisi farmacocinetica basata sulla popolazione, l'età (18 a 78 anni), il sesso, l'etnia (caucasici vs. giapponesi o cinesi) e il peso corporeo (40,7 a 196 kg) non hanno avuto effetti significativi sulla farmacocinetica (C_max e AUC) di Atogepant. Pertanto, non sono necessari adeguamenti posologici in base a questi fattori.

Disturbi della funzione renale

La via di eliminazione renale gioca un ruolo secondario nella clearance di Atogepant. Sulla base di analisi farmacocinetiche basate sulla popolazione, non vi è alcuna differenza significativa nella farmacocinetica di Atogepant nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (CLcr 30-89 ml/min) rispetto a quelli con funzionalità renale normale (CLcr > 90 ml/min). Poiché i pazienti con insufficienza renale grave o malattia renale in fase terminale (ESRD; CLcr < 30 ml/min) non sono stati studiati, Atogepant 10 mg è raccomandato per questi pazienti.

Disturbi della funzione epatica

Nei pazienti con preesistente insufficienza epatica lieve (Child-Pugh stadio A), moderata (Child-Pugh stadio B) o grave (Child-Pugh stadio C), l'esposizione totale ad Atogepant è aumentata rispettivamente del 24 %, 15 % e 38 %. Tuttavia, l'esposizione all'Atogepant non legato era circa 3-volte superiore nei pazienti con insufficienza epatica grave. L'uso di AQUIPTA deve essere evitato nei pazienti con grave insufficienza epatica.

Dati preclinici

Sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, cancerogenicità e fertilità, i dati preclinici non indicano particolari rischi per l'uomo.

Tossicità riproduttiva

La somministrazione orale di Atogepant (0, 5, 15, 125 o 750 mg/kg/die) a ratte gravide durante l'organogenesi alle due dosi più alte studiate (125 e 750 mg/kg) ha provocato una diminuzione del peso corporeo fetale e un aumento dell'incidenza di anomalie scheletriche nei feti, non associata a tossicità materna. Alla dose senza effetti indesiderati sullo sviluppo embriofetale (15 mg/kg/die), l'esposizione plasmatica (AUC) era circa 4-volte superiore a quella dell'uomo alla dose di 60 mg/die.

La somministrazione orale di Atogepant (0, 30, 90 o 130 mg/kg/die) a coniglie gravide durante l'organogenesi ha determinato un aumento dell'incidenza di alterazioni viscerali e scheletriche alla dose elevata (130 mg/kg/die). Alla dose senza effetti indesiderati sullo sviluppo nei conigli (90 mg/kg/die), l'esposizione plasmatica (AUC) era circa 3-volte superiore a quella dell'uomo alla dose di 60 mg/die.

La somministrazione orale di Atogepant (0, 15, 45 o 125 mg/kg/die) a ratti durante la gestazione e l'allattamento ha determinato una riduzione del peso corporeo della prole alla dose più alta (125 mg/kg/die). L'esposizione plasmatica (AUC) alla dose più alta testata senza effetti sullo sviluppo della prole (45 mg/kg/die) era circa 5-volte superiore a quella nell'uomo alla dose di 60 mg/die.

Test di tossicità su animali giovani

L'impiego di Atogepant sotto forma di somministrazione orale una volta al giorno di 10, 30 o 200 mg/kg/die a giovani ratti dal 28 al 70°giorno dopo la nascita non è stato associato a effetti indesiderati sullo sviluppo.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

69128 (Swissmedic)

Confezioni

AQUIPTA 10 mg: Confezioni blister da 28 compresse (B)

AQUIPTA 60 mg: Confezioni blister da 28 compresse (B)

Titolare dell’omologazione

AbbVie AG, 6330 Cham

Stato dell'informazione

Agosto 2023