AIPS - Ricerca individuale

▼Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per le indicazioni sulla notifica degli effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

TIBSOVO

Composizione

Principi attivi

Ivosidenib

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, ipromellosa acetato succinato, silice colloidale anidra, magnesio stearato, sodio laurilsolfato (E487)

Film di rivestimento

Ipromellosa, biossido di titanio (E171), lattosio monoidrato (10 mg), triacetina, lacca di alluminio indigotina (E132)

Contiene un massimo di 5,2 mg di sodio per compressa rivestita con film.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compressa rivestita con film contenente 250 mg di ivosidenib.

Compresse rivestite con film blu, di forma ovale, lunghe circa 18 mm, con impresso "IVO" su un lato e "250" sull’altro lato.

Indicazioni/Possibilità d’impiego

Leucemia mieloide acuta

Tibsovo, in combinazione con azacitidina, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia mieloide acuta (LMA) di nuova diagnosi con una mutazione dell’isocitrato deidrogenasi-1 (IDH1) R132 che non sono idonei a ricevere una chemioterapia di induzione intensiva. Sono esclusi i pazienti affetti da leucemia acuta promielocitica (LAP) (cfr. «Proprietà/Effetti»).

Colangiocarcinoma

La monoterapia con Tibsovo è indicata per il trattamento di pazienti adulti con colangiocarcinoma localmente avanzato o metastatico con mutazione IDH1 R132 la cui malattia è progredita dopo almeno una linea di terapia sistemica (cfr. «Proprietà/Effetti»).

Posologia/impiego

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di medici esperti nell’uso di medicamenti antitumorali.

Prima di assumere Tibsovo, la presenza di una mutazione IDH1 R132 nei pazienti deve essere confermata utilizzando un test diagnostico validato (cfr. «Efficacia clinica»).

Posologia abituale

Leucemia mieloide acuta

La dose raccomandata è di 500 mg di ivosidenib (2 compresse da 250 mg) da assumere per via orale una volta al giorno. Ivosidenib deve essere iniziato il giorno 1 del ciclo 1 in combinazione con azacitidina 75 mg/m² superficie corporea, per via endovenosa o sottocutanea, una volta al giorno nei giorni da 1 a 7 di ciascun ciclo di 28 giorni. Consultare l’informazione professionale completa dell’azacitidina.

Colangiocarcinoma

La dose raccomandata è di 500 mg di ivosidenib (2 compresse da 250 mg) da assumere per via orale una volta al giorno.

Durata del trattamento

Leucemia mieloide acuta

Il trattamento deve essere continuato fino alla progressione della malattia o fino a quando non è più tollerato dal paziente.

Si raccomanda di trattare i pazienti per un minimo di 6 cicli.

Colangiocarcinoma

Il trattamento deve essere continuato fino alla progressione della malattia o fino a quando il trattamento non è più tollerato dal paziente.

Assunzione dimenticata o ritardata

Se l’assunzione di una dose è stata dimenticata o non è stata effettuata all’ora consueta, le compresse devono essere assunte il più presto possibile, entro 12 ore dalla dose dimenticata. Non si devono assumere due dosi in meno di 12 ore. Le compresse devono essere assunte come di consueto il giorno successivo.

Se una dose viene vomitata, non devono essere assunte compresse sostitutive. Le compresse devono essere assunte come di consueto il giorno successivo.

Precauzioni da prendere prima della somministrazione e monitoraggio

Prima di iniziare il trattamento è necessario eseguire un elettrocardiogramma (ECG). L’intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc) deve essere inferiore a 450 msec prima dell’inizio del trattamento e, in presenza di QT anomalo, i medici devono rivalutare attentamente il rapporto rischio/beneficio dell’inizio di ivosidenib. In caso di prolungamento dell’intervallo QTc tra 480 msec e 500 msec, l’inizio del trattamento con ivosidenib deve rimanere un'eccezione e deve essere accompagnato da un attento monitoraggio.

Dopo l’inizio del trattamento, è necessario eseguire un ECG almeno una volta alla settimana per le prime 3 settimane di trattamento, poi mensilmente e se clinicamente indicato se l’intervallo QTc rimane ≤ 480 msec. Le anomalie dell’intervallo QTc devono essere gestite tempestivamente (cfr. Tabella 1 e «Avvertenze e misure precauzionali»). In caso di sintomatologia suggestiva, è necessario eseguire un ECG come indicato clinicamente.

La somministrazione concomitante di medicamenti noti per prolungare l’intervallo QTc, o di inibitori moderati o potenti del CYP3A4, può aumentare il rischio di prolungamento dell’intervallo QTc e deve essere evitata quando possibile durante il trattamento con Tibsovo. I pazienti devono essere trattati con cautela e l’insorgenza del prolungamento del QTc deve essere monitorata attentamente se non è possibile utilizzare un’alternativa adeguata. Un ECG deve essere eseguito prima della somministrazione concomitante, poi settimanalmente per almeno 3 settimane, quindi mensilmente in seguito e se clinicamente indicato (cfr. sotto e «Avvertenze e misure precauzionali», «Interazioni» ed «Effetti indesiderati»).

L’emocromo completo e i parametri ematochimici devono essere valutati prima di iniziare Tibsovo, almeno una volta alla settimana durante il primo mese di trattamento, una volta ogni due settimane durante il secondo mese, poi mensilmente e ad ogni visita medica per la durata del trattamento, come clinicamente indicato.

Aggiustamento posologico in caso di somministrazione concomitante di inibitori moderati o potenti del CYP3A4

Se non è possibile evitare l’uso di inibitori moderati o potenti del CYP3A4, la dose raccomandata di ivosidenib deve essere ridotta a 250 mg (1 compressa da 250 mg) una volta al giorno. Se l’inibitore moderato o potente del CYP3A4 viene interrotto, la dose di ivosidenib deve essere aumentata a 500 mg dopo almeno 5 emivite dell’inibitore del CYP3A4 (cfr. sopra e «Avvertenze e precauzionali» e «Interazioni»).

Aggiustamenti posologici e raccomandazioni per la gestione degli effetti indesiderati

Il grado 1 è lieve, il grado 2 è moderato, il grado 3 è grave e il grado 4 pericoloso per la vita.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (≥ 65 anni, cfr. le rubriche «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

Non sono disponibili dati per i pazienti di età pari o superiore a 85 anni.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio per i pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh). Non è stata stabilita alcuna raccomandazione di dosaggio per i pazienti con compromissione epatica moderata o grave (classi B e C di Child-Pugh). Tibsovo deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave e questa popolazione di pazienti deve essere attentamente monitorata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Farmacocinetica» ed «Effetti indesiderati»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione renale lieve (eGFR da ≥ 60 a ˂ 90 ml/min/1,73 m²) o moderata (eGFR da ≥ 30 a ˂ 60 ml/min/1,73 m²). Non è stata determinata una dose raccomandata per i pazienti con compromissione renale grave (eGFR ˂ 30 ml/min/1,73 m²). Tibsovo deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale grave e questa popolazione di pazienti deve essere attentamente monitorata (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l’efficacia di Tibsovo nei bambini e negli adolescenti di età < 18 anni non sono state dimostrate. Nessun dato disponibile.

Modo di somministrazione

Tibsovo è destinato all’uso orale.

Le compresse vengono assunte una volta al giorno, ogni giorno all’incirca alla stessa ora. I pazienti non devono mangiare nulla per 2 ore prima e fino a 1 ora dopo l’assunzione delle compresse (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»). Le compresse devono essere deglutite intere con acqua. Non tagliare, schiacciare o masticare.

I pazienti devono essere avvertiti di evitare di consumare pompelmo e succo di pompelmo durante il trattamento (cfr. «Interazioni»). I pazienti devono inoltre essere avvertiti di non ingerire l’essiccante in gel di silice contenuto nel flacone di compresse (cfr. «Indicazioni per la manipolazione»).

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie riportate nella rubrica «Composizione».

Somministrazione concomitante di induttori potenti del CYP3A4 o di dabigatran (cfr. «Interazioni»).

Sindrome del QT lungo congenita.

Anamnesi familiare di morte improvvisa o aritmia ventricolare polimorfa.

Intervallo QT/QTc > 500 msec, indipendentemente dal metodo di correzione (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Avvertenze e misure precauzionali

Sindrome da differenziazione in pazienti con leucemia mieloide acuta

In seguito al trattamento con ivosidenib è stata segnalata una sindrome da differenziazione (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). La sindrome da differenziazione può essere pericolosa per la vita o fatale se non trattata (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»). La sindrome da differenziamento è associata a una rapida proliferazione e differenziazione delle cellule mieloidi. I sintomi comprendono leucocitosi non infettiva, edema periferico, piressia, dispnea, versamento pleurico, ipotensione, ipossia, edema polmonare, malattia polmonare infiammatoria, versamento pericardico, eruzione cutanea, sovraccarico di liquidi, sindrome da lisi tumorale e creatinina aumentata. È necessario informare i pazienti dei segni e dei sintomi della sindrome da differenziazione e consigliare loro di contattare immediatamente il medico in caso di comparsa di tali sintomi.

Se si sospetta una sindrome da differenziazione, è necessario somministrare corticosteroidi sistemici e istituire un monitoraggio emodinamico fino alla risoluzione dei sintomi e per almeno 3 giorni.

Se si osserva leucocitosi, iniziare il trattamento con idrossicarbamide in conformità agli standard istituzionali di cura e con leucoaferesi come previsto dalla pratica clinica (cfr. «Posologia/impiego»).

Ridurre gradualmente i corticosteroidi e l’idrossicarbamide solo dopo la risoluzione dei sintomi. I sintomi della sindrome da differenziazione possono ricomparire se il trattamento con corticosteroidi e/o idrossicarbamide viene interrotto prematuramente. Interrompere il trattamento con Tibsovo se i segni/sintomi gravi persistono per più di 48 ore dopo l’inizio dei corticosteroidi sistemici e riprendere il trattamento con 500 mg di ivosidenib una volta al giorno quando i segni/sintomi sono moderati o più lievi e se le condizioni cliniche del paziente migliorano.

Prolungamento dell’intervallo QTc

In seguito al trattamento con ivosidenib è stato segnalato un prolungamento dell’intervallo QTc dipendente dalla concentrazione (cfr. «Effetti indesiderati»).

Un ECG deve essere eseguito prima dell’inizio del trattamento, almeno una volta alla settimana per le prime 3 settimane di trattamento e poi mensilmente se l’intervallo QTc rimane ≤ 480 msec (cfr. «Posologia/impiego»). Qualsiasi anomalia deve essere gestita immediatamente (cfr. «Posologia/impiego»). In caso di sintomatologia suggestiva, è necessario eseguire un ECG secondo le indicazioni cliniche. In caso di vomito e/o diarrea gravi, è necessario valutare le anomalie degli elettroliti sierici, in particolare l’ipokaliemia e il magnesio.

I pazienti devono essere informati del rischio di prolungamento dell’intervallo QT, dei suoi segni e sintomi (palpitazioni, senso di vertigini, sincope o addirittura arresto cardiaco) e devono essere avvisati di contattare immediatamente il proprio medico in caso di comparsa di tali segni/sintomi.

La somministrazione concomitante di medicamenti noti per prolungare l’intervallo QTc o di inibitori moderati o potenti del CYP3A4 può aumentare il rischio di prolungamento dell’intervallo QTc e deve essere evitata quando possibile durante il trattamento con Tibsovo. I pazienti devono essere trattati con cautela e monitorati attentamente per il prolungamento dell’intervallo QTc se non è possibile utilizzare un’alternativa adeguata. È necessario eseguire un ECG prima della somministrazione concomitante e successivamente se indicato clinicamente. La dose raccomandata di ivosidenib deve essere ridotta a 250 mg una volta al giorno se non è possibile evitare l’uso di inibitori moderati o potenti del CYP3A4 (cfr. «Posologia/impiego» e «Interazioni»).

Se la somministrazione di furosemide (un substrato dell’OAT3) è clinicamente indicata per gestire i segni/sintomi della sindrome da differenziazione, i pazienti devono essere attentamente monitorati per lo squilibrio elettrolitico e il prolungamento del QTc.

I pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o anomalie elettrolitiche devono essere attentamente monitorati, con controlli periodici dell’ECG e degli elettroliti, durante il trattamento con ivosidenib.

Il trattamento con Tibsovo deve essere interrotto definitivamente se i pazienti sviluppano un prolungamento dell’intervallo QTc accompagnato da segni o sintomi di aritmia pericolosa per la vita (cfr. «Posologia/impiego»).

Ivosidenib deve essere usato con cautela nei pazienti con livelli di albumina inferiori alla norma o che sono sottopeso.

Sindrome di Guillain-Barré

Nel programma di sviluppo clinico, la sindrome di Guillain-Barré è stata segnalata in meno dell’1% dei pazienti affetti da LMA trattati con Tibsovo.

I pazienti che assumono Tibsovo devono essere monitorati per verificare la comparsa di nuovi segni o sintomi di neuropatia motoria e/o sensoriale, come debolezza unilaterale o bilaterale, alterazioni sensoriali, parestesie o difficoltà respiratorie. Interrompere definitivamente il trattamento con Tibsovo nei pazienti con diagnosi di sindrome di Guillain-Barré (cfr. «Posologia/impiego»).

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile

Nel programma di sviluppo clinico, la sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) è stata riportata in meno dell’1% dei pazienti affetti da LMA trattati con Tibsovo.

I pazienti che assumono Tibsovo devono essere monitorati per sintomi/segni neurologici o psichiatrici inattesi, sintomi/segni suggestivi di un aumento della pressione intracranica o di un deterioramento neurologico accelerato. Se compaiono tali sintomi/segni, è necessario programmare un esame fisico e neurologico completo il prima possibile e prendere in considerazione una risonanza magnetica. Se si sospetta la PRES, interrompere il trattamento con Tibsovo.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

La leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) è un’infezione virale opportunistica del cervello causata dal virus JCV, che generalmente si manifesta solo in pazienti immunocompromessi. Nell’ambito del programma di sviluppo clinico, la PML è stata riportata in meno dell’1% dei pazienti affetti da LMA trattati con Tibsovo. I pazienti trattati con Tibsovo devono essere monitorati alla ricerca di sintomi suggestivi di PML (ad es. segni cognitivi, neurologici o psichiatrici). In caso di comparsa di tali sintomi/segni, si deve prendere in considerazione l’eventualità di sottoporre il paziente a un neurologo e di adottare le misure diagnostiche appropriate per la PML/il JCV. Se si sospetta una PML, il trattamento con Tibsovo deve essere sospeso fino a quando non sia stata esclusa la PML. Se la PML è confermata, interrompere il trattamento con Tibsovo.

Emorragia

Tibsovo è stato associato a un aumento dell’incidenza di eventi emorragici (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti che assumono Tibsovo devono essere monitorati per i segni e i sintomi di emorragia del sistema nervoso centrale (SNC), emorragia gastrointestinale (GI) e altre emorragie gravi (cfr. «Posologia/impiego» per altri effetti indesiderati di grado 3 o superiore e gli aggiustamenti della dose raccomandati).

Disturbi della funzionalità epatica

La sicurezza e l’efficacia di ivosidenib non sono state stabilite nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica moderata o grave (classe B e C di Child-Pugh). Tibsovo deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica moderata o grave e questa popolazione di pazienti deve essere attentamente monitorata (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Tibsovo deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve (classe A di Child-Pugh) (cfr. «Effetti indesiderati»).

Substrati del CYP3A4

Ivosidenib è un induttore del CYP3A4 e può quindi ridurre l’esposizione sistemica ai substrati del CYP3A4.

I pazienti devono essere monitorati per la perdita di efficacia antimicotica se non è possibile evitare l’uso di itraconazolo o ketoconazolo (cfr. «Interazioni»).

Compromissione renale grave

La sicurezza e l’efficacia di ivosidenib non sono state stabilite nei pazienti con compromissione renale grave (eGFR ˂ 30 ml/min/1,73 m²). Tibsovo deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale grave e questa popolazione di pazienti deve essere attentamente monitorata (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Donne in età fertile / contraccezione

Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con Tibsovo e devono evitare di rimanere incinte durante il trattamento (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Le donne in età fertile o gli uomini la cui partner è in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Tibsovo e per almeno 1 mese dopo l’ultima dose.

Ivosidenib può diminuire le concentrazioni sistemiche dei contraccettivi ormonali e, pertanto, si raccomanda l'’uso concomitante di un metodo contraccettivo di barriera (cfr. «Interazioni» e «Gravidanza, allattamento»).

Intolleranza al lattosio

Tibsovo contiene lattosio. I pazienti affetti da intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio (malattie ereditarie gravi) non devono assumere questo medicamento.

Contenuto di sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Effetto di altri medicamenti su Tibsovo

Uso concomitante controindicato

Induttori potenti del CYP3A4

Ivosidenib è un substrato del CYP3A4. Si prevede che la somministrazione concomitante di induttori potenti del CYP3A4 (ad esempio carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)) riduca le concentrazioni plasmatiche di ivosidenib ed è quindi controindicata durante il trattamento con Tibsovo (cfr. «Controindicazioni»). Non sono stati condotti studi clinici sulla farmacocinetica di ivosidenib in presenza di un induttore del CYP3A4.

Uso concomitante non raccomandato

Inibitori moderati o potenti del CYP3A4

In soggetti sani, una dose singola di 250 mg di ivosidenib e 200 mg di itraconazolo una volta al giorno per 18 giorni ha aumentato l’AUC di ivosidenib, con un rapporto AUC medio geometrico del 269% (IC 90%: 245%, 295%), senza alcuna variazione della C_max. La somministrazione concomitante di inibitori moderati o potenti del CYP3A4 aumenta le concentrazioni plasmatiche di ivosidenib. Ciò può aumentare il rischio di prolungamento dell’intervallo QTc e, quando possibile, durante il trattamento con Tibsovo si devono prendere in considerazione alternative appropriate diverse dagli inibitori moderati o potenti del CYP3A4. Se non è possibile evitare l’uso di inibitori moderati o potenti del CYP3A4, la dose raccomandata di ivosidenib deve essere ridotta a 250 mg una volta al giorno (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»). I pazienti devono essere trattati con cautela e monitorati attentamente per il prolungamento dell’intervallo QTc se non è possibile utilizzare un’alternativa adeguata.

·Gli inibitori moderati del CYP3A4 includono, ad esempio: aprepitant, ciclosporina, diltiazem, eritromicina, fluconazolo, pompelmo e succo di pompelmo, isavuconazolo, verapamil.

·Gli inibitori potenti del CYP3A4 includono, ad esempio: claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, ritonavir e voriconazolo.

Medicamenti noti per prolungare l’intervallo QTc

La somministrazione concomitante di medicamenti noti per prolungare l’intervallo QTc (ad esempio, antiaritmici, fluorochinoloni, antagonisti dei recettori 5-HT3, antimicotici triazolici) può aumentare il rischio di prolungamento dell’intervallo QTc e deve essere evitata quando possibile o devono essere prese in considerazione alternative appropriate durante il trattamento con Tibsovo. I pazienti devono essere trattati con cautela e monitorati attentamente per il prolungamento dell’intervallo QTc se non è possibile utilizzare un’alternativa appropriata (cfr. «Posologia/Impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetto di Tibsovo su altri medicamenti

Uso concomitante controindicato

Interazioni con i trasportatori

Substrati della P-gp

Ivosidenib inibisce la P-gp e ha il potenziale di indurre la P-gp. Può quindi alterare l’esposizione sistemica di principi attivi che sono trasportati principalmente dalla P-gp (ad es. dabigatran). La somministrazione concomitante di dabigatran è controindicata (cfr. «Controindicazioni»).

Uso concomitante non raccomandato

Induzione enzimatica

Enzimi del citocromo P450 (CYP)

Ivosidenib induce i CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e potenzialmente il CYP2C19. Può quindi ridurre l’esposizione sistemica ai substrati di questi enzimi. Durante il trattamento con Tibsovo devono essere prese in considerazione alternative idonee che non siano substrati del CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 o CYP2C9 con un basso indice terapeutico o substrati del CYP2C19. I pazienti devono essere monitorati per la perdita di efficacia del substrato se l’uso di questi medicamenti non può essere evitato (cfr. «Farmacocinetica»).

·I substrati del CYP3A4 con un basso indice terapeutico includono ad esempio: alfentanil, ciclosporina, everolimus, fentanil, pimozide, chinidina, sirolimus e tacrolimus.

·I substrati del CYP2B6 con un basso indice terapeutico includono ad esempio: ciclofosfamide, ifosfamide e metadone.

·I substrati del CYP2C8 con un basso indice terapeutico includono ad esempio: paclitaxel, pioglitazone e repaglinide.

·I substrati del CYP2C9 con un basso indice terapeutico includono ad esempio: fenitoina e warfarin.

·I substrati del CYP2C19 includono ad esempio: omeprazolo.

Itraconazolo o ketoconazolo non devono essere usati in concomitanza con Tibsovo a causa della perdita di efficacia antimicotica attesa.

Ivosidenib può ridurre le concentrazioni sistemiche dei contraccettivi ormonali. Si raccomanda pertanto l’uso concomitante di un metodo contraccettivo di barriera durante il trattamento con Tibsovo e per almeno 1 mese dopo l’ultima dose (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza, allattamento»).

Substrati di OAT3 o OATP1B1/1B3

Ivosidenib inibisce l’OAT3, il polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1 (OATP1B1) e il polipeptide trasportatore di anioni organici 1B3 (OATP1B3). Può quindi aumentare l’esposizione sistemica ai substrati dell’OAT3 o ai substrati dell’OATP1B1/1B3. La somministrazione concomitante di substrati dell’OAT3 (ad es. benzilpenicillina, furosemide) o di substrati sensibili dell’OATP1B1/1B3 (ad es. atorvastatina, pravastatina, rosuvastatina) deve essere evitata quando possibile durante il trattamento con Tibsovo (cfr. «Farmacocinetica»). I pazienti devono essere trattati con cautela se non è disponibile un’alternativa adeguata. Se la somministrazione di furosemide è clinicamente indicata per gestire i segni/sintomi di una sindrome da differenziazione, i pazienti devono essere attentamente monitorati per lo squilibrio elettrolitico e il prolungamento dell’intervallo QTc di qualsiasi tipo.

Uridina-difosfato glucuronosiltransferasi (UGT)

Ivosidenib è potenzialmente in grado di indurre gli UGT e può quindi ridurre l’esposizione sistemica ai substrati di questi enzimi (ad es. lamotrigina, raltegravir). Durante il trattamento con Tibsovo si devono prendere in considerazione alternative appropriate che non siano substrati dell’UGT. I pazienti devono essere monitorati per la perdita di efficacia del substrato UGT se l’uso di questi medicamenti non può essere evitato (cfr. «Farmacocinetica»).

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile / contraccezione

Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con Tibsovo e devono evitare di rimanere incinte durante il trattamento (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Le donne in età fertile e gli uomini la cui partner è in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Tibsovo e per almeno 1 mese dopo l’ultima dose.

Ivosidenib può diminuire le concentrazioni sistemiche dei contraccettivi ormonali; si raccomanda pertanto l’uso concomitante di un metodo contraccettivo alternativo, come i contraccettivi di barriera (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Gravidanza

Non esistono dati adeguati sull’impiego di ivosidenib nelle donne in gravidanza. Studi condotti sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»).

L’uso di Tibsovo non è raccomandato durante la gravidanza o in donne in età fertile che non utilizzano un metodo contraccettivo efficace. Le pazienti devono essere informate del rischio potenziale per il feto se il medicamento è usato durante la gravidanza o se una paziente di sesso femminile (o la partner di sesso femminile di un paziente di sesso maschile in trattamento) rimane incinta durante il trattamento o entro un mese dall’ultima dose.

Allattamento

Non è noto se ivosidenib e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Non sono stati condotti studi su animali per valutare l’escrezione di ivosidenib e dei suoi metaboliti nel latte materno. Non si può escludere un rischio per i neonati/ i lattanti.

L’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con Tibsovo e per almeno 1 mese dopo l’ultima dose.

Fertilità

Non ci sono dati sull’uomo relativi all’effetto di ivosidenib sulla fertilità. Non sono stati condotti studi sulla fertilità animale per valutare l’effetto di ivosidenib. In uno studio di tossicità a dose ripetuta di 28 giorni sono stati osservati effetti indesiderati sugli organi riproduttivi (cfr. «Dati preclinici»). La rilevanza clinica di questi effetti è sconosciuta.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Tibsovo ha un effetto moderato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. In alcuni pazienti sotto ivosidenib sono stati segnalati stanchezza e vertigini (cfr. «Effetti indesiderati»), che devono essere presi in considerazione quando si valuta l’idoneità del paziente alla guida o all’uso di macchinari.

Effetti indesiderati

Leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi in combinazione con azacitidina

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di Tibsovo in pazienti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi in combinazione con azacitidina si basa sui dati di 404 pazienti con neoplasie ematologiche trattati con 500 mg di Tibsovo una volta al giorno in studi clinici di combinazione (in combinazione con azacitidina nello studio registrativo di fase III randomizzato e controllato con placebo, AG120-C-009, e in combinazione con citarabina e daunorubicina o idarubicina nello studio di fase I non randomizzato e non controllato, AG120-221-C-001) o come monoterapia (nello studio di fase I non randomizzato e non controllato AG120-C-001 e nello studio CS3010-101). La durata mediana del trattamento con Tibsovo 500 mg una volta al giorno è stata di 4,5 mesi (intervallo: da 0 a 104).

Gli effetti indesiderati più comuni nei pazienti con neoplasie ematologiche trattati con Tibsovo in associazione o in monoterapia sono stati stanchezza (27%), vomito (25%), prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogramma (23%) e leucocitosi (21%).

Gli effetti indesiderati gravi più comuni nei pazienti con neoplasie ematologiche trattati con Tibsovo in combinazione o come monoterapia sono stati sindrome da differenziazione (9%), leucocitosi (5%) e prolungamento dell’intervallo QT sull’elettrocardiogramma (4%).

Nei pazienti con neoplasie ematologiche trattati con Tibsovo in monoterapia o in combinazione, l’incidenza di interruzione di ivosidenib a causa di effetti indesiderati è stata del 4%. Gli effetti indesiderati che hanno portato all’interruzione del trattamento sono stati emorragia intracranica (1%), sindrome di Guillain-Barré (<1%), embolia polmonare (<1%) e trombocitopenia (<1%).

La frequenza di interruzione della dose di ivosidenib a causa di effetti indesiderati nei pazienti affetti da neoplasie ematologiche con almeno un effetto indesiderato è stata del 20%. Gli effetti indesiderati più frequenti che hanno portato all’interruzione sono stati prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogramma (7%), sindrome da differenziazione (3%) e neutropenia (4%).

Riduzioni della dose dovute a effetti indesiderati in pazienti con neoplasie ematologiche trattati con Tibsovo in combinazione o in monoterapia sono state riportate nel 6% dei pazienti. Gli effetti indesiderati che hanno portato alla riduzione della dose sono stati prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogramma (3%), neutropenia (2%), trombocitopenia (1%), conta delle piastrine diminuita (< 1%), sindrome da differenziazione (< 1%) e stanchezza (< 1%).

Elenco degli effetti indesiderati

Le frequenze degli effetti indesiderati si basano sulle frequenze degli effetti indesiderati emersi dal trattamento per qualsiasi causa, dove una percentuale di effetti indesiderati può avere cause diverse da ivosidenib, come malattie, altri medicamenti o cause indipendenti.

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥ 1/10), «comune» (≥ 1/100, < 1/10), «non comune» (≥ 1/1000, < 1/100), «raro» (≥ 1/10 000, < 1/1000), «molto raro» (< 1/10 000), «non nota » (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Colangiocarcinoma localmente avanzato o metastatico precedentemente trattato

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di Tibsovo nei pazienti con colangiocarcinoma localmente avanzato o metastatico si basa sui dati di 310 pazienti affetti da tumori solidi trattati con 500 mg di Tibsovo una volta al giorno come monoterapia negli studi clinici (nello studio registrativo di fase III randomizzato e controllato con placebo AG120-C-005 e nello studio di fase I non randomizzato e non controllato AG120-C-002, nonché nello studio AG120-881-C-001). La durata mediana del trattamento con 500 mg di Tibsovo una volta al giorno è stata di 3,7 mesi (intervallo: da 0,1 a 45,1).

Gli effetti indesiderati più comuni nei pazienti affetti da tumori solidi trattati con Tibsovo in monoterapia sono stati stanchezza (40%), nausea (33%), diarrea (31%), dolori addominali (30%), appetito ridotto (20%), vomito (19%), anemia (15%), cefalea (15%), ascite (14%) e eruzione cutanea (13%).

Gli effetti indesiderati gravi più comuni nei pazienti con tumori solidi trattati con Tibsovo in monoterapia sono stati ascite (2%), bilirubina ematica aumentata (1%), vomito (1%), iperbilirubinemia (1%) e ittero colestatico (1%). 

Nei pazienti con tumori solidi trattati con Tibsovo, l’incidenza di interruzione per effetti indesiderati è stata dell’1%. Gli effetti indesiderati che hanno portato all’interruzione del trattamento sono stati ascite (<1%) e iperbilirubinemia (<1%).

L’incidenza di interruzione a causa di effetti indesiderati della somministrazione di Tibsovo nei pazienti affetti da tumori solidi e trattati con Tibsovo in monoterapia è stata del 13%. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno comportato l’interruzione della dose sono stati stanchezza (2%), iperbilirubinemia (2%), aumento dell’aspartato aminotransferasi (2%), aumento dell'alanina aminotransferasi (2%), nausea (2%) e vomito (2%).

Riduzioni della dose dovute a effetti indesiderati in pazienti affetti da tumori solidi trattati con Tibsovo in monoterapia sono state riportate nel 2% dei pazienti. Gli effetti indesiderati che hanno portato alla riduzione della dose sono stati prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogramma (1%), neuropatia periferica (< 1%), bilirubina ematica aumentata (< 1%) e stanchezza (< 1%).

Elenco degli effetti indesiderati

Le frequenze degli effetti indesiderati si basano sulle frequenze degli effetti indesiderati emersi dal trattamento per qualsiasi causa, dove una percentuale di effetti indesiderati può avere cause diverse da ivosidenib, come malattie, altri medicamenti o cause indipendenti.

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥ 1/10), «comune» (≥ 1/100, < 1/10), «non comune» (≥ 1/1000, < 1/100), «raro» (≥ 1/10 000, < 1/1000), «molto raro» (< 1/10 000), «non nota » (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Sindrome da differenziazione in pazienti con leucemia mieloide acuta (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nello studio registrativo AG120-C-009, su 72 pazienti con LMA di nuova diagnosi trattati con Tibsovo in combinazione con azacitidina, il 14% ha sviluppato sindrome da differenziazione, con un tempo mediano alla comparsa della sindrome da differenziazione di 20 giorni. È comparsa sindrome da differenziazione già al terzo giorno e fino a un mese dopo l’inizio del trattamento, con o senza leucocitosi concomitante. Nessun paziente ha interrotto ivosidenib a causa della sindrome da differenziazione e l’interruzione della somministrazione (3%) per gestire segni/sintomi è stata necessaria in una minoranza di pazienti. In tutti i 10 pazienti con sindrome da differenziazione, questa si è risolta dopo un trattamento o con la sospensione di Tibsovo. Il tempo mediano di insorgenza della sindrome da differenziazione è stato di 20 giorni. Nel programma di sviluppo, la sindrome da differenziazione è comparsa già al terzo giorno e fino a 46 giorni dopo l’inizio del trattamento con ivosidenib in combinazione.

Nello studio clinico AG120-C-005 non sono stati riportati casi di sindrome da differenziazione in pazienti con colangiocarcinoma localmente avanzato o metastatico.

Prolungamento dell’intervallo QTc (cfr. «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»)

Nello studio registrativo AG120-C-009, su 72 pazienti con LMA di nuova diagnosi trattati con ivosidenib in combinazione con azacitidina, è stato riportato un prolungamento dell’intervallo QT sull’elettrocardiogramma nel 22% dei pazienti; l’11% ha avuto reazioni di grado 3 o superiore. In base all’analisi dell’ECG, il 17% dei pazienti trattati con ivosidenib in combinazione con azacitidina, che avevano almeno un ECG dopo la valutazione basale, aveva un intervallo QTc ˃ 500 msec e il 26% aveva un aumento dell’intervallo QTc dal basale di ˃ 60 msec. L’uno percento (1%) dei pazienti ha interrotto il trattamento con ivosidenib a causa di un prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogramma. L'interruzione e la riduzione della dose sono state necessarie rispettivamente nell’8% e nel 10% dei pazienti. Il tempo mediano al prolungamento del QT nei pazienti trattati con ivosidenib è stato di 29 giorni. Un intervallo QT prolungato sull’elettrocardiogramma si è verificato dal primo giorno e fino a 27 mesi dopo l’inizio del trattamento.

Nello studio registrativo AG120-C-005, su 123 pazienti con colangiocarcinoma localmente avanzato o metastatico trattati con ivosidenib in monoterapia, il 10% ha manifestato un prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogramma; il 2% ha manifestato reazioni di grado 3 o superiore. Sulla base dell’analisi ECG, il 2% dei pazienti presentava un intervallo QTc ˃ 500 msec e il 5% un prolungamento dell’intervallo QTc ˃ 60 msec rispetto al valore al basale. Nel 3% dei pazienti è stata necessaria una riduzione della dose per gestire i segni/sintomi. Il tempo mediano al prolungamento del QT nei pazienti trattati con la monoterapia con ivosidenib è stato di 28 giorni. Un intervallo QT prolungato sull’elettrocardiogramma si è verificato dal primo giorno e fino a 23 mesi dopo l’inizio del trattamento.

Popolazioni speciali

Disturbi della funzionalità epatica

La sicurezza e l’efficacia di ivosidenib non sono state stabilite nei pazienti con compromissione moderata o grave della funzionalità epatica (classe B e C di Child-Pugh). È stata osservata una tendenza all’aumento della frequenza degli effetti indesiderati nei pazienti con compromissione lieve della funzionalità epatica rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale (classe A di Child-Pugh) (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica» ).

Nei pazienti con neoplasie ematologiche e trattati con Tibsovo in associazione o come monoterapia, sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati con frequenza maggiore nei pazienti con compromissione lieve della funzionalità epatica rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale: artralgia (27% contro 16%), prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogramma (29% contro 22%), ematoma (10% contro 4%), leucocitosi (38% contro 18%) e petecchie (16% contro 6%). Gli effetti indesiderati di grado 3 sono stati riportati con frequenza maggiore nei pazienti con compromissione lieve della funzionalità epatica: prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogramma (13% contro 8%), stanchezza (10% contro 2%), sindrome da differenziazione (10% contro 4%).

Nei pazienti con tumori solidi trattati con Tibsovo 500 mg in monoterapia, i seguenti effetti indesiderati sono stati riportati con frequenza maggiore nei pazienti con compromissione lieve della funzionalità epatica rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale: dolore addominale (39% contro 24%), alanina aminotransferasi aumentata (10% contro 4%), anemia (21% contro 12%), ascite (25% contro 7%), bilirubina ematica aumentata (12% contro 3%), appetito ridotto (23% contro 18%), prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogramma (11% contro 6%), vomito (23% contro 16%). Gli effetti indesiderati di grado 3 sono stati riportati con frequenza maggiore nei pazienti con compromissione lieve della funzionalità epatica: anemia (9% contro 2%), ascite (10% contro 4%), bilirubina ematica aumentata (8% contro 1%).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch

Posologia eccessiva

In caso di sovradosaggio, è probabile che la tossicità si manifesti come un’esacerbazione degli effetti indesiderati associati a ivosidenib (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere attentamente monitorati e ricevere un’adeguata assistenza di supporto (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»). Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di ivosidenib.

Proprietà/effetti

Codice ATC

L01XX62

Meccanismo d’azione

Ivosidenib è un inibitore dell’enzima IDH1 mutante. L’IDH1 mutante converte l’alfa-chetoglutarato (α-KG) in 2-idrossiglutarato (2-HG), che blocca la differenziazione cellulare e promuove la genesi tumorale nelle neoplasie ematologiche e non ematologiche. Il meccanismo d’azione di ivosidenib, al di là della sua capacità di ridurre la 2-HG e di ripristinare la differenziazione cellulare, non è completamente noto per tutte le indicazioni.

Farmacodinamica

Dosi multiple di 500 mg di ivosidenib al giorno hanno ridotto le concentrazioni plasmatiche di 2-HG in pazienti con neoplasie ematologiche o colangiocarcinoma con mutazioni dell’IDH1 a livelli vicini a quelli osservati in soggetti sani. Nel midollo osseo di pazienti con neoplasie ematologiche e nelle biopsie tumorali di pazienti con colangiocarcinoma, la riduzione media (coefficiente di variazione % [%CV]) delle concentrazioni di 2-HG è stata rispettivamente del 93,1% (11,1%) e dell’82,2% (32,4%).

Utilizzando un modello concentrazione-QTc per ivosidenib, è stato previsto un prolungamento dell’intervallo QTc concentrazione-dipendente di circa 17,2 msec (IC 90% : 14,7-19,7) alla C_max allo stato stazionario sulla base di un’analisi di 173 pazienti affetti da LMA che hanno ricevuto 500 mg di ivosidenib una volta al giorno. Un prolungamento dell’intervallo QTc concentrazione-dipendente di circa 17,2 msec (IC 90% : 14,3-20,2) è stato osservato alla C_max allo stato stazionario dopo la somministrazione di una dose giornaliera di 500 mg, sulla base di un’analisi di 101 pazienti affetti da colangiocarcinoma che hanno ricevuto 500 mg di ivosidenib al giorno (cfr. le rubriche «Posologia/Impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Efficacia clinica

Leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi in associazione con azacitidina

L’efficacia di Tibsovo è stata valutata nell’ambito di uno studio clinico randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo (studio AG120-C-009) condotto su 146 pazienti adulti con LMA non trattata in precedenza e con mutazione IDH1, non idonei alla chemioterapia di induzione intensiva, in base ad almeno uno dei seguenti criteri: età pari o superiore a 75 anni, performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 2, grave patologia cardiaca o polmonare, insufficienza epatica con bilirubina > 1,5 volte il limite superiore della norma, clearance della creatinina < 45 ml/min o un’altra comorbidità. L’analisi della mutazione genica per ottenere la conferma centrale della mutazione IDH1 dal midollo osseo e/o dal sangue periferico è stata eseguita per tutti i soggetti utilizzando il test Abbott RealTime™ IDH1. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere 500 mg di Tibsovo o un placebo corrispondente per via orale una volta al giorno con 75 mg/m²/giorno di azacitidina per via sottocutanea o endovenosa per 1 settimana ogni 4 settimane fino al completamento dello studio, alla progressione della malattia o a una tossicità inaccettabile.

L’età mediana dei pazienti trattati con Tibsovo era di 76 anni (intervallo: 58 a 84); il 58% era di sesso maschile; il 21% era asiatico, il 17% bianco e l’etnia non era riportata nel 61%; i pazienti avevano un ECOG performance status di 0 (19%), 1 (44%) o 2 (36%). Nel 75% dei pazienti si trattava di LMA de novo. Complessivamente, i pazienti avevano un rischio citogenetico documentato favorevole (4%), intermedio (67%) o sfavorevole/altro (26%), valutato dagli sperimentatori sulla base delle Clinical Practice Guidelines in Oncology (Linee guida di pratica clinica in oncologia) del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (2017).

I risultati si basavano sull’endpoint primario di efficacia della sopravvivenza libera da eventi (EFS), misurata dalla data di randomizzazione al fallimento del trattamento, alla ricaduta dopo la remissione o alla morte per qualsiasi causa. Il fallimento del trattamento è stato definito come il mancato raggiungimento della remissione completa (CR) entro la settimana 24. La sopravvivenza globale (OS) era un endpoint secondario di chiave di efficacia (tabella 4).

Un’analisi aggiornata della OS (data di fine raccolta dati: 30 giugno 2022), eseguita sul 64,2% (N=95) degli eventi, ha confermato il beneficio in termini di sopravvivenza globale di Tibsovo in combinazione con azacitidina rispetto al placebo in combinazione con azacitidina, con una OS mediana di 29,3 mesi contro 7,9 mesi, rispettivamente (HR=0,42; IC 95%: [0,27-0,65]).

Colangiocarcinoma localmente avanzato o metastatico precedentemente trattato

L’efficacia di Tibsovo è stata valutata in uno studio clinico di fase 3 randomizzato (2 : 1), multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo (AG120-C-005) condotto su 185 pazienti adulti con colangiocarcinoma localmente avanzato o metastatico con mutazione dell’IDH1 R132 e la cui malattia era progredita dopo almeno 1 ma non più di 2 trattamenti precedenti, incluso almeno un trattamento contenente gemcitabina o 5-FU e con un’aspettativa di vita pari o superiore a 3 mesi.

I pazienti sono stati randomizzati a ricevere 500 mg di Tibsovo per via orale una volta al giorno oppure un placebo corrispondente fino alla progressione della malattia o allo sviluppo di una tossicità inaccettabile. La randomizzazione è stata stratificata in base al numero di trattamenti precedenti (1 o 2). I pazienti eleggibili randomizzati nel gruppo che riceveva il placebo potevano passare a Tibsovo dopo una documentata progressione radiologica della malattia, valutata dallo sperimentatore. L’analisi centralizzata delle mutazioni geniche per confermare la presenza della mutazione dell’IDH1 è stata eseguita per tutti i pazienti a partire dalla biopsia del tessuto tumorale, utilizzando il test OncomineTM Dx Target.

L’età mediana era di 62 anni (intervallo: da 33 a 83). La maggior parte dei pazienti era di sesso femminile (63%), il 57% era di etnia bianca e il 37% aveva un performance status ECOG di 0 (37%) o 1 (62%). Tutti i pazienti avevano ricevuto almeno una linea precedente di terapia sistemica e il 47% aveva ricevuto due linee precedenti. La maggior parte dei pazienti presentava colangiocarcinoma intraepatico (91%) al momento della diagnosi, e 8% con malattia localmente avanzata e il 92% con malattia metastatica. In entrambi i bracci, il 70% dei pazienti presentava una mutazione R132C, il 15% una mutazione R132L, il 12% una mutazione R132G, l’1,6% una mutazione R132S e l’1,1% una mutazione R132H. Nessun paziente con mutazione R132H nell’IDH1 è stato randomizzato a ricevere ivosidenib.

L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) determinata da un centro di radiologia indipendente (IRC) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) v1.1. È stata definita come il tempo trascorso tra la randomizzazione e la progressione della malattia o il decesso per qualsiasi causa.

La sopravvivenza globale (OS) era un endpoint di efficacia secondario. Come consentito dal protocollo, un’ampia percentuale (70,5%) di pazienti nel braccio di trattamento con placebo è passata al braccio di trattamento con Tibsovo in seguito alla progressione radiologica della malattia valutata dallo sperimentatore. I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 5.

Tabella 5 : Risultati di efficacia in pazienti con colangiocarcinoma localmente avanzato o metastatico

Un’analisi aggiornata della OS alla data di fine raccolta dati, il 21 giugno 2021, eseguita su 153 decessi, ha confermato un beneficio coerente con l’analisi finale della OS (data di fine raccolta dati: 31 maggio 2020) e ha mostrato una OS mediana di 10,3 mesi per Tibsovo rispetto a 7,5 mesi per il placebo (HR = 0,82; IC 95%: 0,58, 1,14; valore p = 0,118).

Pediatria

L’Agenzia Europea per i Medicinali ha rinunciato all'obbligo di presentare i risultati degli studi condotti con Tibsovo in tutte le sottocategorie della popolazione pediatrica per il trattamento di tutte le condizioni comprese nella categoria delle neoplasie maligne (ad eccezione dei tumori del sistema nervoso centrale, delle neoplasie dei tessuti emopoietico e linfoide) e per il trattamento delle neoplasie maligne del sistema nervoso centrale.

L’Agenzia Europea per i Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi condotti con Tibsovo in una o più sottocategorie della popolazione pediatrica per il trattamento della leucemia mieloide acuta (cfr. «Posologia/impiego» per informazioni sull’uso pediatrico).

Farmacocinetica

Un totale di 10 studi clinici ha contribuito alla caratterizzazione della farmacologia clinica di ivosidenib. Cinque studi sono stati condotti su soggetti sani e tre su pazienti con neoplasie maligne in stadio avanzato, compresi 2 studi su pazienti con colangiocarcinoma. Sono stati condotti due studi su pazienti con LMA di nuova diagnosi trattati con ivosidenib in combinazione con azacitidina. I parametri farmacocinetici sono stati valutati nel plasma e nelle urine. I parametri farmacodinamici sono stati valutati nel plasma, nelle urine, nelle biopsie tumorali e nel midollo osseo (solo per gli studi su pazienti con neoplasie maligne avanzate).

La farmacocinetica allo stato stazionario di 500 mg di ivosidenib è risultata comparabile tra i pazienti con LMA di nuova diagnosi e quelli con colangiocarcinoma.

Assorbimento

Dopo la somministrazione di una singola dose orale di 500 mg, il tempo mediano al raggiungimento della C_max (T_max) è stato di circa 2 ore nei pazienti con LMA di nuova diagnosi trattati con una combinazione di ivosidenib e azacitidina e nei pazienti con colangiocarcinoma.

Nei pazienti con LMA di nuova diagnosi trattati con una combinazione di ivosidenib (dose giornaliera di 500 mg) e azacitidina, la C_max media allo stato stazionario è stata di 6,145 ng/ml (CV%: 34) e l’AUC media allo stato stazionario è stata di 106,326 ng·hr/ml (CV%: 41).

Nei pazienti con colangiocarcinoma, la C_max media è stata di 4,060 ng/ml (CV%: 45) dopo una singola dose di 500 mg e 4,799 ng/ml (CV%: 33) allo stato stazionario con 500 mg al giorno. L’AUC è stata di 86 382 ng·hr/ml (CV%: 34).

I tassi di accumulo sono stati di circa 1,6 per l’AUC e 1,2 per la C_max in pazienti con LMA di nuova diagnosi trattati con una combinazione di ivosidenib e azacitidina, e circa 1,5 per l’AUC e 1,2 per la C_max nei pazienti affetti da colangiocarcinoma per un periodo di un mese, quando ivosidenib è stato somministrato alla dose di 500 mg al giorno. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono state raggiunte entro 14 giorni dalla somministrazione di una singola dose giornaliera.

Sono stati osservati aumenti significativi della C_max di ivosidenib (del 98% circa; IC 90%: 79-119) e dell’AUC_inf (del 25% circa) dopo la somministrazione di una singola dose con un pasto ad alto contenuto di grassi (circa 900-1000 calorie, 56%-60% di grassi) in soggetti sani (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Distribuzione

Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, il volume medio apparente di distribuzione di ivosidenib allo stato stazionario (Vc/F) è di 3,20 l/kg (CV%: 47,8) in pazienti con LMA di nuova diagnosi trattati con una combinazione di ivosidenib e azacitidina e 2,97 l/kg (CV%: 25,9) in pazienti con colangiocarcinoma trattati con ivosidenib in monoterapia.

Metabolismo

L’ivosidenib era il componente predominante (>92%) della radioattività totale nel plasma di soggetti sani. Viene metabolizzato principalmente attraverso vie ossidative mediate in gran parte dal CYP3A4, con contributi minori dalle vie di N-dealchilazione e idrolisi.

Eliminazione

Nei pazienti con LMA di nuova diagnosi trattati con una combinazione di ivosidenib e azacitidina, la clearance apparente media di ivosidenib allo stato stazionario è stata di 4,6 l/ora (35%), con un’emivita terminale media di 98 ore (42%).

Nei pazienti con colangiocarcinoma, la clearance apparente media di ivosidenib allo stato stazionario è stata di 6,1 l/ora (31%), con un’emivita terminale media di 129 ore (102%).

In soggetti sani, nelle feci è stato riscontrato il 77% di una singola dose orale di ivosidenib, di cui il 67% è stato ritrovato immodificato. Circa il 17% di una singola dose orale è stato ritrovato nelle urine, di cui il 10% in forma immutata.

Linearità/non linearità

L’AUC e la C_max di ivosidenib sono aumentate in modo non proporzionale alla dose da 200 mg a 1200 mg una volta al giorno (da 0,4 a 2,4 volte la dose raccomandata).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di ivosidenib in pazienti con compromissione lieve (classe Child-Pugh A) o moderata (classe Child-Pugh B) della funzionalità epatica. La farmacocinetica di ivosidenib nei pazienti con compromissione epatica grave (classe C di Child Pugh) non è nota (cfr. «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità renale

Non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di ivosidenib in pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m²). La farmacocinetica di ivosidenib nei pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) o con compromissione renale che richiede la dialisi non è nota (cfr. «Posologia/impiego»).

Pazienti anziani

Non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo dell’età sulla farmacocinetica (cfr. «Posologia/Impiego» ).

Altri

Non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di ivosidenib in base a sesso, etnia, peso corporeo o performance status ECOG.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

Il potenziale di ivosidenib di prolungare l’intervallo QT è stato dimostrato in studi preclinici in vitro e in vivo a livelli plasmatici clinicamente significativi.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Negli studi sugli animali a livelli di esposizione clinicamente significativi, ivosidenib ha indotto anomalie ematologiche (ipocellularità del midollo osseo, deplezione linfoide, diminuzione della massa dei globuli rossi con ematopoiesi extramidollare nella milza), tossicità gastrointestinale, anomalie tiroidee (ipertrofia/iperplasia delle cellule follicolari nei ratti), tossicità epatica (transaminasi elevate, aumento del peso, ipertrofia e necrosi epatocellulari nei ratti e ipertrofia epatocellulare associata a un aumento del peso del fegato nelle scimmie) e anomalie renali (vacuolizzazione tubulare e necrosi nei ratti).

Gli effetti tossici osservati sul sistema ematologico, sul sistema gastrointestinale e sui reni erano reversibili, mentre gli effetti tossici osservati su fegato, milza e tiroide erano ancora presenti al termine del periodo di recupero.

Genotossicità

Ivosidenib non è risultato mutageno o clastogenico nei test di genotossicità convenzionali eseguiti in vitro e in vivo.

Cancerogenicità

Non è stato effettuato alcuno studio della cancerogenicità con ivosidenib.

Tossicità per la riproduzione

Non è stato effettuato alcuno studio sulla fertilità con ivosidenib. Nello studio di tossicità per dosi ripetute di 28 giorni condotto nei ratti, è stata osservata atrofia uterina nelle femmine a livelli di dosaggio non tollerati corrispondenti a circa 1,7 volte l’esposizione clinica (in base all’AUC). Questa atrofia è stata reversibile dopo un periodo di recupero di 14 giorni. Nei maschi è stata osservata degenerazione testicolare a livelli di dosaggio non tollerati corrispondenti a circa 1,2 volte l’esposizione clinica (in base all’AUC).

In studi sullo sviluppo embrio-fetale nei ratti, sono stati osservati un peso fetale inferiore e un ritardo nell'ossificazione dello scheletro, in assenza di tossicità materna. Nei conigli sono stati osservati tossicità materna, aborti spontanei, riduzione del peso fetale, aumento della perdita post-impianto, ritardo nell’ossificazione dello scheletro e variazioni nello sviluppo viscerale (milza piccola). Studi sugli animali indicano che ivosidenib attraversa la placenta e si trova nel plasma fetale. Nei ratti e nei conigli, le dosi senza effetti indesiderati per lo sviluppo embrio-fetale erano rispettivamente di 0,4 e 1,4 volte l’esposizione clinica (in basata all’AUC).

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare il contenitore chiuso e nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall'umidità.

Utilizzare entro 30 giorni dall’apertura.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell’omologazione

69077 (Swissmedic)

Confezioni

Tibsovo 250 mg: ogni flacone contiene 60 compresse rivestite con film e un essiccante in gel di silice in un contenitore in HDPE. [A]

Titolare dell’omologazione

Servier (Suisse) S.A., 1202 Genève

Stato dell’informazione

Ottobre 2023