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▼Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

TIBSOVO

Zusammensetzung

Wirkstoffe
Ivosidenib

Hilfsstoffe

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Hypromellose-Acetat-Succinat, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat (E487)

Tablettenüberzug

Hypromellose, Titandioxid (E171), Lactose-Monohydrat (10 mg), Triacetin, Indigotin-Aluminiumlack (E132)

Enthält maximal 5,2 mg Natrium pro Filmtablette.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtablette mit 250 mg Ivosidenib.

Blaue, ovale, ca. 18 mm lange Filmtabletten mit der Prägung "IVO" auf der einen und "250" auf der anderen Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Akute myeloische Leukämie

Tibsovo in Kombination mit Azacitidin ist indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML) mit einer Isocitratdehydrogenase-1 (IDH1)-R132-Mutation, die für eine intensive Induktions-Chemotherapie nicht in Frage kommen. Patienten mit akuter Promyelozyten-Leukämie (APL) sind ausgeschlossen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Cholangiokarzinom

Tibsovo als Monotherapie ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Cholangiokarzinom mit einer IDH1-R132-Mutation indiziert, deren Krankheit nach mindestens einer systemischen Behandlungslinie fortgeschritten ist (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte unter der Aufsicht von Ärzten eingeleitet werden, die in der Anwendung antineoplastischer Arzneimittel erfahren sind.

Vor der Einnahme von Tibsovo muss das Vorliegen einer IDH1-R132-Mutation bei den Patienten mithilfe eines validierten diagnostischen Tests bestätigt werden (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Übliche Dosierung

Akute myeloische Leukämie

Die empfohlene Dosis beträgt 500 mg Ivosidenib (2 Tabletten zu 250 mg) oral einmal täglich. Ivosidenib soll am Tag 1 von Zyklus 1 begonnen werden, in Kombination mit Azacitidin in einer Dosierung von 75 mg/m² Körperoberfläche, intravenös oder subkutan, einmal täglich an den Tagen 1 bis 7 eines jeden 28-Tage-Zyklus. Bitte beachten Sie die vollständige Fachinformation von Azacitidin.

Cholangiokarzinom

Die empfohlene Dosis beträgt 500 mg Ivosidenib (2 Tabletten zu 250 mg) oral einmal täglich.

Dauer der Behandlung

Akute myeloische Leukämie

Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis die Krankheit fortschreitet oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wird.

Es wird empfohlen, die Patienten während mindestens sechs Zyklen zu behandeln.

Cholangiokarzinom

Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis die Krankheit fortschreitet oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wird.

Vergessene oder verspätete Einnahme

Wenn die Einnahme einer Dosis vergessen wurde oder nicht zur gewohnten Zeit erfolgt ist, sollen die Tabletten so schnell wie möglich innerhalb von 12 Stunden nach der vergessenen Dosis eingenommen werden. Es dürfen nicht zwei Dosen innerhalb von 12 Stunden eingenommen werden. Die Tabletten sollen am folgenden Tag wie gewohnt eingenommen werden.

Wenn eine Dosis erbrochen wird, sollen keine Tabletten als Ersatz eingenommen werden. Die Tabletten sollen am folgenden Tag wie gewohnt eingenommen werden.

Vorsichtsmassnahmen vor der Verabreichung und Nachbeobachtung

Vor Beginn der Behandlung muss ein Elektrokardiogramm (EKG) erstellt werden. Das herzfrequenzkorrigierte QT-Intervall (QTc) muss vor Behandlungsbeginn weniger als 450 ms betragen. Bei einem abnormalen QT soll der Arzt/die Ärztin das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Behandlungseinleitung mit Ivosidenib erneut sorgfältig abwägen. Bei einer Verlängerung des QTc-Intervalls zwischen 480 ms und 500 ms sollte der Beginn der Behandlung mit Ivosidenib eine Ausnahme bleiben und von einer engmaschigen Überwachung begleitet werden.

Nach Beginn der Behandlung sollte während der ersten 3 Behandlungswochen mindestens einmal pro Woche ein EKG durchgeführt werden, danach monatlich und wenn klinisch angezeigt, sofern das QTc-Intervall bei ≤ 480 ms bleibt. Bei Anomalien des QTc-Intervalls muss schnell gehandelt werden (siehe Tabelle 1 und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei auffälliger Symptomatik soll ein EKG gemäss klinischer Indikation durchgeführt werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die bekannterweise das QTc-Intervall verlängern, oder bei gleichzeitiger Verabreichung von moderaten oder starken CYP3A4-Inhibitoren kann das Risiko einer QTc-Verlängerung erhöhen und ist während der Behandlung mit Tibsovo nach Möglichkeit zu vermeiden. Die Patienten sind mit Vorsicht zu behandeln und das Auftreten einer QTc-Verlängerung soll genau überwacht werden, wenn die Anwendung einer geeigneten Alternative nicht möglich ist. Vor der gleichzeitigen Verabreichung soll ein EKG durchgeführt werden, eine wöchentliche Überwachung soll über mindestens 3 Wochen erfolgen und danach monatlich, wenn es klinisch indiziert ist (siehe unten und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Ein vollständiges Blutbild und die blutchemischen Parameter sind vor Beginn der Behandlung mit Tibsovo, im ersten Behandlungsmonat mindestens einmal pro Woche, im zweiten Monat alle zwei Wochen und danach monatlich sowie während der gesamten Behandlungsdauer bei jedem Arztbesuch, sofern klinisch angezeigt, zu beurteilen.

Dosisanpassung bei gleichzeitiger Verabreichung von moderaten oder starken CYP3A4-Inhibitoren

Ist die Anwendung von moderaten oder starken CYP3A4-Inhibitoren nicht zu vermeiden, soll die empfohlene Dosis von Ivosidenib auf 250 mg (1 Tablette à 250 mg) einmal täglich reduziert werden. Wenn der moderate oder starke CYP3A4-Inhibitor abgesetzt wird, soll die Ivosidenib-Dosis nach mindestens 5 Halbwertszeiten des CYP3A4-Inhibitors auf 500 mg erhöht werden (siehe oben und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Interaktionen»).

Dosisänderungen und Empfehlungen zum Umgang mit unerwünschten Wirkungen

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre, siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik») ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Für Patienten im Alter von 85 Jahren oder älter liegen keine Daten vor.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klassen B und C) gibt es keine Dosierungsempfehlungen. Tibsovo sollte daher bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden und diese Patientengruppe ist engmaschig zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Pharmakokinetik» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter (eGFR ≥ 60 bis ˂ 90 ml/min/1,73 m²) oder mässiger (eGFR ≥ 30 bis ˂ 60 ml/min/1,73 m²) Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Eine empfohlene Dosis wurde für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ˂ 30 ml/min/1,73 m²) nicht ermittelt. Tibsovo sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden und diese Patientengruppe ist engmaschig zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tibsovo bei Kindern und Jugendlichen < 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Tibsovo ist zur oralen Anwendung bestimmt.

Die Tabletten werden einmal täglich etwa zur gleichen Zeit eingenommen. Die Patienten sollten 2 Stunden vor und bis 1 Stunde nach Einnahme der Tabletten nichts essen (siehe «Pharmakokinetik»). Die Tabletten sollen als Ganzes mit Wasser geschluckt werden. Nicht schneiden, zerdrücken oder kauen.

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie während der Behandlung Grapefruit und Grapefruitsaft vermeiden sollten (siehe «Interaktionen»). Die Patienten sind auch darauf hinzuweisen, das im Tablettenbehältnis enthaltene Silikagel-Trockenmittel nicht zu schlucken (siehe Rubrik «Hinweise für die Handhabung»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.

Gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-Induktoren oder Dabigatran (siehe «Interaktionen»).

Angeborenes Long-QT-Syndrom.

Familienanamnese von plötzlichem Herztod oder polymorpher ventrikulärer Arrhythmie.

QT/QTc-Intervall > 500 ms, unabhängig von der Korrekturmethode (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Differenzierungssyndrom bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie

Nach einer Behandlung mit Ivosidenib wurde über ein Differenzierungssyndrom berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Das Differenzierungssyndrom kann lebensbedrohlich oder tödlich sein, wenn es nicht behandelt wird (siehe unten und «Dosierung/Anwendung»). Es geht mit einer schnellen Proliferation und Differenzierung myeloischer Zellen einher. Zu den Symptomen gehören: nicht-infektiöse Leukozytose, periphere Ödeme, Pyrexie, Dyspnoe, Pleuraerguss, Hypotonie, Hypoxie, Lungenödem, entzündliche Lungenerkrankung, Perikarderguss, Hautausschlag, Flüssigkeitsüberladung, Tumorlyse-Syndrom und erhöhtes Kreatinin. Die Patienten sollen über die Anzeichen und Symptome des Differenzierungssyndroms informiert werden mit dem Rat, bei diesen Anzeichen und Symptomen sofort ihren Arzt zu kontaktieren.

Bei Verdacht auf ein Differenzierungssyndrom für mindestens drei Tage systemische Kortikosteroide verabreichen und eine hämodynamische Überwachung einleiten, bis die Symptome abgeklungen sind.

Wenn eine Leukozytose beobachtet wird, ist eine Behandlung mit Hydroxycarbamid gemäss den Pflegestandards der Einrichtung und, sofern klinisch angezeigt, und eine Leukapherese einzuleiten (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Kortikosteroide und Hydroxycarbamid sind erst nach Abklingen der Symptome schrittweise auszuschleichen. Die Symptome des Differenzierungssyndroms können bei einem vorzeitigen Absetzen der Behandlung mit Kortikosteroiden und/oder Hydroxycarbamid wieder auftreten. Wenn schwere Anzeichen/Symptome nach Beginn der systemischen Kortikosteroid-Gabe länger als 48 Stunden anhalten, ist die Behandlung mit Tibsovo zu unterbrechen. Die Behandlung mit 500 mg Ivosidenib einmal täglich kann wieder aufgenommen werden, wenn die Anzeichen/Symptome mässig oder schwächer sind und sich der klinische Zustand des Patienten gebessert hat.

Verlängerung des QTc-Intervalls

Eine konzentrationsabhängige Verlängerung des QTc-Intervalls wurde unter der Behandlung mit Ivosidenib berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Ein EKG muss vor Beginn der Behandlung, mindestens einmal pro Woche während der ersten 3 Behandlungswochen und danach, wenn das QTc-Intervall bei ≤ 480 ms bleibt, monatlich durchgeführt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Jede Anomalie muss sofort behandelt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei auffälliger Symptomatik solle ein EKG gemäss nach klinischer Indikation durchgeführt werden. Bei schwerem Erbrechen und/oder Durchfall muss eine Beurteilung der Serumelektrolyt-Anomalien, insbesondere der Hypokaliämie und des Magnesiums, erfolgen.

Die Patienten sind über das Risiko einer QT-Verlängerung und deren Anzeichen und Symptome (Herzklopfen, Schwindelgefühl, Synkope oder sogar Herzstillstand) zu informieren und darauf hinzuweisen, dass sie bei Auftreten dieser Symptome sofort ihren Arzt kontaktieren.

Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern, oder von moderaten oder starken CYP3A4-Inhibitoren kann das Risiko einer QTc-Verlängerung erhöhen und soll während der Behandlung mit Tibsovo nach Möglichkeit vermieden werden. Die Patienten sollen mit Vorsicht behandelt und engmaschig hinsichtlich einer Verlängerung des QTc-Intervalls überwacht werden, wenn die Anwendung einer geeigneten Alternative nicht möglich ist. Ein EKG soll vor der gleichzeitigen Verabreichung und danach entsprechend der klinischen Indikation durchgeführt werden. Die empfohlene Dosis von Ivosidenib soll auf 250 mg einmal täglich reduziert werden, wenn die Anwendung moderaten oder starken CYP3A4-Inhibitoren nicht vermieden werden kann (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).

Wenn die Gabe von Furosemid (ein OAT3-Substrat) klinisch angezeigt ist, um die Anzeichen/Symptome eines Differenzierungssyndroms zu behandeln, müssen die Patienten engmaschig hinsichtlich Elektrolytstörungen und einer Verlängerung des QTc-Intervalls überwacht werden.

Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz oder Elektrolytanomalien müssen während der Behandlung mit Ivosidenib engmaschig überwacht werden, mit regelmässigen Kontrollen des EKGs und der Elektrolyte.

Die Behandlung mit Tibsovo muss endgültig abgesetzt werden, wenn Patienten eine Verlängerung des QTc-Intervalls mit Anzeichen oder Symptomen einer lebensbedrohlichen Arrhythmie entwickeln (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Ivosidenib sollte bei Patienten, deren Albuminspiegel unter dem Normalwert liegt oder die untergewichtig sind, mit Vorsicht angewendet werden.

Guillain-Barré-Syndrom

Im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms wurde bei weniger als 1 % der mit Tibsovo behandelten AML-Patienten über ein Guillain-Barré-Syndrom berichtet.

Patienten, die Tibsovo einnehmen, sollten auf neue Anzeichen oder Symptome einer motorischen und/oder sensorischen Neuropathie überwacht werden, wie ein- oder beidseitige Schwäche, sensorische Veränderungen, Parästhesien oder Atemnot. Die Behandlung mit Tibsovo ist endgültig bei Patienten, bei denen ein Guillain-Barré-Syndrom diagnostiziert wurde, abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom

Im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms wurde bei weniger als 1 % der mit Tibsovo behandelten AML-Patienten über ein posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) berichtet.

Patienten, die Tibsovo einnehmen, sollten überwacht werden hinsichtlich unerwarteter neurologischer oder psychiatrischer Symptome/Anzeichen und Symptome/Anzeichen, die auf einen erhöhten intrakraniellen Druck oder eine beschleunigte neurologische Verschlechterung hindeuten. Wenn derartige Symptome/Anzeichen auftreten, sollte umgehend eine umfassende körperliche und neurologische Untersuchung erfolgen und eine Magnetresonanztomographie (MRI) in Betracht gezogen werden. Bei Verdacht auf ein posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom ist die Behandlung mit Tibsovo abzubrechen.

Progressive multifokale Leukenzephalopathie

Die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) ist eine opportunistische Virusinfektion des Gehirns, die durch das JCV (John-Cunningham-Virus) verursacht wird und in der Regel nur bei immungeschwächten Patienten auftritt. Im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms wurde bei weniger als 1 % der mit Tibsovo behandelten AML-Patienten über eine PML berichtet. Patienten unter Behandlung mit Tibsovo müssen auf Symptome überwacht werden, die auf eine PML hinweisen (z. B. kognitive, neurologische oder psychiatrische Anzeichen). Wenn solche Symptome/Anzeichen auftreten, sollte man erwägen, den Patienten an einen Neurologen zu überweisen und geeignete diagnostische Massnahmen für PML/JCV zu veranlassen. Bei Verdacht auf PML muss die Behandlung mit Tibsovo unterbrochen werden, bis eine PML ausgeschlossen wurde. Wenn sie bestätigt wird, ist die Behandlung mit Tibsovo abzubrechen.

Blutungen

Tibsovo wurde mit einer erhöhten Inzidenz von Blutungsereignissen in Verbindung gebracht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, die Tibsovo einnehmen, sollten auf Anzeichen und Symptome von Blutungen im Zentralnervensystem (ZNS), gastrointestinale (GI) Blutungen und andere schwere Blutungen überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» für andere unerwünschte Wirkungen vom Grad 3 oder höher und die empfohlenen Dosisanpassungen).

Leberfunktionsstörungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ivosidenib bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klassen B und C) ist nicht nachgewiesen. Tibsovo muss bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden und diese Patientengruppe ist engmaschig zu überwachen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Tibsovo muss bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse A) mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Substrate von CYP3A4

Ivosidenib ist ein Induktor von CYP3A4 und kann daher die systemische Exposition gegenüber CYP3A4-Substraten verringern.

Die Patienten sollen auf einen Verlust der Wirksamkeit des Antimykotikums überwacht werden, wenn die Anwendung von Itraconazol oder Ketoconazol nicht zu vermeiden ist (siehe «Interaktionen»).

Schwere Nierenfunktionsstörungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ivosidenib wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ˂ 30 ml/min/1,73 m²) nicht nachgewiesen. Tibsovo soll bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden und diese Patientengruppe ist engmaschig zu überwachen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption

Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der Behandlung mit Tibsovo einen Schwangerschaftstest machen und es vermeiden, während der Behandlung schwanger zu werden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Frauen im gebärfähigen Alter oder Männer, deren Partnerin im gebärfähigen Alter ist, müssen während der Behandlung mit Tibsovo und für mindestens einen Monat nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

Ivosidenib kann die systemische Konzentration hormoneller Kontrazeptiva vermindern und daher wird die gleichzeitige Anwendung einer Barriere-Verhütungsmethode empfohlen (siehe «Interaktionen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Lactose-Intoleranz

Tibsovo enthält Lactose. Patienten mit Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption (seltene Erbkrankheiten) sollen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Wirkung anderer Arzneimittel auf Tibsovo

Kontraindizierte gleichzeitige Anwendung

Starke CYP3A4-Induktoren

Ivosidenib ist ein Substrat von CYP3A4. Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Verabreichung starker CYP3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut (Hypericum perforatum)) die Plasmakonzentrationen von Ivosidenib verringert und ist daher während der Behandlung mit Tibsovo kontraindiziert (siehe «Interaktionen»). Es wurden keine klinische Studie zur Pharmakokinetik von Ivosidenib bei gleichzeitiger Gabe eines CYP3A4-Induktors durchgeführt.

Zu vermeidende gleichzeitige Anwendung

Moderate oder starke Inhibitoren von CYP3A4

Bei gesunden Probanden erhöhte die Verabreichung einer Einzeldosis von 250 mg Ivosidenib und 200 mg Itraconazol einmal täglich während 18 Tagen die AUC von Ivosidenib, mit einem Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der AUC von 269 % (90 % KI: 245 %, 295 %) ohne Veränderung der C_max. Die gleichzeitige Verabreichung moderater oder starker CYP3A4-Inhibitoren erhöht die Plasmakonzentrationen von Ivosidenib. Dies kann das Risiko einer Verlängerung des QTc-Intervalls erhöhen; geeignete Alternativen ausser moderaten oder starken CYP3A4-Inhibitoren sollen während der Behandlung mit Tibsovo wann immer möglich in Betracht gezogen werden. Lässt sich die Anwendung moderater oder starker CYP3A4-Inhibitoren nicht vermeiden, ist die empfohlene Dosis von Ivosidenib auf 250 mg einmal täglich zu reduzieren (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Patienten sollen mit Vorsicht behandelt und engmaschig hinsichtlich einer Verlängerung des QTc-Intervalls überwacht werden, wenn die Anwendung einer geeigneten Alternative nicht möglich ist.

·Zu den moderaten CYP3A4-Inhibitoren gehören z. B. Aprepitant, Ciclosporin, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Grapefruit und Grapefruitsaft, Isavuconazol und Verapamil.

·Zu den starken CYP3A4-Inhibitoren gehören z. B. Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir und Voriconazol.

Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern

Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern (z. B. Antiarrhythmika, Fluorchinolone, 5-HT3-Rezeptorantagonisten, Triazol-Antimykotika), kann das Risiko einer QTc-Verlängerung erhöhen und soll während der Behandlung mit Tibsovo möglichst vermieden oder geeignete Alternativen in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollen mit Vorsicht behandelt und engmaschig auf eine Verlängerung des QTc-Intervalls überwacht werden, wenn die Anwendung einer geeigneten Alternative nicht möglich ist (siehe  «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Wirkung von Tibsovo auf andere Arzneimittel

Kontraindizierte gleichzeitige Anwendung

Interaktionen mit Transportern

P-gp-Substrate

Ivosidenib hemmt P-gp und hat das Potenzial, P-gp zu induzieren. Es kann daher die systemische Exposition gegenüber Wirkstoffen, die hauptsächlich über P-gp transportiert werden (z. B. Dabigatran), verändern. Die gleichzeitige Verabreichung von Dabigatran ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen»).

Zu vermeidende gleichzeitige Anwendung

Enzyminduktion

Cytochrom P450 (CYP)-Enzyme

Ivosidenib induziert CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und induziert potenziell CYP2C19. Es kann daher die systemische Exposition gegenüber Substraten dieser Enzyme verringern. Geeignete Alternativen, die keine Substrate von CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 oder CYP2C9 mit einer engen therapeutischen Breite oder Substrate von CYP2C19 sind, sollten während der Behandlung mit Tibsovo in Betracht gezogen werden. Die Patienten sind hinsichtlich eines Verlusts der Wirksamkeit des Substrats zu überwachen, wenn die Anwendung dieser Arzneimittel nicht vermieden werden kann (siehe «Pharmakokinetik»).

·Zu den Substraten von CYP3A4 mit enger therapeutischer Breite gehören z. B. Alfentanil, Ciclosporin, Everolimus, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus und Tacrolimus.

·Zu den CYP2B6-Substraten mit enger therapeutischer Breite gehören z. B. Cyclophosphamid, Ifosfamid und Methadon.

·Zu den CYP2C8-Substraten mit enger therapeutischer Breite gehören z. B. Paclitaxel, Pioglitazon und Repaglinid.

·Zu den CYP2C9-Substraten mit enger therapeutischer Breite gehören Phenytoin und Warfarin.

·Zu den Substraten von CYP2C19 gehört z. B. Omeprazol.

Itraconazol oder Ketoconazol sollten aufgrund des erwarteten Verlusts der antimykotischen Wirksamkeit nicht gleichzeitig mit Tibsovo angewendet werden.

Ivosidenib kann die systemischen Konzentrationen von hormonellen Kontrazeptiva verringern. Die gleichzeitige Anwendung einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung wird daher während der Behandlung mit Tibsovo und mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Substrate von OAT3 oder OATP1B1/1B3

Ivosidenib hemmt OAT3, das organische Anionen-transportierende Polypeptid 1B1 (OATP1B1) und das organische Anionen-transportierende Polypeptid 1B3 (OATP1B3). Es kann daher die systemische Exposition gegenüber OAT3-Substraten oder OATP1B1/1B3-Substraten erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung von OAT3-Substraten (z. B. Benzylpenicillin, Furosemid) oder sensitiven OATP1B1/1B3-Substraten (z. B. Atorvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin) sollte während der Behandlung mit Tibsovo nach Möglichkeit vermieden werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Patienten sollen mit Vorsicht behandelt werden, wenn die Verwendung einer geeigneten Alternative nicht möglich ist. Wenn die Verabreichung von Furosemid klinisch indiziert ist, um die Anzeichen/Symptome eines Differenzierungssyndroms zu behandeln, müssen die Patienten engmaschig auf Elektrolytstörungen und QTc-Verlängerungen überwacht werden.

Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferasen (UGT)

Ivosidenib hat das Potenzial, UGTs zu induzieren und kann daher die systemische Exposition gegenüber Substraten dieser Enzyme (z. B. Lamotrigin, Raltegravir) verringern. Geeignete Alternativen, die keine UGT-Substrate sind, sollen während der Behandlung mit Tibsovo in Betracht gezogen werden. Die Patienten sind hinsichtlich eines Verlusts der Wirksamkeit des UGT-Substrats zu überwachen, wenn die Anwendung dieser Arzneimittel nicht vermieden werden kann (siehe «Pharmakokinetik»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption

Frauen im gebärfähigen Alter sollen vor Beginn der Behandlung mit Tibsovo einen Schwangerschaftstest durchführen und eine Schwangerschaft während der Behandlung vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, deren Partnerin im gebärfähigen Alter ist, müssen während der Behandlung mit Tibsovo und für mindestens einen Monat nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

Ivosidenib kann die systemische Konzentration hormoneller Kontrazeptiva verringern. Die gleichzeitige Anwendung einer alternativen Verhütungsmethode wie Barriere-Kontrazeptiva wird daher empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Ivosidenib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Die Anwendung von Tibsovo wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Empfängnisverhütung anwenden, nicht empfohlen. Die Patientinnen müssen über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden, wenn Tibsovo während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn eine Patientin (oder die weibliche Partnerin eines behandelten männlichen Patienten) während der Behandlung oder innerhalb eines Monats nach der letzten Dosis schwanger wird.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ivosidenib und seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Es wurden keine Studie an Tieren durchgeführt, um die Ausscheidung von Ivosidenib und seiner Metaboliten in die Muttermilch zu bewerten. Ein Risiko für Neugeborene/ Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden.

Das Stillen soll während der Behandlung mit Tibsovo und für mindestens einen Monat nach der letzten Dosis unterbrochen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Wirkung von Ivosidenib auf die Fruchtbarkeit beim Menschen vor. Es wurden keine Fertilitätsstudien an Tieren durchgeführt, um die Wirkung von Ivosidenib zu beurteilen. Unerwünschte Wirkungen auf die Fortpflanzungsorgane wurden in einer 28-tägigen Toxizitätsstudie bei wiederholter Gabe beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Die klinische Relevanz dieser Wirkungen ist nicht bekannt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Müdigkeit und Schwindel wurden bei einigen Patienten unter Ivosidenib berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), was bei der Beurteilung der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, berücksichtigt werden sollte.

Unerwünschte Wirkungen

Neu diagnostizierte akute myeloische Leukämie in Kombination mit Azacitidin

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil von Tibsovo bei Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie in Kombination mit Azacitidin beruht auf den Daten von 404 Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, die in klinischen Studien mit Tibsovo 500 mg einmal täglich behandelt wurden, entweder in Kombination (in der pivotalen Phase-III-Studie AG120-C-009, randomisiert und placebokontrolliert in Kombination mit Azacitidin und in einer nicht randomisierten, nicht kontrollierten Phase-I-Studie AG120-221-C-001 in Kombination mit Cytarabin und Daunorubicin oder Idarubicin) oder als Monotherapie (in der nicht randomisierten, nicht kontrollierten Phase-I-Studie AG120-C-001 und der Studie CS3010-101). Die mediane Dauer der Behandlung mit Tibsovo 500 mg einmal täglich betrug 4,5 Monate (Spanne: 0 bis 104).

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, die mit Tibsovo in Kombination oder als Monotherapie behandelt wurden, waren Ermüdung (27 %), Erbrechen (25 %), verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm (23 %), und Leukozytose (21 %).

Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, die mit Tibsovo in Kombination oder als Monotherapie behandelt wurden, waren das Differenzierungssyndrom (9 %), Leukozytose (5 %) und verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm (4 %).

Bei Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, die mit Tibsovo als Monotherapie oder in Kombination behandelt wurden, betrug die Häufigkeit, mit der die Behandlung mit Ivosidenib aufgrund unerwünschter Wirkungen abgebrochen wurde, 4 %. Die unerwünschten Wirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führten, waren intrakranielle Blutung (1 %), Guillain-Barré-Syndrom (< 1 %), Lungenembolie (< 1 %) und Thrombozytopenie (< 1 %).

Die Häufigkeit, mit der die Ivosidenib-Dosierung aufgrund von unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen unterbrochen wurde, die mindestens eine unerwünschte Wirkung aufwiesen, betrug 20 %. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zur Unterbrechung der Verabreichung führten, waren ein verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm (7 %), ein Differenzierungssyndrom (3 %) und Neutropenie (4 %).

Eine Dosisreduktion infolge unerwünschter Wirkungen bei Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, die mit Tibsovo in Kombination oder als Monotherapie behandelt wurden, wurde bei 6 % der Patienten berichtet. Unerwünschte Wirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, waren verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm (3 %), Neutropenie (2 %), Thrombozytopenie (1 %), verminderte Thrombozytenzahl (< 1 %), Differenzierungssyndrom (< 1 %) und Ermüdung (< 1 %).

Liste der unerwünschten Wirkungen

Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen beruhen auf den Häufigkeiten behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse jeglicher Ursache, wobei ein Teil der Ereignisse für eine unerwünschte Wirkung andere Ursachen als Ivosidenib haben kann, wie die Krankheit, andere Arzneimittel oder davon unabhängige Ursachen.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und nach ihrer Häufigkeit gemäss folgender Konvention angeordnet:

«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10‘000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10‘000). «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Zuvor behandeltes lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Cholangiokarzinom

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil von Tibsovo bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertes Cholangiokarzinom beruht auf den Daten von 310 Patienten mit soliden Tumoren, die in klinischen Studien mit Tibsovo 500 mg einmal täglich als Monotherapie behandelt wurden (in der randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Pivotstudie AG120-C-005 und in der nicht randomisierten, nicht kontrollierten Phase-I-Studie AG120-C-002 sowie in der Studie AG120-881-C-001). Die mediane Dauer der Behandlung mit Tibsovo 500 mg einmal täglich betrug 3,7 Monate (Spanne: 0,1 bis 45,1).

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit soliden Tumoren, die mit Tibsovo als Monotherapie behandelt wurden, waren Ermüdung (40 %), Übelkeit (33 %), Durchfall (31 %), Abdominalschmerzen (30 %), verminderter Appetit (20 %), Erbrechen (19 %), Anämie (15 %), Kopfschmerzen (15 %), Aszites (14 %) und Ausschlag (13 %).

Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit soliden Tumoren, die mit Tibsovo als Monotherapie behandelt wurden, waren Aszites (2 %), erhöhtes Bilirubin im Blut (1 %), Erbrechen (1 %), Hyperbilirubinämie (1 %) und cholestatischer Ikterus (1 %). 

Bei Patienten mit soliden Tumoren, die mit Tibsovo behandelt wurden, betrug die Häufigkeit, mit der die Behandlung aufgrund unerwünschter Wirkungen abgebrochen wurde, 1 %. Die unerwünschten Wirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führten, waren Aszites (< 1 %) und Hyperbilirubinämie (< 1 %).

Die Häufigkeit einer Dosisunterbrechung von Tibsovo aufgrund von unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit soliden Tumoren, die mit Tibsovo als Monotherapie behandelt wurden, betrug 13 %. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu einer Dosisunterbrechung führten, waren Ermüdung (2 %), Hyperbilirubinämie (2 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (2 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (2 %), Übelkeit (2 %) und Erbrechen (2 %).

Dosisreduktionen aufgrund unerwünschter Wirkungen bei Patienten mit soliden Tumoren, die mit Tibsovo als Monotherapie behandelt wurden, wurden bei 2 % der Patienten berichtet. Die unerwünschten Wirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, waren ein verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm (1 %), periphere Neuropathie (< 1 %), erhöhtes Bilirubin im Blut (< 1 %) und Ermüdung (< 1 %).

Liste der unerwünschten Wirkungen

Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen beruhen auf den Häufigkeiten behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse jeglicher Ursache, wobei ein Teil der Ereignisse für eine unerwünschte Wirkung andere Ursachen als Ivosidenib haben kann, wie die Krankheit, andere Arzneimittel oder davon unabhängige Ursachen.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und nach Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:

«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10‘000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10‘000). «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Differenzierungssyndrom bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (siehe «Dosierung/ Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

In der pivotalen Studie AG120-C-009 trat bei 72 Patienten mit neu diagnostizierter AML, die mit Tibsovo in Kombination mit Azacitidin behandelt wurden, bei 14 % ein Differenzierungssyndrom auf, wobei die mediane Dauer bis zum Auftreten des Differenzierungssyndroms 20 Tage betrug. Ein Differenzierungssyndrom trat ab den 3. Tag und bis zu einem Monat nach Beginn der Behandlung mit oder ohne begleitende Leukozytose auf. Kein Patient brach die Behandlung mit Ivosidenib aufgrund eines Differenzierungssyndroms ab, und eine Dosisunterbrechung (3 %) zur Behandlung der Anzeichen/Symptome war nur bei einer Minderheit der Patienten erforderlich. Bei allen 10 Patienten mit einem Differenzierungssyndrom verschwand dieses nach der Behandlung oder Absetzen von Tibsovo. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des Differenzierungssyndroms betrug 20 Tage. Im Studienprogramm trat das Differenzierungssyndrom ab dem dritten Tag und bis zu 46 Tage nach Beginn der Behandlung mit Ivosidenib in Kombination auf.

In der klinischen Studie AG120-C-005 wurde bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Cholangiokarzinom kein Fall eines Differenzierungssyndroms berichtet.

Verlängerung des QTc-Intervalls (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»)

In der pivotalen Studie AG120-C-009 wurde bei 72 Patienten mit neu diagnostizierter AML, die mit Ivosidenib in Kombination mit Azacitidin behandelt wurden, bei 22 % ein verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm beobachtet; bei 11 % traten Reaktionen vom Grad 3 oder höher auf. Auf der Grundlage der EKG-Analyse zeigten 17 % der mit Ivosidenib in Kombination mit Azacitidin behandelten Patienten, die nach der Erstbeurteilung mindestens ein EKG hatten, ein QTc-Intervall ˃ 500 ms und 26 % eine Zunahme im Vergleich zum ursprünglichen QTc-Intervall von ˃ 60 ms. Ein Prozent (1 %) der Patienten brach die Behandlung mit Ivosidenib wegen eines verlängerten QT-Intervalls im Elektrokardiogramm ab. Eine Unterbrechung und eine Reduktion der Dosierung war bei 8 % bzw. 10 % der Patienten erforderlich. Die mediane Dauer bis zum Auftreten einer QT-Verlängerung bei den mit Ivosidenib behandelten Patienten betrug 29 Tage. Ein verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm zeigte sich ab dem ersten Tag und bis zu 27 Monate nach Behandlungsbeginn.

In der pivotalen Studie AG120-C-005 hatten von 123 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Cholangiokarzinom, die mit Ivosidenib als Monotherapie behandelt wurden, 10 % ein verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm; 2 % hatten Reaktionen vom Grad 3 oder höher. Gemäss EKG-Analyse hatten 2 % der Patienten ein QTc-Intervall ˃ 500 ms und 5 % eine Verlängerung des QTc-Intervalls um ˃ 60 ms im Vergleich zum Ausgangswert. Eine Verringerung der Dosis zur Behandlung der Anzeichen/Symptome war bei 3 % der Patienten erforderlich. Die mediane Dauer bis zum Auftreten einer QT-Verlängerung bei Patienten, die mit Ivosidenib als Monotherapie behandelt wurden, betrug 28 Tage. Ein verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm zeigte sich ab dem ersten Tag und bis zu 23 Monate nach Behandlungsbeginn.

Weitere Spezialpopulationen

Leberfunktionsstörung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ivosidenib wurde bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassen B und C) nicht ermittelt. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wurde eine Tendenz zu einer höheren Inzidenz von unerwünschten Wirkungen im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Bei Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen und Behandlung mit Tibsovo in Kombination oder als Monotherapie wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen mit einer höheren Inzidenz berichtet als bei Patienten mit normaler Leberfunktion: Arthralgie (27 % vs. 16 %), verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm (29 % vs. 22 %), Hämatome (10 % vs. 4 %), Leukozytose (38 % vs. 18 %) und Petechien (16 % vs. 6 %). Unerwünschte Wirkungen vom Grad 3 wurden mit höherer Inzidenz bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen berichtet: verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm (13 % vs. 8 %), Ermüdung (10 % vs. 2 %) und Differenzierungssyndrom (10 % vs. 4 %).

Bei Patienten mit soliden Tumoren, die mit Tibsovo 500 mg als Monotherapie behandelt wurden, wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen mit höherer Inzidenz berichtet als bei Patienten mit normaler Leberfunktion: abdominale Schmerzen (39 % vs. 24 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (10 % vs. 4 %), Anämie (21 % vs. 12 %), Aszites (25 % vs. 7 %), erhöhtes Bilirubin im Blut (12 % vs. 3 %), verminderter Appetit (23 % vs. 18 %), verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm (11 % vs. 6 %), Erbrechen (23 % vs. 16 %). Nebenwirkungen vom Grad 3 wurden mit höherer Inzidenz bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen berichtet: Anämie (9 % vs. 2 %), Aszites (10 % vs. 4 %), erhöhtes Bilirubin im Blut (8 % vs. 1 %).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) zu melden. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bei einer Überdosierung ist es wahrscheinlich, dass sich die Toxizität als Verschlimmerung der mit Ivosidenib verbundenen unerwünschten Wirkungen manifestiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden und eine angemessene unterstützende Behandlung erhalten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung von Ivosidenib.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XX62

Wirkungsmechanismus

Ivosidenib ist ein Inhibitor des mutierten IDH1-Enzyms. Das mutierte IDH1 wandelt Alpha-Ketoglutarat (α-KG) in 2-Hydroxyglutarat (2-HG) um, wodurch die Zelldifferenzierung blockiert und die Tumorgenese hämatologischer und nicht-hämatologischer Tumoren gefördert wird. Der Wirkmechanismus von Ivosidenib, der über seine Fähigkeit zur Reduktion von 2-HG und zur Wiederherstellung der zellulären Differenzierung hinausgeht, ist nicht für alle Indikationen vollständig bekannt.

Pharmakodynamik

Mehrfachdosen von 500 mg Ivosidenib täglich verringerten die Plasmakonzentrationen von 2-HG bei Patienten mit maligner Bluterkrankung oder Cholangiokarzinom mit IDH1-Mutation auf Werte, die denjenigen bei gesunden Probanden nahe kamen. Im Knochenmark von Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen und in der Tumorbiopsie von Patienten mit Cholangiokarzinom betrug die durchschnittliche Reduktion (% des Variationskoeffizienten [%CV]) der 2-HG-Konzentrationen 93,1 % (11,1 %) bzw. 82,2 % (32,4 %).

Unter Verwendung eines «Ivosidenib-Konzentrations-QTc-Modells» wurde eine konzentrationsabhängige Verlängerung des QTc-Intervalls um ca. 17,2 ms (90 %-KI: 14,7-19,7) bei C_max im Steady State vorhergesagt, basierend auf einer Analyse von 173 AML-Patienten, die 500 mg Ivosidenib einmal täglich erhalten hatten. Eine konzentrationsabhängige Verlängerung des QTc-Intervalls um ca. 17,2 ms (90 %-KI 14,3-20,2) wurde bei C_max im Steady State nach der Verabreichung einer täglichen Dosis von 500 mg beobachtet, basierend auf einer Analyse von 101 Patienten mit Cholangiokarzinom, die 500 mg Ivosidenib täglich erhalten hatten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Klinische Wirksamkeit

Neu diagnostizierte akute myeloische Leukämie in Kombination mit Azacitidin

Die Wirksamkeit von Tibsovo wurde im Rahmen einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie (AG120-C-009) an 146 erwachsenen Patienten mit zuvor unbehandelter AML und IDH1-Mutation untersucht, welche die Voraussetzungen für eine intensive Induktionschemotherapie nicht erfüllten, beruhend auf mindestens einem der folgenden Kriterien: Alter 75 Jahre oder älter, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-Leistungsstatus 2, schwere Herz- oder Lungenerkrankungen, Leberfunktionsstörung mit Bilirubin > 1,5 fache der oberen Normgrenze, Kreatinin-Clearance < 45 ml/min oder eine andere Komorbidität. Eine Genmutationsanalyse zur zentralen Bestätigung der IDH1-Mutation aus dem Knochenmark und/oder peripherem Blut erfolgte bei allen Probanden mit dem Abbott RealTime™ IDH1-Assay. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder 500 mg Tibsovo oder ein entsprechendes Placebo einmal täglich oral mit 75 mg/m²/Tag Azacitidin subkutan oder intravenös während 1 Woche alle 4 Wochen bis zum Ende der Studie, bis zum Fortschreiten der Krankheit oder einer inakzeptablen Toxizität.

Das mediane Alter der mit Tibsovo behandelten Patienten betrug 76 Jahre (Spanne: 58-84); 58 % waren Männer, 21 % waren Asiaten, 17 % waren Weisse und bei 61 % wurde die ethnische Zugehörigkeit nicht angegeben; sie hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (19 %), 1 (44 %) oder 2 (36 %). 75 % der Patienten hatten eine de novo AML. Insgesamt hatten die Patienten ein dokumentiertes geringes (4 %), intermediäres (67 %) oder hohes/sonstiges (26 %) zytogenetisches Risiko, das von den Prüfärzten anhand der Clinical Practice Guidelines in Oncology (Richtlinien für die klinische Praxis in der Onkologie) des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (2017) beurteilt wurde.

Die Ergebnisse basierten auf dem primären Wirksamkeitsendpunkt des ereignisfreien Überlebens (EFS), gemessen ab dem Zeitpunkt der Randomisierung bis zum Versagen der Behandlung, Rezidiv nach einer Remission oder dem Tod jeglicher Ursache. Als Therapieversagen wurde das Nichterreichen einer kompletten Remission (CR) bis Woche 24 definiert. Das Gesamtüberleben (OS) war ein wichtiger sekundärer Wirksamkeitsendpunkt (Tabelle 4).

Eine aktualisierte Analyse des OS (Ende der Datenerhebung: 30. Juni 2022), die bei 64,2 % (N = 95) der Ereignisse durchgeführt wurde, bestätigte den Vorteil von Tibsovo in Kombination mit Azacitidin hinsichtlich des Gesamtüberlebens im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Azacitidin mit einem medianen OS von 29,3 Monaten bzw. 7,9 Monaten (HR = 0,42; 95%-KI: 0,27-0,65).

Zuvor behandeltes, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Cholangiokarzinom

Die Wirksamkeit von Tibsovo wurde in einer randomisierten klinischen Studie der Phase 3 untersucht (2 : 1): multizentrisch, doppelblind, placebokontrolliert (AG120-C-005), an 185 erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Cholangiokarzinom mit einer IDH1-R132-Mutation, deren Krankheit nach mindestens 1, aber nicht mehr als 2 vorangegangenen Behandlungen fortgeschritten war, darunter mindestens eine Therapie mit Gemcitabin oder 5-FU, und die eine voraussichtliche Lebenserwartung von 3 oder mehr Monaten hatten.

Die Patienten erhielten randomisiert entweder 500 mg Tibsovo per os einmal täglich oder ein entsprechendes Placebo bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach der Anzahl der vorangegangenen Behandlungen (1 oder 2). Geeignete Patienten, die in die Placebogruppe randomisiert worden waren, durften nach radiologisch gesichertem Fortschreiten der Erkrankung durch einen Prüfarzt auf Tibsovo umgestellt werden. Eine Genmutationsanalyse zur zentralen Bestätigung der IDH1-Mutation wurde bei allen Patienten anhand einer Biopsie von Tumorgewebe mit dem Oncomine^TM Dx-Target-Test durchgeführt.

Das mediane Alter betrug 62 (Spanne: 33 bis 83) Jahre. Die Mehrheit der Patienten waren Frauen (63 %), 57 % waren Weisse und 37 % hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (37 %) oder 1 (62 %). Alle Patienten hatten zuvor mindestens eine systemischer Behandlung erhalten und 47 % hatten zuvor zwei Therapien erhalten. Die meisten Patienten (91 %) hatten zum Zeitpunkt der Diagnose ein intrahepatisches Cholangiokarzinom, 8 % eine lokal fortgeschrittene Erkrankung und 92 % eine metastasierte Erkrankung. In beiden Armen hatten 70 % der Patienten eine R132C-Mutation und 15 % eine R132L-Mutation, 12 % hatten eine R132G-Mutation, 1,6 % eine R132S-Mutation und 1,1 % eine R132H-Mutation. Kein Patient mit einer R132H-Mutation von IDH1 wurde randomisiert, um Ivosidenib zu erhalten.

Der primäre Endpunkt bezüglich der Wirksamkeit war das progressionsfreie Überleben (PFS), das von einem unabhängigen Radiologiezentrum (IRC) anhand der Beurteilungskriterien für das Ansprechen bei soliden Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) v1.1 ermittelt wurde. Das PFS wurde definiert als die Zeit ab der Randomisierung bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Tod jeglicher Ursache definiert war.

Das Gesamtüberleben (OS) war ein sekundärer Wirksamkeitsendpunkt. Wie gemäss Protokoll erlaubt, wechselte ein grosser Teil (70,5 %) der Patienten im Placebo-Arm- zu Tibsovo, nachdem der Prüfarzt eine radiologische Krankheitsprogression festgestellt hatte. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Cholangiokarzinom

Eine aktualisierte OS-Analyse zum Ende der Datenerhebung am 21. Juni 2021 an 153 Todesfällen bestätigte einen Nutzen, der mit der endgültigen OS-Analyse (Ende der Datenerhebung 31. Mai 2020) kohärent war und zeigte ein medianes OS von 10,3 Monaten für Tibsovo gegenüber 7,5 Monaten für Placebo (HR = 0,82; 95 %-KI 0,58, 1,14; p-Wert = 0,118).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Tibsovo in der Behandlung aller Erkrankungen, die in die Kategorie der malignen Neoplasien fallen (mit Ausnahme von Tumoren des Zentralnervensystems sowie von Neoplasien des hämatopoetischen und lymphatischen Gewebes) und zur Behandlung von malignen Neoplasien des Zentralnervensystems, eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen gewährt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Tibsovo in der Behandlung der akuten myeloischen Leukämie eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren Untergruppen der pädiatrischen Altersklassen gewährt (siehe «Dosierung/Anwendung» für Informationen zur Anwendung in der Pädiatrie).

Pharmakokinetik

Insgesamt zehn klinische Studien haben zur Charakterisierung der klinischen Pharmakologie von Ivosidenib beigetragen. Fünf Studien wurden an gesunden Probanden und drei Studien an Patienten mit fortgeschrittenen bösartigen Tumoren durchgeführt, darunter zwei Studien an Patienten mit Cholangiokarzinom. Es wurden zwei Studien an Patienten mit neu diagnostizierter AML durchgeführt, die mit Ivosidenib in Kombination mit Azacitidin behandelt wurden. Die pharmakokinetischen Parameter wurden im Plasma und im Urin beurteilt. Die pharmakodynamischen Endpunkte wurden in Plasma, Urin, Tumorbiopsie und Knochenmark (nur in Studien mit Patienten mit fortgeschrittenen bösartigen Tumoren) untersucht.

Die Steady-State-Pharmakokinetik von 500 mg Ivosidenib war bei Patienten mit neu diagnostizierter AML und Patienten mit Cholangiokarzinom vergleichbar.

Absorption

Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 500 mg betrug die mediane Dauer bis zur C_max (T_max) bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, die mit einer Kombination aus Ivosidenib und Azacitidin behandelt wurden, und bei Patienten mit Cholangiokarzinom, etwa zwei Stunden.

Bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, die mit einer Kombination aus Ivosidenib (Tagesdosis 500 mg) und Azacitidin behandelt wurden, betrug die mittlere C_max im Steady State 6,145 ng/ml (CV %: 34) und die mittlere AUC im Steady State 106,326 ng·h/ml (CV %: 41).

Bei Patienten mit Cholangiokarzinom betrug die durchschnittliche C_max 4,060 ng/ml (CV %: 45) nach einer Einzeldosis von 500 mg und 4,799 ng/ml (CV %: 33) im Steady State bei 500 mg täglich. Die AUC betrug 86'382 ng·h/ml (CV %: 34).

Die Akkumulationsraten betrugen etwa 1,6 für die AUC und 1,2 für die C_max bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, die mit einer Kombination aus Ivosidenib und Azacitidin behandelt wurden, und etwa 1,5 für die AUC und 1,2 für die C_max bei Patienten mit Cholangiokarzinom über einen Zeitraum von einem Monat, wenn Ivosidenib mit einer Dosierung von 500 mg täglich verabreicht wurde. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen wurden innerhalb von 14 Tagen nach der Verabreichung einer einmal täglichen Dosis erreicht.

Signifikante Anstiege der C_max von Ivosidenib (ca. 98 %; 90 %-KI: 79-119) und der AUC_inf (ca. 25 %) wurden nach Verabreichung einer Einzeldosis zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit (ca. 900 bis 1000 Kalorien, 56%60 % Fett) bei gesunden Probanden beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Distribution

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse beträgt das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Ivosidenib im Steady State (Vc/F) 3,20 l/kg (CV %: 47,8) bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, die mit einer Kombination aus Ivosidenib und Azacitidin behandelt wurden, und 2,97 l/kg (CV %: 25,9) bei Patienten mit Cholangiokarzinom, die mit einer Ivosidenib- Monotherapie behandelt wurden.

Metabolismus

Ivosidenib war die vorherrschende Komponente (> 92 %) der gesamten Radioaktivität im Plasma von gesunden Probanden. Es wird hauptsächlich über oxidative Wege metabolisiert, die grossenteils von CYP3A4 vermittelt werden. In geringem Masse finden auch N-Dealkylierungen und hydrolytische Verstoffwechslungen statt.

Elimination

Bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, die mit einer Kombination aus Ivosidenib und Azacitidin behandelt wurden, betrug die mittlere scheinbare Clearance von Ivosidenib im Steady State 4,6 l/Stunde (35 %), mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 98 Stunden (42 %).

Bei Patienten mit Cholangiokarzinom betrug die mittlere scheinbare Clearance von Ivosidenib im Steady State 6,1 l/Stunde (31 %), mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 129 Stunden (102 %).

Bei gesunden Probanden wurden 77 % einer oralen Einzeldosis von Ivosidenib im Stuhl nachgewiesen, wobei 67 % davon in unveränderter Form vorlagen. Etwa 17 % einer oralen Einzeldosis wurden im Urin nachgewiesen, wobei 10 % davon in unveränderter Form vorlagen.

Linearität/Nichtlinearität

Die AUC und C_max von Ivosidenib stiegen dosisunterproportional von 200 mg auf 1200 mg einmal täglich an (0,4- bis 2,4-fache der empfohlenen Dosis).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichten (Child-Pugh-Klasse A) oder mässigen (Child-Pugh-Klasse B) Störungen der Leberfunktion wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Ivosidenib beobachtet. Die Pharmakokinetik von Ivosidenib bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klasse C) ist nicht bekannt (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m²) wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Ivosidenib beobachtet. Die Pharmakokinetik von Ivosidenib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) oder dialysepflichtiger Niereninsuffizienz ist nicht bekannt (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Ältere Patienten

Es wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen des Alters auf die Pharmakokinetik beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Andere

Man beobachtete keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Ivosidenib in Abhängigkeit von Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, Körpergewicht oder ECOG-Leistungsstatus.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

Das Potenzial von Ivosidenib für eine Verlängerung des QT-Intervalls wurde in präklinischen in vitro- und in vivo-Studien bei klinisch relevanten Plasmaspiegeln nachgewiesen.

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

In Tierstudien mit klinisch relevanten Expositionen induzierte Ivosidenib hämatologische Anomalien (Hypozellularität des Knochenmarks, lymphoide Depletion, Verringerung der Erythrozytenmasse, begleitet von einer extramedullären Hämatopoese in der Milz), gastrointestinale Toxizität, Schilddrüsenanomalien (Follikelzellhypertrophie/Hyperplasie bei Ratten), Lebertoxizität (erhöhte Transaminasen, Gewichtszunahme, hepatozelluläre Hypertrophie und Nekrose bei Ratten und hepatozelluläre Hypertrophie in Verbindung mit einer Zunahme des Lebergewichts bei Affen) sowie Nierenbefunden (tubuläre Vakuolisierung und Nekrose bei Ratten).
Die beobachteten toxischen Wirkungen auf das hämatologische System, den Magen-Darm-Trakt und die Nieren waren reversibel, während die beobachteten toxischen Wirkungen auf Leber, Milz und Schilddrüse auch am Ende der Erholungsphase immer noch zu beobachten waren.

Genotoxizität

Ivosidenib war in den herkömmlichen in vitro- und in vivo- Genotoxizitätstest weder mutagen noch klastogen.

Karzinogenität

Mit Ivosidenib wurde keine Studie zur Karzinogenität durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Mit Ivosidenib wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt. In der 28-tägigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten wurde bei weiblichen Tieren eine Uterusatrophie bei nicht verträglichen Dosen beobachtet, die etwa der 1,7-fachen der klinischen Exposition (basierend auf der AUC) entsprachen. Diese Atrophie war nach einer Erholungsphase von 14 Tagen reversibel. Eine testikuläre Degeneration wurde bei männlichen Ratten bei nicht verträglichen Dosen beobachtet, die etwa der 1,2-fachen der klinischen Exposition (basierend auf AUC) entsprachen.

In Studien zur embryofötalen Entwicklung bei Ratten beobachtete man bei fehlender mütterlicher Toxizität ein geringeres fetales Gewicht und eine verzögerte Ossifikation des Skeletts. Bei Kaninchen zeigten sich maternale Toxizität, spontane Fehlgeburten, geringeres fetales Gewicht, erhöhte Abortrate nach Implantation, verzögerte Ossifikation des Skeletts und Veränderungen in der viszeralen Entwicklung (kleine Milz). Tierstudien deuten darauf hin, dass Ivosidenib die Plazenta passiert und in das fetale Plasma gelangt. Bei Ratten und Kaninchen waren die Dosen ohne schädliche Wirkung auf die embryofetale Entwicklung das 0,4-fache bzw. 1,4-fache der klinischen Exposition (basierend auf der AUC).

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Nach dem Öffnen 30 Tage haltbar.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

69077 (Swissmedic)

Packungen

Tibsovo 250 mg: Jede Flasche enthält 60 Filmtabletten und ein Silikagel-Trockenmittel in einem HDPE-Behälter. [A]

Zulassungsinhaberin

Servier (Suisse) S.A., Genève

Stand der Information

Oktober 2023