AIPS - Ricerca individuale

Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

AMVUTTRA^® soluzione iniettabile in siringa preriempita

Composizione

Principi attivi

Vutrisiran (come vutrisiran sodico). Contiene acido ribonucleico interferente breve (siRNA) sintetico, chimicamente modificato.

Sostanze ausiliarie

Sodio diidrogeno fosfato diidrato, disodio fosfato diidrato, sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili, sodio idrossido (per regolare il pH), acido fosforico (per regolare il pH), contiene 5,9 mg di sodio in 1 mL.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile in siringa preriempita. Uso sottocutaneo. Monouso.

Aspetto

Soluzione limpida, da incolore a gialla (pH di circa 7; osmolalità da 210 a 390 mOsm/kg).

Quantità di principio attivo per unità

Ogni siringa preriempita contiene 25 mg di vutrisiran (come vutrisiran sodico) in 0,5 mL di soluzione (50mg / mL).

Indicazioni/possibilità d’impiego

Amvuttra è indicato per il trattamento dell’amiloidosi ereditaria mediata dalla transtiretina (amiloidosi hATTR) in pazienti adulti affetti da polineuropatia allo stadio 1 o allo stadio 2.

Posologia/impiego

La terapia deve essere avviata sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione dell’amiloidosi. Il trattamento deve essere iniziato il prima possibile nel decorso della malattia per prevenire l’accumulo di disabilità.

Posologia abituale

La dose raccomandata di Amvuttra è di 25 mg somministrata mediante iniezione sottocutanea una volta ogni 3 mesi.

Nei pazienti trattati con Amvuttra è consigliata l’integrazione di vitamina A a una dose giornaliera che non superi circa 2500 UI - 3000 UI (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La decisione di proseguire il trattamento nei pazienti con progressione della polineuropatia allo stadio 3 deve essere presa dal medico sulla base della valutazione complessiva del beneficio e del rischio.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale ≤ 1 x limite superiore della norma [Upper Limit of Normal, ULN] e aspartato aminotransferasi [AST] >1 x ULN, oppure bilirubina totale >1,0-1,5 x ULN e AST di qualsiasi valore). Vutrisiran non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica moderata o severa e non deve essere usato in questi pazienti a meno che il beneficio clinico previsto non superi il rischio potenziale (vedere rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con compromissione renale lieve o moderata (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] ≥30 fino a <90 mL/min/1,73 m²). Vutrisiran non è stato studiato in pazienti con compromissione renale severa o malattia renale allo stadio terminale e deve essere usato in questi pazienti solo se il beneficio clinico previsto supera il rischio potenziale (vedere rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti di età ≥65 anni (vedere rubrica «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l’efficacia di Amvuttra in bambini o adolescenti di età <18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Somministrazione ritardata della dose

Qualora venga dimenticata una dose, Amvuttra deve essere somministrato il prima possibile. La somministrazione deve essere ripresa ogni 3 mesi a partire dall’ultima dose somministrata.

Modo di somministrazione

Amvuttra è solo per uso sottocutaneo. Amvuttra deve essere somministrato da un operatore sanitario.

Questo medicamento è pronto per l’uso ed è esclusivamente monouso.

Ispezionare visivamente la soluzione per verificare l’eventuale presenza di particolato e alterazione del colore. Non usare in caso di alterazione del colore o in presenza di particelle.

Se conservata in frigorifero, prima della somministrazione la siringa deve essere lasciata nella sua scatola per circa 30 minuti affinché raggiunga la temperatura ambiente.

§L’iniezione sottocutanea deve essere somministrata in uno dei seguenti siti: addome, cosce o braccio. Amvuttra non deve essere iniettato in tessuto con cicatrici o aree che sono arrossate, infiammate o gonfie.

§Se l’iniezione viene praticata nell’addome, evitare l’area intorno l’ombelico.

Controindicazioni

Ipersensibilità severa (ad es., anafilassi) al principio attivo o ad uno qualsiasi degli altri componenti elencati nella rubrica «Composizione».

Avvertenze e misure precauzionali

Carenza di vitamina A

Riducendo i livelli sierici della proteina transtiretina (TTR), il trattamento con Amvuttra determina una riduzione nei livelli sierici di vitamina A (retinolo) (vedere «Proprietà/effetti»). I livelli sierici di vitamina A inferiori al limite inferiore della norma devono essere corretti e qualsiasi sintomo o segno oculare dovuto a carenza di vitamina A deve essere valutato prima di iniziare il trattamento con Amvuttra.

I pazienti che ricevono Amvuttra devono integrare la vitamina A per via orale assumendo una dose giornaliera non superiore a circa 2500 UI - 3000 UI, per ridurre il potenziale rischio di sintomi oculari dovuti a carenza di vitamina A. Si raccomanda una valutazione oftalmologica se i pazienti sviluppano sintomi oculari indicativi di carenza di vitamina A, tra cui visione notturna ridotta o cecità notturna, secchezza oculare persistente, infiammazione oculare, infiammazione o ulcerazione corneale, ispessimento corneale o perforazione corneale.

Durante i primi 60 giorni di gravidanza, livelli di vitamina A troppo alti o troppo bassi possono essere associati a un aumento del rischio di malformazioni fetali. Pertanto, la gravidanza deve essere esclusa prima di iniziare Amvuttra e le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive efficaci (vedere «Gravidanza, allattamento»). Se una donna intende iniziare una gravidanza, Amvuttra e l’integrazione di vitamina A devono essere interrotti e i livelli sierici di vitamina A devono essere monitorati e riportati alla normalità prima di tentare il concepimento. I livelli sierici di vitamina A potrebbero rimanere bassi per oltre 12 mesi dopo l’ultima dose di Amvuttra.

In caso di gravidanza non pianificata, Amvuttra deve essere sospeso (vedere «Gravidanza, allattamento»). Non è possibile fornire alcuna raccomandazione circa la prosecuzione o interruzione dell’integrazione di vitamina A durante il primo trimestre di gravidanza non pianificata. Se l’integrazione di vitamina A viene continuata, la dose giornaliera non deve superare 3000 UI al giorno, a causa della mancanza di dati relativi a dosi più elevate. Successivamente, l’integrazione di vitamina A di 2500 UI - 3000 UI al giorno deve essere ripresa nel secondo e terzo trimestre se i livelli sierici di vitamina A non sono ancora tornati alla normalità, a causa dell’aumentato rischio di carenza di vitamina A nel terzo trimestre.

Non è noto se l’integrazione di vitamina A durante la gravidanza sia sufficiente a prevenire la carenza di vitamina A se la donna in gravidanza continua a ricevere Amvuttra. Tuttavia, a causa del meccanismo d’azione di Amvuttra, è improbabile che l’aumento dell’integrazione di vitamina A al di sopra di 3000 UI al giorno durante la gravidanza possa correggere i livelli plasmatici di retinolo e possa essere dannoso per la madre e per il feto.

Altri componenti

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per mL, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi clinici d’interazione. Non si ritiene che vutrisiran causi interazioni o sia influenzato da inibitori o induttori degli enzimi del citocromo P450, né che moduli l’attività dei trasportatori. Pertanto, non sono previste interazioni clinicamente significative di vutrisiran con altri medicamenti.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

Il trattamento con Amvuttra riduce i livelli sierici di vitamina A. Livelli di vitamina A troppo alti o troppo bassi possono essere associati a un aumento del rischio di malformazioni fetali. Pertanto, deve essere escluso lo stato di gravidanza prima di iniziare il trattamento e le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci. Se una donna intende iniziare una gravidanza, Amvuttra e l’integrazione di vitamina A devono essere interrotti e i livelli sierici di vitamina A devono essere monitorati e riportati alla normalità prima di tentare il concepimento (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). I livelli sierici di vitamina A possono rimanere bassi per oltre 12 mesi dopo l’ultima dose di trattamento.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di Amvuttra in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere rubrica «Dati preclinici»). A causa del potenziale rischio teratogeno derivante da livelli di vitamina A sbilanciati, Amvuttra non deve essere usato durante la gravidanza. Come misura precauzionale, si devono misurare nella prima fase della gravidanza i livelli di vitamina A (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali») e dell’ormone tireo-stimolante. Deve essere effettuato un attento monitoraggio del feto, specialmente durante il primo trimestre.

Allattamento

Non è noto se vutrisiran sia escreto nel latte materno. Esistono informazioni insufficienti sull’escrezione di vutrisiran nel latte di animali (vedere rubrica «Dati preclinici»).

Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Amvuttra, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di Amvuttra sulla fertilità umana. Negli studi condotti sugli animali non è stato riscontrato alcun impatto sulla fertilità maschile o femminile (vedere rubrica «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Amvuttra non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Nel corso del periodo di trattamento di 18 mesi dello studio HELIOS-A, le reazioni avverse che si sono verificate più frequentemente nei pazienti trattati con Amvuttra sono state dolore a un arto (15%) e artralgia (11%).

Elenco degli effetti indesiderati

Le reazioni avverse sono riportate sulla base dei termini della classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo MedDRA. La frequenza delle reazioni avverse è espressa secondo le seguenti categorie:

«molto comune» (≥1/10)

«comune» (≥1/100, <1/10),

«non comune» (≥1/1000, <1/100)

Tabella 1: Reazioni avverse riportate per Amvuttra

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Immunogenicità

Nel corso del periodo di trattamento di 18 mesi dello studio HELIOS-A, 4 (3,3%) pazienti trattati con Amvuttra hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco (ADA). I titoli degli ADA erano bassi e transitori, senza alcuna evidenza di un effetto sull’efficacia clinica, sul profilo di sicurezza o sul profilo farmacocinetico o farmacodinamico di vutrisiran.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per eventuali segni o sintomi di reazioni avverse, come clinicamente indicato, e di iniziare un trattamento sintomatico appropriato.

Proprietà/effetti

Codice ATC

N07XX18

Meccanismo d’azione

Amvuttra contiene vutrisiran, un acido ribonucleico interferente breve a doppio filamento (siRNA) chimicamente stabilizzato che agisce specificamente sull’RNA messaggero (mRNA) della transtiretina (TTR) variante e wild-type, e forma un legame covalente con un ligando che contiene tre residui della N - acetilgalattosamina (GalNAc) allo scopo di consentire la distribuzione di siRNA agli epatociti.

Attraverso un processo naturale, che prende il nome di interferenza dell’RNA (RNAi), vutrisiran provoca la degradazione catalitica dell’mRNA di TTR nel fegato, con conseguente riduzione dei livelli sierici della proteina TTR variante e wild-type.

Farmacodinamica

I livelli sierici medi di TTR si erano ridotti già al giorno 22, con una riduzione media di TTR vicino allo stato stazionario di circa il 73% entro la settimana 6. Con somministrazioni ripetute di 25 mg ogni 3 mesi, le riduzioni medie dei livelli sierici di TTR dopo 9 e 18 mesi di trattamento erano rispettivamente dell’83% e 88%. Riduzioni di TTR comparabili sono state osservate indipendentemente dal genotipo (V30M o non-V30M), dall’uso precedente di uno stabilizzatore di TTR, dal peso, dal sesso, dall’età e dalla razza.

La TTR sierica è un trasportatore della proteina 4 legante il retinolo, il principale trasportatore della vitamina A nel sangue. Amvuttra ha ridotto i livelli di vitamina A con un picco medio allo stato stazionario e riduzioni di valle rispettivamente del 70% e 63% (vedere rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Efficacia clinica

L’efficacia di Amvuttra è stata studiata in uno studio clinico globale, randomizzato, in aperto (HELIOS-A) condotto su pazienti adulti affetti da amiloidosi hATTR con polineuropatia. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 3:1 a ricevere 25 mg di Amvuttra (N=122) per via sottocutanea una volta ogni 3 mesi oppure 0,3 mg/kg di patisiran (N=42) mediante somministrazione endovenosa una volta ogni 3 settimane. Il periodo di trattamento dello studio è stato di 18 mesi, con due analisi al mese 9 e al mese 18. Il 97% dei pazienti trattati con Amvuttra ha completato almeno 18 mesi del trattamento assegnato (vutrisiran o patisiran). Le valutazioni di efficacia erano basate su un confronto tra il braccio dello studio trattato con vutrisiran e un gruppo esterno trattato con placebo (braccio placebo dello studio di fase 3 APOLLO) formato da una popolazione simile di pazienti affetti da amiloidosi hATTR con polineuropatia. La valutazione di non inferiorità relativa alla riduzione sierica di TTR si basava sul confronto tra il braccio vutrisiran e il braccio patisiran interno allo studio.

Dei pazienti che hanno ricevuto Amvuttra, l’età mediana dei pazienti al basale era di 60 anni (intervallo: 34-80 anni), il 38% aveva ≥ 65 anni di età e il 65% dei pazienti era di sesso maschile. Erano rappresentate 22 diverse varianti di TTR: V30M (44%), T60A (13%), E89Q (8%), A97S (6%), S50R (4%), V122I (3%), L58H (3%) e altro (18%). Il 20% dei pazienti presentava il genotipo V30M e un esordio precoce dei sintomi (< 50 anni di età). Al basale, il 69% dei pazienti presentava malattia allo stadio 1 (deambulazione inalterata; neuropatia sensoriale, motoria e autonomica a livello degli arti inferiori di entità lieve) e il 31% presentava malattia allo stadio 2 (necessaria assistenza alla deambulazione; moderata compromissione agli arti inferiori, superiori e al tronco). Nessun paziente aveva una malattia allo stadio 3. Il 61% dei pazienti aveva ricevuto un trattamento precedente con stabilizzatori tetramerici di TTR. Il 9% e il 35% dei pazienti presentava rispettivamente un’insufficienza cardiaca di classe I e II secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA). Il 33% dei pazienti soddisfaceva i criteri predefiniti di coinvolgimento cardiaco (definito come spessore della parete del VS al basale ≥ 13 mm senza alcuna anamnesi di ipertensione o malattia della valvola aortica).

L’endpoint di efficacia primario era la variazione dal basale al mese 18 nel punteggio modificato della neuropatia +7 (mNIS+7). Questo endpoint è una misura composita di neuropatia motoria, sensoriale e autonomica comprendente valutazioni della forza muscolare e dei riflessi, test sensoriali quantitativi, studi della conduzione nervosa e pressione sanguigna posturale, con il punteggio che oscilla tra 0 e 304 punti, dove un punteggio maggiore indica un peggioramento della compromissione.

L’endpoint secondario era la variazione dal basale al mese 18 nel punteggio totale del questionario di Norfolk sulla qualità della vita-neuropatia diabetica (Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy, QoL-DN). Il questionario di Norfolk QoL-DN (compilato dal paziente) include domini relativi alla funzione delle piccole fibre, delle grandi fibre e dei nervi autonomici, sintomi di polineuropatia e attività di vita quotidiana, con un punteggio totale compreso tra -4 e 136, dove un punteggio maggiore indica un peggioramento della qualità della vita.

Altri endpoint secondari includevano la velocità dell’andatura (test del cammino di 10 metri), lo stato nutrizionale (mBMI) e la capacità riferita dal paziente di svolgere attività quotidiane e di partecipare alla vita sociale (scala di Rasch-Built sull’invalidità complessiva [R-ODS]).

Nello studio HELIOS-A, il trattamento con Amvuttra ha dimostrato miglioramenti statisticamente significativi in tutti gli endpoint (Tabella 2 e Figura 1) misurati dal basale ai mesi 9 e 18, rispetto al gruppo placebo esterno dello studio APOLLO (tutti p< 0,0001).

La riduzione percentuale di valle della TTR tempo-mediata al mese 18 è stata dell’84,7% per vutrisiran e dell’80,6% per patisiran. La riduzione percentuale dei livelli sierici di TTR nel braccio vutrisiran è stata non inferiore (in base a criteri predefiniti) al braccio patisiran interno allo studio al mese 18, con una differenza mediana del 5,3% (IC al 95%: 1,2%; 9,3%).

Tabella 2: Riepilogo dei risultati sull’efficacia clinica dello studio HELIOS-A

Abbreviazioni: IC=intervallo di confidenza; media degli LS=media dei minimi quadrati; mBMI=indice di massa corporea modificato; mNIS=punteggio modificato della neuropatia; QoL-DN=Qualità della vita-Neuropatia diabetica; DS=deviazione standard; SEM=errore standard della media.

^a Tutti gli endpoint al mese 9 sono stati analizzati usando l’analisi della covarianza (ANCOVA) con il metodo di imputazione multipla (IM) e tutti gli endpoint al mese 18 sono stati analizzati usando il metodo del modello a effetti misti per misure ripetute (MMRM).

^b Gruppo placebo esterno dello studio randomizzato controllato APOLLO.

^c Un numero più basso indica minore compromissione/meno sintomi.

^d Un numero più alto indica minore disabilità/minore compromissione.

^e mBMI: indice di massa corporea (BMI; kg/m²) moltiplicato per l’albumina sierica (g/L); un numero più alto indica un migliore stato nutrizionale.

^f Un numero più alto indica minore disabilità/minore compromissione.

Figura 1. Variazione dal basale in mNIS+7 (mese 9 e mese 18)

Una diminuzione in mNIS+7 indica un miglioramento.

Δ indica la differenza di trattamento tra i gruppi, rappresentata come differenza della media LS (IC al 95%) per AMVUTTRA–placebo esterno.

Tutti gli endpoint al mese 9 sono stati analizzati usando l’analisi della covarianza (ANCOVA) con il metodo di imputazione multipla (IM) e tutti gli endpoint al mese 18 sono stati analizzati usando il modello a effetti misti per misure ripetute (MMRM).

^a Gruppo placebo esterno dello studio randomizzato controllato APOLLO.

I pazienti trattati con Amvuttra hanno manifestato benefici simili rispetto al placebo nei punteggi totali del mNIS+7 e del Norfolk QoL-DN ai mesi 9 e 18 in tutti i sottogruppi, compresi quelli di età, sesso, razza, regione, punteggio NIS, stato del genotipo V30M, precedente uso di uno stabilizzatore di TTR, stadio della malattia, nonché nei pazienti con o senza i criteri predefiniti per il coinvolgimento cardiaco.

Il peptide natriuretico pro-ormone-tipo B N-terminale (NT-proBNP) è un biomarcatore prognostico della disfunzione cardiaca. I valori basali del NT-proBNP (media geometrica) nei pazienti trattati con Amvuttra e con il placebo erano rispettivamente di 273 ng/L e 531 ng/L. Al mese 18, la media geometrica dei livelli di NT-proBNP era diminuita del 6% nei pazienti che avevano ricevuto Amvuttra, mentre è stato osservato un aumento del 96% in quelli trattati con il placebo.

Gli ecocardiogrammi valutati centralmente hanno mostrato variazioni nello spessore della parete del VS (differenza media degli LS: -0,18 mm [IC al 95%: -0,74; 0,38]) e nella tensione longitudinale (differenza media degli LS: -0,4% [IC al 95%: -1,2; 0,4]) con il trattamento con Amvuttra rispetto al placebo.

Nonostante i valori osservati per il NT-proBNP e lo spessore della parete del VS, un beneficio clinico sulla cardiomiopatia deve ancora essere confermato.

Popolazione pediatrica

Swissmedic ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con vutrisiran in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’amiloidosi hATTR (vedere rubrica «Posologia/impiego» per informazioni sull’uso pediatrico).

Farmacocinetica

Le proprietà farmacocinetiche di Amvuttra sono state caratterizzate misurando le concentrazioni plasmatiche e urinarie di vutrisiran.

Assorbimento

Dopo la somministrazione sottocutanea, vutrisiran viene assorbito rapidamente con un tempo alla concentrazione plasmatica massima (t_max) di 3,0 ore (intervallo: 2,0-6,5). Alla posologia raccomandata di 25 mg una volta ogni 3 mesi per via sottocutanea, i valori medi (% del coefficiente di variazione [%CV]) della concentrazione massima allo stato stazionario (C_max) e dell’area sotto la curva tempo-concentrazione da 0 a 24 ore (AUC_0-24) erano rispettivamente di 0,12 μg/mL (64,3%) e 0,80 μg·h/mL (35,0%). Non vi era alcun accumulo di vutrisiran nel plasma dopo somministrazioni ripetute ogni 3 mesi.

Distribuzione

Il legame di vutrisiran alle proteine plasmatiche è superiore all’80% nell’intervallo di concentrazione osservato nell’uomo alla dose di 25 mg una volta ogni 3 mesi per via sottocutanea. Il legame di vutrisiran alle proteine plasmatiche era dipendente dalla concentrazione e diminuiva con l’aumentare delle concentrazioni di vutrisiran (dal 78% con 0,5 μg/mL al 19% con 50 μg/mL). La stima di popolazione per il volume apparente di distribuzione del compartimento centrale (Vd/F) di vutrisiran nell’uomo era di 10,2 L (% dell’errore standard relativo [ESR]=5,71%). Vutrisiran si distribuisce principalmente nel fegato dopo somministrazione sottocutanea.

Metabolismo

Vutrisiran viene metabolizzato dalle endo- ed eso-nucleasi in corti frammenti di nucleotidi di varia lunghezza nel fegato. Non sono stati osservati metaboliti principali circolanti nell’uomo. Gli studi in vitro indicano che vutrisiran non subisce il metabolismo degli enzimi del citocromo CYP450.

Eliminazione

Dopo una dose sottocutanea singola di 25 mg, la clearance plasmatica apparente mediana era 21,4 L/h (intervallo: 19,8-30,0). L’emivita di eliminazione terminale (t_1/2) mediana di vutrisiran era 5,23 ore (intervallo: 2,24-6,36). Dopo una singola dose sottocutanea di 5-300 mg la frazione media di principio attivo intatto eliminato nelle urine era compresa tra il 15,4 e il 25,4% e la clearance renale media tra 4,45 e 5,74 L/h per vutrisiran.

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Linearità/non linearità

Dopo dosi singole sottocutanee di 5-300 mg, la C_max di vutrisiran era proporzionale alla dose mentre l’area sotto la curva concentrazione-tempo dal momento della somministrazione estrapolata all’infinito (AUC_inf) e l’area sotto la curva concentrazione-tempo dal momento della somministrazione all’ultima concentrazione misurabile (AUC_last) erano leggermente al di sopra del valore dose-proporzionale.

Relazione(i) farmacocinetica(che)/farmacodinamica(che)

Analisi farmacocinetiche/farmacodinamiche di popolazione condotte in soggetti sani e pazienti affetti da amiloidosi hATTR (n=202) hanno mostrato una relazione dose-dipendente tra le concentrazioni epatiche attese di vutrisiran e le riduzioni sieriche di TTR. Le riduzioni mediane del picco allo stato stazionario, di valle e medie di TTR previste dal modello erano rispettivamente dell’88%, dell’86% e dell’87%, confermando una variabilità minima picco-valle nel periodo di intervallo tra le somministrazioni ogni 3 mesi. Le analisi della covariata indicavano una riduzione dei livelli di TTR simile nei pazienti con compromissione renale lieve/moderata o compromissione epatica lieve, nonché in base al sesso, alla razza, al precedente uso di stabilizzatori di TTR, al genotipo (V30M e non-V30M), all’età e al peso.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Genere e razza

Gli studi clinici non hanno identificato differenze significative nei parametri farmacocinetici o riduzioni nei livelli di TTR in base al genere o alla razza.

Disturbi della funzionalità epatica

Le analisi farmacocinetiche e farmacodinamiche di popolazione non hanno indicato alcun impatto della compromissione epatica lieve (bilirubina totale ≤1 x ULN e AST >1 x ULN, oppure bilirubina totale >1,0-1,5 x ULN e AST di qualsiasi valore) sull’esposizione a vutrisiran o sulla riduzione dei livelli di TTR rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Vutrisiran non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica moderata o severa.

Disfunzioni renali

Le analisi farmacocinetiche e farmacodinamiche di popolazione non hanno indicato alcun impatto della compromissione renale lieve o moderata (eGFR ≥ 30 fino a < 90 mL/min/1,73m²) sull’esposizione a vutrisiran o sulla riduzione nei livelli di TTR rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Vutrisiran non è stato studiato in pazienti con compromissione renale severa o nefropatia allo stadio terminale.

Pazienti anziani

Nello studio HELIOS-A, 46 (38 %) pazienti trattati con vutrisiran avevano ≥ 65 anni e 7 (5,7 %) di questi pazienti avevano ≥ 75 anni. Non sono state riscontrate differenze significative nei parametri farmacocinetici allo stato stazionario né riduzioni nei livelli di TTR tra pazienti di età < 65 anni e ≥ 65 anni.

Dati preclinici

La somministrazione sottocutanea ripetuta una volta al mese di vutrisiran a dosi ≥ 30 mg /kg nelle scimmie ha determinato le riduzioni sostenute previste dei livelli di TTR circolante (fino al 99%) e di vitamina A (fino all’89%) senza manifestazioni tossicologiche apparenti.

Dopo somministrazioni ripetute una volta al mese fino a 6 mesi nei ratti e 9 mesi nelle scimmie, le variazioni istologiche non avverse lievi e costanti nel fegato (epatociti, cellule di Kupffer), nei reni (tubuli renali), nei linfonodi e nelle sedi di iniezione (macrofagi) rispecchiavano la distribuzione principale e l’accumulo di vutrisiran. Tuttavia, non è stata identificata alcuna tossicità a dosi oltre 1000 e 3000 volte la AUC plasmatica, quando normalizzate in riferimento alla somministrazione trimestrale e confrontate con l’esposizione prevista alla dose massima raccomandata nell’uomo [Maximum Recommended Human Dose, MRHD].

Genotossicità/Cancerogenicità

Vutrisiran non ha mostrato un potenziale genotossico in vitro e in vivo. Gli studi di cancerogenicità non sono stati completati.

Tossicità per la riproduzione

Vutrisiran non è farmacologicamente attivo nei ratti e nei conigli, il che limita la predittività di queste indagini. Tuttavia, una dose singola di un gene ortologo di vutrisiran specifico per i ratti non ha avuto effetti sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale iniziale in uno studio combinato nei ratti.

Somministrazioni sottocutanee settimanali di vutrisiran a dosi oltre 300 volte la MRHD normalizzata non hanno avuto effetti sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale iniziale. In uno studio embrio-fetale con somministrazioni sottocutanee giornaliere di vutrisiran in ratti femmine gravide, sono stati osservati effetti avversi sul peso corporeo materno, sull’assunzione di cibo, sull’aumento di parti prematuri e sulla perdita post-impianto con una dose senza effetto avverso osservabile (NOAEL) materna di 10 mg/kg/giorno, oltre 300 volte la MRHD normalizzata di 0,005 mg/kg/giorno. In base a una riduzione avversa del peso corporeo fetale e a un aumento delle modificazioni scheletriche a dosi ≥10 mg/kg/giorno, il NOAEL fetale di vutrisiran era di 3 mg/kg/giorno, corrispondente a 97 volte la MRHD normalizzata.

In uno studio sullo sviluppo embrio-fetale in conigli femmine gravide, non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo embrio-fetale a dosi di vutrisiran ≤30 mg/kg/giorno, corrispondenti a oltre 1 900 volte la MRHD normalizzata.

In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale, la somministrazione sottocutanea di vutrisiran ogni 6 giorni non ha avuto effetti sulla crescita e sullo sviluppo dei cuccioli con un NOAEL di 20 mg/kg, ossia oltre 90 volte la MRHD normalizzata. .

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C. Non congelare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Osservare l’allegato.

Numero dell’omologazione

69074

Confezioni

AMVUTTRA^® 25 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita (di vetro di tipo I) con ago in acciaio inossidabile di calibro 29 con dispositivo di protezione dell’ago.

Ogni confezione contiene 1 siringa preriempita [B].

Titolare dell’omologazione

Alnylam Switzerland GmbH, Zug

Stato dell’informazione

Maggio 2023

ALLEGATO: Istruzioni per l’uso

Amvuttra 25 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

vutrisiran

Gli operatori sanitari devono consultare l’informazione professionale per le informazioni di prescrizione complete.

Posologia e modo di somministrazione

La terapia deve essere iniziata sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione dell’amiloidosi.

Posologia

La dose raccomandata è di 25 mg di vutrisiran somministrati mediante iniezione sottocutanea una volta ogni 3 mesi.

Dose saltata

Se viene saltata una dose, somministrare Amvuttra il prima possibile. Riprendere la somministrazione ogni 3 mesi dall’ultima dose somministrata.

Modo di somministrazione

Amvuttra è solo per uso sottocutaneo e deve essere somministrato da un operatore sanitario.

Prima della somministrazione, se è stata conservata in frigorifero, lasciare la siringa preriempita nella confezione originale per circa 30 minuti affinché raggiunga la temperatura ambiente.

·Praticare l’iniezione sottocutanea in uno dei seguenti siti: addome, cosce o braccio. Non iniettare nelle aree di tessuto con cicatrici o che sono arrossate, infiammate o gonfie.

· Se l’iniezione viene praticata nell’addome, evitare l’area intorno all’ombelico.

· Ogni dose da 25 mg viene somministrata usando una siringa preriempita singola. Ogni siringa preriempita è esclusivamente monouso .