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▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

AMVUTTRA^®, Injektionslösung in einer Fertigspritze

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Vutrisiran (als Vutrisiran-Natrium). Enthält synthetisch hergestellte, chemisch modifizierte Small-Interfering-Ribonukleinsäure (siRNA).

Hilfsstoffe

Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat, Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke, Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung) , Phosphorsäure (zur pH-Wert-Einstellung), enthält 5.9 mg Natrium per 1 mL.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung in einer Fertigspritze. Subkutane Anwendung. Zur Einmalanwendung bestimmt.

Aussehen

Klare, farblose bis gelbe Lösung (pH-Wert ca. 7, Osmolalität 210 bis 390 mOsm/kg).

Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Fertigspritze enthält 25 mg Vutrisiran (als Vutrisiran-Natrium) in 0,5 mL Lösung (50mg / mL).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Amvuttra wird zur Behandlung der hereditären Transthyretin-Amyloidose (hATTR-Amyloidose) bei erwachsenen Patienten mit Polyneuropathie der Stadien 1 oder 2 angewendet.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte unter Aufsicht eines Arztes eingeleitet werden, der in der Behandlung von Amyloidose erfahren ist. Die Behandlung sollte so früh wie möglich im Krankheitsverlauf begonnen werden, um ein zunehmendes Fortschreiten der Erkrankung zu verhindern.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis Amvuttra beträgt 25 mg, verabreicht als subkutane Injektion einmal alle 3 Monate.

Bei Patienten, die Amvuttra erhalten, wird zu einer Ergänzung von Vitamin A in einer Dosis von ungefähr 2500 IE bis 3000 IE pro Tag (jedoch nicht mehr) geraten (siehe Rubrik «Warnhinweise & Vorsichtsmassnahmen»).

Die Entscheidung, die Behandlung bei den Patienten fortzusetzen, deren Erkrankung zu einer Polyneuropathie des Stadiums 3 fortgeschritten ist, sollte nach Ermessen des Arztes auf der Grundlage der Gesamt-Nutzen-Risiko-Bewertung erfolgen.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ 1 x obere Normgrenze (Upper Limit of Normal, ULN) und Aspartataminotransferase (AST) > 1 x ULN oder Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 x ULN und beliebiger AST-Wert) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Vutrisiran wurde bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht und sollte bei diesen Patienten nur angewendet werden, wenn der erwartete klinische Nutzen das potenzielle Risiko übersteigt (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] ≥ 30 bis < 90 ml/Min/1,73 m²) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Vutrisiran wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder einer Nierenerkrankung im Endstadium nicht untersucht und sollte bei diesen Patienten nur angewendet werden, wenn der erwartete klinische Nutzen das potenzielle Risiko übersteigt (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Amvuttra bei Kindern oder Jugendlichen im Alter von < 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Verspätete Dosisgabe

Wenn eine Dosis versäumt wurde, sollte Amvuttra so bald wie möglich verabreicht werden. Die 3-monatliche Dosierung sollte ab der zuletzt verabreichten Dosis wieder aufgenommen werden.

Art der Anwendung

Amvuttra ist nur zur subkutanen Anwendung bestimmt. Amvuttra muss von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden.

Dieses Arzneimittel ist gebrauchsfertig und nur zur Einmalanwendung bestimmt.

Die Lösung ist einer Sichtprüfung auf Partikel und Verfärbungen zu unterziehen. Sie darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung verfärbt ist oder Partikel enthält.

Wenn die Fertigspritze gekühlt gelagert wurde, sollte sie vor der Anwendung etwa 30 Minuten lang im Umkarton Raumtemperatur annehmen.

§Die subkutane Injektion ist an einer der folgenden Stellen zu verabreichen: Abdomen, Oberschenkel oder Oberarme. Amvuttra darf nicht in Narbengewebe oder gerötete, entzündete oder geschwollene Bereiche injiziert werden.

§Bei Injektion in die Bauchdecke ist der Bereich um den Bauchnabel zu meiden.

Kontraindikationen

Starke Überempfindlichkeit (z. B. Anaphylaxie) gegen den Wirkstoff oder einen der in Rubrik «Zusammensetzung» genannten sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vitamin-A-Mangel

Durch Reduktion des Transthyretin(TTR)-Proteins im Serum führt die Behandlung mit Amvuttra zu einer Verringerung der Vitamin-A-Spiegel (Retinol) im Serum (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Vor Einleitung einer Therapie mit Amvuttra sollten Vitamin-A-Spiegel im Serum unterhalb des unteren Normwerts korrigiert und okuläre Symptome oder Krankheitszeichen aufgrund eines Vitamin-A-Mangels untersucht und beurteilt werden.

Patienten, die Amvuttra erhalten, sollten Vitamin-A in einer Dosierung von ungefähr 2500 IE bis 3000 IE pro Tag (jedoch nicht mehr) erhalten, um das potenzielle Risiko okulärer Symptome aufgrund eines Vitamin-A-Mangels zu senken. Eine ophthalmologische Abklärung wird empfohlen, wenn ein Patient okuläre Symptome entwickelt, die auf einen Vitamin-A-Mangel hindeuten, z. B. verminderte Sehfähigkeit in der Nacht oder Nachtblindheit, dauerhaft trockene Augen, Augenentzündung, Hornhautentzündung oder -ulzeration, Hornhautverdickung oder -perforation.

In den ersten 60 Tagen der Schwangerschaft können sowohl zu hohe als auch zu niedrige Vitamin-A-Spiegel mit einem erhöhten Risiko für fetale Fehlbildungen in Verbindung stehen. Vor der Einleitung einer Therapie mit Amvuttra muss daher eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Methode zur Schwangerschaftsverhütung anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»). Wenn eine Frau beabsichtigt schwanger zu werden, sollten Amvuttra und Vitamin-A-Ergänzung abgesetzt, und die Vitamin-A-Spiegel im Serum überwacht werden; sie sollten sich normalisiert haben, bevor die Frau versucht, schwanger zu werden. Die Vitamin-A-Spiegel im Serum können nach der letzten Dosis Amvuttra mehr als 12 Monate lang vermindert sein.

Im Falle einer ungeplanten Schwangerschaft sollte Amvuttra abgesetzt werden, (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Es kann keine Empfehlung ausgesprochen werden, ob eine Vitamin-A-Ergänzung im ersten Trimenon einer ungeplanten Schwangerschaft fort- oder abzusetzen ist. Wenn die Vitamin-A-Ergänzung fortgesetzt wird, sollte die tägliche Dosis 3000 IE pro Tag nicht überschreiten, da es für die Anwendung höherer Dosen keine Daten gibt. Im zweiten und dritten Trimenon sollte die Ergänzung mit 2500 IE bis 3000 IE Vitamin A wieder aufgenommen werden, wenn sich der Vitamin A-Spiegel im Serum noch nicht normalisiert hat, da im dritten Trimenon ein erhöhtes Risiko für einen Vitamin-A-Mangel besteht.

Es ist nicht bekannt, ob eine Vitamin-A-Ergänzung während der Schwangerschaft ausreicht, um einem Vitamin-A-Mangel vorzubeugen, wenn die Schwangere weiter Amvuttra erhält. Aufgrund des Wirkmechanismus von Amvuttra ist es jedoch unwahrscheinlich, dass eine Erhöhung der Vitamin-A-Ergänzung auf einen Wert über 3000 IE pro Tag während der Schwangerschaft die Retinolkonzentrationen im Plasma korrigiert; eine solche Erhöhung könnte für die Mutter und den Fötus schädlich sein.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro ml, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Interaktionen

Es wurden keine klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Es wird nicht davon ausgegangen, dass Vutrisiran mit Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom-P450-Enzymen Wechselwirkungen verursacht oder durch sie beeinflusst wird oder die Aktivität von Transportern moduliert. Daher ist nicht zu erwarten, dass Vutrisiran klinisch signifikante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln aufweist.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Eine Behandlung mit Amvuttra reduziert den Vitamin-A-Spiegel im Serum. Sowohl zu hohe als auch zu niedrige Vitamin-A-Spiegel können mit einem erhöhten Risiko für fetale Fehlbildungen in Zusammenhang stehen. Aus diesem Grund muss eine Schwangerschaft vor der Einleitung der Therapie ausgeschlossen werden, und Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung anwenden. Wenn eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden, sollten Amvuttra und die Vitamin-A-Ergänzung abgesetzt und die Vitamin-A-Spiegel im Serum überwacht werden; diese sollten sich normalisiert haben, bevor die Frau versucht, schwanger zu

werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Vitamin-A-Spiegel im Serum können nach der letzten Dosis Amvuttra mehr als 12 Monate lang vermindert sein.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Amvuttra bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Aufgrund des potenziellen teratogenen Risikos durch einen unausgeglichenen Vitamin-A-Spiegel sollte Amvuttra während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Als Vorsichtsmaßnahme sollte frühzeitig während der Schwangerschaft eine Messung des Vitamin-A- (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und TSH-Spiegels (thyroidstimulierendes Hormon) erfolgen. Der Fötus muss engmaschig überwacht werden, insbesondere im ersten Trimenon.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Vutrisiran in die Muttermilch übergeht. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Vutrisiran beim Tier in die Milch übergeht (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Amvuttra verzichtet werden soll/die Behandlung mit Amvuttra zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Amvuttra auf die menschliche Fertilität vor. In tierexperimentellen Studien wurde keine Auswirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität festgestellt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Amvuttra hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Während des 18-monatigen Behandlungszeitraums der Studie HELIOS-A waren die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mit Amvuttra behandelten Patienten gemeldet wurden, Schmerzen in einer Extremität (15 %) und Arthralgie (11 %).

Liste der unerwünschten Wirkungen

Die Nebenwirkungen sind als bevorzugte Begriffe gemäss MedDRA unter der MedDRA-Systemorganklasse (SOC) aufgelistet. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist gemäß folgenden Kategorien dargestellt:

„sehr häufig“ (≥1/10)

„häufig“ (≥1/100, <1/10),

„gelegentlich“ (≥1/1‘000, <1/100)

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei Amvuttra gemeldet wurden

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Immunogenität

Während des 18-monatigen Behandlungszeitraums der Studie HELIOS-A entwickelten 4 (3,3 %) der mit Amvuttra behandelten Patienten Anti-Drug-Antikörper (ADA). Die ADA-Titer waren niedrig und vorübergehend, und es gab keine Anzeichen für Auswirkungen auf die klinische Wirksamkeit, Sicherheit oder die pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Profile von Vutrisiran.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten je nach medizinischer Indikation auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen hin zu überwachen und auf angemessene Weise symptomatisch zu behandeln.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N07XX18

Wirkungsmechanismus

Amvuttra enthält Vutrisiran, eine chemisch stabilisierte doppelsträngige Small-Interfering-Ribonukleinsäure (siRNA), die speziell auf Varianten von Transthyretin(TTR)-Boten-RNA (mRNA) und deren Wildtyp abzielt und kovalent an einen Liganden gebunden ist, der drei N-Acetylgalactosamin(GalNAc)-Rest enthält, um die Aufnahme der siRNA in die Hepatozyten zu ermöglichen.

Durch einen natürlichen Prozess, der als RNA-Interferenz (RNAi) bezeichnet wird, bewirkt Vutrisiran den katalytischen Abbau der TTR-mRNA in der Leber, was zu einer Reduktion der Spiegel von Varianten- und Wildtyp-TTR-Proteinen im Serum führt.

Pharmakodynamik

Bereits an Tag 22 war der mittlere TTR-Serumspiegel reduziert, wobei bis Woche 6 eine mittlere Reduktion des TTR-Spiegels im Nahezu-Steady-State um 73 % erzielt wurde. Bei wiederholter Gabe von 25 mg einmal alle 3 Monate betrug die mittlere Reduktion des TTR-Serumspiegels nach 9- bzw. 18-monatiger Behandlung 83 % bzw. 88 %. Unabhängig von Genotyp (V30M oder Nicht-V30M),

vorheriger Anwendung von TTR-Stabilisatoren, Gewicht, Geschlecht, Alter oder ethnischer Zugehörigkeit wurden jeweils ähnliche TTR-Reduktionen erzielt.

Serum-TTR ist ein Träger von Retinol-bindendem Protein 4, das der wichtigste Träger von Vitamin A im Blut ist. Amvuttra reduzierte die Vitamin-A-Spiegel, mit mittleren Reduktionen der Spitzen- und Talkonzentrationen im Steady-State von 70 % bzw. 63 % (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Amvuttra wurde in einer globalen, randomisierten, offenen klinischen Studie (HELIOS-A) bei erwachsenen Patienten mit hATTR-Amyloidose mit Polyneuropathie untersucht. Die Patienten wurden im Verhältnis 3:1 randomisiert, um 25 mg Amvuttra (N = 122) subkutan einmal alle 3 Monate oder 0,3 mg/kg Patisiran (N = 42) intravenös einmal alle 3 Wochen zu erhalten. Der Behandlungszeitraum der Studie betrug 18 Monate, wobei zwei Analysen, in Monat 9 und in Monat 18, erfolgten. 97 % der mit Amvuttra behandelten Patienten schlossen mindestens 18 Monate der ihnen zugewiesenen Behandlung (Vutrisiran oder Patisiran) ab. Die Wirksamkeitsbeurteilungen basierten auf einem Vergleich des Vutrisiran-Arms der Studie mit einer externen Placebo-Gruppe (Placebo-Arm der Phase-3-Studie APOLLO), die eine ähnliche Population von Patienten mit hATTR-Amyloidose mit Polyneuropathie umfasste. Die Bewertung der Nichtunterlegenheit der Reduktion des Serum-TTR basierte auf dem Vergleich des Vutrisiran-Arms mit dem studieninternen Patisiran-Arm.

Das mediane Alter der Patienten, die Amvuttra erhielten, betrug bei Baseline 60 Jahre (Bereich: 34 bis 80 Jahre); 38 % waren ≥ 65 Jahre alt, und 65 % der Patienten waren männlich. Es waren 22 verschiedene TTR-Varianten vertreten: V30M (44 %), T60A (13 %), E89Q (8 %), A97S (6 %), S50R (4 %), V122I (3 %), L58H (3 %) und Sonstige (18 %). 20 % der Patienten wiesen den V30M-Genotyp auf und hatten einen frühen Symptombeginn (Alter < 50 Jahre). Bei Baseline hatten 69 % der Patienten eine Erkrankung im Stadium 1 (uneingeschränkte Gehfähigkeit; leichte sensorische, motorische und autonome Neuropathie in den unteren Gliedmaßen) und 31 % eine Erkrankung im Stadium 2 (auf Hilfe beim Gehen angewiesen; mittelschwere Einschränkung an den unteren und oberen Gliedmaßen sowie am Rumpf). Keine Patienten hatten eine Erkrankung vom Grad 3. 61 % der Patienten waren zuvor mit TTR-Tetramer-Stabilisatoren behandelt worden. Laut der Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) zur Einteilung der Herzinsuffizienz wiesen 9 % der Patienten Klasse I und 35 % Klasse II auf. 33 % der Patienten erfüllten die vorab definierten Kriterien für eine Beteiligung des Herzens (Dicke der linksventrikulären Wand bei Baseline ≥ 13 mm, ohne Hypertonie oder Aortenklappenerkrankung in der Anamnese).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des modified Neuropathy Impairment Score +7, (mNIS+7) von Baseline bis Monat 18. Dieser Endpunkt ist eine zusammengesetzte Messgröße aus motorischer, sensorischer und autonomer Neuropathie inklusive Beurteilungen von motorischer Kraft und Reflexen, quantitativer sensorischer Testung, Nervenleitungsgeschwindigkeit-Test und posturalem Blutdruck. Die Punkteskala reicht von 0 bis 304 Punkten, wobei eine zunehmende Punktezahl eine sich verschlimmernde Einschränkung anzeigt.

Die Veränderung des Gesamtscores des Norfolk-Fragebogens zur Lebensqualität bei diabetischer Neuropathie (Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy, QoL-DN) von Baseline bis Monat 18 wurde als sekundärer Endpunkt bewertet. Der Norfolk-Fragebogen QoL-DN (Patientenangaben) beinhaltet Domänen in Bezug auf die kleinfaserige, großfaserige und autonome Nervenfunktion, Symptome der Polyneuropathie und Alltagsaktivitäten. Der Gesamtscore reicht von -4 bis 136, wobei ein zunehmender Score eine sich verschlechternde Lebensqualität anzeigt.

Andere sekundäre Endpunkte waren Gehgeschwindigkeit (10-Meter-Gehtest), Ernährungszustand (nBMI) und die vom Patienten berichtete Fähigkeit, alltägliche Aktivitäten zu verrichten und am gesellschaftlichen Leben teilzunehmen (Rasch-Built Overall Disability Scale [R-ODS]).

Die Behandlung mit Amvuttra in der Studie HELIOS-A zeigte statistisch signifikante Verbesserungen bei allen gemessenen Endpunkten (Tabelle 2 und Abbildung 1) von Baseline bis Monat 9 und 18 im Vergleich zur externen Placebo-Gruppe der APOLLO-Studie (alle p < 0,0001).

Die zeitlich gemittelte prozentuale Reduktion der TTR-Talspiegel bis Monat 18 betrug 84,7 % bei Vutrisiran und 80,6 % bei Patisiran. Die prozentuale Reduktion der TTR-Serumspiegel im Vutrisiran-Arm war bis Monat 18 der Reduktion im Patisiran-Arm der Studie (gemäß vorab definierter Kriterien) nicht unterlegen, mit einem medianen Unterschied von 5,3 % (95 % KI 1,2 %; 9,3 %).

Tabelle 2: Zusammenfassung der Ergebnisse zur klinischen Wirksamkeit aus der Studie HELIOS-A

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; LS mean = least squares mean (Mittelwert der kleinsten Quadrate); mBMI = modifizierter Body-Mass-Index; mNIS = modifizierter Neuropathy Impairment Score (Punktwert für die Einschränkung durch Neuropathie); QoL-DN = Quality of Life - Diabetic Neuropathy (Lebensqualität – diabetische Neuropathie); SD = standard deviation (Standardabweichung); SEM = standard error of the mean (Standardfehler des Mittelwerts)

^a Alle in Monat 9 ermittelten Endpunkte wurden anhand der Kovarianzanalyse (Analysis of Covariance, ANCOVA) mit einer Methode zur multiplen Imputation (MI) analysiert; alle in Monat 18 ermittelten Endpunkte wurden anhand des gemischten Modells für Messwiederholungen (mixed effect model repeated measures, MMRM) analysiert.
^b Externe Placebogruppe aus der randomisierten kontrollierten Studie APOLLO
^c Eine niedrigere Zahl zeigt eine geringere Einschränkung/geringere Symptome an.

^d Eine höhere Zahl zeigt eine geringere Behinderung/geringere Einschränkung an.

^e mBMI: Body-Mass-Index (BMI; kg/m²) multipliziert mit Serumalbumin (g/l); eine höhere Zahl zeigt einen besseren Ernährungszustand an.

^f Eine höhere Zahl zeigt eine geringere Behinderung/geringere Einschränkung an.

Abbildung 1: Veränderung des mNIS+7 gegenüber Baseline (Monat 9 und Monat 18)

Eine Abnahme des mNIS+7 zeigt eine Verbesserung an.

D zeigt den Behandlungsunterschied zwischen den Gruppen an, dargestellt als Unterschied des LS-Mittelwerts (95 % KI) für AMVUTTRA – externes Placebo

Alle in Monat 9 ermittelten Endpunkte wurden anhand der Kovarianzanalyse (Analysis of Covariance, ANCOVA) mit einer Methode zur multiplen Imputation (MI) analysiert; alle in Monat 18 ermittelten Endpunkte wurden anhand des gemischten Modells für Messwiederholungen (mixed effect model repeated measures, MMRM) analysiert.

^a Externe Placebogruppe aus der randomisierten kontrollierten Studie APOLLO

Bei Patienten, die Amvuttra erhielten, war im Hinblick auf mNIS+7 und den Norfolk QoL-DN-Gesamtscore in Monat 9 und Monat 18 ein ähnlicher Nutzen relativ zu Placebo zu verzeichnen, und zwar in allen Subgruppen, einschließlich Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Region, NIS-Score, V30M-Genotyp-Status, vorherige Anwendung von TTR-Stabilisatoren, Krankheitsstadium und Patienten mit oder ohne vorab definierten Kriterien für eine Beteiligung des Herzens.

Das N-terminale Pro-B-Typ natriuretische Peptid (NT-proBNP) ist ein prognostischer Biomarker für kardiale Dysfunktion. Die NT-proBNP-Werte (geometrisches Mittel) betrugen bei Baseline bei mit Amvuttra und Placebo behandelten Patienten 273 ng/l bzw. 531 ng/l. In Monat 18 war das geometrische Mittel der NT-proBNP-Konzentrationen bei Amvuttra-Patienten um 6 % gesunken, während bei Placebo-Patienten ein Anstieg von 96 % zu verzeichnen war.

Zentral ausgewertete Echokardiogramme zeigten Veränderungen der Dicke der linksventrikulären Wand (Unterschied beim LS-Mittelwert: -0,18 mm [95 % KI -0,74; 0,38]) und des longitudinalen Strains (Unterschied beim LS-Mittelwert: -0,4 % [95 % KI -1,2; 0,4]) bei Amvuttra-Behandlung im Vergleich zu Placebo.

Trotz der beobachteten Werte für NT-proBNP und der Dicke der linksventrikulären Wand muss ein klinischer Nutzen in Bezug auf Kardiomyopathie noch bestätigt werden.

Pädiatrie

Swissmedic hat für Vutrisiran eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei hATTR-Amyloidose gewährt (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Amvuttra wurden durch Messung der Plasmaspiegel und Urinkonzentrationen von Vutrisiran charakterisiert.

Absorption

Nach subkutaner Anwendung wird Vutrisiran schnell resorbiert, mit einer Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (t_max) von 3,0 (Bereich: 2,0 bis 6,5) Stunden. Beim empfohlenen Dosierungsschema von 25 mg einmal alle 3 Monate subkutan betrugen die mittleren (% Variationskoeffizient [%VK]) Spitzenkonzentrationen im Steady-State (C_max) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von 0 bis 24 Stunden (AUC_0-24) 0,12 μg/ml (64,3 %), bzw. 0,80 μg·h/ml (35,0 %). Nach wiederholter vierteljährlicher Gabe fand keine Akkumulation von Vutrisiran im Plasma statt.

Distribution

Vutrisiran ist über den Konzentrationsbereich, der beim Menschen bei einer Dosis von 25 mg einmal alle 3 Monate subkutan beobachtet wurde, zu mehr als 80 % an Plasmaproteine gebunden. Die Plasmaproteinbindung von Vutrisiran war konzentrationsabhängig und nahm mit steigenden Vutrisiran-Konzentrationen ab (von 78 % bei 0,5 µg/ml auf 19 % bei 50 µg/ml). Die populationsbezogene Schätzung für das apparente Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment (Vd/F) von Vutrisiran beim Menschen betrug 10,2 l (% relativer Standardfehler [Relative Standard Error, RSE] = 5,71 %). Vutrisiran wird nach subkutaner Anwendung primär in die Leber verteilt.

Metabolismus

Vutrisiran wird in der Leber von Endo- und Exonukleasen in kurze Nukleotidfragmente verschiedener Größen metabolisiert. Beim Menschen wurden im Wesentlichen keine zirkulierenden Metaboliten gefunden. In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Vutrisiran nicht von CYP450-Enzymen metabolisiert wird.

Elimination

Nach einer subkutanen Einzeldosis von 25 mg betrug die mediane apparente Plasmaclearance 21,4 (Bereich: 19,8; 30,0) l/h. Die mediane terminale Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) von Vutrisiran betrug 5,23 (Bereich: 2,24 bis 6,36) Stunden. Nach einer subkutanen Einzeldosis von 5 mg bis 300 mg lag der Anteil von über den Urin in unveränderter Form ausgeschiedenem Wirkstoff im Mittel bei 15,4 % bis 25,4 %, und die mittlere renale Clearance lag für Vutrisiran im Bereich von 4,45 l/h bis 5,74 l/h.

Linearität/Nicht Linearität

Nach subkutanen Einzeldosen über den Bereich von 5 mg bis 300 mg hinweg wurde gezeigt, dass die C_max von Vutrisiran dosisproportional ist, während die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt der Dosisgabe extrapoliert bis unendlich (AUC_inf) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt der Dosisgabe bis zur letzten messbaren Konzentration (AUC_last) etwas mehr als dosisproportional waren.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Populationsbasierte pharmakokinetische und pharmakodynamische Analysen bei gesunden Probanden und Patienten mit hATTR-Amyloidose (n = 202) zeigten einen dosisabhängigen Zusammenhang zwischen den prognostizierten Vutrisiran-Konzentrationen in der Leber und den Reduktionen des TTR-Spiegels im Serum. Die anhand des Modells prognostizierten medianen Reduktionen der Spitzen-, Tal- und Durchschnitts-TTR-Spiegel im Steady-State betrugen 88 %, 86 % bzw. 87 %, was eine minimale Variabilität von Spitzen- bis Talspiegeln über das Dosierungsintervall von 3 Monaten hinweg bestätigt. Eine Analyse der Kovariaten wies auf eine ähnliche Reduktion der TTR-Spiegel bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung oder leichter Leberfunktionsstörung sowie beim Vergleich nach Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, vorheriger Anwendung von TTR-Stabilisatoren, Genotyp (V30M oder Nicht-V30M), Alter und Gewicht hin.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit

In den klinischen Studien wurden keine signifikanten Unterschiede bei den pharmakokinetischen Parametern oder der TTR-Reduktion im Steady-State nach Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit identifiziert.

Leberfunktionsstörungen

Populationsbasierte pharmakokinetische und pharmakodynamische Analysen zeigten keine Auswirkung einer leichten Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ 1 x ULN und AST > 1 x ULN oder Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 x ULN und beliebiger AST-Wert) auf die Vutrisiran-Exposition oder TTR-Reduktion im Vergleich zu Patienten mit einer normalen Leberfunktion. Vutrisiran wurde nicht bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Populationsbasierte pharmakokinetische und pharmakodynamische Analysen zeigten keine Auswirkung einer leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥ 30 bis < 90 ml/Min/1,73m²) auf die Vutrisiran-Exposition oder TTR-Reduktion im Vergleich zu Patienten mit einer normalen Nierenfunktion. Vutrisiran wurde nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder einer Nierenerkrankung im Endstadium untersucht.

Ältere Patienten

In der Studie HELIOS-A waren 46 (38 %) der mit Vutrisiran behandelten Patienten ≥ 65 Jahre alt; von diesen waren 7 (5,7 %) Patienten ≥ 75 Jahre alt. Bei den pharmakokinetischen Parametern oder der TTR-Reduktion im Steady-State gab es zwischen den Patienten im Alter von < 65 und ≥ 65 Jahren keine signifikanten Unterschiede.

Präklinische Daten

Die wiederholte einmal monatliche subkutane Verabreichung von Vutrisiran bei einer Dosis von ≥ 30 mg/kg führte bei Affen zu den erwarteten anhaltenden Reduktionen des zirkulierenden TTR (bis zu 99 %) und Vitamin A (bis zu 89 %), ohne offensichtliche toxikologische Befunde.

Nach wiederholter einmal monatlicher Gabe über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten bei Ratten und 9 Monaten bei Affen spiegelten die leichten und einheitlichen, nicht schädlichen histologischen Veränderungen in der Leber (Hepatozyten, Kupffer-Zellen), den Nieren (Nierentubuli), Lymphknoten und an den Injektionsstellen (Makrophagen) die grundsätzliche Verteilung und Akkumulation von Vutrisiran wider. Bei Normalisierung auf eine vierteljährliche Dosisgabe und im Vergleich zu der erwarteten Exposition bei der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis (Maximum Recommended Human Dose, MRHD) wurden jedoch bei mehr als der 1000- und 3000-fachen Plasma-AUC keine Toxizitäten festgestellt.

Genotoxizität und Kanzerogenität

Vutrisiran zeigte in vitro und in vivo kein genotoxisches Potenzial. Es wurden keine Studien zur Karzinogenität durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Vutrisiran ist bei Ratten und Kaninchen nicht pharmakologisch aktiv, was den prädiktiven Wert dieser Untersuchungen begrenzt. Trotzdem hatte in einer kombinierten Studie an Ratten eine Einzeldosis

eines rattenspezifischen Orthologons von Vutrisiran keine Auswirkungen auf die Fertilität und die frühe embryonale Entwicklung.

Wöchentliche subkutane Verabreichungen von Vutrisiran hatten bei mehr als dem 300-fachen der normalisierten MRHD keine Auswirkungen auf die Fertilität und die frühe embryonale Entwicklung. In einer embryofetalen Studie mit täglicher subkutaner Verabreichung von Vutrisiran an trächtige Ratten wurden bei einer Dosis ohne beobachtete schädliche Wirkung (NOAEL) für das Muttertier von 10 mg/kg/Tag, die mehr als dem 300-fachen der normalisierten MRHD von 0,005 mg/kg/Tag entsprach, schädliche Wirkungen auf das Körpergewicht des Muttertiers und die Nahrungsaufnahme, eine erhöhte Inzidenz von Frühgeburten sowie Postimplantationsverluste beobachtet. Basierend auf einer schädlichen Abnahme des Körpergewichts der Föten von ≥ 10 mg/kg/Tag und Zunahme an Veränderungen am Skelett betrug die NOAEL von Vutrisiran für Föten 3 mg/kg/Tag, was dem 97-fachen der normalisierten MRHD entspricht.

In einer Studie zur embryofötalen Entwicklung an trächtigen Kaninchen wurden bei einer Vutrisiran-Dosis von ≤ 30 mg/kg/Tag, was mehr als dem 1900-fachen der normalisierten MRHD entspricht, keine Nebenwirkungen auf die embryofötale Entwicklung beobachtet.

In einer Studie zur pränatalen und postnatalen Entwicklung hatte eine subkutane Verabreichung von Vutrisiran alle 6 Tage bei einer NOAEL von 20 mg/kg, was mehr als dem 90-fachen der normalisierten MRHD entspricht, keine Auswirkungen auf Wachstum und Entwicklung der Nachkommen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern. Nicht einfrieren.

Ausser  Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Bitte beachten Sie den Anhang.

Zulassungsnummer

69074

Packungen

AMVUTTRA^® 25 mg, Injektionslösung in einer Fertigspritze (Typ-I-Glas) mit einer 29-G-Nadel aus Edelstahl und einem Nadelschutz.

Jede Packung enthält 1 Fertigspritze [B].

Zulassungsinhaberin

Alnylam Switzerland GmbH, Zug

Stand der Information

Mai 2023

ANHANG: Gebrauchsanweisung

Amvuttra 25 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Vutrisiran

Medizinisches Fachpersonal sollte für die vollständige Verschreibungsinformation die Fachinformation des Arzneimittels heranziehen.

Dosierung und Art der Anwendung

Die Therapie sollte unter Aufsicht eines Arztes eingeleitet werden, der in der Behandlung von Amyloidose erfahren ist.

Dosierung

Die empfohlene Dosis Vutrisiran beträgt 25 mg, verabreicht als subkutane Injektion einmal alle 3 Monate.

Versäumte Dosis

Wenn eine Dosis versäumt wurde, sollte Amvuttra so bald wie möglich verabreicht werden. Die 3-monatliche Dosierung sollte ab der zuletzt verabreichten Dosis wieder aufgenommen werden.

Art der Anwendung

Amvuttra ist nur zur subkutanen Anwendung bestimmt und muss von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden.

Wenn die Fertigspritze gekühlt gelagert wurde, sollte sie vor der Anwendung etwa 30 Minuten lang im Umkarton Raumtemperatur annehmen.

·Die subkutane Injektion an einer der folgenden Stellen verabreichen: Abdomen, Oberschenkel oder Oberarme. Nicht in Narbengewebe oder gerötete, entzündete oder geschwollene Bereiche injizieren.

·Bei Injektion in das Abdomen den Bereich um den Bauchnabel meiden.

·Jede 25-mg-Dosis wird mithilfe einer einzelnen Fertigspritze verabreicht. Jede Fertigspritze ist nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen.