AIPS - Einzelabfrage

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik Unerwünschte Wirkungen.

Talvey ist befristet zugelassen, siehe Rubrik Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten.

TALVEY^®

Janssen-Cilag AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Talquetamab (gentechnologisch hergestellt in Chinese hamster ovary [CHO]-Zellen).

Hilfsstoffe

Natriumacetat-Trihydrat, Essigsäure 99%, Saccharose, Polysorbat 20, Natriumedetat, Wasser für Injektionszwecke.

Gesamtnatriumgehalt: 0.4 mg Natrium pro 1.5 ml Durchstechflasche; 0.3 mg Natrium pro 1.0 ml Durchstechflasche.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

TALVEY ist eine farblose bis hellgelbe Injektionslösung.

TALVEY ist in den folgenden Darreichungsformen erhältlich:

·Jede 1.5-ml-Durchstechflasche enthält 3 mg Talquetamab (2 mg Talquetamab pro ml)

·Jede 1.0-ml-Durchstechflasche enthält 40 mg Talquetamab (40 mg Talquetamab pro ml)

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

TALVEY ist als Monotherapie für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplem Myelom indiziert, die zuvor mindestens drei Therapielinien erhalten haben, darunter einen Proteasom-Inhibitor, einen immunmodulatorischen Wirkstoff und einen monoklonalen Anti-CD38-Antikörper, und welche eine Progredienz zur letzten Therapielinie gezeigt haben.

Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird diese Indikation befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.

Dosierung/Anwendung

Die Anwendung von TALVEY soll nur unter der Anleitung von ärztlichem Personal mit Erfahrung in der Behandlung von malignen hämatologischen Erkrankungen, des Zytokinfreisetzungssyndroms (CRS) und von neurologischen Toxizitäten inklusive Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) durchgeführt werden.

Überwachung

Eine intensive Überwachung der Patienten ist in folgenden Fällen empfohlen:

·Für 48 Stunden nach jeder Dosis der TALVEY Titrationsphase (siehe Tabelle 1 für das wöchentliche und Tabelle 2 für das zweiwöchentliche Dosierungsschema).

·Für 36 Stunden nach der nächsten Dosis von TALVEY, wenn bei der vorhergehenden Verabreichung ein Grad ≥2 ICANS oder ein Grad 2 CRS, welches nicht auf den Ausgangswert zurückgeht oder sich nicht innerhalb von 48 Stunden auf Grad ≤1 verbessert, oder ein Grad 3 CRS beobachtet wurde.

In diesen Fällen soll eine stationäre Überwachung in entsprechend ausgerüsteten Zentren erfolgen, die über multidisziplinäre Teams mit genügend Erfahrung verfügen, um auch schwerste Komplikationen intensiv-medizinisch behandeln zu können. Darüber hinaus sollen Patienten während bis zu 7 Tagen nach der Verabreichung von TALVEY täglich auf Anzeichen und Symptome eines CRS, sowie neurologischer und anderer Toxizitäten überwacht werden (siehe Dosierung/Anwendung - Dosisanpassungen bei unerwünschten Wirkungen und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). 

TALVEY wird durch subkutane Injektion verabreicht.

Im Rahmen der Titrationsphase soll vor jeder Dosis TALVEY die Prämedikation verabreicht werden (siehe Dosierung/Anwendung - Prämedikation).

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Übliche Dosierung

TALVEY ist subkutan nach dem wöchentlichen oder zweiwöchentlichen (alle 2 Wochen) Dosierungsschema gemäss Tabelle 1 resp. Tabelle 2 zu verabreichen.

Tabelle 1: Wöchentliches Dosierungsschema von TALVEY

Tabelle 2: Zweiwöchentliches (alle 2 Wochen) Dosierungsschema von TALVEY

Die Behandlung soll bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität fortgesetzt werden.

Prämedikation

Die folgende Prämedikation soll jeweils 1 bis 3 Stunden vor jeder Dosis der Titrationsphase von TALVEY verabreicht werden, um das Risiko des Auftretens eines CRS möglichst gering zu halten (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Zytokinfreisetzungssyndrom).

·Kortikosteroid (orales oder intravenöses Dexamethason, 16 mg oder gleichwertig)

·H1-Antihistaminikum (orales oder intravenöses Diphenhydramin, 50 mg oder gleichwertig)

·Antipyretika (Paracetamol, oral oder intravenös, 650 mg bis 1000 mg oder gleichwertig)

Die Verabreichung der Prämedikation kann für folgende Patienten vor der Verabreichung von nachfolgenden Dosen von TALVEY erforderlich sein:

·Patienten, die im Rahmen der TALVEY Titrationsphase eine Dosis aufgrund einer Dosisverzögerung wiederholen (siehe Dosierung/Anwendung - Dosisverzögerungen)

·Patienten, bei denen nach der vorherigen Dosis von TALVEY ein CRS aufgetreten ist (siehe Dosierung/Anwendung - Dosisverzögerungen)

Dosisverzögerungen

Wenn eine Dosis von TALVEY verspätet verabreicht wird, soll die Therapie gemäss den Empfehlungen in Tabelle 3 und Tabelle 4 wieder aufgenommen und das wöchentliche oder zweiwöchentliche (alle 2 Wochen) Dosierungsschema entsprechend fortgesetzt werden (siehe Dosierung/Anwendung - Übliche Dosierung). Eine Prämedikation soll vor Wiederaufnahme der Behandlung mit TALVEY verabreicht und die Patienten nach der Verabreichung von TALVEY überwacht werden (siehe Dosierung/Anwendung - Prämedikation).

Tabelle 3: Empfehlungen zur Wiederaufnahme der Behandlung mit TALVEY nach Dosisverzögerungen – Wöchentliches Dosierungsschema

Tabelle 4: Empfehlungen zur Wiederaufnahme der Behandlung mit TALVEY nach Dosisverzögerungen – Zweiwöchentliches Dosierungsschema

Dosisanpassungen bei unerwünschten Wirkungen

Zur Kontrolle der bei TALVEY auftretenden Toxizitäten können Dosisverzögerungen erforderlich sein (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Siehe Tabellen 5 , 6 und 7 für empfohlene Massnahmen bei CRS, ICANS und neurologischer Toxizität. Siehe Tabelle 8 für empfohlene Dosisanpassungen bei anderen unerwünschten Wirkungen.

Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS)

Das CRS soll anhand des klinischen Erscheinungsbildes identifiziert werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Zytokinfreisetzungssyndrom). Andere Ursachen für Fieber, Hypoxie und Hypotonie sollen evaluiert und entsprechend behandelt werden.

Bei Verdacht auf ein CRS ist TALVEY bis zum Abklingen des CRS abzusetzen und gemäss den Empfehlungen in Tabelle 5 zu behandeln. Eine unterstützende Behandlung des CRS ist zu verabreichen, im Falle eines schweren oder lebensbedrohlichen CRS kann auch eine intensivmedizinische Behandlung notwendig sein. Laboruntersuchungen zur Überwachung der disseminierten intravasalen Koagulopathie (DIC), der hämatologischen Parameter sowie der Lungen-, Herz-, Nieren- und Leberfunktion sind in Erwägung zu ziehen.

Tabelle 5: Empfohlene Massnahmen beim Zytokinfreisetzungssyndroms (CRS)

Neurologische Toxizitäten einschliesslich ICANS

Bei den ersten Anzeichen von neurologischen Toxizitäten einschliesslich ICANS ist TALVEY abzusetzen und eine neurologische Untersuchung in Betracht zu ziehen. Andere Ursachen für neurologische Symptome müssen ausgeschlossen werden. Eine unterstützende Behandlung ist zu verabreichen, im Falle von schweren oder lebensbedrohlichen neurologischen Toxizitäten einschliesslich ICANS kann auch eine intensivmedizinische Behandlung notwendig sein (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Neurologische Toxizitäten einschliesslich ICANS). ICANS und neurologische Toxizitäten sind gemäss den Empfehlungen in Tabelle 6 und Tabelle 7 zu behandeln und die weitere Behandlung gemäss den aktuellen Praxisleitlinien zu erwägen.

Tabelle 6: Empfohlene Massnahmen beim Immuneffektorzellen-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (ICANS)

Tabelle 7: Empfohlene Massnahmen bei neurologischen Toxizitäten (ausser ICANS) 

Andere unerwünschte Wirkungen

Die empfohlenen Dosisanpassungen bei anderen unerwünschten Wirkungen sind in Tabelle 8 aufgeführt.

Tabelle 8: Empfohlene Dosisanpassungen bei anderen unerwünschten Wirkungen

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurden keine formalen Studien mit TALVEY durchgeführt.

Aufgrund pharmakokinetischer (PK) Populationsanalysen ist bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Pharmakokinetik).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurden keine formalen Studien mit TALVEY durchgeführt.

Aufgrund pharmakokinetischer (PK) Populationsanalysen ist bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Pharmakokinetik).

Ältere Patienten (ab 65 Jahren)

Von den 339 Patienten, die in der MonumenTAL-1 Studie mit TALVEY behandelt wurden, waren 36 % 65 bis unter 75 Jahre alt und 17 % 75 Jahre oder älter. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen Patienten im Alter von 65 bis 75 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten festgestellt. Es liegen nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung von Talquetamab bei Patienten im Alter von 75 Jahren und älter vor.

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Pharmakokinetik).

Pädiatrische Popluation

TALVEY ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen.

Kontraindikationen

Keine.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS)

Bei Patienten, die TALVEY erhalten, kann es zu einem CRS, einschliesslich lebensbedrohlicher oder tödlicher Reaktionen, kommen (siehe Unerwünschte Wirkungen). Im Rahmen der klinischen Studie trat CRS bei 76.7 % der Patienten auf, die TALVEY in den empfohlenen Dosen erhielten, wobei das CRS bei 58.7 % der Patienten vom Grad 1, bei 16.5 % vom Grad 2 und bei 1.5 % vom Grad 3 war. Ein rezidivierendes CRS trat bei 31.0 % der Patienten auf. Bei den meisten Patienten entwickelte sich ein CRS während der Titrationsphase nach der 0.01 mg/kg Dosis (28.9 %), der 0.06 mg/kg Dosis (44.2 %), der 0.3 mg/kg (für Patienten im zweiwöchentlichen Dosierungsschema (33.3 %)), oder der ersten Behandlungsdosis(0.4 mg/kg (29.6 %) oder 0.8 mg/kg (12.4 %)). Bei 3.5 % der Patienten trat ein CRS nach Woche 5 auf, wobei alle Ereignisse vom Grad 1 waren.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten des CRS betrug 2 (Spanne: 1 bis 22) Tage nach der letzten Dosis, wobei 90.9 % der Ereignisse innert 48 Stunden seit der letzten Dosis auftraten. Das CRS hatte mediane Dauer von 2 (Spanne: 1 bis 29) Tagen.

Klinische Anzeichen und Symptome eines CRS können u.a. Fieber, Hypotonie, Schüttelfrost, Hypoxie, Kopfschmerzen und Tachykardie sein. Zu den potenziell lebensbedrohlichen Komplikationen eines CRS gehören kardiale Dysfunktion, akutes Atemnotsyndrom, neurologische Toxizität, Nieren- und/oder Leberversagen und disseminierte intravasale Koagulopathie (DIC).

Um das Risiko eines CRS zu verringern ist die Behandlung mit TALVEY mit einer Titrationsphase zu initiieren und während der Titrationsphase die Prämedikation (Kortikosteroide, Antihistaminika und Antipyretika) vor jeder TALVEY-Dosis zu verabreichen. Patienten sind nach der Verabreichung von TALVEY entsprechend zu überwachen. Bei Patienten, bei denen ein CRS auftritt, ist vor der nächsten TALVEY-Dosis die Prämedikation zu verabreichen (siehe Dosierung/Anwendung – Überwachung, Übliche Dosierung, Prämedikation, und Dosisanpassungen bei unerwünschten Wirkungen).

Patienten sind anzuweisen, beim Auftreten von Anzeichen oder Symptomen eines CRS sofort einen Arzt aufzusuchen. Bei den ersten Anzeichen eines CRS ist der Patient sofort hinsichtlich einer Spitaleinweisung zu beurteilen, und abhängig vom Schweregrad sind unterstützende Therapiemassnahmen einzuleiten. Die Anwendung myeloischer Wachstumsfaktoren, insbesondere des Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktors (GM-CSF), wurde in der klinischen Studie während des CRS vermieden. TALVEY soll bis zum Abklingen des CRS abgesetzt oder basierend auf dem Schweregrad dauerhaft abgesetzt werden (siehe Dosierung/Anwendung - Dosisanpassungen bei unerwünschten Wirkungen).

Neurologische Toxizitäten einschliesslich ICANS

Schwerwiegende oder lebensbedrohliche neurologische Toxizitäten, einschliesslich ICANS, einschliesslich tödlicher Reaktionen sind bei der Behandlung mit TALVEY aufgetreten (siehe Unerwünschte Wirkungen).

Im Rahmen der klinischen Studie traten bei 28.9 % der Patienten, die TALVEY in den empfohlenen Dosen erhielten, neurologische Toxizitäten (einschliesslich ICANS) auf, wobei bei 16.5 % der Patienten neurologische Toxizitäten vom Grad 1, bei 9.7 % vom Grad 2 und bei 2.7 % vom Grad 3 oder 4 auftraten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten eines ICANS betrug 2 (Spanne: 1 bis 28) Tage nach der letzten Dosis mit einer medianen Dauer von 4 (Spanne: 1 bis 618) Tagen.

Im Rahmen der klinischen Studie trat bei 9.8 % von 265 Patienten, bei denen ICANS Ereignisse erfasst wurden und die TALVEY in der empfohlenen Dosis erhielten, ein ICANS auf (siehe Unerwünschte Wirkungen). ICANS trat bei 3.0 % der Patienten rezidivierend auf. Bei den meisten Patienten entwickelte sich ein ICANS während der Titrationsphase nach der 0.01 mg/kg Dosis (3.4 %), der 0.06 mg/kg Dosis (3.0 %), der 0.3 mg/kg Dosis (für Patienten im zweiwöchentlichen Dosierungsschema (1.8 %)), oder der ersten Behandlungsdosis (0.4 mg/kg (2.6 %) oder 0.8 mg/kg (3.7 %)). Die mediane Zeit bis zum Auftreten eines ICANS betrug 2 (Spanne: 1 bis 16) Tage nach der letzten Dosis, wobei 68.0 % der Ereignisse innert 48 Stunden seit der letzten Dosis auftraten. Das ICANS hatte eine mediane Dauer von 2 (Spanne: 1 bis 22) Tagen.

Das Auftreten eines ICANS kann gleichzeitig mit einem CRS, nach dessen Abklingen oder auch bei dessen Abwesenheit erfolgen. Zu den klinischen Anzeichen und Symptomen von ICANS gehören u.a. Verwirrtheit, getrübter Bewusstseinszustand, Desorientierung, Somnolenz, Lethargie und Bradyphrenie.

Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von neurologischer Toxizität einschliesslich ICANS zu überwachen und umgehend zu behandeln. Patienten sind anzuweisen, beim Auftreten von Anzeichen oder Symptomen neurologischer Toxizität einschliesslich ICANS sofort einen Arzt aufzusuchen. Bei den ersten Anzeichen von neurologischer Toxizität einschliesslich ICANS ist der Patient sofort zu untersuchen und abhängig vom Schweregrad unterstützend zu behandeln; TALVEY ist abhängig vom Schweregrad zu unterbrechen oder abzusetzen und die Empfehlungen zu den zu treffenden Massnahmen sind zu befolgen (siehe Dosierung/Anwendung - Dosisanpassungen bei unerwünschten Wirkungen).

Orale Toxizität

Orale Toxizitäten, einschliesslich Dysgeusie (72.3 %), Mundtrockenheit (36.0 %), Dysphagie (24.2 %) und Stomatitis (19.8 %), können unter der Behandlung mit TALVEY auftreten (siehe Unerwünschte Wirkungen). Bei 77.6 % der Patienten traten Ereignisse vom Grad 1 oder 2 auf, wobei bei 2.1 % der Patienten Grad 3 Ereignisse auftraten.

Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer oralen Toxizität zu überwachen. Patienten sind anzuweisen, beim Auftreten von Anzeichen oder Symptomen einer oralen Toxizität sofort einen Arzt aufzusuchen und unterstützende Massnahmen sind einzuleiten. Unterstützenden Massnahmen können z.B. speichelstimulierende Mittel, steroidhaltige Mundspülungen oder eine Beratung durch einen Ernährungsberater umfassen. Die Behandlung mit TALVEY ist zu unterbrechen oder eine niedrigere Dosierungsfrequenz in Betracht zu ziehen (siehe Dosierung/Anwendung - Dosisanpassungen bei unerwünschten Wirkungen).

Gewichtsverlust

Im Laufe der Zeit kann es zu einem deutlichen Gewichtsverlust kommen (siehe Unerwünschte Wirkungen). Die Gewichtsveränderung sollte während der Therapie regelmässig überwacht werden. Ein klinisch signifikanter Gewichtsverlust sollte weiter untersucht werden.

Schwerwiegende Infektionen

Bei Patienten, die TALVEY erhalten haben, wurde über schwerwiegende Infektionen, einschliesslich lebensbedrohlicher oder tödlicher Fälle, berichtet, einschliesslich opportunistischer Infektionen (siehe Unerwünschte Wirkungen).

Opportunistische Infektionen traten bei 4.7 % der Patienten, die TALVEY in den klinischen Studien erhielten, auf, wobei 0.9 % der Infektionen vom Grad 3 oder höher waren.

In den klinischen Studien mit TALVEY traten neue oder reaktivierte Virusinfektionen auf, darunter auch ein Fall einer tödlich verlaufenen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Reaktivierung in einer Studie von Talquetamab in Kombination mit einer anderen Anti-Myelomtherapie. Vor Beginn einer Behandlung mit TALVEY soll ein Screening auf HBV-Infektion, aktive HIV- und aktive HCV-Infektion gemäss klinischer Leitlinien erfolgen. Aufgrund möglicher fulminanter Verläufe sollten Patienten, bei denen eine positive HBV-Serologie nachgewiesen wurde, während der Behandlung mit TALVEY und für mindestens sechs Monate nach deren Beendigung auf klinische Symptome und Laborwerte, die Zeichen einer HBV-Reaktivierung sein können, überwacht werden.

Bei Patienten, die während der Behandlung mit TALVEY eine HBV-Reaktivierung oder eine aktive HCV-Infektion entwickeln oder die nachweislich seropositiv für HIV oder das erworbene Immunschwächesyndrom sind, soll die Behandlung wie in Tabelle 8 angegeben unterbrochen und gemäss den örtlich geltenden Behandlungsprotokollen/Leitlinien gehandhabt werden (siehe Dosierung/Anwendung - Dosisanpassungen bei unerwünschten Wirkungen).

Patienten sind vor und während der Behandlung mit TALVEY auf Anzeichen und Symptome einer Infektion zu überwachen und entsprechend zu behandeln. Antibiotika sind entsprechend der lokalen Leitlinien prophylaktisch zu verabreichen. Die Behandlung mit TALVEY ist wie angegeben zu unterbrechen (siehe Dosierung/Anwendung - Dosisanpassungen bei unerwünschten Wirkungen).

Hepatotoxizität

TALVEY kann Hepatoxizität verursachen. Die Leberenzyme und das Bilirubin sollen zu Beginn und während der Behandlung wie klinisch angezeigt überwacht werden. Je nach Schweregrad ist die Behandlung mit TALVEY auszusetzen oder ein dauerhaftes Absetzen von TALVEY in Betracht zu ziehen. Die Behandlung soll gemäss den örtlich geltenden Behandlungsprotokollen/Leitlinien erfolgen (siehe Dosierung/Anwendung - Dosisanpassungen).

Hypogammaglobulinämie

Bei Patienten, die TALVEY erhalten, wurde über Hypogammaglobulinämie berichtet. Der Immunglobulinspiegel soll während der Behandlung mit TALVEY überwacht werden. Bei den Patienten wurde zur Behandlung der Hypogammaglobulinämie eine intravenöse oder subkutane Immunglobulintherapie eingesetzt. Die Patienten sollen gemäss klinischer Leitlinien behandelt werden, dazu gehören u.a. Infektionsschutzmassnahmen, antibiotische oder antivirale Prophylaxe und Anwendung einer Immunglobulinersatztherapie.

Zytopenien

In der klinischen Studie trat bei 36.4 % der Patienten, die TALVEY erhielten, eine Verminderung der Neutrophilenzahl des Grades 3 oder 4 und bei 23.4 % eine Verminderung der Blutplättchen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Neutropenie des Grades 3 oder 4 betrug 25 (Spanne: 1 bis 471) Tage, und die mediane Zeit bis zum Abklingen auf Grad 2 oder niedriger betrug 8 (Spanne: 1 bis 79) Tage. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Thrombozytopenie des Grades 3 oder 4 betrug 13 (Spanne: 2 bis 477) Tage, und die mediane Zeit bis zum Abklingen auf Grad 2 oder niedriger betrug 10 (Spanne: 1 bis 64) Tage. Das komplette Blutbild ist während der Behandlung zu überwachen und die Behandlung mit TALVEY falls erforderlich zu unterbrechen (siehe Dosierung/Anwendung - Dosisanpassung bei unerwünschten Wirkungen).

Hautreaktionen

Ausschlag, einschliesslich makulo-papulösem Ausschlag, Erythem und erythematösem Ausschlag, wie auch Nagelerkrankungen traten bei Patienten auf, die TALVEY erhielten (siehe Unerwünschte Wirkungen). Das weitere Fortschreiten des Ausschlags ist zu überwachen, um frühzeitig eingreifen und mit Kortikosteroiden behandeln zu können. Hautausschläge sollten mit topischen Steroiden behandelt und frühzeitig eine kurze Behandlung mit oralen Steroiden in Betracht gezogen werden, um das Risiko eines weiteren Fortschreitens des Ausschlags zu verringern.

Bei Hautreaktionen und Nagelerkrankungen soll die Behandlung mit TALVEY je nach Schweregrad ausgesetzt werden, und es sollen die örtlich geltenden Behandlungsprotokolle/Leitlinien befolgt werden (siehe Dosierung/Anwendung -Dosisanpassung bei unerwünschten Wirkungen).

Impfstoffe

Die Immunreaktion auf Impfstoffe kann bei Einnahme von TALVEY vermindert sein.

Die Sicherheit einer Immunisierung mit Lebendvirusimpfstoffen während oder nach einer Behandlung mit TALVEY wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit Lebendvirusimpfstoffen wird für die Dauer von mindestens 4 Wochen vor Beginn, während und mindestens 4 Wochen nach der Behandlung nicht empfohlen.

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung

Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter ist vor Beginn der Behandlung mit TALVEY zu überprüfen. Frauen im gebärfähigen Alter sollen während der Behandlung und bis 3 Monate nach der letzten Dosis von TALVEY eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Schwangerschaft, Stillzeit).

Überempfindlichkeitsreaktionen und andere Verabreichungsreaktionen

TALVEY kann sowohl systemische auf die Verabreichung zurückzuführende Reaktionen als auch lokale Reaktionen an der Injektionsstelle hervorrufen.

Systemische Reaktionen

Bei 3.8 % der Patienten, die TALVEY in der klinischen Studie in der empfohlenen Dosis erhielten, traten systemische Verabreichungsreaktionen auf, wobei 3.2 % vom Grad 1 und 0.3 % vom Grad 2 respektive Grad 3 (je 1 Patient) waren.

Lokale Reaktionen

Bei 13.3 % der Patienten, die TALVEY in der klinischen Studie in der empfohlenen Dosis erhielten, traten Reaktionen an der Injektionsstelle auf, wobei 12.7 % vom Grad 1 und 0.6 % vom Grad 2 waren.

Setzen Sie TALVEY aus oder erwägen Sie ein dauerhaftes Absetzen von TALVEY je nach Schweregrad (siehe Dosierung/Anwendung - Andere unerwünschte Wirkungen).

Hilfsstoffe

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Patientenpopulationen, die nicht in klinischen Studien untersucht wurden

Die folgenden Patientengruppen wurden von der klinischen Studie MonumenTAL-1 ausgeschlossen: Patienten mit Hyperkalzämie (> 3.5 mmol/l), Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 40 ml/min), Anämie (Hämoglobin < 80 g/l), ECOG-Performance-Status > 2, ZNS-Beteiligung, Infektionen (HIV, AIDS, HBV, HCV), Herzerkrankungen (kongestive Herzinsuffizienz NYHA-Klasse III oder IV, Myokardinfarkt oder CABC ≤6 Monate vor Studienbeginn, klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmien oder ungeklärte Synkopen in der Vorgeschichte, schwere nicht-ischämische Kardiomyopathie in der Vorgeschichte), Schlag- oder Krampfanfall innerhalb der letzten 6 Monate, Patienten mit allogener Stammzelltransplantation innerhalb von 6 Monaten und autologer Stammzelltransplantation innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis von TALVEY, sowie Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten TALVEY Dosis abgeschwächte Lebendimpfstoffe erhalten haben.

Interaktionen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Arzneimittelinteraktionen mit TALVEY durchgeführt.

Talquetamab bewirkt die Freisetzung von Zytokinen (siehe Eigenschaften/Wirkungen - Pharmakodynamik), welche die Aktivität von Cytochrom P450-Enzymen unterdrücken können. Dies führt möglicherweise zu einer erhöhten Exposition gegenüber CYP-Substraten. Das höchste Risiko für das Auftreten von Arzneimittelinteraktionen wird ab Beginn der Talquetamab Titrationsphase bis zu 9 Tage nach der ersten Behandlungsdosis sowie während und nach dem Auftreten eines CRS erwartet (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Zytokinfreisetzungssyndrom). Die Toxizität oder die Konzentrationen von Arzneimitteln, bei denen es sich um CYP-Substrate handelt (z.B. CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5) und bei denen minimale Konzentrationsänderungen zu schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen führen können, ist zu überwachen. Die Dosis des gleichzeitig verabreichten CYP-Substrats (z.B. CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5) ist je nach Bedarf anzupassen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Gebärfähige Frauen und zeugungsfähige Männer

Schwangerschaftstest

Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist vor Beginn der Behandlung mit TALVEY der Schwangerschaftsstatus zu überprüfen.

Empfängnisverhütung

Frauen im gebärfähigen Alter sollen angewiesen werden, während der Behandlung und für die ersten drei Monate nach der letzten Dosis von TALVEY eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Männliche Partner von Frauen im gebärfähigen Alter sollen angewiesen werden, eine wirksame Empfängnisverhütung während der Behandlung und für drei Monate nach der letzten Dosis von TALVEY anzuwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten über die Anwendung von TALVEY bei schwangeren Frauen oder tierexperimentelle Daten zur Bewertung des Risikos von TALVEY in der Schwangerschaft vor. Es ist bekannt, dass humanes IgG nach dem ersten Schwangerschaftstrimester plazentagängig ist. Daher besteht die Möglichkeit, dass Talquetamab von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus übergeht. Die Auswirkungen von TALVEY auf den sich entwickelnden Fötus sind nicht bekannt. Basierend auf dem Wirkmechanismus kann TALVEY bei schwangeren Frauen zu Schädigungen des Fötus führen. Schwangere sind darauf hinzuweisen, dass möglicherweise ein Risiko für den Fötus besteht. Die Anwendung von TALVEY während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Talquetamab bei Menschen oder Tieren in die Muttermilch ausgeschieden wird, einen Einfluss auf den gestillten Säugling hat oder die Milchbildung beeinflusst. Da das Potenzial für schwerwiegende unerwünschte Wirkungen von TALVEY bei gestillten Säuglingen unbekannt ist, sollen Patientinnen angewiesen werden während der Behandlung mit TALVEY und für mindestens drei Monate nach der letzten Dosis nicht zu stillen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von TALVEY auf die Fertilität vor. Die Auswirkungen von TALVEY auf die männliche oder weibliche Fertilität wurde in tierexperimentellen Studien nicht untersucht.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund des Potenzials für das Auftreten eines ICANS besteht bei Patienten, die TALVEY erhalten, das Risiko eines getrübten Bewusstseinszustands (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Patienten sind anzuweisen, während der Titrationsphase und während 48 Stunden nach Beendigung der Titrationsphase (siehe Dosierung/Anwendung - Übliche Dosierung) sowie beim neuen Auftreten neurologischer Symptome bis zu deren Abklingen, das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen zu unterlassen.

Unerwünschte Wirkungen

Als unerwünschte Wirkungen gelten unerwünschte Ereignisse, die anhand einer umfassenden Auswertung der verfügbaren Informationen mit der Anwendung von Talquetamab in Verbindung gebracht werden können. Ein Kausalzusammenhang mit Talquetamab kann im Einzelfall nicht zuverlässig nachgewiesen werden. Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die beobachteten Häufigkeiten der unerwünschten Ereignisse nicht direkt mit den Studienergebnissen eines anderen Arzneimittels verglichen werden und entsprechen daher möglicherweise nicht den in der Praxis beobachteten Häufigkeiten.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von TALVEY wurde bei 339 erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom untersucht, welche mit TALVEY in der in MonumenTAL-1 Studie in der empfohlenen Dosierung behandelt wurden. Auch in die Analyse eingeschlossen waren Patienten, die zuvor eine Therapie, welche die T-Zellen auf eine Erkennung der Krebszellen ausrichtet (T-cell redirection therapy), erhalten hatten. Die mediane Behandlungsdauer betrug 7.4 Monate (Spanne: 0.0 bis 32.9).

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥20 %) waren CRS, Dysgeusie, Hypogammaglobulinämie, Nagelerkrankung, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Anämie, Fatigue, Hauterkrankung, Gewichtsabnahme, Hautausschlag, Mundtrockenheit, Neutropenie, Fieber, Xerose, Thrombozytopenie, Infektionen der oberen Atemwege, Lymphopenie, Diarrhö, Dysphagie, Pruritus, Husten, verminderter Appetit, Schmerzen und Kopfschmerzen.

Zu den schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen, die bei ≥2 % der Patienten berichtet wurden, gehörten CRS, Fieber, ICANS, Sepsis, COVID-19 Infektion, bakterielle Infektionen, Pneumonie, virale Infektionen, Neutropenie und Schmerzen.

Bei 64.0 % der Patienten kam es zu Dosisunterbrechungen (Dosisverzögerungen und Dosisauslassungen) von TALVEY aufgrund von unerwünschten Wirkungen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥5 %), die zu Dosisunterbrechungen führten, waren COVID-19 Infektionen (13.3 %), CRS (12.4 %), Fieber (9.7 %), Neutropenie (6.5 %) and Infektionen der oberen Atemwege (6.2 %).

Eine Dosisreduktion von TALVEY aufgrund von unerwünschten Wirkungen trat bei 38 Patienten (11.2 %).

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zum Absetzen der Behandlung führten, waren ICANS (1.1 %) und Gewichtsverlust (0.9 %).

Liste der unerwünschten Wirkungen

Die in klinischen Studien beobachteten unerwünschten Wirkungen sind im Folgenden gemäss ihrer Häufigkeitskategorie aufgelistet: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Innerhalb der einzelnen Häufigkeitskategorien sind die unerwünschten Wirkungen nach ihrer Schwere in absteigender Reihenfolge aufgeführt.

Tabelle 9: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit multiplem Myelom, die in der MonumenTAL-1 Studie mit TALVEY behandelt wurden (N = 339)

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Zytokinfreisetzungssyndrom

In der MonumenTAL-1 Studie (N = 339) trat bei 76.7 % der Patienten ein CRS auf. Bei 31.0 % der Patienten trat mehr als ein CRS-Ereignis auf. Zu den Anzeichen und Symptomen von CRS können unter anderem gehören: Fieber (76.1 %), Hypotonie (14.7 %), Schüttelfrost (12.4 %), Hypoxie (7.1 %), Kopfschmerzen (4.7 %), Tachykardie (5.0 %) and erhöhte Transaminasen (Aspartataminotransferase (1.5 %) und Alaninaminotransferase (0.9 %)).

Neurologische Toxizitäten einschliesslich ICANS

In der MonumenTAL-1 Studie traten bei 28.9 % (n = 98) der Patienten neurologische Toxizitäten einschliesslich ICANS auf. In den überwiegenden Fällen handelte es sich um Ereignisse von Grad 1 (16.5 %) oder 2 (9.7 %). Die häufigsten klinischen Manifestationen neurologischer Toxizitäten waren ICANS (9.8 %), Kopfschmerzen (9.1 %), Enzephalopathie (3.8 %), Schwindelgefühl (3.5 %), sensorische Neuropathie (2.9 %) and Parästhesie (2.4%). 32.2 % der traten gleichzeitig mit einem CRS auf (während oder innerhalb von 7 Tagen nach Abklingen des CRS).

In der MonumenTAL-1 Studie wurde ein tödliches ICANS-Ereignis gemeldet.

Schwerwiegende Infektionen

In der MonumenTAL-1 Studie (N = 339) traten bei 18.6 %der Patienten Infektionen vom Grad 3 oder 4 auf, bei 1.5 % der Patienten kam es zu tödlichen Infektionen.

Opportunistische Infektionen traten bei 4.7 % der Patienten, die TALVEY in den klinischen Studien erhielten, auf, wobei 0.9 % der Infektionen vom Grad 3 oder höher waren. Neue oder reaktivierte Virusinfektionen, die unter TALVEY in der Studie MonumenTAL-1 auftraten, beinhalteten unter anderem Infektionen mit dem Cytomegalovirus (CMV) (0.3 %).

In weiteren Studien mit Talquetamab in Kombination mit anderen Anti-Myelomtherapien traten 2 Fälle von HBV-Reaktivierung auf.

Hautreaktionen

In der MonumenTAL-1 Studie (N = 339) handelte es sich bei der Mehrheit der Hautausschläge um Ereignisse von Grad 1 oder 2, wobei bei 3.5 % der Patienten ein Hautausschlag von Grad 3 auftrat. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des Ausschlags betrug 22 Tage.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Die maximal verträgliche Dosis von Talquetamab wurde nicht bestimmt. In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 1.2 mg/kg alle zwei Wochen und 1.6 mg/kg monatlich verabreicht.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung muss der Patient auf Anzeichen oder Symptome von unerwünschten Wirkungen überwacht werden, und es soll sofort eine angemessene symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01FX29

Wirkungsmechanismus

Talquetamab (auch bekannt als JNJ-64407564) ist ein humanisierter Immunglobulin G4 Prolin, Alanin, Alanin (IgG4-PAA) bispezifischer Antikörper, der gegen GPRC5D auf multiplen Myelomzellen und dem CD3-Rezeptor auf T-Zellen gerichtet ist.

Talquetamab fördert eine verstärkte T-Zell-vermittelte Zytotoxizität durch Rekrutierung von CD3-exprimierenden T-Zellen zu GPRC5D-exprimierenden Zellen. Dies führt zur Aktivierung von T-Zellen und zur anschliessenden Lyse von GPRC5D-exprimierenden Zellen durch sekretiertes Perforin und verschiedene Granzyme, die in den sekretorischen Vesikeln der zytotoxischen T-Zellen gespeichert sind. Basierend auf der Expression von GPRC5D auf Plasmazellen mit minimaler bis gar keiner Expression auf B-Zellen und B-Zell-Vorläufern, zielt Talquetamab spezifisch auf Zellen des multiplen Myeloms ab.

Pharmakodynamik

Im ersten Monat der Behandlung mit Talquetamab wurden eine Aktivierung und Umverteilung von T-Zellen und eine Induktion von Serumzytokinen beobachtet.

Immunogenität

In der MonumenTAL-1 Studie wurden 260 Patienten, die mit einer subkutanen Talquetamab-Monotherapie mit 0.4 mg/kg wöchentlich oder 0.8 mg/kg zweiwöchentlich (alle 2 Wochen) behandelt wurden, auf Antikörper gegen Talquetamab untersucht. Nach einer Behandlung mit 0.4 mg/kg wöchentlich oder 0.8 mg/kg zweiwöchentlich (alle 2 Wochen) entwickelten 64 von 260 Patienten (24.6 %) Anti-Talquetamab-Antikörper. Bei keinem der teilnehmenden Patienten wurden neutralisierende Antikörper gegen Talquetamab nachgewiesen. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen von Anti-Talquetamab-Antikörpern auf die Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Sicherheit festgestellt (z.B. CRS, systemische Reaktionen im Zusammenhang mit der Verabreichung und Reaktionen an der Injektionsstelle).

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit der Monotherapie mit TALVEY wurde bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom in einer einarmigen, offenen, multizentrischen Studie, MMY1001 (MonumenTAL-1), untersucht. In die Studie wurden Patienten eingeschlossen, die zuvor mindestens drei Therapien erhalten hatten, darunter einen Proteasom-Inhibitor, einen immunmodulatorischen Wirkstoff und einen monoklonalen Antikörper gegen CD38. Die Studie schloss auch Patienten ein, die zuvor eine Therapie, welche die T-Zellen auf eine Erkennung der Krebszellen ausrichtet (T-cell redirection therapy), erhalten hatten (N = 34). Die Studie schloss folgende Patienten aus: Patienten mit Hyperkalzämie (> 3.5 mmol/l), Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 40 ml/min), Anämie (Hämoglobin < 80 g/l), ECOG-Performance-Status > 2, ZNS-Beteiligung, Infektionen (HIV, AIDS, HBV, HCV), Herzerkrankungen (kongestive Herzinsuffizienz NYHA-Klasse III oder IV, Myokardinfarkt oder CABC ≤6 Monate vor Studienbeginn, klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmien oder ungeklärte Synkopen in der Vorgeschichte, schwere nicht-ischämische Kardiomyopathie in der Vorgeschichte), Schlag- oder Krampfanfall innerhalb der letzten 6 Monate, Patienten mit allogener Stammzelltransplantation innerhalb von 6 Monaten und autologer Stammzelltransplantation innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis von TALVEY, sowie Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten TALVEY Dosis abgeschwächte Lebendimpfstoffe erhalten haben.

Die Patienten erhielten TALVEY 0.4 mg/kg subkutan wöchentlich, im Anschluss an zwei Titrationsdosen (0.01 mg/kg und 0.06 mg/kg) in der ersten Therapiewoche, oder TALVEY 0.8 mg/kg subkutan zweiwöchentlich (alle 2 Wochen), im Anschluss an drei Titrationsdosen (0.01 mg/kg, 0.06 mg/kg und 0.3 mg/kg), bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität. Die Patienten wurden während der Titrationsphase nach Verabreichung jeder Dosis von TALVEY während mindestens 48 Stunden zur Überwachung hospitalisiert.

Bei den 122 Patienten, die wöchentlich mit 0.4 mg/kg TALVEY behandelt wurden und die keine vorgängige Therapie erhalten hatten, welche die T-Zellen auf eine Erkennung der Krebszellen ausrichtet (T-cell redirection therapy), lag das mediane Alter bei 67 Jahren (Spanne: 47 bis 86 Jahre), 53 % waren männlich, 92 % waren weiss und 7 % waren schwarz oder afroamerikanisch. Die Patienten hatten im Median 5 (Spanne: 3 bis 13) vorherige Therapien erhalten. Bei 77 % der Patienten wurde zuvor eine autologe Stammzelltherapie (ASCT) vorgenommen. 93 % der Patienten waren refraktär gegenüber ihrer letzten Therapie und 75 % waren refraktär gegenüber einem Proteasom-Inhibitor, einem immunmodulatorischen Mittel und einem Anti-CD38-Antikörper. Von den 113 Patienten, für die zytogenetische Ausgangsdaten verfügbar waren, lagen bei 35 % der Patienten zytogenetische Hochrisikofaktoren vor (Vorhandensein von t(4:14), t(14:16) und/oder del(17p)).

Bei den 109 Patienten, die zweiwöchentlich (alle 2 Wochen) mit 0.8 mg/kg TALVEY behandelt wurden und die keine vorgängige Therapie erhalten hatten, welche die T-Zellen auf eine Erkennung der Krebszellen ausrichtet (T-cell redirection therapy), lag das mediane Alter bei 67 Jahren (Spanne: 38 bis 82 Jahre), 62 % waren männlich, 87 % waren weiss und 6 % waren schwarz oder afroamerikanisch. Die Patienten hatten im Median 5 (Spanne: 3 bis 12) vorherige Therapien erhalten. Bei 79 % der Patienten wurde zuvor eine autologe Stammzelltherapie (ASCT) vorgenommen. 95 % der Patienten waren refraktär gegenüber ihrer letzten Therapie und 69 % waren refraktär gegenüber einem Proteasom-Inhibitor, einem immunmodulatorischen Mittel und einem Anti-CD38-Antikörper. Von den 94 Patienten, für die zytogenetische Ausgangsdaten verfügbar waren, lagen bei 33 % der Patienten zytogenetische Hochrisikofaktoren vor (Vorhandensein von t(4:14), t(14:16) und/oder del(17p)).

Die Wirksamkeitsergebnisse basierten auf der Gesamtansprechrate (ORR), die durch die Bewertung des unabhängigen Prüfungsausschusses anhand der IMWG-Kriterien bestimmt wurde (siehe Tabelle 10 und Tabelle 11, Stichtag 16. Mai 2022).

Tabelle 10: Wirksamkeitsergebnisse von MMY1001 (MonumenTAL-1) bei Patienten, die wöchentlich 0,4 mg/kg TALVEY erhielten

Tabelle 11: Wirksamkeitsergebnisse von MMY1001 (MonumenTAL-1) bei Patienten, die zweiwöchentlich (alle 2 Wochen) 0,8 mg/kg TALVEY erhielten

Beim aktualisierten klinischen Cut-off am 17 Januar 2023 in Patienten, die TALVEY 0.4 mg/kg einmal wöchentlich erhielten, nach einem medianen Follow-up von 18.7 Monaten betrug die ORR 74.6 %, mediane TTR 1.15 Monate (Spanne: 0.2 bis 10.9 ), die mediane DOR war 8.8 Monate (95 % KI: 6.5; 12.7) und das mediane PFS war 7.5 Monate (95 % KI: 5.7 bis 9.4). Das geschätzte mediane OS war noch nicht reif.

Beim aktualisierten klinischen Cut-off am 17 Januar 2023 in Patienten, die TALVEY 0.8 mg/kg zweiwöchentlich erhielten, nach einem medianen Follow-up von 12.3 Monaten betrug die ORR 72.5 %, die mediane TTR 1.28 Monate (Spanne: 0.2 bis 9.2 ), die mediane DOR, das mediane PFS und das geschätzte mediane OS waren noch nicht reif.

An der MMY1001 Studie nahmen auch 34 Patienten teil, die zuvor eine Therapie erhalten hatten, welche die T-Zellen auf eine Erkennung der Krebszellen ausrichtet (T-cell redirection therapy), und die zuvor mindestens drei Therapien erhalten hatten, darunter einen Proteasom-Inhibitor, einen immunmodulatorischen Wirkstoff und einen monoklonalen Antikörper gegen CD38. Die Patienten erhielten wöchentlich 0.4 mg/kg TALVEY subkutan, im Anschluss an zwei Titrationsdosen (0.01 mg/kg und 0.06 mg/kg) bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität. Das mediane Alter betrug 60 (Spanne: 38 bis 78) Jahre, 60 % waren männlich, 97 % waren weiss und 3 % waren schwarz oder afroamerikanisch. Die Patienten hatten im Median 6 (Spanne: 3 bis 15) vorherige Therapien erhalten. Die vorherige Therapie, welche die T-Zellen auf eine Erkennung der Krebszellen ausrichtet (T-cell redirection therapy), war bei 82 % der Patienten eine CAR-T-Zelltherapie und bei 24 % eine Behandlung mit einem bispezifischen Antikörper. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6.97 Monaten, am Stichtag 16. Mai 2022, betrug die ORR nach Bewertung des unabhängigen Prüfungsausschusses (IRC) 64.7 % (N=34).

Beim aktualisierten klinischen Cut-off am 17 Januar 2023 nach einem medianen Follow-up von 14 Monaten betrug die ORR 73.5 %, die mediane TTR 1.15 Monate (Spanne: 0.2 bis 6.4 ), die mediane DOR war 11.9 Monate (95 % KI: 3.7; NE (nicht schätzbar)) und das mediane PFS war 6.8 Monate (95 % KI: 3.4 bis NE). Das geschätzte mediane OS war noch nicht reif.

Pharmakokinetik

Absorption

0.4 mg/kg wöchentlich

Talquetamab zeigte nach subkutaner Verabreichung eine annähernd dosisproportionale Pharmakokinetik über einen Dosisbereich von wöchentlich 0.005 mg/kg bis 0.8 mg/kg (das 0.0125- bis 2-Fache der empfohlenen wöchentlichen Dosis von 0.4 mg/kg). Das mittlere Akkumulationsverhältnis zwischen der 1. und der 7. wöchentlichen Dosis von Talquetamab 0.4 mg/kg betrug das 3.9- bzw. 4.5-Fache für C_max bzw. AUC_tau.

Die pharmakokinetischen Parameter von Talquetamab nach der 1. und 7. empfohlenen wöchentlichen Dosis von 0.4 mg/kg sind in Tabelle 12 dargestellt.

Tabelle 12: Pharmakokinetische Parameter von Talquetamab nach der 1. und 7. empfohlenen wöchentlichen Dosis von 0.4 mg/kg bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom in MonumenTAL-1 Studie

Zweiwöchentlich (alle zwei Wochen) 0.8 mg/kg

Talquetamab zeigte nach subkutaner Verabreichung eine annähernd dosisproportionale Pharmakokinetik über einen Dosisbereich von zweiwöchentlich 0.8 mg/kg bis 1.2 mg/kg (das 1- bis 1.5-Fache der empfohlenen zweiwöchentlichen Dosis von 0.8 mg/kg). Das mittlere Akkumulationsverhältnis zwischen der 1. und 5. zweiwöchentlichen Dosis von Talquetamab 0.8 mg/kg betrug das 2.3- bzw. 2.2-Fache für C_max bzw. AUC_tau.

Die pharmakokinetischen Parameter von Talquetamab nach der 1. und 5. empfohlenen zweiwöchentlichen (alle 2 Wochen) Erhaltungsdosis von 0.8 mg/kg sind in Tabelle 13 dargestellt.

Tabelle 13: Pharmakokinetische Parameter von Talquetamab nach der 1. und 5. empfohlenen zweiwöchentlichen (alle 2 Wochen) Dosis von 0.8 mg/kg bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom in MonumenTAL-1 Studie

Basierend auf dem populationspharmakokinetischen Modell betrug der übliche Wert für die Bioverfügbarkeit nach subkutaner Verabreichung von Talquetamab 62 % verglichen mit der intravenösen Verabreichung.

Bei einem wöchentlichen Dosierungsschema von 0.4 mg/kg betrug der Median (Spanne) der T_max von Talquetamab nach der 1. und der 7. Behandlungsdosis 3 (1 bis 8) Tage bzw. 2 (1 bis 6) Tage.

Bei einem zweiwöchentlichen (alle 2 Wochen) Dosierungsschema von 0.8 mg/kg betrug der Median (Spanne) der T_max von Talquetamab nach der 1. und der 5. Behandlungsdosis 3 (2 bis 14) Tage bzw. 3 (1 bis 8) Tage.

Distribution

Basierend auf dem populationspharmakokinetischen Modell betrug der übliche Wert für das Verteilungsvolumen für das zentrale Kompartiment 4.3 Liter (Variationskoeffizient (VK) von 22 %) und für das periphere Kompartiment 5.8 Liter (VK von 83 %).

Metabolismus

Keine Daten.

Elimination

Talquetamab weist sowohl eine lineare zeitunabhängige als auch eine zeitabhängige Clearance auf. Basierend auf dem populationspharmakokinetischen Modell beträgt die typische Gesamt-Clearance 2.08 l/Tag bei der Erstbehandlung und 1.06 l/Tag im Steady-State für Teilnehmer mit Myelom vom Subtyp IgG und ISS-Stadium I. Die zeitabhängige Clearance betrug zu Beginn der Behandlung 48.8 % der Gesamtclearance und nahm danach gegen Woche 16 exponentiell auf < 5 % ab. Das Konzentrations-Zeit-Profil in Woche 16 würde sowohl bei der wöchentlichen Verabreichung von 0.4 mg/kg als auch bei der zweiwöchentlichen Verabreichung von 0.8 mg/kg 90% der Steady-State-Konzentration entsprechen. Die mediane terminale Halbwertszeit basierend auf den Post-hoc-Parametern der gesamten subkutan behandelten Population (N = 392) betrug 7.56 Tage bei der Erstbehandlung und 12.2 Tage im Steady-State.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurden keine formalen Studien mit TALVEY durchgeführt.

Die Ergebnisse der populationspharmakokinetischen Analysen deuten darauf hin, dass eine leicht eingeschränkte Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 1 bis 1.5 × obere Normgrenze (ULN) und beliebige Werte der Aspartataminotransferase (AST) oder Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN) und eine mässig eingeschränkte Leberfunktion (Gesamtbilirubin 1.5 bis 3 x ULN und jegliche AST > ULN) die Pharmakokinetik von Talquetamab nicht signifikant beeinflussen. Es liegen keine Daten bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion vor.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurden keine formalen Studien mit TALVEY durchgeführt.

Die Ergebnisse der populationspharmakokinetischen Analysen deuten darauf hin, dass eine leicht eingeschränkte Nierenfunktion (60 ml/Min./1.73 m² ≤ geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 90 ml/Min./1.73 m²) oder eine mässig eingeschränkte Nierenfunktion (30 ml/Min./1.73 m² ≤ eGFR < 60 ml/Min./1.73 m²) die Pharmakokinetik von Talquetamab nicht signifikant beeinflusst. Es liegen keine Daten bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion vor.

Kinder und Jugendliche (bis (17) Jahre)

Die Pharmakokinetik von TALVEY wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 17 Jahren und jünger nicht untersucht.

Ältere Patienten ((65) Jahre und älter)

Die Ergebnisse der populationspharmakokinetischen Analysen zeigen, dass das Alter (33 bis 86 Jahre) keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Talquetamab hatte.

Präklinische Daten

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Beurteilung des kanzerogenen oder genotoxischen Potenzials von Talquetamab durchgeführt.

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Untersuchung der Auswirkungen von Talquetamab auf die Reproduktions- und Entwicklungstoxizität durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Die chemische und physikalische Stabilität der vorbereiteten Spritzen wurde für einen Zeitraum von 24 Stunden bei 2°C bis 8°C und anschliessend bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur 15°C bis 30°C gezeigt.

Aus mikrobiologischer Sicht sind die vorbereiteten Spritzen sofort zu verwenden. Werden diese nicht sofort verwendet, so liegen Lagerungsbedingungen und Dauer der Lagerung in der Verantwortung des Anwenders und dürfen im Normalfall nicht mehr als 24 Stunden bei 2 bis 8°C betragen.

Wenn die Lösung im Kühlschrank aufbewahrt wird, muss sie vor der Verabreichung auf Raumtemperatur erwärmt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2°C-8°C) lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht einfrieren.

Nicht schütteln.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist vorschriftsgemäss zu entsorgen.

Art der Anwendung

Verabreichen Sie TALVEY durch subkutane Injektion.

TALVEY sollte von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden, das über eine angemessene medizinische Ausrüstung und Personal zur Behandlung schwerer unerwünschter Wirkungen wie dem CRS verfügt (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Zytokinfreisetzungssyndrom).

TALVEY 2 mg/ml und 40 mg/ml werden als gebrauchsfertige Injektionslösung geliefert, die vor Verabreichung nicht verdünnt werden muss.

TALVEY-Durchstechflaschen mit unterschiedlichen Konzentrationen sollen nicht zum Erreichen der Behandlungsdosis kombiniert werden.

Bei der Zubereitung und Verabreichung von TALVEY sind aseptische Verfahren anzuwenden.

Vorbereitung von TALVEY

·Für die Zubereitung von TALVEY wird auf die folgenden Referenztabellen verwiesen.

·Bestimmen Sie mit Hilfe von Tabelle 14 die Gesamtdosis, das Injektionsvolumen und die Anzahl benötigter Durchstechflaschen auf Grundlage des Körpergewichts des Patienten für die 0.01 mg/kg-Dosis unter Verwendung der TALVEY 2 mg/ml-Durchstechflasche.

Tabelle 14: 0.01 mg/kg-Dosis: Injektionsvolumina mit TALVEY 2 mg/ml-Durchstechflasche

·Bestimmen Sie mit Hilfe von Tabelle 15 die Gesamtdosis, das Injektionsvolumen und die Anzahl benötigter Durchstechflaschen auf Grundlage des Körpergewichts des Patienten für die 0.06 mg/kg-Dosis unter Verwendung der TALVEY 2 mg/ml-Durchstechflasche.

Tabelle 15: 0.06 mg/kg-Dosis: Injektionsvolumina mit TALVEY 2 mg/ml-Durchstechflasche

·Bestimmen Sie mit Hilfe von Tabelle 16 die Gesamtdosis, das Injektionsvolumen und die Anzahl benötigter Durchstechflaschen auf Grundlage des Körpergewichts des Patienten für die 0.4 mg/kg-Dosis unter Verwendung der TALVEY 40 mg/ml-Durchstechflasche.

Tabelle 16: 0.4 mg/kg-Dosis: Injektionsvolumina mit TALVEY 40 mg/ml-Durchstechflasche

·Bestimmen Sie mit Hilfe von Tabelle 17 die Gesamtdosis, das Injektionsvolumen und die Anzahl benötigter Durchstechflaschen auf Grundlage des Körpergewichts des Patienten für die 0.8 mg/kg-Dosis unter Verwendung der TALVEY 40 mg/ml-Durchstechflasche.

Tabelle 17: 0.8 mg/kg-Dosis: Injektionsvolumina mit TALVEY 40 mg/ml-Durchstechflasche

·Prüfen Sie, ob die TALVEY-Injektionslösung farblos bis hellgelb ist. Die Lösung soll nicht verabreicht werden, wenn sie verfärbt oder trübe ist oder wenn Fremdkörper vorhanden sind.

·Nehmen Sie die TALVEY-Durchstechflasche(n) in der entsprechenden Dosisstärke aus dem Kühlschrank (2°C-8°C) und lassen Sie sie für mindestens 15 Minuten auf Raumtemperatur (15°C-30°C) erwärmen. Erwärmen Sie TALVEY nicht auf andere Weise.

·Wenn die Temperatur erreicht ist, schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig für etwa 10 Sekunden, um den Inhalt zu mischen. Nicht schütteln.

·Ziehen Sie das erforderliche Injektionsvolumen von TALVEY aus der/den Durchstechflasche(n) mit Hilfe einer Transfernadel in eine Spritze geeigneter Grösse auf.

·Das einzelne Injektionsvolumen darf 2.0 ml nicht überschreiten. Wird ein Injektionsvolumen über 2.0 ml benötigt, ist die Gesamtdosis gleichmässig auf mehrere Spritzen zu verteilen.

·TALVEY ist mit Injektionsnadeln aus Edelstahl und Spritzenmaterial aus Polypropylen oder Polycarbonat kompatibel.

·Ersetzen Sie die Transfernadel durch eine Injektionsnadel geeigneter Grösse.

Verabreichung von TALVEY

·Spritzen Sie die erforderliche Menge TALVEY in das Unterhautgewebe des Bauches (bevorzugte Injektionsstelle). Alternativ kann TALVEY auch an anderen Stellen (z.B. am Oberschenkel) in das Unterhautgewebe injiziert werden. Wenn mehrere Injektionen erforderlich sind, sollten sie in mindestens 2 cm Abstand voneinander erfolgen.

·Spritzen Sie nicht in Tätowierungen oder Narben oder in Bereiche, in denen die Haut rot, gequetscht, empfindlich, verhornt oder geschädigt ist.

·Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist vorschriftsgemäss zu entsorgen.

Zulassungsnummer

69049 (Swissmedic)

Packungen

Packungen mit 1 Durchstechflasche zu 3 mg/1.5 ml (Titrationsdosis) [A].

Packungen mit 1 Durchstechflasche zu 40 mg/1.0 ml (Behandlungsdosis) [A].

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug

Stand der Information

September 2024