AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a un monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Beyfortus^®

Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Composizione

Principi attivi

Nirsevimab

Sostanze ausiliarie

Histidinum, histidini hydrochloridum, arginini hydrochloridum, saccharum, polysorbatum 80, aqua ad iniectabilia.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile in siringa preriempita (iniezione)

Beyfortus 50 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

Ogni siringa preriempita contiene 50 mg di nirsevimab in 0,5 ml (100 mg/ml).

Beyfortus 100 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

Ogni siringa preriempita contiene 100 mg di nirsevimab in 1 ml (100 mg/ml).

Soluzione di aspetto da limpido a opalescente, da incolore a giallo, con pH 6,0.

Nirsevimab è un anticorpo monoclonale umano del tipo immunoglobulina G1 kappa (IgG1κ) prodotto in cellule ovariche di criceto cinese (cellule CHO) mediante tecnologia del DNA ricombinante.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Beyfortus è indicato nella profilassi delle patologie delle vie respiratorie inferiori causate dal virus respiratorio sinciziale (VRS) in:

i. neonati e lattanti prima o durante la loro prima stagione di VRS;

ii. bambini fino a 24 mesi di età che nella loro seconda stagione di VRS sono ancora soggetti al rischio di malattia grave da VRS (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali», «Efficacia clinica» e «Farmacocinetica»).

Beyfortus deve essere utilizzato secondo le raccomandazioni ufficiali.

Posologia/Impiego

Posologia

Neonati e lattanti: prima stagione di VRS

La dose raccomandata è una singola dose da 50 mg somministrata per via intramuscolare per i lattanti con peso corporeo <5 kg e una singola dose da 100 mg per i lattanti con peso corporeo ≥5 kg.

Nel caso di neonati/lattanti nati alle soglie o durante la stagione del VRS, Beyfortus deve essere somministrato dalla nascita.

Nel caso di lattanti nati al di fuori della stagione del VRS, Beyfortus deve essere utilizzato una volta prima dell'inizio della stagione del VRS tenendo conto della durata della protezione garantita da Beyfortus (cfr. la rubrica «Efficacia clinica»).

Bambini piccoli ancora soggetti al rischio di malattia grave da VRS: seconda stagione di VRS

La dose raccomandata è una dose singola da 200 mg somministrata mediante due iniezioni intramuscolari (2 x 100 mg).

Lattanti/Bambini piccoli che devono essere sottoposti a un intervento cardiaco con bypass cardiopolmonare

Nel caso di bambini che devono essere sottoposti a un intervento cardiaco con bypass cardiopolmonare si raccomanda di somministrare una dose aggiuntiva non appena il bambino è stabile dopo l'intervento, per garantire livelli sierici adeguati di nirsevimab.

Prima stagione di VRS

·Se l'intervento cardiaco con bypass cardiopolmonare viene eseguito entro i 90 giorni successivi alla prima dose di Beyfortus, la dose aggiuntiva deve essere pari a 50 mg o a 100 mg in base al peso corporeo.

·Se fra la prima dose e l'intervento di bypass sono trascorsi più di 90 giorni, la dose aggiuntiva può essere una singola dose da 50 mg, indipendentemente dal peso corporeo.

Seconda stagione di VRS

·Se l'intervento cardiaco con bypass cardiopolmonare viene eseguito entro i 90 giorni successivi alla somministrazione di Beyfortus, la dose aggiuntiva deve essere pari a 200 mg.

·Se fra la somministrazione di Beyfortus e l'intervento di bypass sono trascorsi più di 90 giorni, la dose aggiuntiva può essere costituita da una singola dose da 100 mg.

Il dosaggio nei lattanti con peso corporeo da 1,0 kg a <1,6 kg si basa su una estrapolazione; non sono disponibili dati clinici.

Si ipotizza che l'esposizione nei lattanti di peso <1 kg comporti esposizioni più elevate rispetto ai bambini aventi peso maggiore. I benefici e i rischi della somministrazione di nirsevimab nei lattanti di peso <1 kg devono essere attentamente considerati.

Sono disponibili soltanto dati limitati per bambini nati molto pretermine (Età Gestazionale [EG] <29 settimane) di età inferiore alle 8 settimane. Non sono disponibili dati clinici per lattanti con età postmestruale (età gestazionale alla nascita più età cronologica) inferiore a 32 settimane.

La sicurezza e l'efficacia di nirsevimab non sono state finora dimostrate in bambini e adolescenti di età compresa tra 2 e 18 anni. Non esistono dati al riguardo.

Modo di somministrazione

Beyfortus deve essere somministrato esclusivamente per iniezione intramuscolare (i.m.) da personale medico specializzato, preferibilmente nella parte anterolaterale della coscia.

Il muscolo del gluteo non deve essere usato spesso come sito di iniezione poiché si rischia di danneggiare il nervo sciatico. Se occorre praticare due iniezioni, scegliere siti di iniezione diversi. Per indicazioni sulla somministrazione, la manipolazione e lo smaltimento, vedere «Indicazioni per la manipolazione».

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, si raccomanda di documentare il nome commerciale e il numero di lotto a ogni trattamento.

Controindicazioni

Anamnesi nota di gravi reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi, ai principi attivi o a uno degli altri componenti menzionati nella rubrica «Composizione».

Avvertenze e misure precauzionali

Ipersensibilità, inclusa anafilassi

Gravi reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi, sono state osservate con gli anticorpi monoclonali. Se si manifestano segni e sintomi di una reazione di ipersensibilità clinicamente significativa o anafilassi, interrompere immediatamente la somministrazione e avviare un trattamento con medicamenti idonei e/o una terapia di supporto appropriati.

Somministrazione a pazienti con disturbi emorragici clinicamente significativi

Come tutte le iniezioni i.m., Beyfortus deve essere somministrato con cautela nei lattanti/bambini piccoli affetti da trombocitopenia o da qualsiasi patologia della coagulazione o nei soggetti in trattamento con anticoagulanti.

Somministrazione a lattanti/bambini piccoli immunodepressi

In uno studio clinico su pazienti immunodepressi è stata osservata nel 14% degli individui una rapida diminuzione della concentrazione di nirsevimab rispetto al resto dei partecipanti allo studio.

In questi pazienti è possibile che Beyfortus fornisca un livello di protezione minore o di più breve durata (cfr. le rubriche «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»).

Beyfortus non è in grado di proteggere tutti coloro che ricevono questo anticorpo monoclonale da una malattia delle vie respiratorie inferiori causata dal virus respiratorio sinciziale.

Interazioni

Non è stato condotto nessuno studio di interazione farmacologica. Di norma gli anticorpi monoclonali tipicamente non presentano un potenziale significativo di interazioni farmacologiche in quanto non agiscono direttamente sugli enzimi del citocromo P450 e non sono substrati dei trasportatori epatici o renali.

Le interazioni farmacologiche mediate da nirsevimab sono improbabili, poiché la molecola bersaglio di nirsevimab è un virus esogeno.

Nirsevimab non interferisce con i test diagnostici del VRS basati sulla reazione polimerasica a catena a trascrittasi inversa (RT PCR) o con rilevamento rapido dell'antigene, che utilizzano anticorpi disponibili in commercio contro il sito dell'antigene I, II o IV sulla proteina di fusione del VRS (proteina F).

Somministrazione contemporanea di vaccini

Poiché nirsevimab è un anticorpo monoclonale che genera una immunizzazione passiva specifica per il VRS, non si prevede che esso interferisca con la risposta immunitaria attiva generata dai vaccini somministrati in concomitanza.

L'esperienza di somministrazione concomitante con i vaccini è limitata. Negli studi clinici, quando nirsevimab è stato somministrato con vaccini di routine dell'infanzia, il profilo di sicurezza e di reattogenicità dei vaccini somministrati in maniera concomitante è risultato simile a quello dei vaccini per l'infanzia somministrati singolarmente.

Nirsevimab non deve essere miscelato con un vaccino nella stessa siringa o flaconcino (cfr. la rubrica «Incompatibilità»). In caso di somministrazione contemporanea con vaccini iniettabili è necessario utilizzare siringhe diverse e somministrare in siti di iniezione distinti.

Gravidanza, allattamento

Non applicabile.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non applicabile.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Negli studi MELODY, studio di Fase 3 (D5290C00003), MEDLEY e MUSIC in totale 3229 neonati e lattanti, fra questi alcuni nati estremamente pretermine (EG <29 settimane), lattanti con malattia polmonare cronica del neonato (CLD) o cardiopatia congenita emodinamicamente significativa ( CHD), nonché lattanti immunodepressi nella loro prima stagione di VRS, hanno ricevuto 50 mg di nirsevimab (per un peso corporeo <5 kg al momento della somministrazione) o 100 mg di nirsevimab (per un peso corporeo ≥5 kg al momento della somministrazione). Inoltre, negli studi MEDLEY e MUSIC 274 bambini piccoli di età fino a 24 mesi, che nella loro seconda stagione di VRS erano ancora soggetti al rischio di malattia grave da VRS, hanno ricevuto 200 mg di nirsevimab, di questi 180 bambini hanno ricevuto una seconda dose di nirsevimab (MEDLEY) e 94 bambini che nella seconda stagione hanno ricevuto una prima dose di nirsevimab (MUSIC), cfr. la rubrica «Efficacia clinica».

Tabella degli effetti collaterali

La tabella 1 mostra gli effetti collaterali risultanti dall'analisi aggregata degli studi D5290C00003 e MELODY (tutti i partecipanti).

Gli effetti collaterali segnalati in studi clinici controllati sono suddivisi secondo la Classificazione sistemica organica (SOC) MedDRA. All'interno della singola SOC, i termini preferiti sono presentati in ordine di frequenza decrescente e quindi di serietà decrescente. I dati sulla frequenza dell'insorgenza degli effetti collaterali sono da intendersi come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1: Effetti collaterali

¹ L'eruzione cutanea è stata definita sulla base dei seguenti termini preferiti raggruppati: eruzione cutanea, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea maculare, con insorgenza entro 14 giorni dalla somministrazione.

² La reazione in sede di iniezione è stata definita sulla base dei seguenti termini preferiti raggruppati: reazione in sede di iniezione, dolore in sede di iniezione, indurimento in sede di iniezione, edema in sede di iniezione, tumefazione in sede di iniezione, con insorgenza entro 7 giorni dalla somministrazione.

³ Piressia con insorgenza entro 7 giorni dalla somministrazione.

Lattanti e bambini esposti al rischio di malattia da VRS grave

La sicurezza è stata valutata nello studio MEDLEY su 918 lattanti a maggior rischio di malattia grave da VRS, tra cui 196 nati estremamente pretermine (EG <29 settimane) e 306 lattanti con CLD o CHD entrati nella loro prima stagione di VRS e che hanno ricevuto un trattamento con nirsevimab (614) o palivizumab (304). Il profilo di sicurezza di nirsevimab nei lattanti che lo hanno ricevuto nella loro prima stagione di VRS era comparabile a quello del preparato di confronto palivizumab e coerente con il profilo di sicurezza di nirsevimab nei nati a termine e nei nati prematuri con EG ≥29 settimane (D5290C00003 e MELODY).

La sicurezza è stata valutata nello studio MEDLEY in corso su 220 bambini con CLD o CHD che avevano ricevuto nirsevimab o palivizumab nella loro prima stagione di VRS e che avevano ricevuto nirsevimab anche prima della loro seconda stagione di VRS. Il profilo di sicurezza di nirsevimab nei bambini che hanno ricevuto nirsevimab nella loro prima e seconda stagione di VRS (180) era comparabile a quello dei bambini che avevano ricevuto palivizumab nella prima stagione di VRS e poi nirsevimab nella seconda stagione di VRS (40). Il profilo di sicurezza di nirsevimab in questi bambini di entrambi i bracci di studio corrispondeva al profilo di sicurezza di nirsevimab nei neonati nati a termine e prematuri con EG ≥29 settimane (D5290C00003 e MELODY) ed era comparabile con quello di bambini che avevano ricevuto palivizumab nella loro prima e seconda stagione di VRS.

La sicurezza è stata inoltre valutata nello studio MUSIC, uno studio a dose singola, non controllato, in aperto su 100 lattanti e bambini di età ≤24 mesi immunodepressi che hanno ricevuto nirsevimab nella loro prima o seconda stagione di VRS. Fra questi erano compresi bambini con almeno una delle seguenti condizioni: immunodeficienza (combinata, anticorpale o di altra eziologia) (33), in terapia con corticosteroidi sistemici ad alto dosaggio (29), trattamento con chemioterapia immunosoppressiva (20), trapianto d'organo o di midollo osseo (16), altra terapia immunosoppressiva (15) e infezione da HIV (8). Il profilo di sicurezza di nirsevimab corrispondeva al profilo atteso per una popolazione di bambini immunodepressi come pure al profilo di sicurezza di nirsevimab nei nati a termine e nei nati prematuri con EG ≥29 settimane (D5290C00003 e MELODY).

Immunogenicità

Come per tutte le proteine terapeutiche, sussiste un potenziale di immunogenicità. Il rilevamento della formazione di anticorpi dipende in larga misura dalla sensibilità e dalla specificità dei test. Inoltre, l'incidenza degli anticorpi (inclusi gli anticorpi neutralizzanti) osservata in un test può essere influenzata da svariati fattori, quali ad esempio la metodologia di analisi, la manipolazione dei campioni, il punto temporale del prelievo dei campioni, i medicamenti concomitanti e una malattia sottostante. Per queste ragioni, confrontare l'incidenza degli anticorpi contro nirsevimab negli studi di seguito descritti con l'incidenza degli anticorpi in altri studi o contro altri medicamenti può essere fuorviante.

Negli studi D5290C00003 e MELODY sono stati rilevati anticorpi contro il medicamento (antidrug antibodies, ADA) contro nirsevimab in 148 lattanti su 2493 (5,9%) che avevano ricevuto nirsevimab secondo lo schema posologico raccomandato entro un intervallo di 361 giorni dopo la somministrazione, e 110 dei 148 (74,3%) lattanti positivi ad ADA presentavano ADA contro il dominio YTE. Nello studio MELODY 26 lattanti positivi ad ADA su 121 (21,5%) sono risultati positivi agli anticorpi neutralizzanti nirsevimab.

Nello studio MEDLEY 32 lattanti su 587 (5,5%) che avevano ricevuto una dose singola di nirsevimab nella loro prima stagione di VRS hanno presentato ADA in un intervallo di 361 giorni dopo la somministrazione. Dei 32 lattanti positivi ad ADA, 2 (6,3%) presentavano ADA neutralizzanti nirsevimab e 29 (90,6%) sono risultati positivi ad ADA contro il dominio YTE. Dei 180 lattanti che hanno ricevuto nirsevimab in due stagioni successive di VRS, 8 (4,4%) o 13 (7,2%) sono risultati positivi ad ADA per la prima volta nella prima o nella seconda stagione di VRS. Dei 13 lattanti positivi ad ADA, nella seconda stagione di VRS 8 (61,5%) presentavano ADA anti-YTE e 1 (7,7%) presentava ADA neutralizzanti.

Nello studio MUSIC 11 bambini su 97 (11,3%) che avevano ricevuto nirsevimab nella loro prima o seconda stagione di VRS hanno presentato anticorpi anti-nirsevimab in un intervallo di 361 giorni dopo la somministrazione. Degli 11 lattanti positivi ad ADA, 1 (9,1%) presentava ADA neutralizzanti e tutti erano positivi ad ADA contro il dominio YTE.

La produzione di ADA contro nirsevimab non sembra avere effetti clinicamente rilevanti sulla clearance (fino a 5 mesi), sull'efficiacia o sulla sicurezza del medicamento. Il giorno 361 i soggetti che avevano sviluppato ADA presentavano concentrazioni di nirsevimab inferiori a quelle dei soggetti che avevano ricevuto nirsevimab ed erano risultati negativi ad ADA.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

L'esperienza di sovradosaggio con nirsevimab è molto limitata.

Non è noto alcun trattamento specifico per il sovradosaggio con nirsevimab. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere monitorati per individuare reazioni indesiderate e occorre avviare un trattamento sintomatico appropriato.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J06BD08

Meccanismo d'azione

Nirsevimab è un anticorpo monoclonale umano del tipo immunoglobulina G1 kappa (IgG1κ) a lunga durata d'azione ricombinante neutralizzante contro la conformazione di prefusione della proteina di fusione del virus respiratorio sinciziale (proteina F del VRS), modificato con una tripla sostituzione amminoacidica (YTE) nella regione Fc per prolungarne l'emivita sierica. Nirsevimab si lega a un epitopo altamente conservato nel sito antigenico Ø della proteina di prefusione con costanti di dissociazione K_D = 0,12 nM o K_D = 1,22 nM rispettivamente per i ceppi di sottotipo A e B del VRS. Nirsevimab inibisce la fase di fusione della membrana essenziale nel processo di ingresso virale, neutralizzando il virus e bloccando la fusione cellula-cellula.

Farmacodinamica

Attività antivirale

L'attività di neutralizzazione su coltura cellulare di nirsevimab contro il VRS è stata misurata in un modello dose-risposta utilizzando colture di cellule Hep-2. Nirsevimab ha neutralizzato gli isolati A e B del VRS con valori mediani di EC50 rispettivamente pari a 3,2 ng/ml (intervallo da 0,48 a 15 ng/ml) e a 2,9 ng/ml (intervallo da 0,3 a 59,7 ng/ml). Gli isolati clinici del VRS (A VRS 70 e B VRS 49) sono stati raccolti tra il 2003 e il 2017 da individui di Stati Uniti, Australia, Paesi Bassi, Italia, Cina e Israele e hanno codificato i polimorfismi di sequenza F del VRS più comuni riscontrati tra i ceppi circolanti.

Nirsevimab ha dimostrato in vitro di legarsi ai recettori Fcγ umani immobilizzati (FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB e FcγRIII) e di avere un'attività neutralizzante equivalente rispetto agli anticorpi monoclonali originali, IG7 e IG7 TM (regione Fc modificata per ridurre il legame con il recettore Fc e la funzione effettrice). In un modello di ratto del cotone con infezione da VRS, IG7 e IG7-TM hanno mostrato una riduzione dose-dipendente comparabile della replicazione del VRS nei polmoni e nei turbinati nasali, suggerendo fortemente che la protezione dall'infezione da VRS dipende dall'attività di neutralizzazione di nirsevimab piuttosto che dalla funzione effettrice mediata da Fc.

Resistenza antivirale

In coltura cellulare

Le varianti «escape» sono state selezionate dopo tre passaggi in coltura cellulare dei ceppi A2 e B9320 di VRS in presenza di nirsevimab. Le varianti ricombinanti A del VRS che hanno mostrato una ridotta suscettibilità a nirsevimab includevano quelle con le sostituzioni identificate N67I: N208Y (103 volte rispetto al riferimento). Le varianti ricombinanti B del VRS che hanno mostrato una ridotta suscettibilità a nirsevimab includevano quelle con le sostituzioni identificate N208D (>90 000 volte), N208S (>24 000 volte), K68N:N201S (>13 000 volte) o K68N:N208S (>90 000 volte). Tutte le sostituzioni associate a resistenza identificate tra le varianti «escape» di neutralizzazione si trovavano nel sito di legame di nirsevimab (amminoacidi 62-69 e 196-212) e hanno dimostrato di ridurre l'affinità di legame alla proteina F del VRS.

Negli studi clinici

Negli studi MELODY, MEDLEY e MUSIC non sono state rilevate sostituzioni note associate a resistenza con una frequenza ≥25% in nessun punto temporale. Sono ancora in corso analisi fenotipiche per individuare nuove sostituzioni.

Nello studio D5290C00003 (in cui è stata somministrata una dose singola di 50 mg di Beyfortus) 2 su 40 soggetti con infezioni da VRS che soddisfacevano una delle definizioni del caso presentavano una variante contenente sostituzioni associate a resistenza a nirsevimab. I due soggetti avevano ricevuto una dose di nirsevimab inferiore a quella raccomandata e presentavano varianti B del VRS con le sostituzioni concomitanti I64T+K68E+I206M+Q209R o una sostituzione N208S. Le sostituzioni I64T, K68E e N208S mostrano singolarmente una minore sensibilità a nirsevimab (variazione >496 volte, >283 volte o >387 volte). Nessun soggetto nel gruppo placebo ha presentato un isolato di VRS contenente sostituzioni associate a resistenza a nirsevimab. Nello studio MELODY, in un soggetto che aveva ricevuto Beyfortus fino al giorno 150 è stata rilevata una variante B di VRS con la sostituzione del sito di legame L204S (nessun dato fenotipico) in concomitanza con le sostituzioni I206M+Q209R+S211N (<5 volte) con una frequenza ≥25%. In un soggetto che aveva ricevuto Beyfortus fino al giorno 150 è stata rilevata una variante B di VRS con le sostituzioni I64T+K68E (>280 volte) con una frequenza <25%.

Nirsevimab ha mantenuto l'attività contro il VRS ricombinante che ospita sostituzioni associate alla resistenza di palivizumab identificate in studi di epidemiologia molecolare e in varianti «escape» di neutralizzazione di palivizumab. È possibile che le varianti resistenti a nirsevimab presentino resistenza crociata ad altri anticorpi monoclonali che hanno come bersaglio la proteina F del VRS.

Correlazione/i farmacocinetica/che/farmacodinamica/che

Negli studi D5290C00003 e MELODY (coorte primaria) è stata osservata una correlazione positiva tra un'AUC sierica (basata sulla clearance al basale) superiore a 12,8 mg*die/ml e una minore incidenza di infezione delle vie respiratorie inferiori MA RSV LRTI. Sulla base di questi risultati, è stato scelto il regime di dosaggio raccomandato di una dose i.m. di 50 mg o 100 mg per i lattanti nella loro prima stagione di VRS e una dose di 200 mg per i bambini prima della loro seconda stagione di VRS.

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di Beyfortus sono state valutate in due studi multicentrici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (D5290C00003 e MELODY) per la profilassi della RSV-LRTI in neonati nati a termine e prematuri (EG ≥29 settimane) entrati nella loro prima stagione di VRS. La sicurezza e la farmacocinetica (PK) di Beyfortus sono state valutate anche in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con palivizumab (MEDLEY) condotto su lattanti con un elevato rischio di malattia grave da VRS, fra cui neonati estremamente prematuri (EG <29 settimane) e lattanti con malattia polmonare cronica del prematuro o cardiopatia congenita emodinamicamente significativa, entrati nella loro prima stagione di VRS.

La sicurezza e la PK di Beyfortus è stata inoltre valutata nello studio MUSIC, uno studio multicentrico a dose singola, non controllato, in aperto su bambini di età ≤24 mesi immunodepressi.

Efficacia contro MA RSV LRTI, ospedalizzazione per MA RSV LRTI e MA RSV LRTI molto grave nei neonati nati a termine e prematuri (D5290C00003 e MELODY) - Prima stagione di VRS

Nello studio D5290C00003 sono stati randomizzati in totale 1453 neonati molto e moderatamente pretermine (EG da ≥29 a <35 settimane) prima della loro prima stagione di VRS (2:1) a ricevere una singola dose i.m. da 50 mg di Beyfortus o placebo. Alla randomizzazione, il 20,3% aveva una EG da ≥29 a <32 settimane; il 79,7% aveva una EG da ≥32 a <35 settimane; il 52,4% era di sesso maschile; il 72,2% era di origine caucasica; il 17,6% era di origine africana; l'1,0% era asiatico; il 59,5% pesava <5 kg. L'età mediana era di 2,80 mesi (intervallo: da 0,1 a 11,9 mesi); il 17,3% aveva un'età ≤1,0 mese, il 53,2% aveva un'età ≤3,0 mesi; il 32,6% aveva un'età compresa fra >3,0 e ≤6,0 mesi e il 14,2% aveva >6,0 mesi.

Lo studio MELODY (coorte primaria) ha randomizzato un totale di 1490 neonati a termine e pretermine tardivi (EG ≥35 settimane) prima della loro prima stagione di VRS secondo un rapporto di 2:1 a ricevere una dose singola i.m. di Beyfortus (50 mg Beyfortus se <5 kg di peso o 100 mg di Beyfortus se ≥5 kg di peso al momento della somministrazione) o di placebo. Alla randomizzazione, il 14,0% aveva una EG da ≥35 a <37 settimane; l'86,0% aveva una EG ≥37 settimane; il 51,6% era di sesso maschile; il 53,5% era di origine caucasica; il 28,4% era di origine africana; il 3,6% era asiatico; il 40,0% pesava <5 kg. L'età mediana era di 2,6 mesi (intervallo: da 0,03 a 11,10 mesi); il 24,5% aveva un'età ≤1,0 mese, il 57,9% aveva un'età ≤3,0 mesi; il 32,1% aveva un'età compresa fra >3,0 e ≤6,0 mesi e il 10,0% aveva >6,0 mesi.

Sono stati esclusi dagli studi i lattanti/bambini piccoli con un'anamnesi di malattia polmonare cronica/displasia broncopolmonare o cardiopatia congenita (fatta eccezione per lattanti/bambini piccoli con cardiopatia congenita non complicata).

I dati demografici e le caratteristiche al basale erano confrontabili tra il gruppo Beyfortus e il gruppo placebo in entrambi gli studi.

L'endpoint primario degli studi D5290C00003 e MELODY (coorte primaria) era l'incidenza di infezioni del tratto respiratorio inferiore medicalmente assistite (inclusa l'ospedalizzazione) causate da VRS (MA RSV LRTI) confermate mediante RT-PCR, caratterizzate principalmente come bronchiolite o infezione polmonare, fino a 150 giorni dopo la somministrazione. I segni di LRTI sono stati definiti come la presenza di uno dei seguenti esiti all'esame obiettivo, indicativi di un coinvolgimento delle basse vie respiratorie (ad es. ronzio, rantoli, rantoli crepitanti o respiro sibilante); e almeno un segno di gravità clinica (aumento della frequenza respiratoria, ipossiemia, insufficienza ipossica o ventilatoria acuta, apnea di nuova insorgenza, dilatazione nasale, restringimento nasale, gemiti in espirazione o disidratazione dovuta alla dispnea).

In entrambi gli studi separatamente Beyfortus si è dimostrato efficace per neonati a termine e pretermine (EG ≥29 settimane) nella prima stagione di VRS (tabella 2).

Tabella 2: Efficacia contro MA RSV LRTI in neonati a termine e pretermine fino a 150 giorni dopo il trattamento negli studi D5290C00003 e MELODY (coorte primaria)

^a Basata sulla riduzione del rischio relativo rispetto al placebo. Controllo della molteplicità prespecificata.

Le analisi di sottogruppo dell'obiettivo di efficacia primario per età gestazionale, sesso, appartenenza etnica e geografica hanno mostrato risultati coerenti con la popolazione complessiva.

È stata valutata l'incidenza dei ricoveri in ospedale di lattanti con MA RSV LRTI. Il ricovero per VRS è da intendersi come ricovero per LRTI con test positivo per VRS o peggioramento dello stato respiratorio e test positivo per VRS in un paziente già ricoverato. La MA RSV-LRTI molto grave è da intendersi come MA RSV-LRTI con ricovero in ospedale e necessità di terapia con ossigeno o somministrazione di liquidi per via endovenosa (e.v.) .

L'efficacia di Beyfortus negli studi D5290C00003 e MELODY (coorte primaria) nei neonati nati a termine e prematuri (EG ≥29 settimane) nella loro prima stagione di VRS contro MA RSV LRTI con ricovero è riassunta nella tabella 3.

Tabella 3: Efficacia in neonati a termine e pretermine contro MA RSV LRTI con ricovero fino a 150 giorni dopo il trattamento negli studi D5290C00003 e MELODY (coorte primaria)

^a Basata sulla riduzione del rischio relativo rispetto al placebo.

^b Controllo della molteplicità prespecificata; valore p <0,001.

Efficacia contro MA RSV-LRTI in lattanti e bambini esposti al rischio di malattia da VRS grave (MEDLEY e MUSIC) (ottenuta tramite estrapolazione; cfr. anche la rubrica «Farmacocinetica»)

Nello studio MEDLEY sono stati randomizzati in totale 925 lattanti esposti al rischio di malattia da VRS grave, compresi lattanti affetti da malattia polmonare cronica o cardiopatia congenita e neonati pretermine con EG <35 settimane prima della loro prima stagione di VRS. I bambini hanno ricevuto una dose singola (2:1) i.m. di Beyfortus (50 mg di Beyfortus se peso corporeo <5 kg o 100 mg di Beyfortus se peso corporeo ≥5 kg al momento della somministrazione), seguita da 4 monodosi i. m. mensili di placebo o 5 dosi mensili i.m. di 15 mg/kg di palivizumab. Alla randomizzazione, il 21,6% aveva una EG <29 settimane; il 21,5% aveva una EG da ≥29 a <32 settimane; il 41,9% aveva una EG da ≥32 a <35 settimane; il 14,9% aveva una EG ≥35 settimane. Di questi lattanti, il 23,6% aveva una malattia polmonare cronica; l'11,2% aveva una cardiopatia congenita; il 53,5% era di sesso maschile; il 79,2% era di origine caucasica; il 9,5% era di origine africana; il 5,4% era asiatico; il 56,5% pesava <5 kg. L'età mediana era di 3,46 mesi (intervallo: da 0,07 a 12,25 mesi); l'11,4% aveva un'età ≤1,0 mese, il 45,2% aveva un'età ≤3,0 mesi; il 33,6% aveva un'età compresa fra >3,0 e ≤6,0 mesi e il 21,2% aveva >6,0 mesi.

I bambini esposti a un rischio elevato a causa di CLD o CHD di età ≤24 mesi sono rimasti nello studio per una seconda stagione di VRS. I bambini che hanno ricevuto Beyfortus durante la loro prima stagione di VRS hanno ricevuto, prima della loro seconda stagione di VRS (180) una seconda monodose di 200 mg di Beyfortus, seguita da 4 monodosi mensili i.m. di placebo. I bambini che hanno ricevuto palivizumab durante la loro prima stagione di VRS, sono stati randomizzati a ricevere Beyfortus o palivizumab con un rapporto di 1:1 prima della loro seconda stagione di VRS. I bambini del gruppo Beyfortus (40) hanno ricevuto una dose singola di 200 mg, seguita da 4 monodosi mensili i.m. di placebo. I bambini del gruppo palivizumab (42) hanno ricevuto 5 monodosi mensili i.m. di 15 mg/kg di palivizumab. Di questi bambini, il 72,1% aveva una malattia polmonare cronica e il 30,9% aveva una cardiopatia congenita; il 57,6% era di sesso maschile; il 85,9% era di origine caucasica; il 4,6% era di origine africana; il 5,7% era asiatico; il 2,3% pesava <7 kg. I dati demografici e le caratteristiche al basale erano confrontabili tra i gruppi (Beyfortus/Beyfortus, palivizumab/Beyfortus e palivizumab/palivizumab).

L'efficacia di Beyfortus nei lattanti con un elevato rischio di malattia grave da VRS, fra cui anche neonati estremamente prematuri (EG <29 settimane) e lattanti con CLD o CHD, e nei bambini con CLD o CHD di età ≤24 mesi prima della loro seconda stagione di VRS è stata valutata tramite l'estrapolazione dell'efficacia di Beyfortus negli studi D5290C00003 e MELODY in base all'esposizione PK (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»). Nello studio MEDLEY l'incidenza di MA RSV-LRTI nella prima stagione di VRS fino a 150 giorni dopo la somministrazione è stata pari allo 0,6% (4/616) nel gruppo Beyfortus e all'1,0% (3/309) nel gruppo palivizumab. Nella seconda stagione di VRS non si sono verificati casi di MA RSV-LRTI fino a 150 giorni dopo il trattamento con Beyfortus o palivizumab.

Nello studio MUSIC per i 100 lattanti e bambini di età ≤24 mesi immunodepressi che hanno ricevuto la dose raccomandata di Beyfortus, l'efficacia è stata valutata tramite l'estrapolazione dell'efficacia di Beyfortus negli studi D5290C00003 e MELODY in base all'esposizione PK (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»). Lo studio comprendeva pazienti con almeno una delle seguenti condizioni: immunodeficienza (combinata, anticorpale o di altra eziologia) (33), in terapia con corticosteroidi sistemici ad alto dosaggio (29), trattamento con chemioterapia immunosoppressiva (20), trapianto d'organo o di midollo osseo (16), altra terapia immunosoppressiva (15) e infezione da HIV (8).

Durata della protezione

Sulla base dei dati clinici e farmacocinetici, la durata della protezione offerta da nirsevimab è di almeno 5 mesi.

Farmacocinetica

Le proprietà farmacocinetiche di nirsevimab si basano su dati provenienti da singoli studi e da analisi farmacocinetiche di popolazione. La farmacocinetica di nirsevimab è risultata proporzionale alla dose nei bambini e negli adulti dopo la somministrazione di dosi i.m. clinicamente rilevanti in un intervallo di dose compreso tra 25 mg e 300 mg.

Assorbimento

L'emivita di assorbimento stimata dopo la somministrazione i.m. è stata di 1,7 giorni e la biodisponibilità assoluta stimata è stata pari all'85% sulla base di analisi farmacocinetiche della popolazione. Il tempo mediano per il raggiungimento della concentrazione massima è stato di 6 giorni (intervallo: da 1 a 28 giorni).

Distribuzione

Sulla base di un'analisi farmacocinetica della popolazione, il volume di distribuzione centrale e periferico stimato di nirsevimab per un lattante con peso corporeo di 5 kg è stato rispettivamente pari a 249 ml e 241 ml. Il volume di distribuzione aumenta con l'aumentare del peso corporeo.

Metabolismo

Nirsevimab è un anticorpo monoclonale umano IgG1κ che viene degradato dagli enzimi proteolitici, ampiamente distribuiti nell'organismo, e non è metabolizzato dagli enzimi epatici.

Eliminazione

In quanto tipico anticorpo monoclonale, nirsevimab viene eliminato mediante catabolismo intracellulare e non vi è alcuna evidenza di clearance mediata dal bersaglio alle dosi testate clinicamente.

Sulla base di un'analisi farmacocinetica della popolazione, la clearance stimata di nirsevimab per un lattante con peso corporeo di 5 kg è stata di 3,42 ml/die e l'emivita terminale è stata di circa 71 giorni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Etnia

Sulla base di un'analisi farmacocinetica della popolazione, non è stato riscontrato alcun effetto clinicamente rilevante dell'appartenenza etnica sulla PK di nirsevimab.

Disturbi della funzionalità renale

In quanto tipico anticorpo monoclonale IgG, nirsevimab non viene eliminato per via renale a causa del suo grande peso molecolare; non si prevede pertanto che una variazione della funzionalità renale influisca sulla clearance di nirsevimab. Negli studi clinici è stato tuttavia osservato un aumento della clearance di nirsevimab in un partecipante affetto da sindrome nefrosica.

Disturbi della funzionalità epatica

Gli anticorpi monoclonali IgG non vengono eliminati principalmente attraverso la via epatica. Negli studi clinici è stato tuttavia osservato un aumento della clearance di nirsevimab in un partecipante affetto da patologia epatica che può essere associata a perdita di proteine.

Lattanti e bambini esposti al rischio di malattia da VRS grave

Sulla base di analisi farmacocinetiche della popolazione, non è stato riscontrato alcun effetto sostanziale di CLD o CHD sulla PK di nirsevimab. Le concentrazioni sieriche al giorno 151 nello studio MEDLEY erano paragonabili a quelle dello studio MELODY.

In neonati estremamente prematuri (EG <29 settimane) prima della loro prima stagione di VRS e in bambini affetti da CLD o CHD prima della loro prima o seconda stagione di VRS (MEDLEY) sono stati soddisfatti i criteri di accettazione stabiliti per l'estrapolazione; >80% dei lattanti/bambini ha raggiunto, dopo una singola dose, esposizioni a nirsevimab associate alla protezione da VRS.

Le esposizioni sieriche in bambini con immunodeficienza (MUSIC) sono state paragonabili ai valori rilevati in lattanti sani in MELODY.

Nello studio MUSIC il 71,7% (33/46) dei lattanti/bambini piccoli immunodepressi ha raggiunto esposizioni a nirsevimab associate alla protezione da VRS prima della loro prima stagione di VRS e il 78,0% (39/50) prima della loro seconda stagione di VRS. In 14 soggetti (14%) è stata osservata una rapida diminuzione della concentrazione sierica di nirsevimab fino al giorno 151. Tale rapida diminuzione potrebbe essere correlata a uno stato di perdita di proteine (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Dati preclinici

Sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità per somministrazione ripetuta e reattività tissutale crociata testata con tessuti umani, fra cui tessuti giovanili, neonatali e fetali, i dati preclinici non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano. Poiché nirsevimab è un anticorpo monoclonale, non sono stati condotti studi su genotossicità, cancerogenicità e tossicità per la riproduzione.

Altre indicazioni

Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Beyfortus può essere conservato a temperatura ambiente (20 °C - 25 °C) per un massimo di 8 ore. Dopo la rimozione dal frigorifero, Beyfortus deve essere utilizzato entro 8 ore o smaltito.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2 °C–8 °C). Per le condizioni di conservazione dopo la rimozione dal frigorifero, vedere la rubrica «Periodo di validità».

Conservare la siringa preriempita nell'imballaggio esterno per proteggere il contenuto dalla luce.

Non congelare, agitare o esporre al calore diretto.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Ogni siringa preriempita di Beyfortus è destinata ad essere usata una sola volta.

Ispezionare visivamente Beyfortus prima della somministrazione per escludere la presenza di particolato e alterazioni del colore. Beyfortus è una soluzione di aspetto da limpido a opalescente, da incolore a giallo. Non iniettare Beyfortus se la soluzione è torbida o scolorita, o se contiene grosse particelle o sostanze estranee.

Non utilizzare la siringa preriempita di Beyfortus se è caduta o è stata danneggiata, se il sigillo di sicurezza sulla scatola è stato rotto o se la data di scadenza («EXP») è trascorsa.

Avvertenze per l'uso

Beyfortus è disponibile in una siringa preriempita da 50 mg e 100 mg. Controllare le etichette sulla confezione e sulla siringa preriempita di Beyfortus per accertarsi di aver scelto la siringa preriempita corretta contenente la quantità necessaria di 50 mg o 100 mg, a seconda dei casi.

Per i componenti della siringa preriempita, vedere la figura 1.

Figura 1: Componenti della siringa preriempita Luer Lock

Passaggio 1: Tenendo la siringa dal raccordo Luer Lock con una mano (non tenerla dall'asta dello stantuffo o dal corpo della siringa), svitare il cappuccio della siringa ruotandolo in senso antiorario con l'altra mano.

Passaggio 2: Inserire un ago Luer Lock sulla siringa preriempita ruotandolo delicatamente in senso orario sulla siringa preriempita fino ad avvertire una leggera resistenza.

Passaggio 3: Tenere il corpo della siringa con una mano e rimuovere con attenzione il cappuccio di protezione dell'ago con l'altra mano. Non tenere la siringa dall'asta dello stantuffo mentre si rimuove il cappuccio di protezione per evitare che il tappo in gomma si muova. Non toccare l'ago ed evitare che questo entri in contatto con qualsiasi superficie. Non rimettere il cappuccio di protezione sull'ago e non staccare l'ago dalla siringa.

Passaggio 4: Somministrare l'intero contenuto della siringa preriempita di Beyfortus come una iniezione intramuscolare preferibilmente nella parte anterolaterale della coscia. Il muscolo del gluteo non deve essere usato spesso come sito di iniezione poiché si rischia di danneggiare il nervo sciatico.

Passaggio 5: Smaltire immediatamente la siringa usata insieme all'ago in un contenitore per oggetti taglienti o in conformità alla normativa locale vigente.

Se occorre praticare due iniezioni, ripetere i passaggi da 1 a 5 scegliendo un sito di iniezione diverso.

Numero dell'omologazione

69039 (Swissmedic)

Confezioni

Siringa preriempita in vetro siliconato di tipo 1 con raccordo Luer Lock e con tappo dello stantuffo rivestito con FluroTec.

Ogni siringa preriempita contiene 0,5 ml o 1 ml di soluzione.

·1 siringa preriempita senza ago.

·1 siringa preriempita confezionata con due aghi distinti di dimensioni diverse. Tutti gli aghi sono sterili e monouso.

Titolare dell’omologazione

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier

Stato dell'informazione

Settembre 2023