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▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique « Effets indésirables » pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Beyfortus^®

Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Composition

Principes actifs

Nirsévimab

Excipients

Histidinum, histidini hydrochloridum, arginini hydrochloridum, saccharum, polysorbatum 80, aqua ad iniectabilia.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable en seringue préremplie (injection)

Beyfortus 50 mg solution injectable en seringue préremplie

Chaque seringue préremplie contient 50 mg de nirsévimab dans 0,5 ml (100 mg/ml).

Beyfortus 100 mg solution injectable en seringue préremplie

Chaque seringue préremplie contient 100 mg de nirsévimab dans 1 ml (100 mg/ml).

Solution limpide à opalescente, incolore à jaune, de pH 6,0.

Le nirsévimab est un anticorps monoclonal humain de type immunoglobuline G1 kappa (IgG1κ) produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois (cellules CHO) par la technologie de l'ADN recombinant.

Indications/Possibilités d’emploi

Beyfortus est indiqué pour la prophylaxie des infections des voies respiratoires inférieures dues au virus respiratoire syncytial (VRS) chez:

i. les nouveau-nés et les nourrissons au cours de leur première saison de VRS;

ii. les jeunes enfants âgés de 24 mois ou moins qui sont toujours susceptibles de contracter une infection sévère par le VRS au cours de leur deuxième saison de VRS (voir « Mises en garde et précautions », « Efficacité clinique » et «Pharmacocinétique»).

Beyfortus doit être administré conformément aux recommandations officielles en vigueur.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie

Nouveau-nés et nourrissons: première saison de VRS

La posologie recommandée est une dose unique de 50 mg administrée par voie intramusculaire pour les nourrissons dont le poids est < 5 kg et une dose unique de 100 mg pour les nourrissons dont le poids est ≥5 kg.

Chez les nouveau-nés/nourrissons nés pendant la saison du VRS ou qui entrent dans la saison du VRS, Beyfortus doit être administré dès la naissance.

Chez les nourrissons nés en dehors de la saison du VRS, Beyfortus doit être administré une fois avant le début de la saison de VRS, en tenant compte de la durée de protection assurée par Beyfortus (voir « Efficacité clinique »).

Jeunes enfants qui restent susceptibles de contracter une infection sévère par le VRS: deuxième saison de VRS

La posologie recommandée est une dose unique de 200 mg, administrée en deux injections intramusculaires (2 x 100 mg).

Nourrissons/jeunes enfants subissant une opération cardiaque avec pontage cardiopulmonaire

Chez les personnes devant subir une opération cardiaque avec pontage cardiopulmonaire, il est recommandé d'administrer une dose supplémentaire dès que la personne est stable en postopératoire, afin de garantir un taux sérique de nirsévimab adapté.

Première saison de VRS

·Si l'opération cardiaque avec pontage cardiopulmonaire est effectuée dans les 90 jours suivant la première dose de Beyfortus, la dose supplémentaire doit être de 50 mg ou 100 mg selon le poids.

·Si plus de 90 jours se sont écoulés entre la première dose et la chirurgie de pontage, la dose supplémentaire peut être une dose unique de 50 mg, indépendamment du poids.

Deuxième saison de VRS

·Si l'opération cardiaque avec pontage cardiopulmonaire a lieu dans les 90 jours suivant l'administration de Beyfortus, la dose supplémentaire doit être de 200 mg.

·Si plus de 90 jours se sont écoulés entre l'administration et la chirurgie de pontage, la dose supplémentaire peut être une dose unique de 100 mg.

La posologie chez les nourrissons dont le poids est compris entre 1,0 kg et < 1,6 kg est basée sur une extrapolation, aucune donnée clinique n'est disponible.

L'exposition chez les nourrissons dont le poids est < 1 kg devrait entraîner des expositions plus importantes que chez les enfants dont le poids plus élevé. Les bénéfices et les risques de l'administration de nirsévimab chez les nourrissons dont le poids est < 1 kg doivent être soigneusement évalués.

Il n'existe que des données limitées chez les enfants nés extrêmement prématurés (âge gestationnel [AG] < 29 semaines) âgés de moins de 8 semaines. Aucune donnée clinique n'est disponible chez les nourrissons dont l'âge post-menstruel (âge gestationnel à la naissance plus âge chronologique) est inférieur à 32 semaines.

La sécurité et l'efficacité du nirsévimab chez les enfants de 2 à 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Beyfortus doit être administré exclusivement par voie intramusculaire (IM) par un professionnel de santé, de préférence dans la partie antérolatérale de la cuisse.

En raison du risque de lésion du nerf sciatique, le muscle fessier ne doit pas systématiquement être utilisé comme site d'injection. Si deux injections sont nécessaires, il convient de choisir des sites d'injection différents. Pour les instructions concernant l'administration, la manipulation et l'élimination, voir « Remarques concernant la manipulation ».

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Contre-indications

Personnes ayant des antécédents de réactions d'hypersensibilité graves, notamment d'anaphylaxie, aux principes actifs ou à d'autres composants mentionnés dans la rubrique «Composition».

Mises en garde et précautions

Hypersensibilité, notamment anaphylaxie

Des réactions graves d'hypersensibilité, notamment des cas d'anaphylaxie, ont été observées avec des anticorps monoclonaux. En cas d'apparition de signes et symptômes d'une réaction cliniquement significative d'hypersensibilité ou d'anaphylaxie, l'administration doit être immédiatement interrompue et un traitement médicamenteux et/ou un traitement symptomatique approprié doit être instauré.

Administration chez les personnes présentant des troubles hémorragiques cliniquement significatifs

Comme pour tous les médicaments injectables en intramusculaire (IM), Beyfortus doit être administré avec précaution chez les nourrissons/jeunes enfants atteints de thrombopénie, de toute forme de trouble de la coagulation ou chez les personnes sous traitement anticoagulant.

Administration chez les nourrissons/jeunes enfants immunodéprimés

Lors d'une étude clinique sur des patients immunodéprimés, une chute plus rapide des concentrations de nirsévimab a été observée chez 14 % des personnes par rapport aux autres participants à l'étude. Chez ces patients, la protection assurée par Beyfortus peut être plus faible ou de plus courte durée (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).

Beyfortus ne peut pas protéger toutes les personnes qui reçoivent cet anticorps monoclonal contre une maladie des voies respiratoires inférieures provoquée par le virus respiratoire syncytial.

Interactions

Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été menée. Les anticorps monoclonaux n'ont généralement pas un potentiel d'interaction significatif, car ils n'ont pas d'effet direct sur la famille d'enzymes des cytochromes P450 et ne sont pas des substrats de transporteurs hépatiques ou rénaux.

Les interactions médicamenteuses médiées par le nirsévimab sont peu probables, car la molécule cible du nirsévimab est un virus exogène.

Le nirsévimab n'affecte pas les tests diagnostiques du VRS par transcription inverse suivie d'une amplification en chaîne par polymérase (RT PCR) ou détection rapide de l'antigène, qui utilisent des anticorps disponibles dans le commerce contre le site antigénique I, II ou IV sur la protéine de fusion du VRS (protéine F).

Administration concomitante avec les vaccins

Comme le nirsévimab est un anticorps monoclonal, c'est-à-dire un agent d'immunisation passive spécifique au VRS, il ne devrait pas interférer avec la réponse immunitaire active induite par les vaccins coadministrés.

L'expérience en matière d'administration concomitante avec des vaccins est limitée. Lors des études cliniques, lorsque le nirsévimab a été administré de manière concomitante avec les vaccins pédiatriques de routine, le profil de sécurité d'emploi et de réactogénicité de la dose coadministrée était similaire à celui des vaccins pédiatriques administrés seuls.

Le nirsévimab ne doit pas être mélangé à un vaccin dans une même seringue ou un même flacon (voir rubrique «Incompatibilités»). En cas d'administration concomitante avec des vaccins injectables, chaque produit doit être administré à l'aide d'une seringue différente et à des sites d'injection distincts.

Grossesse, allaitement

Non pertinent.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Non pertinent.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Dans l'étude 3 (D5290C00003) ainsi que dans les études MELODY, MEDLEY et MUSIC, un total de 3229 nouveau-nés et nourrissons, dont des grands prématurés (AG < 29 semaines), des nourrissons souffrant d'une maladie pulmonaire chronique liée à la prématurité (CLD) ou d'une cardiopathie congénitale hémodynamiquement significative (CHD) et des nourrissons immunodéprimés au cours de leur première saison de VRS, ont reçu soit 50 mg de nirsévimab (pour un poids < 5 kg au moment de l'administration), soit 100 mg de nirsévimab (pour un poids ≥5 kg au moment de l'administration). De plus, dans les études MEDLEY et MUSIC, 274 nourrissons âgés de 24 mois ou moins qui avaient toujours un risque plus élevé d'infection sévère par le VRS lors de leur deuxième saison de VRS ont reçu 200 mg de nirsévimab, dont 180 nourrissons pour lesquels il s'agissait de la deuxième dose de nirsévimab (MEDLEY) et 94 nourrissons pour lesquels il s'agissait de la première dose de nirsévimab lors de leur deuxième saison d'exposition (MUSIC), voir « Efficacité clinique ».

Tableau récapitulatif des effets secondaires

Le tableau 1 présente les effets secondaires issus de l'analyse groupée des études D5290C00003 et MELODY (tous les participants).

Les effets secondaires rapportés dans les études cliniques contrôlées sont répertoriés par classe de système d'organes (SOC) de la classification MedDRA. Au sein de chaque SOC, les termes préférentiels sont classés par fréquence décroissante puis par gravité décroissante. La fréquence de survenue de chaque effet secondaire est définie comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Tableau 1: Effets secondaires

¹ Le rash cutané était défini par les termes préférentiels groupés suivants: rash cutané, rash cutané maculopapuleux, rash cutané maculaire, survenant dans les 14 jours suivant l'administration.

² La réaction au site d'injection était définie par les termes préférentiels groupés suivants: réaction au site d'injection, douleur au site d'injection, induration au site d'injection, œdème au site d'injection, gonflement au site d'injection, survenant dans les 7 jours suivant l'administration.

³ Pyrexie survenant dans les 7 jours suivant l'administration.

Nourrissons et enfants à plus haut risque d'infection sévère par le VRS

La sécurité d'emploi a été évaluée dans l'étude MEDLEY chez 918 nourrissons à risque plus élevé d'infection sévère par le VRS, dont 196 très grands prématurés (AG < 29 semaines) et 306 nourrissons porteurs d'une maladie pulmonaire chronique ou d'une cardiopathie congénitale, qui entraient dans leur première saison de VRS, qui ont reçu du nirsévimab (614) ou du palivizumab (304). Le profil de sécurité d'emploi du nirsévimab chez les nourrissons ayant reçu le nirsévimab au cours de leur première saison de VRS était comparable à celui du comparateur palivizumab et cohérent avec celui du nirsévimab chez les nourrissons nés à terme et les prématurés d'AG ≥29 semaines (études D5290C00003 et MELODY).

La sécurité d'emploi a été évaluée dans l'étude MEDLEY en cours sur 220 enfants porteurs d'une maladie pulmonaire chronique ou d'une cardiopathie congénitale qui avaient reçu du nirsévimab ou du palivizumab lors de leur première saison de VRS et qui ont également reçu du nirsévimab avant leur deuxième saison de VRS. Le profil de sécurité d'emploi du nirsévimab chez les enfants ayant reçu le nirsévimab au cours de leurs première et deuxième saisons de VRS (180) était comparable à celui des enfants ayant reçu le palivizumab au cours de leur première saison de VRS, puis le nirsévimab au cours de leur deuxième saison de VRS (40). Le profil de sécurité du nirsévimab chez ces enfants dans les deux bras de l'étude correspondait à celui du nirsévimab chez les nourrissons nés à terme et les prématurés d'AG ≥29 semaines (D5290C00003 et MELODY) et comparable à celui des enfants recevant le palivizumab pour leurs première et deuxième saisons de VRS.

De plus, la sécurité d'emploi a été évaluée dans l'étude MUSIC, une étude ouverte, non contrôlée, à dose unique, menée sur 100 nourrissons et enfants immunodéprimés âgés de ≤24 mois, qui ont reçu le nirsévimab au cours de leur première ou deuxième saison de VRS. Parmi eux se trouvaient des enfants présentant au moins une des conditions suivantes: immunodéficience (combinée, anticorps ou autre étiologie) (33), corticothérapie systémique à haute dose (29), traitement par chimiothérapie immunosuppressive (20), transplantation d'organe ou de moelle osseuse (16), autre thérapie immunosuppressive (15) et infection par le VIH (8). Le profil de sécurité d'emploi du nirsévimab correspondait au profil attendu pour une population d'enfants immunodéprimés, ainsi qu'à celui du nirsévimab chez les nourrissons nés à terme et les prématurés d'AG ≥29 semaines (D5290C00003 et MELODY).

Immunogénicité

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, une immunogénicité est possible. La détection de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. De plus, l'incidence observée des anticorps (y compris des anticorps neutralisants) dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la méthode de test, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement, les médicaments associés et la maladie sous-jacente. Par conséquent, la comparaison de l'incidence des anticorps contre le nirsévimab lors des études décrites avec l'incidence des anticorps dans d'autres études ou contre d'autres médicaments peut être trompeuse.

Dans les études D5290C00003 et MELODY, des anticorps anti-médicaments (ADA) dirigés contre le nirsévimab ont été détectés chez 148/2493 (5,9 %) nourrissons recevant le nirsévimab selon le schéma posologique recommandé pendant la période de 361 jours suivant l'administration, et 110/148 (74,3 %) des nourrissons positifs aux ADA avaient des anticorps anti-médicaments (ADA) dirigés contre le domaine YTE. Dans l'étude MELODY, 26/121 (21,5 %) des nourrissons positifs aux ADA ont été testés positifs aux anticorps neutralisant le nirsévimab.

Dans l'étude MEDLEY, des ADA ont été détectés chez 32/587 (5,5 %) nourrissons ayant reçu une dose unique de nirsévimab lors de leur première saison de VRS, au cours des 361 jours suivant l'administration. Parmi les 32 nourrissons positifs aux ADA, 2 (6,3 %) avaient des ADA neutralisant le nirsévimab et 29 (90,6 %) ont été testés positifs aux ADA contre le domaine YTE. Sur 180 nourrissons ayant reçu le nirsévimab pendant deux saisons consécutives de VRS, 8 (4,4 %) et 13 (7,2 %) sont respectivement devenus positifs aux ADA pour la première fois au cours de la première et de la deuxième saisons de VRS. Sur les 13 nourrissons positifs aux ADA lors de la deuxième saison de VRS, 8 (61,5 %) avaient des ADA anti-YTE et un (7,7 %) avait des ADA neutralisants.

Dans l'étude MUSIC, des anticorps anti-nirsévimab ont été détectés chez 11/97 enfants (11,3 %) ayant reçu le nirsévimab au cours de leur première ou deuxième saison de VRS, au cours des 361 jours suivant l'administration. Parmi les 11 nourrissons positifs aux ADA, un (9,1 %) avait des ADA neutralisants et tous étaient positifs aux ADA contre le domaine YTE.

Le développement des ADA contre le nirsévimab ne semble pas avoir d'impact cliniquement significatif sur sa clairance (jusqu'à 5 mois), son efficacité ou sa sécurité. Les sujets ayant développé des ADA avaient des concentrations de nirsévimab plus faibles au jour 361 que les sujets ayant reçu le nirsévimab et négatifs aux ADA.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

L'expérience d'un surdosage de nirsévimab est très limitée.

Il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage de nirsévimab. En cas de surdosage, il convient de surveiller la survenue d'effets indésirables chez le patient et de lui administrer un traitement symptomatique approprié.

Propriétés/Effets

Code ATC

J06BD08

Mécanisme d'action

Le nirsévimab est un anticorps monoclonal humain recombinant neutralisant à action prolongée de type immunoglobuline G1 kappa (IgG1κ) dirigé contre la protéine de fusion du virus respiratoire syncytial (protéine F du VRS) en conformation pré-fusion, qui a été modifié par une triple substitution d'acides aminés (YTE) dans la région Fc pour prolonger la demi-vie sérique. Le nirsévimab se lie à un épitope hautement conservé du site antigénique Ø sur la protéine de pré-fusion avec des constantes de dissociation K_D = 0,12 nM et K_D = 1,22 nM respectivement pour les sous-types A et B du VRS. Le nirsévimab inhibe l'étape essentielle de fusion membranaire dans le processus de pénétration virale, en neutralisant le virus et en bloquant la fusion cellulaire.

Pharmacodynamique

Activité antivirale

L'activité de neutralisation en culture cellulaire du nirsévimab contre le VRS a été mesurée dans un modèle dose-réponse en utilisant des cellules Hep-2 en culture. Le nirsévimab a neutralisé des isolats de VRS A et de VRS B ayant respectivement des valeurs EC50 médianes de 3,2 ng/ml (intervalle de 0,48 à 15 ng/ml) et de 2,9 ng/ml (intervalle de 0,3 à 59,7 ng/ml). Les isolats cliniques de VRS (70 VRS A et 49 VRS B) ont été recueillis entre 2003 et 2017 auprès de patients des États-Unis, d'Australie, des Pays-Bas, d'Italie, de Chine et d'Israël, et ont codé pour les polymorphismes de séquence F du VRS les plus fréquents trouvés parmi les souches en circulation.

Le nirsévimab a démontré qu'il se liait in vitro aux FcγRs humains immobilisés (FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB et FcγRIII) et qu'il avait une activité de neutralisation équivalente aux anticorps monoclonaux parents, IG7 et IG7-TM (région Fc modifiée pour réduire la fonction de liaison et effectrice du FcR). Dans un modèle du rat du coton de l'infection à VRS, IG7 et IG7-TM ont présenté une diminution dose-dépendante comparable de la réplication du VRS dans les poumons et les cornets nasaux, suggérant fortement que la protection contre l'infection à VRS dépend de l'activité de neutralisation du nirsévimab plutôt que de la fonction effectrice médiée par le Fc.

Résistance antivirale

En culture cellulaire

Des variants d'échappement ont été sélectionnés après trois passages en culture cellulaire des souches VRS A2 et B9320 en présence du nirsévimab. Les variants recombinants du VRS A qui ont montré une sensibilité réduite au nirsévimab incluaient ceux présentant les substitutions identifiées N67I: N208Y (103 fois par rapport à la référence). Les variants recombinants du VRS B qui ont montré une sensibilité réduite au nirsévimab incluaient ceux présentant les substitutions identifiées N208D (> 90 000 fois), N208S (> 24 000 fois), K68N:N201S (> 13 000 fois) ou K68N:N208S (> 90 000 fois). Toutes les substitutions associées à une résistance identifiées parmi les variants d'échappement neutralisants étaient situées dans le domaine de liaison au nirsévimab (acides aminés 62-69 et 196-212) et ont montré qu'elles réduisaient l'affinité de liaison à la protéine F du VRS.

Dans des études cliniques

Dans les études MELODY, MEDLEY et MUSIC, aucune substitution connue associée à une résistance au nirsévimab avec une fréquence ≥25 % n'a été détectée à aucun moment de l'échantillonnage. Le test phénotypique de nouvelles substitutions est toujours en cours.

Dans l'étude D5290C00003 (sujets ayant reçu une dose unique de 50 mg de Beyfortus), 2 des 40 sujets présentant des infections à VRS correspondant à l'une des définitions de cas avaient une variante contenant des substitutions associées à une résistance au nirsevimab. Les deux sujets ont reçu moins que la dose recommandée de nirsevimab et présentaient des variants du VRS B avec les substitutions simultanées I64T+K68E+I206M+Q209R ou une substitution N208S. Les substitutions I64T, K68E et N208S présentent individuellement une sensibilité réduite au nirsevimab (respectivement > 496 fois, > 283 fois et > 387 fois la variation). Aucun sujet du groupe placebo ne présentait d'isolat du VRS contenant des substitutions associées à une résistance au nirsévimab. Dans l'étude MELODY, un variant du VRS B avec la substitution du site de liaison L204S (pas de données phénotypiques) a été détecté en même temps que les substitutions I206M+Q209R+S211N (< 5 fois) avec une fréquence de ≥25 % chez un sujet recevant Beyfortus jusqu'au jour 150. Un variant du VRS B avec les substitutions I64T+K68E (> 280 fois) à une fréquence < 25 % a été détecté chez un sujet recevant du Beyfortus jusqu'au jour 150.

Le nirsévimab a conservé une activité contre le VRS recombinant porteur des substitutions associées à une résistance au palivizumab identifiées dans les études d'épidémiologie moléculaire et dans les variants d'échappement neutralisants du palivizumab. Il est possible que des variants résistants au nirsévimab présentent une résistance croisée à d'autres anticorps monoclonaux ciblant la protéine F du VRS.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Dans les études D5290C00003 et MELODY (cohorte primaire), une corrélation positive a été observée entre une aire sous la courbe (ASC) sérique (basée sur la clairance à la visite initiale) supérieure à 12,8 mg*jour/ml et une incidence d'IVRI VRS PCM inférieure. La posologie recommandée, à savoir l'administration d'une dose de 50 mg ou 100 mg en injection intramusculaire chez les nourrissons au cours de leur première saison de VRS et d'une dose de 200 mg en injection intramusculaire chez les enfants avant leur deuxième saison de VRS, a été retenue sur la base de ces résultats.

Efficacité clinique

L'efficacité et la sécurité de l'emploi du Beyfortus ont été évaluées dans le cadre de deux études multicentriques randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo (étude D5290C00003 étude MELODY) pour la prophylaxie des IVRI VRS PCM chez les nourrissons nés à terme et prématurés (AG ≥29 semaines) au cours de leur première saison de VRS. La sécurité de l'emploi et la pharmacocinétique du Beyfortus ont également été évaluées dans le cadre d'une étude multicentrique randomisée en double aveugle, contrôlée versus palivizumab (étude MEDLEY) chez des nourrissons à plus haut risque d'infection sévère par le VRS, parmi lesquels des nourrissons très grands prématurés (AG < 29 semaines) et des nourrissons porteurs d'une maladie pulmonaire chronique des prématurés ou d'une cardiopathie congénitale hémodynamiquement significative avant leur première et leur deuxième saisons de VRS.

De plus, la sécurité d'emploi et la pharmacocinétique du Beyfortus ont été évaluées dans le cadre d'une étude multicentrique ouverte, non contrôlée, à dose unique (MUSIC), menée sur des enfants immunodéprimés âgés de ≤24 mois.

Efficacité contre une IVRI VRS PCM, une IVRI VRS PCM avec hospitalisation, et une IVRI VRS PCM très sévère chez des nourrissons nés à terme et prématurés (études D5290C00003 et MELODY) - première saison de VRS

Dans l'étude D5290C00003, un total de 1453 nourrissons grands prématurés et prématurés moyens (AG ≥29 à < 35 semaines) ont été randomisés (2:1) à l'entrée dans leur première saison à VRS pour recevoir une dose intramusculaire unique de 50 mg de Beyfortus ou un placebo. Lors de la randomisation, 20,3 % étaient d'AG ≥29 à < 32 semaines; 79,7 % étaient d'AG ≥32 à < 35 semaines; 52,4 % étaient de sexe masculin; 72,2 % étaient de type caucasien; 17,6 % étaient d'origine africaine; 1,0 % étaient d'origine asiatique; 59,5 % pesaient < 5 kg. L'âge médian était de 2,80 mois (intervalle: 0,1 à 11,9 mois); 17,3 % avaient ≤1,0 mois; 53,2 % avaient ≤3,0 mois; 32,6 % avaient > 3,0 à ≤6,0 mois, et 14,2 % avaient > 6,0 mois.

Dans l'étude MELODY (cohorte primaire), un total de 1490 nourrissons nés à terme et prématurés (AG ≥35 semaines) ont été randomisés (2:1) à l'entrée dans leur première saison à VRS pour recevoir une dose intramusculaire unique de Beyfortus (50 mg de Beyfortus pour un poids < 5 kg ou 100 mg de Beyfortus pour un poids ≥5 kg lors de l'administration) ou un placebo. Lors de la randomisation, 14,0 % étaient d'AG ≥35 à < 37 semaines; 86,0 % étaient d'AG ≥37 semaines; 51,6 % étaient de sexe masculin; 53,5 % étaient de type caucasien; 28,4 % étaient d'origine africaine; 3,6 % étaient d'origine asiatique; 40,0 % pesaient < 5 kg. L'âge médian était de 2,6 mois (intervalle: 0,03 à 11,10 mois); 24,5 % ≤1,0 mois; 57,9 % avaient ≤3,0 mois; 32,1 % avaient > 3,0 à ≤6,0 mois, et 10,0 % avaient > 6,0 mois.

Les études ont exclu les nourrissons/jeunes enfants présentant des antécédents de trouble pulmonaire chronique/dysplasie bronchopulmonaire ou de cardiopathie congénitale (à l'exception des nourrissons/jeunes enfants présentant une cardiopathie congénitale non compliquée).

Les caractéristiques démographiques et à l'inclusion étaient comparables entre le groupe Beyfortus et le groupe placebo dans les deux études.

Le critère d'évaluation principal pour les études D5290C00003 et MELODY (cohorte primaire) était l'incidence des infections des voies respiratoires inférieures nécessitant une prise en charge médicale (incluant les hospitalisations) causées par le VRS avec confirmation par RT-PCR (IVRI VRS PCM), principalement définies comme bronchiolite ou pneumonie, dans les 150 jours suivant l'administration. Une IVRI est définie par l'observation de l'un des signes suivants à l'examen physique indiquant une atteinte des voies respiratoires inférieures (ex. ronchi, râles, crépitations ou sibilances), et d'au moins un signe de sévérité clinique (augmentation de la fréquence respiratoire, hypoxémie, insuffisance hypoxique ou respiratoire aiguë, survenue d'une apnée, battement des ailes du nez, tirage, gémissements expiratoires ou déshydratation due à la dyspnée).

Dans chacune des deux études, Beyfortus a montré une efficacité chez les nourrissons nés à terme et prématurés (AG ≥29 semaines) au cours de leur première saison de VRS (tableau 2).

Tableau 2: Efficacité chez les nourrissons nés à terme et prématurés contre l'IVRI VRS PCM durant les 150 jours suivant l'administration, dans les études D5290C00003 et MELODY (cohorte primaire)

^a Basé sur une réduction du risque relatif versus placebo. Multiplicité prédéfinie contrôlée.

Les résultats des analyses de sous-groupe du critère d'évaluation principal de l'efficacité par âge gestationnel, sexe, origine ethnique et région étaient cohérents avec ceux de la population générale.

L'incidence de l'hospitalisation chez les nourrissons atteints d'une IVRI VRS PCM a été évaluée. Une hospitalisation due à une VRS était définie comme une hospitalisation due à une IVRI avec un test VRS positif ou une détérioration de l'état respiratoire et un test VRS positif chez un patient déjà hospitalisé. Une IVRI VRS PCM très sévère était définie comme une IVRI VRS PCM avec hospitalisation et la nécessité d'un traitement par oxygène ou d'une hydratation par voie intraveineuse (IV).

L'efficacité de Beyfortus dans les études D5290C00003 et MELODY (cohorte primaire) chez des nourrissons nés à terme et prématurés (AG ≥29 semaines) au cours de leur première saison de VRS contre une IVRI VRS PCM avec hospitalisation est résumée dans le tableau 3.

Tableau 3: Efficacité chez les nourrissons nés à terme et prématurés contre l'IVRI VRS PCM avec hospitalisation durant les 150 jours suivant l'administration, dans les études D5290C00003 et MELODY (cohorte primaire)

^a Basé sur une réduction du risque relatif versus placebo.

^b Multiplicité prédéfinie contrôlée; p < 0,001.

Efficacité contre l'IVRI VRS PCM chez les nourrissons et les enfants susceptibles de développer une infection sévère par le VRS (MEDLEY et MUSIC) (déterminée par extrapolation, voir aussi la rubrique «Pharmacocinétique»)

Dans l'étude MEDLEY, un total de 925 nourrissons à plus haut risque d'infection sévère par le VRS, parmi lesquels des nourrissons porteurs d'une maladie pulmonaire chronique ou d'une cardiopathie congénitale et des nourrissons prématurés d'AG < 35 semaines, ont été randomisés à l'entrée dans leur première saison de VRS. Les nourrissons ont reçu une dose unique en IM (2:1) de Beyfortus (50 mg de Beyfortus pour un poids < 5 kg ou 100 mg de Beyfortus pour un poids ≥5 kg lors de l'administration) suivie de 4 doses mensuelles en IM de placebo ou de 5 doses mensuelles en IM de 15 mg/kg de palivizumab. Lors de la randomisation, 21,6 % étaient d'AG < 29 semaines; 21,5 % étaient d'AG ≥29 à < 32 semaines; 41,9 % étaient d'AG ≥32 à < 35 semaines; 14,9 % étaient d'AG ≥35 semaines. Parmi ces nourrissons, 23,6 % étaient porteurs d'une maladie pulmonaire chronique; 11,2 % étaient porteurs d'une cardiopathie congénitale; 53,5 % étaient de sexe masculin; 79,2 % étaient de type caucasien; 9,5 % étaient d'origine africaine; 5,4 % étaient d'origine asiatique; 56,5 % pesaient < 5 kg. L'âge médian était de 3,46 mois (intervalle: 0,07 à 12,25 mois); 11,4 % étaient âgés de ≤1,0 mois; 45,2 % étaient âgés de ≤3,0 mois; 33,6 % étaient âgés de > 3,0 mois à ≤6,0 mois, et 21,2 % étaient âgés de > 6,0 mois.

Les enfants âgés de ≤24 mois présentant un risque élevé d'infection sévère par le VRS car ils sont porteurs d'une maladie pulmonaire chronique ou d'une cardiopathie congénitale sont restés dans l'étude pour une deuxième saison de VRS. Les enfants qui ont reçu du Beyfortus pendant leur première saison de VRS ont reçu une deuxième dose unique de 200 mg de Beyfortus avant leur deuxième saison de VRS (180), suivie de 4 doses mensuelles en IM de placebo. Les enfants qui ont reçu du palivizumab pendant leur première saison de VRS ont été randomisés pour recevoir soit du Beyfortus, soit du palivizumab, selon un ratio 1:1, avant leur deuxième saison de VRS. Les enfants du groupe Beyfortus (40) ont reçu une dose unique de 200 mg, suivie de 4 doses mensuelles en IM de placebo. Les enfants du groupe palivizumab (42) ont reçu 5 doses mensuelles en IM de 15 mg/kg de palivizumab. Parmi ces enfants, 72,1 % étaient porteurs d'une maladie pulmonaire chronique et 30,9 % étaient porteurs d'une cardiopathie congénitale; 57,6 % étaient de sexe masculin; 85,9 % étaient de type caucasien; 4,6 % étaient d'origine africaine; 5,7 % étaient d'origine asiatique; et 2,3 % pesaient < 7 kg. Les caractéristiques démographiques et à l'inclusion étaient comparables entre les groupes (Beyfortus/Beyfortus, Palivizumab/Beyfortus et Palivizumab/Palivizumab).

L'efficacité du Beyfortus chez des nourrissons à plus haut risque d'infection sévère par le VRS, parmi lesquels des nourrissons très grands prématurés (AG < 29 semaines) et des nourrissons porteurs d'une maladie pulmonaire chronique des prématurés ou d'une cardiopathie congénitale ou des enfants porteurs d'une maladie pulmonaire chronique des prématurés ou d'une cardiopathie congénitale âgés de ≤ 24 mois avant leur première et leur deuxième saisons de VRS est extrapolée à partir de l'efficacité du Beyfortus dans les études D5290C00003 et MELODY sur la base de l'exposition pharmacocinétique (voir «Pharmacocinétique»). Dans l'étude MEDLEY, l'incidence de l'IVRI VRS PCM durant les 150 jours suivant l'administration était de 0,6 % (4/616) dans le groupe Beyfortus et de 1,0 % (3/309) dans le groupe palivizumab. Aucun cas d'IVRI VRS PCM n'est survenu jusqu'à 150 jours après le traitement par Beyfortus ou palivizumab lors de la deuxième saison de VRS.

Dans l'étude MUSIC, l'efficacité chez 100 nourrissons et enfants immunodéprimés âgés de ≤24 mois ayant reçu la dose recommandée de Beyfortus est extrapolée à partir de l'efficacité du Beyfortus dans les études D5290C00003 et MELODY sur la base de l'exposition pharmacocinétique (voir « Mises en garde et précautions » et «Pharmacocinétique»). L'étude comprenait des patients souffrant d'au moins une des maladies suivantes: immunodéficience (combinée, anticorps ou autre étiologie) (33); corticothérapie systémique à haute dose (29); traitement par chimiothérapie immunosuppressive (20); transplantation d'organe ou de moelle osseuse (16); autre thérapie immunosuppressive (15) et infection par le VIH (8).

Durée de la protection

D'après les données cliniques et pharmacocinétiques, la durée de protection conférée par le nirsévimab est d'au moins 5 mois.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques du nirsévimab sont basées sur les données issues d'études individuelles et d'analyses pharmacocinétiques de population. La pharmacocinétique du nirsévimab était proportionnelle à la dose chez les nourrissons et les adultes après administration IM de doses cliniquement significatives sur un intervalle de doses de 25 mg à 300 mg.

Absorption

Après administration intramusculaire, la demi-vie d'absorption estimée était de 1,7 jour et la biodisponibilité absolue estimée était de 85 %, sur la base d'analyses pharmacocinétiques de population. Le temps médian pour atteindre la concentration maximale était de 6 jours (plage: 1 à 28 jours).

Distribution

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, le volume central et périphérique estimé de distribution du nirsévimab était respectivement de 249 ml et de 241 ml pour un nourrisson pesant 5 kg. Le volume de distribution augmente avec le poids.

Métabolisme

Le nirsévimab est un anticorps monoclonal humain de type IgG1κ qui est dégradé par des enzymes protéolytiques largement réparties dans le corps et non métabolisé par les enzymes hépatiques.

Élimination

En tant qu'anticorps monoclonal, le nirsévimab est éliminé par catabolisme intracellulaire et rien n'indique une clairance médiée par la cible aux doses testées cliniquement.

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, la clairance estimée du nirsévimab était de 3,42 ml/jour pour un nourrisson pesant 5 kg et la demi-vie terminale était d'environ 71 jours.

Cinétique pour certains groupes de patients

Origine ethnique

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, l'origine ethnique n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du nirsévimab.

Insuffisance rénale

Anticorps monoclonal de type IgG caractéristique, le nirsévimab n'est pas éliminé par le rein en raison de sa masse moléculaire élevée et une modification de la fonction rénale ne devrait pas avoir d'impact sur la clairance du nirsévimab. Cependant, dans les études cliniques, une augmentation de la clairance du nirsévimab a été observée chez un sujet souffrant d'un syndrome néphrotique.

Insuffisance hépatique

Les anticorps monoclonaux de type IgG ne sont pas éliminés en premier lieu par voie hépatique. Cependant, dans les études cliniques, une augmentation de la clairance du nirsévimab a été observée chez certains sujets souffrant d'un trouble du foie, qui peut être associé à une perte de protéines.

Nourrissons et enfants à plus haut risque d'infection sévère par le VRS

Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont révélé aucune influence significative de la maladie pulmonaire chronique ou de la cardiopathie congénitale sur la pharmacocinétique du nirsévimab. Les concentrations sériques au jour 151 dans l'étude MEDLEY étaient comparables à celles observées dans l'étude MELODY.

Chez les très grands prématurés (AG < 29 semaines) avant leur première saison de VRS et les enfants porteurs d'une maladie pulmonaire chronique ou d'une cardiopathie congénitale avant leur première ou deuxième saison de VRS (étude MEDLEY), les critères d'acceptation prédéfinis pour l'extrapolation ont été remplis; > 80 % des nourrissons/enfants ont atteint des expositions au nirsévimab associées à une protection contre le VRS après une dose unique.

Les expositions sériques chez les enfants immunodéprimés (étude MUSIC) étaient comparables à celles observées chez les nourrissons sains dans l'étude MELODY.

Dans l'étude MUSIC, 71,7 % (33/46) des nourrissons/jeunes enfants immunodéprimés ont atteint des expositions au nirsévimab associées à une protection contre le VRS avant leur première saison de VRS et 78,0 % (39/50) avant leur deuxième saison. Chez 14 sujets (14 %), une chute rapide des concentrations sériques de nirsévimab a été observée jusqu'au jour 151. La chute rapide des concentrations sériques de nirsévimab pourrait être accompagnée d'une perte de protéines (voir « Mises en garde et précautions »).

Données précliniques

Les données précliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée et de réactivité tissulaire croisée avec des tissus humains, y compris des tissus juvéniles, néonataux et fœtaux, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Le nirsévimab étant un anticorps monoclonal, aucune étude de génotoxicité, de cancérogénicité ou de toxicité sur la reproduction n'a été réalisée.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Beyfortus peut être conservé à température ambiante (20 °C–25 °C) à l'abri de la lumière pendant 8 heures au maximum. Une fois sorti du réfrigérateur, Beyfortus doit être utilisé ou jeté dans les 8 heures.

Remarques particulières concernant le stockage

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Pour les conditions de conservation après sortie du réfrigérateur, voir la rubrique «Stabilité».

Conserver la seringue préremplie dans son emballage pour la protéger de la lumière.

Ne pas congeler, agiter ou exposer à la chaleur directe.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Chaque seringue préremplie de Beyfortus est à usage unique.

Contrôler à l'œil nu que le médicament ne présente aucune particule ni aucune décoloration avant l'administration. Beyfortus est une solution limpide à opalescente, incolore à jaune. Ne pas injecter Beyfortus si le liquide est trouble, décoloré ou s'il contient de grandes particules ou des corps étrangers.

Ne pas utiliser si la seringue préremplie Beyfortus est tombée ou endommagée, si le joint de sécurité sur l'emballage extérieur a été brisé ou si la date de péremption («EXP») est dépassée.

Remarques concernant l'utilisation

Beyfortus est disponible sous la forme d'une seringue préremplie de 50 mg et d'une seringue préremplie de 100 mg. Vérifier les étiquettes collées sur l'emballage extérieur de Beyfortus et sur la seringue préremplie pour vous assurer d'avoir choisi la bonne seringue préremplie avec la quantité nécessaire de 50 mg ou 100 mg.

Composants de la seringue préremplie: voir figure 1.

Figure 1: Composants de la seringue préremplie Luer Lock

Étape 1: En tenant le Luer Lock d'une main (éviter de tenir la tige du piston ou le corps de la seringue), dévisser le capuchon de protection de la seringue en le tournant dans le sens contraire des aiguilles d'une montre avec l'autre main.

Étape 2: Fixer une aiguille sur la seringue préremplie en tournant délicatement l'aiguille dans le sens des aiguilles d'une montre sur l'embout Luer Lock de la seringue préremplie, jusqu'à rencontrer une légère résistance.

Étape 3: En tenant le corps de la seringue d'une main, tirer délicatement sur le capuchon protecteur de l'aiguille avec l'autre main pour l'enlever. Ne pas tenir la tige du piston pendant le retrait du capuchon protecteur de l'aiguille, au risque de déplacer la butée en caoutchouc. Ne pas toucher l'aiguille et ne pas la mettre en contact avec une surface. Ne pas remettre le capuchon protecteur sur l'aiguille et ne pas retirer l'aiguille de la seringue.

Étape 4: Administrer tout le contenu de la seringue préremplie Beyfortus en injection intramusculaire, de préférence dans la face antérolatérale de la cuisse. En raison du risque de lésion du nerf sciatique, le muscle fessier ne doit pas systématiquement être utilisé comme site d'injection.

Étape 5: Jeter immédiatement la seringue usagée avec l'aiguille dans un conteneur de déchets pour aiguilles ou conformément aux exigences locales.

Si deux injections sont nécessaires, répéter les étapes 1 à 5 à un autre site d'injection.

Numéro d’autorisation

69039 (Swissmedic)

Présentation

Seringue préremplie siliconée en verre type 1 à embout Luer Lock munie d'une butée de piston à revêtement FluroTec.

Chaque seringue préremplie contient 0,5 ml ou 1 ml de solution.

·1 seringue préremplie sans aiguilles.

·1 seringue préremplie avec deux aiguilles distinctes de différentes tailles. Toutes les aiguilles sont stériles et à usage unique.

Titulaire de l’autorisation

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier

Mise à jour de l’information

Septembre 2023