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▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Beyfortus^®

Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Nirsevimab

Hilfsstoffe

Histidinum, histidini hydrochloridum, arginini hydrochloridum, saccharum, polysorbatum 80, aqua ad iniectabilia.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung in Fertigspritze (Injektion)

Beyfortus 50 mg Injektionslösung in Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 50 mg Nirsevimab in 0,5 ml (100 mg/ml).

Beyfortus 100 mg Injektionslösung in Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 100 mg Nirsevimab in 1 ml (100 mg/ml).

Klare bis opaleszierende, farblose bis gelbe Lösung mit pH 6,0.

Nirsevimab ist ein humaner monoklonaler Antikörper vom Typ Immunglobulin G1 kappa (IgG1κ), der mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) hergestellt wird.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Beyfortus wird angewendet zur Prophylaxe von Erkrankungen der unteren Atemwege, die durch das respiratorische Synzytial-Virus (RSV) verursacht werden, bei:

i. Neugeborenen und Säuglingen vor oder während ihrer ersten RSV-Saison.

ii. Kleinkindern im Alter bis zu 24 Monaten, die in ihrer zweiten RSV-Saison weiterhin anfällig für eine schwere RSV-Erkrankung sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Klinische Wirksamkeit» und «Pharmakokinetik»).

Beyfortus sollte gemäss den offiziellen Empfehlungen angewendet werden.

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Neugeborene und Säuglinge: erste RSV-Saison

Die empfohlene Dosis ist eine intramuskulär verabreichte Einzeldosis von 50 mg für Säuglinge mit einem Körpergewicht von < 5 kg und eine Einzeldosis von 100 mg für Säuglinge mit einem Körpergewicht von ≥5 kg.

Bei Neugeborenen/Säuglingen, die während der RSV-Saison geboren wurden oder in die RSV-Saison eintreten, sollte Beyfortus ab der Geburt angewendet werden.

Bei Säuglingen, die ausserhalb der RSV-Saison geboren wurden, sollte Beyfortus einmal vor Beginn der RSV-Saison unter Berücksichtigung der durch Beyfortus gewährleisteten Schutzdauer angewendet werden (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Kleinkinder, die weiterhin anfällig für eine schwere RSV-Erkrankung sind: zweite RSV-Saison

Die empfohlene Dosis ist eine Einzeldosis von 200 mg, verabreicht als zwei intramuskuläre Injektionen (2 x 100 mg).

Säuglingen/Kleinkinder die sich einer Herzoperation mit kardiopulmonalem Bypass unterziehen

Bei Personen, die sich einer Herzoperation mit kardiopulmonalem Bypass unterziehen müssen, wird die Gabe einer zusätzlichen Dosis empfohlen, sobald die Person postoperativ stabil ist, um einen ausreichenden Serumspiegel von Nirsevimab sicherzustellen.

Erste RSV-Saison

·Falls die Herzoperation mit kardiopulmonalem Bypass innerhalb von 90 Tagen nach der ersten Dosis von Beyfortus durchgeführt wird, sollte die zusätzliche Dosis je nach Körpergewicht 50 mg oder 100 mg betragen.

·Falls zwischen der ersten Dosis und der Bypass-Operation mehr als 90 Tage vergangen sind, kann die zusätzliche Dosis eine Einzeldosis von 50 mg unabhängig vom Körpergewicht sein.

Zweite RSV- Saison

·Falls die Herzoperation mit kardiopulmonalem Bypass innerhalb von 90 Tagen nach der Anwendung von Beyfortus durchgeführt wird, sollte die zusätzliche Dosis 200 mg betragen.

·Falls zwischen der Anwendung von Beyfortus und der Bypass-Operation mehr als 90 Tage vergangen sind, kann die zusätzliche Dosis eine Einzeldosis 100 mg sein.

Die Dosierung bei Säuglingen mit einem Körpergewicht von 1,0 kg bis <1,6 kg basiert auf Extrapolation, es sind keine klinischen Daten verfügbar.

Es wird erwartet, dass die Exposition bei Säuglingen <1 kg zu höheren Expositionen führt als bei Kindern mit einem höheren Gewicht. Der Nutzen und die Risiken der Anwendung von Nirsevimab bei Säuglingen <1 kg sollten sorgfältig abgewogen werden.

Es liegen nur begrenzte Daten bei extrem frühgeborenen Kindern vor (Gestationsalter [GA] <29 Wochen), die weniger als 8 Wochen alt sind. Es sind keine klinischen Daten verfügbar von Säuglingen mit einem postmenstruellen Alter (Gestationsalter bei der Geburt plus chronologisches Alter) von weniger als 32 Wochen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nirsevimab bei Kindern im Alter von 2 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Beyfortus soll ausschliesslich als intramuskuläre (i. m.) Injektion durch eine medizinische Fachperson verabreicht werden, vorzugsweise in die anterolateralen Oberschenkel.

Aufgrund des Risikos einer Schädigung des Ischiasnervs sollte der M. gluteus nicht routinemässig als Injektionsstelle gewählt werden. Wenn zwei Injektionen notwendig sind, sollten verschiedene Injektionsstellen gewählt werden. Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung siehe «Hinweise für die Handhabung».

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Kontraindikationen

Personen mit anamnestisch bekannten schweren Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, gegen die Wirkstoffe oder einen der im Abschnitt «Zusammensetzung» genannten sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeit einschliesslich Anaphylaxie

Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, wurden bei Anwendung anderer monoklonaler Antikörper beobachtet. Wenn Anzeichen und Symptome einer klinisch relevanten Überempfindlichkeitsreaktion oder Anaphylaxie auftreten, ist die Verabreichung sofort abzubrechen und eine angemessene Behandlung mit geeigneten Arzneimitteln und/oder eine unterstützende Therapie einzuleiten.

Anwendung bei Personen mit klinisch relevanten Blutgerinnungsstörungen

Wie alle i. m. Injektionen sollte Beyfortus bei Säuglingen/Kleinkindern mit Thrombozytopenie, jeglicher Form von Gerinnungsstörung oder bei Personen unter Antikoagulationstherapie mit Vorsicht angewendet werden.

Anwendung bei immungeschwächten Säuglingen/Kleinkindern

In einer klinischen Studie mit immungeschwächten Patienten wurde bei 14 % der Personen im Vergleich zu den übrigen Studienteilnehmern ein schneller Abfall der Nirsevimab-Konzentration beobachtet. Bei diesen Patienten kann der durch Beyfortus gewährte Schutz geringer oder von kürzerer Dauer sein (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Beyfortus kann nicht jeden, der diesen monoklonalen Antikörper erhält, vor einer durch das respiratorische Synzytial-Virus verursachten Erkrankung der unteren Atemwege schützen.

Interaktionen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Monoklonale Antikörper haben typischerweise kein wesentliches Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen, da sie nicht direkt die Cytochrom-P450-Enzyme beeinflussen und keine Substrate von hepatischen oder renalen Transportern sind.

Durch Nirsevimab vermittelte Arzneimittelwechselwirkungen sind unwahrscheinlich, weil das Zielmolekül von Nirsevimab ein exogenes Virus ist.

Nirsevimab beeinflusst nicht die diagnostischen RSV-Tests mittels Reverse-Transcriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT PCR) oder schnellem Antigennachweis, die kommerziell erhältliche Antikörper gegen die Antigenstelle I, II oder IV auf dem RSV-Fusionsprotein (F-Protein) nutzen.

Gleichzeitige Verabreichung mit Impfstoffen

Da Nirsevimab ein monoklonaler Antikörper ist, der eine RSV-spezifische passive Immunisierung bewirkt, ist nicht zu erwarten, dass Nirsevimab die aktive Immunantwort auf gleichzeitig verabreichte Impfstoffe beeinträchtigt.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der gleichzeitigen Verabreichung von Impfstoffen vor. In klinischen Studien war das Sicherheits- und Reaktogenitätsprofil bei gleichzeitiger Verabreichung von Nirsevimab zusammen mit Routineimpfstoffen für Kinder vergleichbar mit der alleinigen Gabe der Kinderimpfstoffe.

Nirsevimab sollte nicht mit einem Impfstoff in derselben Spritze bzw. Durchstechflasche vermischt werden (siehe Abschnitt «Inkompatibilitäten»). Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Injektionsimpfstoffen sollten diese mit separaten Spritzen und an anderen Injektionsstellen verabreicht werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Nicht zutreffend.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In MELODY, Studie 3 (D5290C00003), MEDLEY und MUSIC erhielten insgesamt 3229 Neugeborene und Säuglinge, darunter extrem Frühgeborene (GA < 29 Wochen), Säuglinge mit chronischer Lungenerkrankung des Frühgeborenen (CLD) oder hämodynamisch relevantem angeborenem Herzfehler (CHD) sowie immungeschwächte Säuglinge in ihrer ersten RSV-Saison, entweder 50 mg Nirsevimab (bei einem Körpergewicht von < 5 kg zum Zeitpunkt der Verabreichung) oder 100 mg Nirsevimab (bei einem Körpergewicht von ≥5 kg zum Zeitpunkt der Verabreichung). Ausserdem erhielten in MEDLEY und MUSIC 274 Kleinkinder im Alter bis zu 24 Monaten, die in ihrer zweiten RSV-Saison weiterhin anfällig für eine schwere RSV-Erkrankung waren, 200 mg Nirsevimab, darunter 180 Kleinkinder, die eine zweite Dosis Nirsevimab erhielten (MEDLEY), und 94 Kleinkinder, die in Saison 2 eine erste Dosis Nirsevimab erhielten (MUSIC), siehe «Klinische Wirksamkeit».

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 1 zeigt die Nebenwirkungen aus der gepoolten Analyse der Studien D5290C00003 und MELODY (alle Teilnehmer).

Die in kontrollierten klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) gemäss MedDRA eingeteilt. Innerhalb der einzelnen SOC sind die bevorzugten Bezeichnungen nach abnehmender Häufigkeit und dann nach abnehmendem Schweregrad angeordnet. Die Angaben zur Häufigkeit des Auftretens von Nebenwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Nebenwirkungen

¹ Hautausschlag war definiert durch die folgenden zusammengefassten bevorzugten Bezeichnungen: Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, innerhalb von 14 Tagen nach der Gabe auftretend.

² Reaktion an der Injektionsstelle war definiert durch die folgenden zusammengefassten bevorzugten Bezeichnungen: Reaktion an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Verhärtung an der Injektionsstelle, Ödem an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, innerhalb von 7 Tagen nach der Gabe auftretend.

³ Pyrexie auftretend innerhalb von 7 Tagen nach Gabe.

Säuglinge und Kinder, die anfällig für eine schwere RSV-Erkrankung sind

Die Sicherheit wurde in MEDLEY an 918 Säuglingen mit erhöhtem Risiko für eine schwere RSV-Erkrankung beurteilt, darunter 196 extrem früh Geborene (GA < 29 Wochen) und 306 Säuglinge mit CLD oder CHD, die in ihre erste RSV-Saison eintraten und eine Behandlung mit Nirsevimab (614) oder Palivizumab (304) erhielten. Das Sicherheitsprofil von Nirsevimab bei Säuglingen, die Nirsevimab in ihrer ersten RSV-Saison erhielten, war vergleichbar mit jenem des Vergleichspräparats Palivizumab und entsprach dem Sicherheitsprofil von Nirsevimab bei Termingeborenen und Frühgeborenen mit GA ≥29 Wochen (D5290C00003 und MELODY).

Die Sicherheit wurde in der laufenden Studie MEDLEY an 220 Kindern mit CLD oder CHD beurteilt, die Nirsevimab oder Palivizumab in ihrer ersten RSV-Saison erhalten hatten und Nirsevimab auch vor ihrer zweiten RSV-Saison erhielten. Das Sicherheitsprofil von Nirsevimab bei Kindern, die Nirsevimab in ihrer ersten und zweiten RSV-Saison erhielten (180), war vergleichbar mit dem bei Kindern, die Palivizumab in ihrer ersten RSV-Saison und dann Nirsevimab in ihrer zweiten RSV-Saison erhielten (40). Das Sicherheitsprofil von Nirsevimab bei diesen Kindern in beiden Studienarmen entsprach dem Sicherheitsprofil von Nirsevimab bei Termingeborenen und Frühgeborenen mit GA ≥29 Wochen (D5290C00003 und MELODY) und war vergleichbar mit jenem bei Kindern, die Palivizumab für ihre erste und zweite RSV-Saison erhielten.

Ausserdem wurde die Sicherheit in MUSIC, einer offenen, unkontrollierten Einzeldosis-Studie an 100 immungeschwächten Säuglingen und Kindern im Alter von ≤24 Monaten, die Nirsevimab in ihrer ersten oder zweiten RSV-Saison erhielten, beurteilt. Darunter waren Kinder mit mindestens einem der folgenden Zustände: Immundefizienz (kombiniert, Antikörper oder andere Ätiologie) (33), hochdosierte systemische Kortikosteroidtherapie (29); Behandlung mit immunsuppressiver Chemotherapie (20), Organ- oder Knochenmarktransplantation (16), andere immunsuppressive Therapie (15) und HIV-Infektion (8). Das Sicherheitsprofil von Nirsevimab entsprach dem erwarteten Profil für eine Population von immungeschwächten Kindern sowie dem Sicherheitsprofil von Nirsevimab bei Termingeborenen und Frühgeborenen mit GA ≥29 Wochen (D5290C00003 und MELODY).

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht die Möglichkeit einer Immunogenität. Der Nachweis einer Antikörperentwicklung hängt in hohem Mass von der Sensitivität und Spezifität des Tests ab. Zudem kann die beobachtete Inzidenz der Antikörper (einschliesslich neutralisierender Antikörper) in einem Test von mehreren Faktoren beeinflusst werden, z.B. von der Testmethodik, Probenhandhabung, Zeitpunkt der Probengewinnung, Begleitmedikamenten und von einer zugrundeliegenden Krankheit. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Nirsevimab in den nachstehend beschriebenen Studien mit der Inzidenz von Antikörpern in anderen Studien oder gegen andere Arzneimittel irreführend sein.

In den Studien D5290C00003 und MELODY wurden Anti-Drug-Antikörper (ADA) gegen Nirsevimab bei 148/2493 (5,9 %) Säuglingen, die Nirsevimab im empfohlenen Dosierungsschema erhielten, während des Zeitraums von 361 Tagen nach der Gabe nachgewiesen, und 110/148 (74,3 %) der ADA-positiven Säuglinge hatten Anti-Drug-Antikörper (ADA) gegen die YTE-Domäne. In MELODY wurden 26/121 (21,5 %) der ADA-positiven Säuglinge positiv auf Nirsevimab-neutralisierende Antikörper getestet.

In MEDLEY wurden bei 32/587 (5,5 %) Säuglingen, die in ihrer ersten RSV-Saison eine Einmaldosis Nirsevimab erhielten, im Verlauf von 361 Tagen nach der Gabe ADA nachgewiesen. Von den 32 ADA-positiven Säuglingen hatten 2 (6,3 %) Nirsevimab-neutralisierende ADA und 29 (90,6 %) wurden positiv auf ADA gegen die YTE-Domäne getestet. Von 180 Säuglingen, die Nirsevimab in zwei aufeinanderfolgenden RSV-Saisons erhielten, wurden 8 (4,4 %) bzw. 13 (7,2 %) in der ersten bzw. zweiten RSV-Saison zum ersten Mal ADA-positiv. Von den 13 ADA-positiven Säuglingen in der zweiten RSV-Saison hatten 8 (61,5 %) Anti-YTE-ADA und einer (7,7 %) hatte neutralisierende ADA.

In MUSIC wurden bei 11/97 Kindern (11,3 %), die Nirsevimab in ihrer ersten oder zweiten RSV-Saison erhielten, im Verlauf von 361 Tagen nach der Gabe Anti-Nirsevimab-Antikörper nachgewiesen. Von den 11 ADA-positiven Säuglingen hatte einer (9,1 %) neutralisierende ADA und alle waren positiv für ADA gegen die YTE-Domäne.

Die Entwicklung von ADA gegen Nirsevimab scheint keine klinisch relevanten Auswirkungen auf dessen Clearance (bis zu 5 Monaten), Wirksamkeit oder Sicherheit zu haben. Probanden, die ADA entwickelten, hatten an Tag 361 geringere Nirsevimab-Konzentrationen als Probanden, die Nirsevimab erhielten und ADA-negativ waren.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit einer Überdosierung von Nirsevimab vor.

Es gibt keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung von Nirsevimab. Im Fall einer Überdosierung sollten die Patienten auf das Auftreten von unerwünschten Reaktionen überwacht werden, und es muss eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J06BD08

Wirkungsmechanismus

Nirsevimab ist ein rekombinanter, neutralisierender, humaner langwirksamer monoklonaler Immunglobulin-G1-kappa (IgG1κ)-Antikörper gegen die Präfusionskonformation des Fusionsproteins des Respiratorischen Synzytial-Virus (RSV-F-Protein), der mit einer dreifachen Aminosäuresubstitution (YTE) in der Fc-Region modifiziert wurde, um die Serumhalbwertzeit zu verlängern. Nirsevimab bindet an ein hochkonserviertes Epitop an der Antigenbindungstelle Ø des Präfusionsproteins mit Dissoziationskonstanten K_D = 0,12 nM bzw. K_D = 1,22 nM für die -Untergruppen RSV-A bzw. RSV-B. Nirsevimab hemmt den entscheidenden Membranfusionsschritt im Prozess des Viruseintritts, neutralisiert das Virus und blockiert die Zellfusion.

Pharmakodynamik

Antivirale Aktivität

Die Neutralisationsaktivität von Nirsevimab gegenüber RSV wurde in Zellkultur in einem Dosis-Wirkungs-Modell mit kultivierten Hep-2-Zellen ermittelt. Nirsevimab neutralisierte RSV-A- und RSV-B-Isolate mit medianen EC50-Werten von 3,2 ng/ml (Bereich 0,48 bis 15 ng/ml) bzw. 2,9 ng/ml (Bereich 0,3 bis 59,7 ng/ml). Die klinischen RSV-Isolate (70 RSV A und 49 RSV B) wurden zwischen 2003 und 2017 von Personen in den Vereinigten Staaten von Amerika, Australien, den Niederlanden, Italien, China und Israel entnommen und kodierten die häufigsten RSV-F-Sequenzpolymorphismen, die unter den zirkulierenden Stämmen gefunden wurden.

Nirsevimab zeigte in vitro eine Bindung an immobilisierte humane Fc_Υ-Rezeptoren (FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB und FcγRIII) und eine gleichwertige neutralisierende Aktivität im Vergleich zu den parentalen monoklonalen Antikörpern, IG7 und IG7-TM (Fc-Region modifiziert zur Reduktion der Fc-Rezeptorbindung und der Effektorfunktion). In einem Tiermodell mit RSV-infizierten Baumwollratten zeigten IG7 und IG7-TM eine vergleichbare dosisabhängige Verringerung der RSVReplikation in der Lunge und den Nasenmuscheln, was stark darauf hindeutet, dass der Schutz vor einer RSV-Infektion eher von der Neutralisationsaktivität von Nirsevimab abhängig ist als von einer Fc-vermittelten Effektorfunktion.

Antivirale Resistenz

In der Zellkultur

Escape-Varianten wurden nach drei Passagen in der Zellkultur von RSV-A2- und RSV-B9320-Stämmen in Gegenwart von Nirsevimab selektiert. Rekombinante RSV-A-Varianten, die eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Nirsevimab aufwiesen, waren Varianten mit den identifizierten Substitutionen N67I: N208Y (103-fach gegenüber der Referenz). Rekombinante RSV-B-Varianten, die eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Nirsevimab aufwiesen, waren Varianten mit den identifizierten Substitutionen N208D (> 90'000-fach), N208S (> 24'000-fach), K68N:N201S (> 13'000-fach) oder K68N:N208S (> 90'000-fach). Alle resistenzassoziierten Substitutionen, die bei Neutralisations-Escape-Varianten identifiziert wurden, befanden sich in der Nirsevimab-Bindungsstelle (Aminosäuren 62-69 und 196-212) und reduzierten, wie gezeigt wurde, die Bindungsaffinität für das RSV-Fusionsprotein.

In klinischen Studien

In MELODY, MEDLEY und MUSIC wurden zu keinem Probenahmezeitpunkt bekannte Resistenz-assoziierte Substitutionen mit einer Häufigkeit von ≥25 % festgestellt. Die phänotypische Testung auf neuartige Substitutionen läuft noch.

In D5290C00003 (in der eine Einmaldosis von 50 mg Beyfortus verabreicht wurde) hatten 2 von 40 Probanden mit RSV-Infektionen, die einer der Falldefinitionen entsprachen, eine Variante, die Nirsevimab-Resistenz-assoziierte Substitutionen enthielt. Die zwei Probanden erhielten weniger als die empfohlene Nirsevimab-Dosis und hatten RSV-B-Varianten mit den gleichzeitig auftretenden Substitutionen I64T+K68E+I206M+Q209R oder einer N208S-Substitution. Die Substitutionen I64T, K68E und N208S zeigen einzeln eine geringere Empfindlichkeit gegenüber Nirsevimab (> 496-fache, > 283-fache bzw. > 387-fache Veränderung). In der Placebogruppe hatte kein Teilnehmer ein RSV-Isolat, das Nirsevimab-Resistenz-assoziierte Substitutionen enthielt.

In MELODY wurde eine RSV-B-Variante mit der Bindungsstellen-Substitution L204S (keine phänotypischen Daten) gleichzeitig mit den Substitutionen I206M+Q209R+S211N (< 5-fach) mit einer Häufigkeit von ≥25 % bei einem Probanden nachgewiesen, der Beyfortus bis zum Tag 150 erhielt. Eine RSV-B-Variante mit den I64T+K68E-Substitutionen (> 280-fach) in einer Häufigkeit von < 25 % wurde bei einem Probanden nachgewiesen, der Beyfortus bis zum Tag 150 erhielt.

Nirsevimab behielt seine Aktivität gegenüber rekombinanten RSV mit Palivizumab-Resistenz-assoziierten Substitutionen, die in molekularen epidemiologischen Studien und in Neutralisations-Escape-Varianten von Palivizumab identifiziert wurden. Varianten, die gegenüber Nirsevimab resistent sind, weisen möglicherweise eine Kreuzresistenz gegenüber anderen monoklonalen Antikörpern auf, die gegen das F-Protein von RSV gerichtet sind.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Beziehung(en)

In D5290C00003 und MELODY (primäre Kohorte) wurde eine positive Korrelation zwischen einer Serum-AUC (basierend auf der initialen Clearance) über 12,8 mg*Tag/ml und einer niedrigeren Inzidenz von MA RSV-LRTI beobachtet. Das empfohlene Dosierungsschema einer i. m. Dosis von 50 mg oder 100 mg für Säuglinge in ihrer ersten RSV-Saison und einer i. m. Dosis von 200 mg für Kinder vor ihrer zweiten RSV-Saison wurde auf der Basis dieser Ergebnisse gewählt.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Beyfortus wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studien (D5290C00003 und MELODY) zur Prophylaxe von RSV-LRTI bei Termingeborenen und Frühgeborenen (GA ≥29 Wochen), die in ihre erste RSV-Saison kamen, beurteilt. Die Sicherheit und Pharmakokinetik (PK) von Beyfortus wurde ausserdem in einer randomisierten, doppelblinden, Palivizumab kontrollierten, multizentrischen Studie (MEDLEY) bei Säuglingen mit erhöhtem Risiko für eine schwere RSV-Erkrankung, darunter extrem früh Geborene (GA < 29 Wochen) und Säuglinge mit CLD des Frühgeborenen oder hämodynamisch relevanter CHD, vor ihrer ersten RSV-Saison, sowie Kindern mit CLD oder CHD vor ihrer zweiten RSV-Saison untersucht.

Ausserdem wurde die Sicherheit und PK von Beyfortus in einer offenen, unkontrollierten, multizentrischen Einzeldosis-Studie (MUSIC) bei immungeschwächten Kindern im Alter von ≤24 Monaten untersucht.

Wirksamkeit gegen MA RSV-LRTI, Hospitalisierung wegen MA RSV-LRTI und sehr schwere MA RSV-LRTI bei Termingeborenen und Frühgeborenen (D5290C00003 und MELODY)- erste RSV Saison

In D5290C00003 wurden insgesamt 1453 sehr und mässig früh Geborene (GA ≥29 bis < 35 Wochen) vor ihrer ersten RSV-Saison (2:1) für eine i. m. Einzeldosis von 50 mg Beyfortus oder Placebo randomisiert. Zum Zeitpunkt der Randomisierung wiesen 20,3 % ein GA von ≥29 bis < 32 Wochen auf; 79,7 % wiesen ein GA von ≥32 bis < 35 Wochen auf; 52,4 % waren männlichen Geschlechts; 72,2 % waren kaukasischer Abstammung; 17,6 % waren afrikanischer Abstammung; 1,0 % waren asiatischer Abstammung; 59,5 % wogen < 5 kg. Das mediane Alter betrug 2,80 Monate (Bereich: 0,1 bis 11,9 Monate); 17,3 % waren ≤1,0 Monat, 53,2 % waren ≤3,0 Monate alt; 32,6 % waren > 3,0 bis ≤6,0 Monate alt, und 14,2 % waren > 6,0 Monate alt.

In MELODY (primäre Kohorte) wurden insgesamt 1490 Termingeborene und späte Frühgeborene (GA ≥35 Wochen) vor ihrer ersten RSV-Saison im Verhältnis 2:1 für die Behandlung mit einer i. m. Einzeldosis Beyfortus (50 mg Beyfortus bei < 5 kg Körpergewicht oder 100 mg Beyfortus bei ≥5 kg Körpergewicht zum Zeitpunkt der Gabe) oder mit Placebo randomisiert. Zum Zeitpunkt der Randomisierung wiesen 14,0 % ein GA von ≥35 bis < 37 Wochen auf; 86,0 % wiesen ein GA von ≥37 Wochen auf; 51,6 % waren männlichen Geschlechts; 53,5 % waren kaukasischer Abstammung; 28,4 % waren afrikanischer Abstammung; 3,6 % waren asiatischer Abstammung; 40,0 % wogen < 5 kg. Das mediane Alter betrug 2,6 Monate (Bereich: 0,03 bis 11,10 Monate); 24,5 % ≤1,0 Monate, 57,9 % waren ≤3,0 Monate alt; 32,1 % waren > 3,0 bis ≤6,0 Monate alt, und 10,0 % waren > 6,0 Monate alt.

Säuglinge/Kleinkinder mit einer chronischen Lungenerkrankung/bronchopulmonalen Dysplasie oder einem angeborenen Herzfehler (ausgenommen Säuglinge/Kleinkinder mit unkompliziertem angeborenem Herzfehler) in der Anamnese waren von den Studien ausgeschlossen.

Die demografischen Merkmale und die Ausgangsmerkmale waren in beiden Studien vergleichbar zwischen der Beyfortus- und der Placebogruppe.

Der primäre Endpunkt in D5290C00003 und MELODY (primäre Kohorte) war die Inzidenz von medizinisch behandelten Infektionen der unteren Atemwege (inklusive Hospitalisierung), verursacht durch RT PCR bestätigtes RSV (MA RSV-LRTI) und charakterisiert vorwiegend durch Bronchiolitis oder Pneumonie bis 150 Tage nach der Behandlung. Zeichen von LRTI waren definiert als das Vorliegen eines der folgenden Befunde bei der körperlichen Untersuchung als Hinweis auf eine Beteiligung der unteren Atemwege (z.B. Brummen, Rasselgeräusche, Knistern oder Giemen) und mindestens eines Zeichens des klinischen Schweregrades (erhöhte Atemfrequenz, Hypoxämie, akute hypoxische oder ventilatorische Insuffizienz, neu beginnende Apnoe, Nasenflügeln, Retraktionen, exspiratorisches Stöhnen oder Dehydratation infolge von Atemnot).

In beiden Studien separat zeigte Beyfortus jeweils eine Wirksamkeit bei Termingeborenen und Frühgeborenen (GA ≥29 Wochen) in ihrer ersten RSV-Saison (Tabelle 2).

Tabelle 2: Wirksamkeit gegen MA RSV-LRTI bei Termingeborenen und Frühgeborenen bis 150 Tage nach Behandlung in D5290C00003 und MELODY (primäre Kohorte)

^a Basierend auf der relativen Risikoreduktion versus Placebo. Vorgegebene Multiplizität kontrolliert.

Subgruppenanalysen des primären Wirksamkeitsendpunktes nach Gestationsalter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit und Region zeigten, dass die Ergebnisse allgemein der Gesamtpopulation entsprachen.

Die Hospitalisierungsinzidenz bei Säuglingen mit MA RSV-LRTI wurde beurteilt. Die RSV-Hospitalisierung war definiert als Hospitalisierung wegen LRTI mit einem positiven RSV-Test oder Verschlechterung des Respirationsstatus und positiver RSV-Test bei einem bereits hospitalisierten Patienten. Sehr schwere MA RSV-LRTI war definiert als MA RSV-LRTI mit Hospitalisierung und Notwendigkeit der Sauerstofftherapie oder intravenösen (i. v.) Flüssigkeitszufuhr.

Die Wirksamkeit von Beyfortus in D5290C00003 und MELODY (primäre Kohorte) bei Termingeborenen und Frühgeborenen (GA ≥29 Wochen) in ihrer ersten RSV-Saison gegen MA RSV-LRTI mit Hospitalisierung ist in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3: Wirksamkeit bei Termingeborenen und Frühgeborenen gegen MA RSV-LRTI mit Hospitalisierung bis 150 Tage nach Behandlung in D5290C00003 und MELODY (primäre Kohorte)

^a Basierend auf der relativen Risikoreduktion versus Placebo.

^b Vorgegebene Multiplizität kontrolliert; p-Wert < 0,001.

Wirksamkeit gegen MA RSV-LRTI bei Säuglingen und Kindern, die anfällig für eine schwere RSV-Erkrankung sind (MEDLEY und MUSIC) (durch Extrapolation ermittelt, siehe auch «Pharmakokinetik»)

In MEDLEY wurden insgesamt 925 Säuglinge mit erhöhtem Risiko für eine schwere RSV-Erkrankung randomisiert, darunter Säuglinge mit CLD oder CHD und Frühgeborene mit GA < 35 Wochen, vor ihrer ersten RSV-Saison. Die Kinder erhielten eine i. m. Einzeldosis (2:1) Beyfortus (50 mg Beyfortus bei < 5 kg Körpergewicht oder 100 mg Beyfortus bei ≥5 kg Körpergewicht zum Zeitpunkt der Gabe), gefolgt von 4 einmal monatlichen i. m. Dosen Placebo oder 5 einmal monatlichen i. m. Dosen von 15 mg/kg Palivizumab. Zum Zeitpunkt der Randomisierung wiesen 21,6 % ein GA von < 29 Wochen auf; 21,5 % wiesen ein GA von ≥29 bis < 32 Wochen auf; 41,9 % wiesen ein GA von ≥32 bis < 35 Wochen auf; 14,9 % wiesen ein GA von ≥35 Wochen auf. Von diesen Säuglingen hatten 23,6 % eine CLD; 11,2 % hatten eine CHD; 53,5 % waren männlichen Geschlechts; 79,2 % waren kaukasischer Abstammung; 9,5 % waren afrikanischer Abstammung; 5,4 % waren asiatischer Abstammung; 56,5 % wogen < 5 kg. Das mediane Alter betrug 3,46 Monate (Bereich: 0,07 bis 12,25 Monate); 11,4 % waren ≤1,0 Monate alt, 45,2 % waren ≤3,0 Monate alt; 33,6 % waren > 3,0 Monate bis ≤6,0 Monate alt, und 21,2 % waren > 6,0 Monate alt.

Kinder mit erhöhtem Risiko aufgrund CLD oder CHD im Alter von ≤24 Monaten blieben für eine zweite RSV-Saison in der Studie. Kinder, die Beyfortus während ihrer ersten RSV-Saison erhielten, bekamen vor ihrer zweiten RSV-Saison (180) eine zweite Einzeldosis von 200 mg Beyfortus, gefolgt von 4 einmal monatlichen i. m. Dosen Placebo. Kinder, die während ihrer ersten RSV-Saison Palivizumab erhielten, wurden vor ihrer zweiten RSV-Saison im Verhältnis 1:1 entweder für Beyfortus oder für die Palivizumab-Gruppe randomisiert. Die Kinder in der Beyfortus-Gruppe (40) erhielten eine Einzeldosis von 200 mg, gefolgt von 4 einmal monatlichen i. m. Dosen Placebo. Die Kinder in der Palivizumab-Gruppe (42) erhielten 5 einmal monatliche i. m. Dosen von 15 mg/kg Palivizumab. Von diesen Kindern hatten 72,1 % eine CLD und 30,9 % eine CHD; 57,6 % waren männlichen Geschlechts; 85,9 % waren kaukasischer Abstammung; 4,6 % waren afrikanischer Abstammung; 5,7 % waren asiatischer Abstammung; und 2,3 % wogen < 7 kg. Die demografischen Merkmale und die Ausgangsmerkmale waren zwischen den Gruppen (Beyfortus/Beyfortus, Palivizumab/Beyfortus und Palivizumab/Palivizumab) vergleichbar.

Die Wirksamkeit von Beyfortus bei Säuglingen mit erhöhtem Risiko für eine schwere RSV-Erkrankung, darunter auch extrem früh Geborene (GA < 29 Wochen) und Säuglinge mit CLD oder CHD, und bei Kindern mit CLD oder CHD im Alter von ≤ 24 Monaten vor ihrer zweiten RSV-Saison wird durch Extrapolation der Wirksamkeit von Beyfortus in D5290C00003 und MELODY basierend auf der PK-Exposition bestimmt (siehe «Pharmakokinetik»). In MEDLEY betrug die Inzidenz von MA RSV-LRTI in der ersten RSV-Saison bis 150 Tage nach der Behandlung 0,6 % (4/616) in der Beyfortus-Gruppe und 1,0 % (3/309) in der Palivizumab-Gruppe. Es traten keine Fälle von MA RSV-LRTI bis 150 Tage nach Behandlung mit Beyfortus oder Palivizumab in der zweiten RSV-Saison auf.

In MUSIC wird die Wirksamkeit bei 100 immungeschwächten Säuglingen und Kindern im Alter von ≤24 Monaten, die die empfohlene Dosis Beyfortus erhielten, durch Extrapolation der Wirksamkeit von Beyfortus in D5290C00003 und MELODY basierend auf der PK-Exposition bestimmt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Die Studie umfasste Patienten mit mindestens einer der folgenden Bedingungen: Immundefizienz (kombiniert, Antikörper oder eine andere Ätiologie) (33); systemische hochdosierte Kortikosteroidtherapie (29); Erhalt einer immunsuppressiven Chemotherapie (20); Organ- oder Knochenmarktransplantation (16); andere immunsuppressive Therapie (15) und HIV-Infektion (8).

Dauer des Schutzes

Basierend auf klinischen Daten und PK-Daten beträgt die Dauer des Schutzes nach Anwendung von Nirsevimab mindestens 5 Monate.

Pharmakokinetik

Die PK-Eigenschaften von Nirsevimab basieren auf Daten einzelner Studien und populationspharmakokinetischen Analysen. Die PK von Nirsevimab war bei Kindern und Erwachsenen nach Verabreichung von klinisch relevanten i. m. Dosen über einen Dosisbereich von 25 mg bis 300 mg dosisproportional.

Absorption

Die geschätzte Resorptionshalbwertszeit nach i.m. Verabreichung betrug 1,7 Tage, und die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit betrug 85 % basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen. Die mediane Zeit bis zum Erreichen der Höchstkonzentration betrug 6 Tage (Bereich: 1 bis 28 Tage).

Distribution

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug das geschätzte zentrale und periphere Verteilungsvolumen von Nirsevimab für einen Säugling mit einem Körpergewicht von 5 kg 249 ml bzw. 241 ml. Das Verteilungsvolumen nimmt mit steigendem Körpergewicht zu.

Metabolismus

Nirsevimab ist ein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper, der durch proteolytische Enzyme, die im Körper weit verbreitet sind, abgebaut und nicht durch Leberenzyme metabolisiert wird.

Elimination

Als typischer monoklonaler Antikörper wird Nirsevimab durch intrazellulären Katabolismus eliminiert, und es gibt keine Hinweise auf eine zielmolekülvermittelte Clearance in den klinisch geprüften Dosen.

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug die geschätzte Clearance von Nirsevimab 3,42 ml/Tag für einen 5 kg schweren Säugling, und die terminale Halbwertszeit lag bei ca. 71 Tagen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ethnie

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse zeigte sich keine klinisch relevante Wirkung der ethnischen Zugehörigkeit auf die PK von Nirsevimab.

Nierenfunktionsstörung

Als typischer monoklonaler IgG-Antikörper wird Nirsevimab aufgrund seines grossen Molekulargewichts nicht renal ausgeschieden; deshalb ist kein Einfluss einer veränderten Nierenfunktion auf die Clearance von Nirsevimab zu erwarten. In klinischen Studien wurde jedoch bei einem Teilnehmer mit nephrotischem Syndrom eine erhöhte Clearance von Nirsevimab beobachtet.

Leberfunktionsstörung

Monoklonale IgG-Antikörper werden nicht primär über die Leber eliminiert. In klinischen Studien wurde jedoch bei einigen Teilnehmern mit chronischer Lebererkrankung, die mit einem Proteinverlust einhergehen kann, eine erhöhte Clearance von Nirsevimab beobachtet.

Säuglinge und Kinder, die anfällig für eine schwere RSV-Erkrankung sind

Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen zeigte sich kein wesentlicher Einfluss von CLD oder CHD auf die PK von Nirsevimab. Die Serumkonzentrationen am Tag 151 in MEDLEY waren vergleichbar mit jenen in MELODY.

Bei extrem früh Geborenen (GA < 29 Wochen) vor ihrer ersten RSV-Saison und Kindern mit CLD oder CHD vor ihrer ersten oder zweiten RSV-Saison (MEDLEY) wurden die vorgegebenen Akzeptanzkriterien für die Extrapolation erfüllt; > 80 % der Säuglinge/Kinder erreichten nach einer Einzeldosis Nirsevimab-Expositionen, die mit einem RSV-Schutz verbunden sind.

Die Serumexpositionen bei Kindern mit Immunschwäche (MUSIC) waren vergleichbar mit den Werten bei gesunden Säuglingen in MELODY.

In MUSIC erreichten 71,7 % (33/46) der immungeschwächten Säuglinge/Kleinkinder vor ihrer ersten RSV-Saison und 78,0% (39/50) vor ihrer zweiten RSV-Saison Nirsevimab-Expositionen, die mit einem RSV-Schutz verbunden waren. Bei 14 Probanden (14%) wurde ein rascher Abfall der Nirsevimab-Serumkonzentration bis Tag 151 beobachtet. Der schnelle Abfall der Nirsevimab-Serumkonzentration könnte mit einem Proteinverlustzustand zusammenhängen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Gewebe-Kreuzreaktivitätsstudien mit menschlichen Geweben, darunter juvenile, neonatale und fetale Gewebe, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Da Nirsevimab ein monoklonaler Antikörper ist, wurden keine Studien zur Genotoxizität, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Beyfortus kann bei Raumtemperatur (20 °C - 25 °C) für maximal 8 Stunden aufbewahrt werden. Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank muss Beyfortus innerhalb von 8 Stunden angewendet oder verworfen werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Aufbewahrungsbedingungen nach Entnahme aus der Kühlung siehe Abschnitt «Haltbarkeit».

Die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht einfrieren, schütteln oder Hitze aussetzen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Jede Beyfortus Fertigspritze ist nur zum Einmalgebrauch bestimmt.

Überprüfen Sie Beyfortus vor der Verabreichung per Augenschein auf Schwebstoffe und Verfärbung. Beyfortus ist eine klare bis opaleszente, farblose bis gelbe Lösung. Injizieren Sie Beyfortus nicht, wenn die Lösung trübe oder verfärbt ist oder wenn sie grosse Partikel oder Fremdstoffe enthält.

Verwenden Sie die Beyfortus-Fertigspritze nicht, wenn sie fallen gelassen oder beschädigt wurde, wenn das Sicherheitssiegel der Verpackung gebrochen ist oder wenn das Verfalldatum («EXP») abgelaufen ist.

Anwendungshinweise

Beyfortus ist als 50-mg- und 100-mg-Fertigspritze erhältlich. Überprüfen Sie die Etiketten auf dem Beyfortus-Umkarton und der Fertigspritze, um sich zu vergewissern, dass Sie die richtige Fertigspritze mit der benötigten Menge von 50 mg oder 100 mg gewählt haben.

Komponenten der Fertigspritze siehe Abbildung 1.

Abbildung 1: Komponenten der Luer-Lock-Fertigspritze

Schritt 1: Halten Sie die Spritze am Luer-Lock-Ansatz in einer Hand (nicht an der Kolbenstange oder am Spritzenkörper halten) und schrauben Sie mit der anderen Hand die Spritzenkappe gegen den Uhrzeigersinn ab.

Schritt 2: Bringen Sie eine Luer-Lock-Nadel an der Fertigspritze an, indem Sie die Nadel vorsichtig im Uhrzeigersinn auf die Fertigspritze drehen, bis Sie einen leichten Widerstand spüren.

Schritt 3: Halten Sie den Spritzenkörper mit einer Hand und ziehen Sie die Nadelschutzhülle vorsichtig mit der anderen Hand gerade ab. Halten Sie die Spritze nicht an der Kolbenstange, während Sie die Nadelschutzhülle abziehen, da sich sonst der Gummistopfen bewegt. Berühren Sie die Nadel nicht und vermeiden Sie jeden Kontakt der Nadel mit einer Oberfläche. Setzen Sie die Nadelschutzhülle nicht wieder auf und trennen Sie die Nadel nicht von der Spritze.

Schritt 4: Verabreichen Sie den gesamten Inhalt der Beyfortus Fertigspritze als intramuskuläre Injektion vorzugsweise in die anterolaterale Seite des Oberschenkels. Aufgrund des Risikos einer Schädigung des Ischiasnervs sollte der M. gluteus nicht routinemässig als Injektionsstelle gewählt werden.

Schritt 5: Entsorgen Sie die gebrauchte Spritze sofort zusammen mit der Nadel in einem Abwurfbehälter für Kanülen oder gemäss den lokalen Anforderungen.

Falls zwei Injektionen notwendig sind, wiederholen Sie die Schritte 1–5 an einer anderen Injektionsstelle.

Zulassungsnummer

69039 (Swissmedic)

Packungen

Silikonisierte Fertigspritze aus Glas vom Typ 1 mit Luer-Lock-Ansatz und einem FluroTec beschichteten Kolbenstopfen.

Jede Fertigspritze enthält 0,5 ml oder 1 ml Lösung.

·1 Fertigspritze ohne Nadel.

·1 Fertigspritze mit zwei separaten Nadeln unterschiedlicher Grösse. Alle Nadeln sind steril und nur zum Einmalgebrauch bestimmt.

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier

Stand der Information

September 2023