AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Vydura^®

Pfizer AG

Composizione

Principi attivi

Rimegepantum (ut rimegepanti hemisulfas sesquihydricus).

Sostanze ausiliarie

Gelatina, mannitolum (E 421), aromatica (mentha cum alcohol benzylicus), sucralosum.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Liofilizzato orale.

Un liofilizzato orale contiene 75 mg di rimegepant (come rimegepant emisolfato sesquidrato).

Il liofilizzato orale è di colore da bianco a biancastro, di forma rotonda, con diametro di 14 mm e impresso il simbolo .

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Vydura viene utilizzato per

·La terapia acuta degli attacchi di emicrania con o senza aura negli adulti.

·Il trattamento profilattico dell'emicrania episodica negli adulti, laddove indicato.

Posologia/Impiego

L'indicazione alla terapia deve essere posta da un medico con esperienza nel campo del trattamento dell'emicrania, che dovrà accompagnare il paziente nel prosieguo del trattamento.

Terapia acuta dell'emicrania

La dose raccomandata è di 75 mg di rimegepant, al bisogno, una volta al giorno.

Profilassi dell'emicrania

La dose raccomandata è di 75 mg di rimegepant a giorni alterni.

La dose massima giornaliera è di 75 mg di rimegepant.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

L'assunzione di un'ulteriore dose di rimegepant entro 48 h deve essere evitata in caso di uso concomitante di moderati inibitori del CYP3A4 o potenti inibitori della P-gp (cfr. «Interazioni»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun adeguamento della dose in pazienti con funzionalità epatica lievemente (Child-Pugh A) o moderatamente (Child-Pugh B) ridotta. Le concentrazioni plasmatiche di rimegepant (AUC del principio attivo non legato) sono risultate significativamente più elevate in pazienti con funzionalità epatica fortemente ridotta (Child-Pugh C) (cfr. «Farmacocinetica»). L'uso di rimegepant deve essere evitato in pazienti con funzionalità epatica fortemente ridotta.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun adeguamento della dose in pazienti con funzionalità renale lievemente, moderatamente o fortemente ridotta. Una funzionalità renale fortemente ridotta ha portato a un aumento >2 volte dell'AUC del principio attivo non legato, ma di meno del 50% dell'AUC totale (cfr. «Farmacocinetica»). Si raccomanda cautela in caso di uso frequente in pazienti con funzionalità renale fortemente ridotta. Rimegepant non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale terminale e in pazienti dializzati. L'uso di rimegepant deve essere evitato in pazienti con insufficienza renale terminale (ClCr <15 ml/min).

Pazienti anziani

Sono disponibili esperienze solo limitate con rimegepant in pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Un adeguamento della dose non è necessario, in quanto la farmacocinetica di rimegepant non è influenzata dall'età (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono dimostrate. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Vydura è per uso orale.

Vydura può essere assunto con o senza cibo.

Vydura deve essere posizionato sopra o sotto la lingua. Si scioglie in bocca e può essere assunto senza liquidi.

I pazienti devono essere avvisati della necessità di aprire il blister con le mani asciutte e rimandati al foglietto illustrativo per le istruzioni d'uso complete.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie di Vydura.

Avvertenze e misure precauzionali

Reazioni da ipersensibilità, incluse dispnea ed eruzione cutanea, si sono verificate in meno dell'1% dei pazienti trattati con rimegepant in studi clinici (cfr. «Effetti indesiderati»). Reazioni da ipersensibilità, inclusa ipersensibilità grave, possono verificarsi anche giorni dopo l'assunzione. Se si verifica una reazione da ipersensibilità, è necessario interrompere rimegepant e avviare una terapia adeguata.

Vydura non è consigliato:

·in pazienti con funzionalità epatica fortemente ridotta (cfr. «Posologia/impiego»);

·in pazienti con insufficienza renale terminale (ClCr <15 ml/min) (cfr. «Posologia/impiego»);

·in caso di uso concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 (cfr. «Interazioni»);

·in caso di uso concomitante con induttori potenti o moderati del CYP3A4 (cfr. «Interazioni»).

Pazienti non valutati negli studi clinici di Fase 3

I pazienti con malattie cardiovascolari non controllate, instabili o recentemente diagnosticate, come cardiopatia ischemica, vasospasmi delle arterie coronarie e ischemia cerebrale sono stati esclusi dalla partecipazione agli studi clinici di Fase 3. In particolare, sono stati esclusi dalla partecipazione i pazienti con infarto miocardico, sindrome coronarica acuta, intervento coronarico percutaneo, intervento cardiaco, ictus o attacchi ischemici transitori nei 6 mesi (24 settimane) precedenti lo screening dello studio.

In questi pazienti, l'uso di Vydura deve avvenire con cautela.

Cefalea causata da uso eccessivo di farmaco (MOH, medication overuse headache)

L'uso eccessivo di medicamenti contro la cefalea può causare il peggioramento della cefalea stessa. Sebbene non vi siano prove che l'assunzione di rimegepant una volta al giorno possa portare a MOH, la diagnosi di MOH deve essere comunque sospettata nei pazienti che presentano cefalee regolari o quotidiane nonostante o a causa dell'assunzione regolare di medicamenti contro la cefalea acuta. Se si accerta o si sospetta che sia questo il caso, si deve consultare un medico e interrompere il trattamento.

Interazioni

Rimegepant è un substrato del CYP3A4 e dei trasportatori di efflusso P-glicoproteina (P-gp) e proteina di resistenza del cancro della mammella (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) (cfr. «Farmacocinetica»).

Interazioni farmacocinetiche

Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica di rimegepant

Inibitori del CYP3A4

Gli inibitori del CYP3A4 aumentano le concentrazioni plasmatiche di rimegepant. L'uso concomitante di rimegepant e potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. claritromicina, itraconazolo, ritonavir) non è consigliato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). L'uso concomitante di rimegepant e itraconazolo ha portato a un aumento significativo dell'esposizione a rimegepant (4 volte per l'AUC e 1.5 volte per la C_max).

L'uso concomitante di rimegepant con medicamenti che sono moderati inibitori del CYP3A4 (ad es. diltiazem, eritromicina, fluconazolo) può aumentare l'esposizione a rimegepant. L'uso concomitante di rimegepant e fluconazolo ha portato a un aumento delle esposizioni a rimegepant (1.8 volte per l'AUC) senza influsso rilevante sulla C_max. L'assunzione di un'ulteriore dose di rimegepant entro 48 h deve essere evitata in caso di uso concomitante di moderati inibitori del CYP3A4 (ad es. fluconazolo) (cfr. «Posologia/impiego»).

Induttori del CYP3A4

Gli induttori del CYP3A4 riducono le concentrazioni plasmatiche di rimegepant. L'uso concomitante di rimegepant e potenti induttori del CYP3A4 (ad es. fenobarbital, rifampicina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)) o moderati induttori del CYP3A4 (ad es. bosentan, efavirenz, modafinil) non è consigliato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). L'effetto dell'induzione del CYP3A4 può persistere fino a 2 settimane dopo l'interruzione dell'inibitore potente o moderato del CYP3A4. L'uso concomitante di rimegepant e rifampicina ha portato a una riduzione significativa dell'esposizione a rimegepant (riduzione dell'80% dell'AUC e del 64% della C_max), il che potrebbe portare a una perdita di efficacia.

Inibitori che inibiscono solo la P-gp e la BCRP

Gli inibitori dei trasportatori di efflusso P-gp e BCRP possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di rimegepant. L'assunzione di un'ulteriore dose di rimegepant entro 48 h deve essere evitata in caso di uso concomitante di potenti inibitori della P-gp (ad es. ciclosporina, verapamil, chinidina). L'uso concomitante di rimegepant e ciclosporina (un potente inibitore della P-gp e della BCRP) o chinidina (un inibitore selettivo della P-gp) ha portato a un aumento significativo dell'esposizione a rimegepant di entità simile (>50%, ma meno di 2 volte, per AUC e C_max). Pertanto, non si prevede un influsso clinicamente significativo dell'uso concomitante di rimegepant e inibitori della BCRP sull'esposizione a rimegepant.

Altri medicamenti

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative quando Vydura è stato usato in concomitanza con contraccettivi (norelgestromina, etinilestradiolo), midazolam (un substrato del CYP3A4), metformina (un substrato di MATE1) o sumatriptan.

Quando rimegepant è stato usato in concomitanza con sumatriptan (12 mg somministrati per via sottocutanea in 2 dosi da 6 mg ciascuna a distanza di 1 ora), nei volontari sani non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti nella pressione arteriosa a riposo rispetto alla somministrazione di sumatriptan da solo.

Studi in vitro

Metabolismo

Sulla base di studi in vitro, rimegepant non è un inibitore di CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 o UGT1A1 a concentrazioni clinicamente rilevanti. Tuttavia, rimegepant è un debole inibitore del CYP3A4 con inibizione tempo-dipendente. Rimegepant non è un induttore di CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Trasportatori

In vitro, rimegepant è un substrato dei trasportatori di efflusso P-gp e BCRP. Gli inibitori dei trasportatori di efflusso P-gp e BCRP potrebbero aumentare la concentrazione plasmatica di rimegepant (cfr. «Interazioni»).

Rimegepant non è un substrato di OATP1B1 o OATP1B3. In considerazione della sua bassa clearance renale, rimegepant non è stato classificato come substrato di OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 o MATE2-K.

Rimegepant non è un induttore di P-gp, BCRP, OAT1 o MATE2-K a concentrazioni clinicamente rilevanti. È un debole inibitore di OATP1B1 e OAT3.

Rimegepant è un inibitore di OATP1B3, OCT2 e MATE1. L'uso concomitante di rimegepant e metformina, un substrato del trasportatore MATE1, non ha portato a effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di metformina o sull'utilizzo del glucosio. A concentrazioni clinicamente rilevanti, non si prevedono interazioni farmacologiche cliniche per rimegepant con OTAP1B3 o OCT2.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Sono disponibili dati solo limitati sull'utilizzo di rimegepant in gravidanza. Gli studi sperimentali sugli animali hanno dimostrato che rimegepant non è embriocida e non è stato osservato alcun potenziale teratogeno a esposizioni clinicamente rilevanti (cfr. «Dati preclinici»). Per motivi precauzionali, l'uso di Vydura deve essere evitato durante la gravidanza.

Allattamento

In uno studio monocentrico condotto in 12 donne in fase di allattamento trattate con una singola dose di rimegepant da 75 mg, sono state rilevate concentrazioni minime di rimegepant nel latte materno. Si stima che la percentuale relativa di una dose materna che raggiunge il lattante sia inferiore all'1%. Non sono disponibili dati relativi agli effetti sulla produzione di latte materno. Gli effetti benefici dell'allattamento sullo sviluppo e la salute del lattante devono essere considerati unitamente all'esigenza clinica della madre di assumere Vydura e ai possibili effetti indesiderati di rimegepant o alla malattia di base della madre.

Fertilità

Gli effetti di rimegepant sulla fertilità umana non sono stati esaminati. Gli studi sperimentali sugli animali non hanno evidenziato effetti clinicamente rilevanti sulla fertilità femminile e maschile (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito. Vydura non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Sicurezza a lungo termine

La sicurezza a lungo termine di rimegepant è stata valutata in due studi di estensione in aperto della durata di un anno. 1'662 pazienti hanno ricevuto rimegepant per almeno 6 mesi e 740 pazienti hanno ricevuto rimegepant per 12 mesi come terapia acuta o come profilassi.

Riassunto del profilo di sicurezza

La nausea è stato l'effetto collaterale più comune per la terapia acuta (1.2%) e per la profilassi dell'emicrania (1.4%). Gli effetti collaterali sono stati per la maggior parte di gravità da lieve a moderata. L'ipersensibilità, incluse dispnea e grave eruzione cutanea, si è verificata in meno dell'1% dei pazienti trattati.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100).

Terapia acuta

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità, incluse dispnea e grave eruzione cutanea.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea.

Profilassi

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Reazioni da ipersensibilità

L'ipersensibilità, incluse dispnea e grave eruzione cutanea, si è verificata in meno dell'1% dei pazienti trattati in studi clinici. Reazioni da ipersensibilità possono manifestarsi anche giorni dopo l'uso ed è stata osservata ipersensibilità grave ritardata.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Sono disponibili esperienze cliniche solo limitate con il sovradosaggio di rimegepant. Non sono stati riportati sintomi in caso di sovradosaggio. Il trattamento del sovradosaggio di rimegepant deve prevedere misure di supporto generali, inclusi il monitoraggio dei segni vitali e l'osservazione delle condizioni cliniche del paziente. Non è disponibile un antidoto specifico per il trattamento del sovradosaggio di rimegepant. Dato l'elevato legame alle proteine sieriche, è improbabile che rimegepant possa essere eliminato in misura significativa con la dialisi.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N02CD06

Meccanismo d'azione

Rimegepant si lega in modo selettivo e con elevata affinità al recettore umano del peptide correlato al gene della calcitonina (Calcitonin Gene Related Peptide, CGRP), antagonizzando la funzione del recettore CGRP.

Farmacodinamica

Il legame tra l'attività farmacodinamica e il/i meccanismo/i attraverso cui rimegepant esplica i propri effetti non è noto.

Elettrofisiologia cardiaca

La somministrazione singola di rimegepant a una dose pari a 4 volte quella raccomandata non ha prolungato in misura clinicamente rilevante l'intervallo QT.

Efficacia clinica

Terapia acuta

L'efficacia di rimegepant per la terapia acuta dell'emicrania con e senza aura negli adulti è stata valutata in tre studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo (Studi 1-3). I pazienti sono stati istruiti a trattare l'emicrania con intensità della cefalea da moderata a severa. Era consentito il ricorso a medicamenti di soccorso (ossia FANS, paracetamolo e/o un antiemetico) 2 h dopo il trattamento iniziale. Altri tipi di medicamenti di soccorso, come i triptani, non erano consentiti nelle 48 h successive al trattamento iniziale. All'inizio dello studio, circa il 14% dei pazienti assumeva medicamenti preventivi per l'emicrania. Nessuno dei pazienti dello Studio 1 assumeva in concomitanza medicamenti preventivi che agiscono sulla via di segnalazione del peptide correlato al gene della calcitonina.

Le analisi di efficacia primaria sono state condotte in pazienti in trattamento per l'emicrania con dolore da moderato a severo. La libertà dal dolore era definita come una riduzione della cefalea moderata o severa fino all'assenza di cefalea, mentre la libertà dal sintomo più fastidioso (Most Bothersome Symptom, MBS) era definita come assenza di MBS autoidentificato (ossia fotofobia, fonofobia o nausea). Tra i pazienti che hanno riferito un MBS, il sintomo più comunemente citato era la fotofobia (54%), seguito da nausea (28%) e fonofobia (15%).

Nello Studio 1, la percentuale di pazienti che hanno raggiunto la libertà dalla cefalea 2 h dopo una singola dose e la libertà da MBS è stata significativamente superiore, dal punto di vista statistico, nei pazienti trattati con rimegepant rispetto ai pazienti trattati con placebo (Tabella 1). Inoltre, effetti statisticamente significativi di rimegepant rispetto al placebo sono stati dimostrati per gli endpoint di efficacia (efficacy endpoint) aggiuntivi di sollievo dal dolore a 2 h, libertà sostenuta dal dolore da 2 a 48 h, uso di medicamenti di soccorso entro 24 h e capacità di normale funzionamento 2 h dopo l'assunzione. Il sollievo dal dolore era definito come una riduzione del dolore emicranico da moderato o severo a dolore lieve o inesistente. Gli studi di omologazione 2 e 3, in doppio cieco, controllati verso placebo per la valutazione di singoli attacchi di emicrania sono stati condotti in pazienti con emicrania che hanno ricevuto una forma farmaceutica bioequivalente a 75 mg di rimegepant.

Tabella 1: endpoint di efficacia dell'emicrania in studi sulla terapia acuta.

n=numero di responder/N=numero di pazienti nel gruppo di trattamento in questione

^a Valore p significativo al test gerarchico

MBS: sintomo più fastidioso

NS: non significativo al test gerarchico

La Figura 1 mostra la percentuale di pazienti che hanno raggiunto la libertà dal dolore emicranico entro 2 h dopo il trattamento nello Studio 1.

Figura 1: percentuale di pazienti che hanno raggiunto la libertà dalla cefalea entro 2 h nello Studio 1.

La Figura 2 mostra la percentuale di pazienti che hanno raggiunto la libertà da MBS entro 2 h nello Studio 1.

Figura 2: percentuale di pazienti che hanno raggiunto la libertà da MBS entro 2 h nello Studio 1.

In tutti e 3 gli studi, l'incidenza di fotofobia e fonofobia è diminuita 2 h dopo l'assunzione di rimegepant 75 mg rispetto al placebo.

Profilassi

L'efficacia di rimegepant come trattamento preventivo per l'emicrania è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (Studio 4).

Lo Studio 4 ha incluso adulti di sesso maschile e femminile con anamnesi di emicrania (con o senza aura) da almeno un anno. I pazienti avevano un'anamnesi di 4-18 attacchi di emicrania con dolore di intensità da moderata a severa in un arco temporale di 4 settimane nelle 12 settimane precedenti la visita di screening. Nei 28 giorni del periodo di osservazione che ha preceduto la randomizzazione allo studio, i pazienti avevano una media di 10.9 giorni di cefalea, fra cui una media di 10.2 giorni di emicrania. Nello studio, i pazienti sono stati randomizzati a un trattamento con rimegepant 75 mg (N=373) o placebo (N=374) per un massimo di 12 settimane. I pazienti sono stati istruiti ad assumere il trattamento loro assegnato una volta ogni due giorni (Every Other Day, EOD) per il periodo di trattamento di 12 settimane. I pazienti potevano assumere altre terapie acute per l'emicrania al bisogno (ad es. triptani, FANS, paracetamolo, antiemetici). Circa il 22% dei pazienti assumeva medicamenti preventivi contro l'emicrania all'inizio dello studio. I pazienti avevano la possibilità di partecipare a uno studio di estensione in aperto per ulteriori 12 mesi.

L'endpoint primario di efficacia dello Studio 4 era la variazione del numero medio di giorni di emicrania al mese (Monthly Migraine Days, MMD) nelle Settimane dalla 9 alla 12 della fase di trattamento in doppio cieco. Gli endpoint secondari comprendevano il raggiungimento di una riduzione ≥50% dei giorni mensili di emicrania con cefalea da moderata a severa rispetto al basale.

Rimegepant 75 mg a giorni alterni ha evidenziato miglioramenti statisticamente significativi negli endpoint chiave di efficacia rispetto al placebo, come riassunto nella Tabella 2 e illustrato graficamente nella Figura 3.

Tabella 2: endpoint chiave di efficacia nello Studio 4.

Figura 3: variazione rispetto al basale nei giorni mensili di emicrania nello Studio 4.

Dati a lungo termine

I pazienti che hanno partecipato allo Studio 4 avevano la possibilità di partecipare a uno studio di estensione in aperto per ulteriori 12 mesi. Nello studio di estensione in aperto, nel quale i pazienti hanno ricevuto rimegepant 75 mg a giorni alterni e, al bisogno, in giorni in cui non era previsto il trattamento, l'efficacia è stata mantenuta fino a 1 anno. Una parte dei partecipanti, composta da 203 pazienti, assegnati a rimegepant ha completato il periodo di trattamento complessivo di 16 mesi. In questi pazienti, la riduzione media complessiva del numero di MMD nel periodo di trattamento di 16 mesi rispetto al basale è stata in media di 6.2 giorni.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, rimegepant è assorbito e la concentrazione massima viene raggiunta dopo 1.5 h. Dopo una dose sovraterapeutica da 300 mg, la biodisponibilità orale assoluta di rimegepant è stata circa del 64%.

Influenza del cibo

L'assunzione di rimegepant dopo il consumo di un pasto ad alto o basso contenuto di grassi ha ritardato il T_max di 1-1.5 ore. Un pasto ad alto contenuto di grassi ha ridotto la C_max del 42-53% e l'AUC del 32-38%. Un pasto a basso contenuto di grassi ha ridotto la C_max del 36% e l'AUC del 28%. Negli studi clinici di sicurezza ed efficacia, rimegepant è stato somministrato indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

Il volume di distribuzione di rimegepant allo stato stazionario è di 120 l. Il legame alle proteine plasmatiche di rimegepant è di circa il 96%.

Metabolismo

Rimegepant è metabolizzato in primis dal CYP3A4 e, in misura minore, dal CYP2C9. Rimegepant è eliminato principalmente in forma immodificata (~77% della dose), senza metaboliti principali (ossia >10%) rilevati nel plasma.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione di rimegepant è di circa 11 ore nei soggetti sani. Dopo somministrazione orale di [¹⁴C]-rimegepant in soggetti sani di sesso maschile, il 78% della radioattività totale è stato recuperato nelle feci e il 24% nelle urine. Rimegepant immodificato è il singolo componente principale nelle feci (42%) e nelle urine (51%) escrete.

Linearità/non linearità

Dopo somministrazione orale singola, rimegepant mostra un aumento dell'esposizione più che proporzionale alla dose, apparentemente correlato a un aumento dose-dipendente della biodisponibilità.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di rimegepant basate su età, sesso, etnia, peso corporeo, stato di emicrania o genotipo di CYP2C9.

Disturbi della funzionalità epatica

In uno studio clinico specifico che ha confrontato la farmacocinetica di rimegepant in pazienti con funzionalità epatica lievemente, moderatamente o gravemente ridotta con quella di soggetti con funzionalità epatica normale (controlli abbinati sani), l'esposizione a rimegepant (AUC del principio attivo non legato) dopo una singola dose da 75 mg era 3.89 volte più alta in pazienti con funzionalità epatica gravemente ridotta (Child-Pugh classe C). Non sono emerse differenze clinicamente significative nell'esposizione a rimegepant in pazienti con funzionalità epatica lievemente (Child-Pugh classe A) e moderatamente (Child-Pugh classe B) ridotta rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale.

Disfunzioni renali

In uno studio clinico specifico che ha confrontato la farmacocinetica di rimegepant in pazienti con funzionalità renale lievemente (clearance della creatinina [ClCr] stimata 60-89 ml/min), moderatamente (ClCr 30-59 ml/min) e gravemente (ClCr 15-29 ml/min) ridotta con quella di soggetti con funzionalità renale normale (controlli sani aggregati), dopo una singola dose da 75 mg è stato osservato un aumento dell'esposizione totale a rimegepant inferiore al 50%. L'AUC di rimegepant non legato era aumentata di 2.57 volte nei pazienti con funzionalità renale gravemente ridotta. Rimegepant non è stato esaminato in pazienti con insufficienza renale terminale (ClCr <15 ml/min).

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, fototossicità, tossicità riproduttiva e per lo sviluppo e sul potenziale cancerogeno non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Gli effetti indotti da rimegepant a dosi elevate in studi con somministrazione ripetuta includevano lipidosi epatica in topi e ratti, emolisi intravascolare in ratti e scimmie e vomito nelle scimmie. Questi reperti sono stati osservati solo a esposizioni considerate sufficientemente al di sopra dell'esposizione massima nell'uomo, il che indica una scarsa rilevanza per l'uso clinico [≥12 volte (topi) e ≥49 volte (ratti) per la lipidosi epatica, ≥95 volte (ratti) e ≥9 volte (scimmie) per l'emolisi intravascolare e ≥37 volte per il vomito (scimmie)].

Tossicità per la riproduzione

In uno studio sulla fertilità nei ratti, effetti indotti da rimegepant sono stati riscontrati solo alla dose elevata di 150 mg/kg/die (diminuzione della fertilità e aumento delle perdite preimpianto), che ha portato a tossicità materna e a esposizioni sistemiche ≥95 volte superiori all'esposizione massima nell'uomo.

La somministrazione orale di rimegepant durante l'organogenesi ha prodotto effetti sui feti nei ratti, ma non nei conigli. Nei ratti, una diminuzione del peso corporeo fetale e un aumento dell'incidenza di mutazioni scheletriche fetali sono state osservate solo alla dose massima di 300 mg/kg/die, che ha prodotto una tossicità materna a un'esposizione equivalente a circa 200 volte l'esposizione massima nell'uomo.

Inoltre, rimegepant non ha avuto effetti sullo sviluppo pre- e post-natale a dosi fino a 60 mg/kg/die nei ratti (≥24 volte l'esposizione massima nell'uomo) né sulla crescita, lo sviluppo o le prestazioni riproduttive dei ratti giovani a dosi fino a 45 mg/kg/die (≥14 volte l'esposizione massima nell'uomo).

Studi di tossicità in animali giovani

Rimegepant non ha avuto effetti negativi sulla crescita, lo sviluppo o la funzione riproduttiva dei ratti giovani dopo somministrazione orale a dosi fino a 45 mg/kg/die (rispettivamente 14 e 21 volte l'esposizione massima nell'uomo in ratti maschi e femmine) dal Giorno 24 al Giorno 71 dopo la nascita.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare il contenitore nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

69035 (Swissmedic)

Confezioni

Liofilizzato orale 75 mg: 2, 8, 16. [B]

Titolare dell’omologazione

Pfizer AG, Zürich.

Stato dell'informazione

Luglio 2023.

LLD V003