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▼Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Vydura^®

Pfizer AG

Composition

Principes actifs

Rimegepantum (ut rimegepanti hemisulfas sesquihydricus).

Excipients

Gelatina, mannitolum (E 421), aromatica (mentha cum alcohol benzylicus), sucralosum.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Lyophilisat oral.

Un lyophilisat oral contient 75 mg de rimégépant (sous forme d'hémisulfate de rimégépant sesquihydraté).

Le lyophilisat oral est blanc à blanc cassé, rond, d'un diamètre de 14 mm, et porte le symbole  gravé.

Indications/Possibilités d’emploi

Vydura est indiqué dans:

·le traitement aigu des crises de migraine avec ou sans aura chez les adultes.

·le traitement prophylactique de la migraine épisodique chez les adultes, pour autant que celui-ci soit indiqué.

Posologie/Mode d’emploi

L'indication pour le traitement doit être posée par un médecin expérimenté dans le domaine du traitement de la migraine et celui-ci doit accompagner le patient dans le cadre de la poursuite du traitement.

Traitement aigu de la migraine

La dose recommandée est de 75 mg de rimégépant, si nécessaire, une fois par jour.

Prévention de la migraine

La dose recommandée est de 75 mg de rimégépant tous les deux jours.

La dose journalière maximale est de 75 mg de rimégépant.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions

La prise d'une autre dose de rimégépant doit être évitée dans les 48 heures en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 ou d'inhibiteurs puissants de la P-gp (voir «Interactions»).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh). Les concentrations plasmatiques du rimégépant (ASC de la substance active non liée) étaient significativement plus élevées chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir «Pharmacocinétique»). L'utilisation du rimégépant doit être évitée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Une insuffisance rénale sévère a entraîné une augmentation de l'ASC de la substance active non liée >2 fois, mais une augmentation de l'ASC totale du médicament inférieure à 50% (voir «Pharmacocinétique»). La prudence est de rigueur en cas d'utilisation fréquente chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Le rimégépant n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale ni chez les patients sous dialyse. L'utilisation du rimégépant doit être évitée chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (ClCr <15 ml/min).

Patients âgés

L'expérience du rimégépant chez les patients âgés de 65 ans et plus est limitée. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire, car l'âge n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique du rimégépant (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans ne sont pas établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Vydura est administré par voie orale.

Vydura peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Vydura se place sur ou sous la langue. Il se dissout dans la bouche et peut être pris sans liquide.

Il convient d'informer les patients qu'ils doivent avoir les mains sèches pour ouvrir la plaquette. Se reporter à la notice d'emballage pour connaître l'ensemble des instructions d'utilisation.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients de Vydura.

Mises en garde et précautions

Des réactions d'hypersensibilité, incluant dyspnée et rash, sont survenues chez moins de 1% des patients traités par le rimégépant dans les études cliniques (voir «Effets indésirables»). Des réactions d'hypersensibilité, y compris des réactions graves, peuvent survenir encore plusieurs jours après l'administration. En cas de réaction d'hypersensibilité, le traitement par le rimégépant doit être arrêté et un traitement approprié doit être instauré.

Vydura n'est pas recommandé:

·chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»);

·chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (ClCr <15 ml/min) (voir «Posologie/Mode d'emploi»);

·en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir «Interactions»);

·en cas d'utilisation concomitante d'inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (voir «Interactions»).

Patients non évalués dans les études cliniques de phase 3

Les patients présentant des maladies cardiovasculaires incontrôlées, instables ou récemment diagnostiquées, telles que cardiopathie ischémique, vasospasmes des artères coronariennes et ischémie cérébrale, ont été exclus des études cliniques de phase 3. En particulier, les patients ayant subi un infarctus du myocarde, un syndrome coronarien aigu, une intervention coronarienne percutanée, une chirurgie cardiaque, un accident vasculaire cérébral ou des attaques ischémiques transitoires au cours des 6 derniers mois (24 semaines) ont été exclus de l'étude avant la phase de sélection.

Chez ces patients, l'utilisation de Vydura doit se faire avec prudence.

Céphalées dues à une surconsommation de médicaments (MOH, medication overuse headache)

Une utilisation excessive de médicaments contre les céphalées peut aggraver celles-ci. Si rien n'indique que la prise de rimégépant une fois par jour peut entraîner des MOH, un diagnostic de MOH doit néanmoins être suspecté chez les patients souffrant régulièrement ou quotidiennement de céphalées malgré (ou à cause de) la prise régulière de médicaments contre les céphalées aiguës. Si tel est le cas ou si une telle suspicion existe, il convient de demander un avis médical et d'interrompre le traitement.

Interactions

Le rimégépant est un substrat du CYP3A4 et des transporteurs d'efflux P-gp (glycoprotéine P) et BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) (voir «Pharmacocinétique»).

Interactions pharmacocinétiques

Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du rimégépant

Inhibiteurs du CYP3A4

Les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent les concentrations plasmatiques du rimégépant. L'administration concomitante de rimégépant et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. clarithromycine, itraconazole, ritonavir) n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»). L'administration concomitante de rimégépant avec l'itraconazole a entraîné une augmentation significative de l'exposition au rimégépant (augmentation de l'ASC de 4 fois et de la C_max de 1.5 fois).

L'administration concomitante de rimégépant et de médicaments qui sont des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par ex. diltiazem, érythromycine, fluconazole) peut augmenter l'exposition au rimégépant. L'administration concomitante de rimégépant avec le fluconazole a entraîné des augmentations de l'exposition au rimégépant (augmentation de l'ASC de 1.8 fois), sans effet significatif sur la C_max. La prise d'une autre dose de rimégépant doit être évitée dans les 48 h en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par ex. fluconazole) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Inducteurs du CYP3A4

Les inducteurs du CYP3A4 diminuent les concentrations plasmatiques du rimégépant. L'administration concomitante de rimégépant et d'inducteurs du CYP3A4 puissants (par ex. phénobarbital, rifampicine, millepertuis [Hypericum perforatum]) ou modérés (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil) n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»). L'effet d'induction du CYP3A4 peut durer jusqu'à 2 semaines après l'arrêt de l'inducteur puissant ou modéré du CYP3A4. L'administration concomitante de rimégépant et de rifampicine a entraîné une diminution significative de l'exposition au rimégépant (diminution de l'ASC de 80% et de la C_max de 64%), ce qui peut entraîner une perte d'efficacité.

Inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP uniquement

Les inhibiteurs des transporteurs d'efflux P-gp et BCRP peuvent augmenter les concentrations plasmatiques du rimégépant. La prise d'une autre dose de rimégépant doit être évitée dans les 48 h en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants de la P-gp (par ex. ciclosporine, vérapamil, quinidine). L'administration concomitante de rimégépant et de ciclosporine (un inhibiteur puissant de la P-gp et de la BCRP) ou de quinidine (un inhibiteur sélectif de la P-gp) a entraîné une augmentation significative de même ampleur de l'exposition au rimégépant (augmentation de l'ASC et de la C_max supérieure à 50%, mais inférieure à 2 fois). De ce fait, aucune influence cliniquement significative sur l'exposition du rimégépant n'est attendue en cas d'administration concomitante de rimégépant et d'inhibiteurs de la BCRP.

Autres médicaments

Aucune interaction pharmacocinétique significative n'a été observée lors de l'administration concomitante de Vydura et de contraceptifs oraux (norelgestromine, éthinylestradiol), de midazolam (substrat du CYP3A4), de metformine (substrat de la MATE1) ou de sumatriptan.

Lors de l'administration concomitante de rimégépant et de sumatriptan (12 mg, administrés par voie sous-cutanée en 2 doses de 6 mg chacune à un intervalle de 1 heure) à des volontaires sains, aucune différence cliniquement pertinente de la pression artérielle au repos n'a été constatée, en comparaison de l'administration du sumatriptan seul.

Études in vitro

Métabolisme

Selon les études in vitro, le rimégépant n'est pas un inhibiteur des CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ou de l'UGT1A1 aux concentrations cliniquement pertinentes. Cependant, le rimégépant est un inhibiteur faible du CYP3A4, avec un effet inhibiteur dépendant du temps. Le rimégépant n'est pas un inducteur du CYP1A2, du CYP2B6 ou du CYP3A4 aux concentrations cliniquement pertinentes.

Transporteur

In vitro, le rimégépant est un substrat des transporteurs d'efflux P-gp et BCRP. Les inhibiteurs de ces transporteurs d'efflux peuvent augmenter les concentrations plasmatiques du rimégépant (voir «Interactions»).

Le rimégépant n'est pas un substrat d'OATP1B1 ou d'OATP1B3. Du fait de sa clairance rénale faible, le rimégépant n'a pas été évalué en tant que substrat d'OAT1, d'OAT3, d'OCT2, de MATE1 ou de MATE2-K.

Le rimégépant n'est pas un inhibiteur de la P-gp, de la BCRP, d'OAT1 ou de MATE2-K aux concentrations cliniquement pertinentes. C'est un inhibiteur faible d'OATP1B1 et d'OAT3.

Le rimégépant est un inhibiteur d'OATP1B3, d'OCT2 et de MATE1. L'administration concomitante de rimégépant et de metformine, un substrat du transporteur MATE1, n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la metformine ou l'utilisation du glucose. Aucune interaction médicamenteuse clinique n'est attendue entre le rimégépant et l'OATP1B3 ou l'OCT2 aux concentrations cliniquement pertinentes.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Il n'existe que des données limitées sur l'utilisation du rimégépant chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont montré que le rimégépant n'est pas embryocide et aucun potentiel tératogène n'a été observé aux expositions cliniquement pertinentes (voir «Données précliniques»). Par mesure de précaution, l'utilisation de Vydura doit être évitée pendant la grossesse.

Allaitement

Dans une étude monocentrique menée chez 12 femmes allaitantes ayant reçu une dose unique de 75 mg de rimégépant, des concentrations minimes de rimégépant ont été observées dans le lait maternel. Le pourcentage relatif estimé d'une dose maternelle passant chez le nourrisson est inférieur à 1%. Il n'existe aucune donnée concernant les effets sur la lactation. Les bénéfices de l'allaitement pour le développement et la santé doivent être pris en compte au regard du besoin clinique de la mère d'un traitement par Vydura et des effets indésirables potentiels du rimégépant ou de l'affection sous-jacente de la mère sur le nourrisson allaité.

Fertilité

Les effets du rimégépant sur la fertilité humaine n'ont pas été étudiés. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas montré d'effet cliniquement pertinent sur la fertilité mâle et femelle (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Vydura n'a aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Sécurité à long terme

La sécurité à long terme du rimégépant a été évaluée dans deux études d'extension en ouvert d'une durée d'un an. 1'662 patients ont reçu le rimégépant pendant au moins 6 mois et 740 patients l'ont reçu pendant 12 mois en traitement aigu ou en prévention.

Résumé du profil de sécurité

Les nausées étaient l'effet indésirable le plus fréquent dans le traitement aigu (1.2%) et dans la prévention des migraines (1.4%). Dans la majorité des cas, les effets indésirables étaient d'intensité légère ou modérée. Des réactions d'hypersensibilité, incluant dyspnée et rash sévère, sont survenues chez moins de 1% des patients traités.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100)

Traitement aigu

Affections du système immunitaire

Occasionnels: réactions d'hypersensibilité, incluant dyspnée et rash sévère.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: nausées.

Prévention

Affections gastro-intestinales

Fréquents: nausées.

Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité, incluant dyspnée et rash sévère, sont survenues chez moins de 1% des patients traités dans les études cliniques. Les réactions d'hypersensibilité peuvent survenir plusieurs jours après l'administration et des réactions graves d'hypersensibilité retardée ont été rapportées.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

L'expérience clinique concernant un surdosage de rimégépant est limitée. Aucun symptôme n'a été rapporté lors d'un surdosage. La conduite à tenir en cas de surdosage de rimégépant doit consister en des mesures de soutien générales, incluant la surveillance des signes vitaux et l'observation de l'état clinique du patient. Il n'existe pas d'antidote spécifique pour le traitement d'un surdosage de rimégépant. Il est peu probable que le rimégépant soit éliminé de façon significative par la dialyse en raison du taux élevé de liaison aux protéines sériques.

Propriétés/Effets

Code ATC

N02CD06

Mécanisme d'action

Le rimégépant se lie sélectivement et avec une affinité élevée au récepteur du CGRP (calcitonin-gene-related peptide - peptide relié au gène de la calcitonine) humain et inhibe la fonction de ce récepteur.

Pharmacodynamique

La relation entre l'action pharmacodynamique et le ou les mécanisme(s) par lequel/lesquels le rimégépant exerce ses effets cliniques n'est pas connue.

Électrophysiologie cardiaque

Lors de l'administration unique du quadruple de la dose recommandée, le rimégépant n'a pas allongé l'intervalle QT dans des proportions cliniquement pertinentes.

Efficacité clinique

Traitement aigu

L'efficacité du rimégépant dans le traitement aigu de la migraine avec ou sans aura chez les adultes a été évaluée dans trois études randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo (études 1 à 3). Les patients avaient pour instructions de traiter les céphalées migraineuses d'intensité modérée à sévère. L'utilisation de médicaments de secours (AINS, paracétamol et/ou antiémétiques) 2 h après le traitement initial était autorisée. L'utilisation d'autres types de médicaments de secours tels que les triptans n'était pas autorisée dans les 48 h suivant le traitement initial. Environ 14% des patients prenaient des médicaments pour la prévention de la migraine lors de l'inclusion. Dans l'étude 1, aucun patient ne recevait de traitement préventif concomitant par des médicaments agissant sur la voie de signalisation du CGRP.

Les analyses principales de l'efficacité ont été effectuées sur la population de patients ayant traité une crise de migraine accompagnée de douleurs modérées à sévères. L'absence de douleur était définie comme une réduction de l'intensité de la céphalée, d'une intensité modérée à sévère à l'absence de céphalée et l'absence de symptôme le plus gênant (MBS, most bothersome symptom) était définie comme l'absence du MBS auto-identifié (photophobie, phonophobie ou nausées). Chez les patients ayant sélectionné un MBS, le symptôme le plus fréquent était la photophobie (54%), suivie des nausées (28%) et de la phonophobie (15%).

Dans l'étude 1, le pourcentage de patients présentant une absence de céphalée et de MBS 2 h après la prise d'une dose unique était significativement plus élevé, sur le plan statistique, chez les patients recevant du rimégépant que chez ceux recevant le placebo (Tableau 1). De plus, des effets statistiquement significatifs du rimégépant en comparaison du placebo ont été démontrés pour les critères d'efficacité supplémentaires (efficacy endpoints) suivants: soulagement de la douleur après 2 h, absence de douleur maintenue de l'heure 2 à l'heure 48, utilisation d'un traitement de secours dans les 24 h et capacité fonctionnelle normale 2 h après la prise du médicament. Le soulagement de la douleur était défini comme une diminution de l'intensité des douleurs migraineuses, d'une intensité modérée ou sévère à une intensité légère ou à l'absence de douleurs. Les études pivots 2 et 3, en double aveugle, contrôlées contre placebo, portant sur le traitement de crises de migraine isolées ont été menées chez des patients migraineux qui recevaient une forme galénique de rimégépant 75 mg bioéquivalente.

Tableau 1: Critères d'évaluation de l'efficacité dans les études portant sur le traitement aigu.

*n = nombre de répondants/N = nombre de patients dans le groupe de traitement concerné

^aValeur p significative dans le test hiérarchisé

MBS: symptôme le plus gênant

NS: non significatif dans le test hiérarchisé

La Figure 1 présente le pourcentage de patients ayant obtenu une absence de douleur migraineuse dans les 2 h suivant la prise du médicament dans l'étude 1.

Figure 1: Pourcentage de patients ayant obtenu une absence de céphalées dans les 2 h dans l'étude 1.

La Figure 2 présente le pourcentage de patients ayant obtenu une absence de MBS dans les 2 h, dans l'étude 1.

Figure 2: Pourcentage de patients ayant obtenu une absence de MBS dans les 2 h dans l'étude 1.

En comparaison du placebo, l'incidence de la photophobie et de la phonophobie a été réduite 2 h après l'administration de 75 mg de rimégépant dans les 3 études.

Prévention

L'efficacité du rimégépant en tant que traitement préventif de la migraine a été évaluée dans une étude randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo (étude 4).

L'étude 4 incluait des hommes et des femmes adultes présentant des migraines (avec ou sans aura) depuis au moins un an. Les patients présentaient des antécédents de 4 à 18 crises de migraine d'intensité modérée à sévère par période de 4 semaines au cours des 12 semaines précédant la visite de sélection. Avant leur randomisation dans l'étude, les patients présentaient une moyenne de 10.9 jours de céphalées pendant la période d'observation de 28 jours, incluant une moyenne de 10.2 jours de migraine. Dans cette étude, les patients ont été randomisés pour recevoir 75 mg de rimégépant (N = 373) ou un placebo (N = 374) pendant une période allant jusqu'à 12 semaines. Les patients avaient pour instructions de prendre le traitement attribué tous les deux jours (EOD, every other day) pendant la période de traitement de 12 semaines. Ils étaient autorisés à utiliser d'autres traitements aigus de la migraine (par ex. triptans, AINS, paracétamol, antiémétiques) si nécessaire. Environ 22% des patients prenaient des médicaments pour la prévention de la migraine lors de l'inclusion. Les patients pouvaient ensuite poursuivre le traitement dans une étude d'extension en ouvert pendant 12 mois supplémentaires.

Le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans l'étude 4 était la variation du nombre de jours de migraine par mois (MMD, monthly migraine days) moyen des semaines 9 à 12 de la phase de traitement en double aveugle. Les critères secondaires comprenaient l'obtention d'une réduction ≥50% du nombre de jours de céphalées migraineuses modérées à sévères par mois par rapport à la valeur initiale.

En comparaison du placebo, l'administration de 75 mg de rimégépant tous les deux jours a induit des améliorations statistiquement significatives pour les principaux critères d'efficacité, comme l'illustrent le Tableau 2 et la Figure 3.

Tableau 2: Principaux critères d'efficacité de l'étude 4.

Figure 3: Variation du nombre de jours de migraine par mois par rapport à la valeur initiale dans l'étude 4.

Données à long terme

Les patients participant à l'étude 4 avaient la possibilité de poursuivre le traitement dans une étude d'extension en ouvert pendant 12 mois supplémentaires. L'efficacité a été maintenue pendant une période allant jusqu'à 1 an dans l'étude d'extension en ouvert, dans laquelle des patients ont reçu 75 mg de rimégépant tous les deux jours, et si cela était nécessaire, lors des jours d'administration non planifiés. Un groupe de participants composé de 203 patients randomisés pour recevoir le rimégépant a terminé la période complète de traitement de 16 mois. Chez ces patients, la réduction moyenne globale du nombre de MMD par rapport à la valeur initiale pendant la période de traitement de 16 mois était de 6.2 jours.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration par voie orale, le rimégépant est absorbé avec une concentration maximale atteinte en 1.5 h. Après administration d'une dose suprathérapeutique de 300 mg, la biodisponibilité orale absolue du rimégépant est d'environ 64%.

Effet des aliments

Après administration de rimégépant après un repas à teneur élevée ou faible en lipides, le T_max était retardé d'1 à 1.5 h. Un repas à teneur élevée en lipides a diminué la C_max de 42 à 53% et l'ASC de 32 à 38%. Un repas à teneur faible en lipides a diminué la C_max de 36% et l'ASC de 28%. Dans les études d'efficacité et de sécurité cliniques, le rimégépant était administré sans tenir compte des repas.

Distribution

Le volume de distribution du rimégépant à l'état d'équilibre est de 120 l. Le taux de liaison du rimégépant aux protéines plasmatiques est d'environ 96%.

Métabolisme

Le rimégépant est métabolisé principalement par le CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C9. Le rimégépant est éliminé essentiellement sous forme inchangée (~77% de la dose), sans métabolites majeurs (c'est-à-dire >10%) détectés dans le plasma.

Élimination

La demi-vie d'élimination du rimégépant est d'environ 11 heures chez les volontaires sains. Après administration par voie orale de [¹⁴C]-rimégépant chez des hommes volontaires sains, 78% de la radioactivité totale ont été retrouvés dans les fèces et 24% dans les urines. Le rimégépant sous forme inchangée est le principal composant unique dans les fèces excrétées (42%) et les urines (51%).

Linéarité/non-linéarité

Après administration d'une dose orale unique, l'exposition au rimégépant augmente de façon plus que proportionnelle à la dose, ce qui semble être lié à une augmentation dose-dépendante de la biodisponibilité.

Cinétique pour certains groupes de patients

Il n'a pas été observé de différences cliniquement significatives de la pharmacocinétique du rimégépant en fonction de l'âge, du sexe, de l'ethnicité, du poids corporel, du statut migraineux ou du génotype CYP2C9.

Troubles de la fonction hépatique

Dans une étude clinique spécifique menée pour comparer la pharmacocinétique du rimégépant chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère et chez des volontaires sans troubles de la fonction hépatique (témoins sains appariés), l'exposition au rimégépant (ASC de la substance active non liée) après administration d'une dose unique de 75 mg était plus élevée de 3.89 fois chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Aucune différence cliniquement significative de l'exposition au rimégépant n'a été constatée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh) en comparaison des sujets ayant une fonction hépatique normale.

Troubles de la fonction rénale

Dans une étude clinique spécifique menée pour comparer la pharmacocinétique du rimégépant chez des patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] estimée de 60 à 89 ml/min), modérée (ClCr de 30 à 59 ml/min) ou sévère (ClCr de 15 à 29 ml/min) et chez des volontaires sains (témoins sains regroupés), une augmentation de l'exposition totale au rimégépant inférieure à 50% a été observée après l'administration d'une dose unique de 75 mg. L'ASC du rimégépant libre était plus élevée de 2.57 fois chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Le rimégépant n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (ClCr <15 ml/min).

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration répétée, de génotoxicité, de phototoxicité, de toxicité sur la reproduction et le développement et de potentiel cancérogène n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Toxicité en cas d'administration répétée

Dans les études en administration répétée, les effets liés au rimégépant observés aux doses élevées comprenaient: lipidose hépatique chez la souris et le rat, hémolyse intravasculaire chez le rat et le singe et vomissements chez le singe. Ces effets ont été observés uniquement à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition maximale chez l'être humain et ont peu de signification clinique (exposition ≥12 fois [souris] et ≥49 fois [rat] pour la lipidose hépatique, ≥95 fois [rat] et ≥9 fois [singe] pour l'hémolyse intravasculaire et ≥37 fois [singe] pour les vomissements).

Toxicité sur la reproduction

Dans une étude de la fertilité chez le rat, des effets liés au rimégépant n'ont été observés qu'à la dose élevée de 150 mg/kg/jour (diminution de la fertilité et augmentation des pertes pré-implantation) entraînant une toxicité maternelle et à des expositions systémiques représentant ≥95 fois l'exposition maximale chez l'être humain.

L'administration orale de rimégépant pendant la période d'organogenèse a entraîné des effets sur les fœtus chez le rat, mais pas chez le lapin. Chez le rat, une diminution du poids fœtal et une augmentation de l'incidence des variations squelettiques fœtales n'ont été observées qu'à la dose maximale de 300 mg/kg/jour, entraînant une toxicité maternelle à une exposition qui correspondait à environ 200 fois l'exposition maximale chez l'être humain.

De plus, le rimégépant n'a pas eu d'effets sur le développement pré- et post-natal chez le rat aux doses allant jusqu'à 60 mg/kg/jour (exposition ≥24 fois l'exposition maximale chez l'être humain) ni sur la croissance, le développement ou les performances de reproduction chez les jeunes rats aux doses allant jusqu'à 45 mg/kg/jour (exposition ≥14 fois l'exposition maximale chez l'être humain).

Analyses de toxicité chez des animaux juvéniles

Le rimégépant n'a pas eu d'effets négatifs sur la croissance, le développement ou la capacité de reproduction des jeunes rats après une administration orale du jour 24 au jour 71 postnatal à des doses allant jusqu'à 45 mg/kg/jour (14 et 21 fois l'exposition maximale de l'être humain chez des rats mâles et femelles, respectivement).

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver le récipient dans l'emballage d'origine pour le protéger de l'humidité.

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

69035 (Swissmedic)

Présentation

Lyophilisat oral à 75 mg: 2, 8, 16. [B]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Juillet 2023.

LLD V003