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▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Vydura^®

Pfizer AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Rimegepantum (ut rimegepanti hemisulfas sesquihydricus).

Hilfsstoffe

Gelatina, mannitolum (E 421), aromatica (mentha cum alcohol benzylicus), sucralosum.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lyophilisat zum Einnehmen.

Ein Lyophilisat zum Einnehmen enthält 75 mg Rimegepant (als Rimegepanthemisulfat-Sesquihydrat).

Das Lyophilisat zum Einnehmen ist weiss bis gebrochen weiss, rund, hat einen Durchmesser von 14 mm und hat eine Prägung mit dem Symbol .

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Vydura wird angewendet zur

·Akuttherapie von Migräneanfällen mit oder ohne Aura bei Erwachsenen.

·Prophylaktische Behandlung der episodischen Migräne bei Erwachsenen, sofern diese indiziert ist.

Dosierung/Anwendung

Die Indikation für die Therapie soll durch einen Arzt oder eine Ärztin mit Erfahrung auf dem Gebiet der Migränebehandlung gestellt und durch diese in der weiteren Behandlung begleitet werden.

Akuttherapie der Migräne

Die empfohlene Dosis beträgt 75 mg Rimegepant, bei Bedarf, einmal täglich.

Prävention der Migräne

Die empfohlene Dosis beträgt 75 mg Rimegepant jeden zweiten Tag.

Die Höchstdosis pro Tag beträgt 75 mg Rimegepant.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Bei gleichzeitiger Anwendung von mittelstarken CYP3A4-Inhibitoren oder mit starken P-gp-Inhibitoren ist die Einnahme einer weiteren Dosis Rimegepant innerhalb von 48 h zu vermeiden (siehe «Interaktionen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht (Child-Pugh A) oder mittelstark (Child-Pugh B) eingeschränkter Leberfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh C) waren die Plasmakonzentrationen von Rimegepant (AUC des ungebundenen Wirkstoffs) signifikant höher (siehe «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von Rimegepant bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollte vermieden werden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht, mittelstark oder stark eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Eine stark eingeschränkte Nierenfunktion führte zu einem >2-fachen Anstieg der AUC des ungebundenen Wirkstoffs, aber zu einem Anstieg der Gesamt-AUC um weniger als 50% (siehe «Pharmakokinetik»). Bei häufiger Anwendung ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion Vorsicht geboten. Rimegepant wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz und bei Dialysepatienten nicht untersucht. Die Anwendung von Rimegepant bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CLcr <15 ml/min) sollte vermieden werden.

Ältere Patienten

Es liegt nur begrenzte Erfahrung vor zu Rimegepant bei Patienten ab 65 Jahren. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, da die Pharmakokinetik von Rimegepant vom Alter nicht beeinflusst wird (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht gezeigt. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Vydura ist zum Einnehmen.

Vydura kann mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden.

Vydura wird auf oder unter die Zunge gelegt. Es löst sich im Mund auf und kann ohne Flüssigkeit eingenommen werden.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie zum Öffnen der Blisterpackung trockene Hände haben müssen. Zwecks vollständiger Anwendungshinweise ist auf die Packungsbeilage zu verweisen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe von Vydura.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Dyspnoe und Ausschlag, traten bei weniger als 1% der Patienten auf, die in klinischen Studien mit Rimegepant behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich schwerwiegender Überempfindlichkeit, können auch noch Tage nach der Einnahme auftreten. Wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, ist Rimegepant abzusetzen und eine geeignete Therapie einzuleiten.

Vydura wird nicht empfohlen:

·bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung»);

·bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CLcr <15 ml/min) (siehe «Dosierung/Anwendung»);

·bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (siehe «Interaktionen»);

·bei gleichzeitiger Anwendung mit starken oder mittelstarken CYP3A4-Induktoren (siehe «Interaktionen»).

Patienten, die in den klinischen Phase-3-Studien nicht untersucht wurden

Patienten mit unkontrollierten, instabilen oder kürzlich diagnostizierten kardiovaskulären Erkrankungen, wie ischämische Herzkrankheit, Vasospasmen der Koronararterien und zerebrale Ischämie, wurden von der Teilnahme an den klinischen Phase-3-Studien ausgeschlossen. Insbesondere Patienten mit Herzinfarkt, akutem Koronarsyndrom, perkutaner Koronarintervention, Herzoperation, Schlaganfall oder transient ischämischen Attacken innerhalb der letzten 6 Monate (24 Wochen) vor Studienscreening wurden von der Teilnahme ausgeschlossen.

Bei diesen Patienten sollte die Anwendung von Vydura mit Vorsicht erfolgen.

Kopfschmerzen durch Medikamentenübergebrauch (MOH, medication overuse headache)

Ein übermässiger Gebrauch von Arzneimitteln gegen Kopfschmerzen kann diese verschlimmern. Es liegen zwar keine Hinweise vor, dass die einmal tägliche Einnahme von Rimegepant zu MOH führen kann, dennoch sollte eine MOH-Diagnose bei Patientinnen vermutet werden, die regelmässig oder täglich Kopfschmerzen haben trotz (oder wegen) der regelmässigen Einnahme von Arzneimittel gegen akute Kopfschmerzen. Wenn dies der Fall ist oder ein solcher Verdacht besteht, sollte ärztlicher Rat eingeholt und die Behandlung abgebrochen werden.

Interaktionen

Rimegepant ist ein Substrat von CYP3A4 sowie der Effluxtransporter P-Glycoprotein (P-gp) und Brustkrebs-Resistenzprotein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) (siehe «Pharmakokinetik»).

Pharmakokinetische Interaktionen

Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Rimegepant

CYP3A4-Inhibitoren

CYP3A4-Inhibitoren erhöhen die Plasmakonzentrationen von Rimegepant. Die gleichzeitige Anwendung von Rimegepant mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Clarithromycin, Itraconazol, Ritonavir) wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige Anwendung von Rimegepant mit Itraconazol führte zu einem signifikanten Anstieg der Rimegepant-Exposition (AUC um das 4-fache und C_max um das 1.5-fache).

Die gleichzeitige Anwendung von Rimegepant mit Arzneimitteln, die mittelstarke CYP3A4-Hemmer sind (z.B. Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol), kann die Exposition gegenüber Rimegepant erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Rimegepant mit Fluconazol führte zu erhöhten Rimegepant-Expositionen (AUC um das 1.8-fache) ohne relevanten Einfluss auf die C_max. Bei gleichzeitiger Anwendung von mittelstarken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Fluconazol) ist die Einnahme einer weiteren Dosis Rimegepant innerhalb von 48 h zu vermeiden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

CYP3A4-Induktoren

CYP3A4-Induktoren verringern die Plasmakonzentrationen von Rimegepant. Die gleichzeitige Anwendung von Rimgepant mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Phenobarbital, Rifampicin, Johanniskraut (Hypericum perforatum)) oder mit mittelstarken CYP3A4-Induktoren (z.B. Bosentan, Efavirenz, Modafinil) wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Wirkung der CYP3A4-Induktion kann nach dem Absetzen des starken oder mittelstarken CYP3A4-Induktors für bis zu 2 Wochen anhalten. Die gleichzeitige Anwendung von Rimegepant mit Rifampicin führte zu einer signifikanten Abnahme der Rimegepant-Exposition (Abnahme der AUC um 80% und der C_max um 64%), was zu einem Wirksamkeitsverlust führen könnte.

Inhibitoren, welche nur P-gp und BCRP hemmen

Inhibitoren der Effluxtransporter P-gp und BCRP können die Plasmakonzentrationen von Rimegepant erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung von starken P-gp-Inhibitoren (z.B. Ciclosporin, Verapamil, Chinidin) ist die Einnahme einer weiteren Dosis Rimegepant innerhalb von 48 h zu vermeiden. Die gleichzeitige Anwendung von Rimegepant mit Ciclosporin (einem potenten P-gp- und BCRP-Inhibitor) oder mit Chinidin (einem selektiven P-gp-Inhibitor) führte zu einem signifikanten Anstieg der Rimegepant-Exposition ähnlichen Ausmasses (AUC und C_max um >50%, aber um weniger als das 2-fache). Daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Rimegepant mit BCRP-Inhibitoren kein klinisch signifikanter Einfluss auf die Rimegepant-Exposition erwartet.

Andere Arzneimittel

Bei gleichzeitiger Anwendung von Vydura mit oralen Kontrazeptiva (Norelgestromin, Ethinylestradiol), Midazolam (ein CYP3A4-Substrat), Metformin (ein MATE1-Substrat) oder Sumatriptan wurden keine signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen beobachtet.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Rimegepant und Sumatriptan (12 mg, verabreicht subkutan in 2 Dosen zu je 6 mg im Abstand von 1 Stunde) wurden bei gesunden Freiwilligen keine klinisch relevanten Unterschiede des Ruheblutdrucks festgestellt, im Vergleich zur alleinigen Gabe von Sumatriptan.

In-Vitro-Untersuchungen

Metabolismus

Basierend auf In-vitro-Studien ist Rimegepant kein Inhibitor von CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 oder UGT1A1 in klinisch relevanten Konzentrationen. Allerdings ist Rimegepant ein schwacher Inhibitor von CYP3A4 mit zeitabhängiger Inhibition. Rimegepant ist kein Induktor von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4 in klinisch relevanten Konzentrationen.

Transporter

In vitro ist Rimegepant ein Substrat der Effluxtransporter P-gp und BCRP. Inhibitoren der P-gp- und BCRP-Effluxtransporter könnten die Plasmakonzentration von Rimegepant erhöhen (siehe «Interaktionen»).

Rimegepant ist kein Substrat von OATP1B1 oder OATP1B3. In Anbetracht seiner geringen renalen Clearance wurde Rimegepant nicht als Substrat von OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 oder MATE2-K eingestuft.

Rimegepant ist kein Inhibitor von P-gp, BCRP, OAT1 oder MATE2-K in klinisch relevanten Konzentrationen. Es ist ein schwacher Inhibitor von OATP1B1 und OAT3.

Rimegepant ist ein Inhibitor von OATP1B3, OCT2 und MATE1. Die gleichzeitige Anwendung von Rimegepant mit Metformin, einem MATE1-Transportersubstrat, führte zu keinen klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Metformin oder auf die Glukoseverwertung. Für Rimegepant sind mit OATP1B3 oder OCT2 in klinisch relevanten Konzentrationen keine klinischen Arzneimittelwechselwirkungen zu erwarten.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Rimegepant bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Rimegepant nicht embryozid ist und in klinisch relevanten Expositionen wurde kein teratogenes Potenzial beobachtet. (siehe «Präklinische Daten»). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Vydura während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

In einer monozentrischen Studie an 12 stillenden Frauen, die mit einer einmaligen Dosis von 75 mg Rimegepant behandelt wurden, wurden minimale Konzentrationen von Rimegepant in der Muttermilch verzeichnet. Der relative Prozentsatz einer maternalen Dosis, der den Säugling erreicht, wird auf weniger als 1% geschätzt. Es liegen keine Daten über die Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Die entwicklungs- und gesundheitsfördernden Wirkungen des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an Vydura und möglichen unerwünschten Wirkungen von Rimegepant oder der Grunderkrankung der Mutter auf den gestillten Säugling berücksichtigt werden.

Fertilität

Die Auswirkungen von Rimegepant auf die menschliche Fertilität wurden nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien zeigten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die weibliche und männliche Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Vydura hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Langzeitsicherheit

Die Langzeitsicherheit von Rimegepant wurde in zwei einjährigen open-label Verlängerungsstudien untersucht. 1662 Patienten erhielten Rimegepant für mindestens 6 Monate und 740 Patienten erhielten Rimegepant für 12 Monate als Akuttherapie oder als Prävention.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigste Nebenwirkung war Übelkeit für die Akuttherapie (1.2%) und für die Migräneprävention (1.4%). Die meisten Nebenwirkungen waren von leichtem oder mittlerem Schweregrad. Überempfindlichkeit, einschliesslich Dyspnoe und schweren Ausschlags, traten bei weniger als 1% der behandelten Patienten auf.

Liste der unerwünschten Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100)

Akuttherapie

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit, einschliesslich Dyspnoe und schwerem Ausschlag.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit.

Prävention

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit.

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeit, einschliesslich Dyspnoe und schweren Ausschlags, traten bei weniger als 1% der in klinischen Studien behandelten Patienten auf. Überempfindlichkeitsreaktionen können auch noch Tage nach der Anwendung auftreten, und verzögerte schwerwiegende Überempfindlichkeit kam vor.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegt nur begrenzte klinische Erfahrung mit einer Überdosierung von Rimegepant vor. Es liegen keine Berichte über Symptome unter Überdosierung vor. Die Behandlung einer Überdosierung von Rimegepant sollte aus allgemeinen unterstützenden Massnahmen bestehen, einschliesslich Überwachung der Vitalparameter und Beobachtung des klinischen Zustandes des Patienten. Ein spezifisches Antidot zur Behandlung einer Überdosierung mit Rimegepant ist nicht verfügbar. Aufgrund der hohen Serumproteinbindung ist es unwahrscheinlich, dass Rimegepant durch Dialyse signifikant beseitigt werden kann.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N02CD06

Wirkungsmechanismus

Rimegepant bindet selektiv mit hoher Affinität an den humanen Calcitonin-Gene-Related-Peptide (CGRP)-Rezeptor und antagonisiert die Funktion des CGRP-Rezeptors.

Pharmakodynamik

Der Zusammenhang zwischen der pharmakodynamischen Aktivität und dem Mechanismus bzw. den Mechanismen, durch die Rimegepant seine klinischen Wirkungen entfaltet, ist nicht bekannt.

Kardiale Elektrophysiologie

Bei einmaliger Gabe des 4-fachen der empfohlenen Dosis verlängerte Rimegepant das QT-Intervall nicht zu klinisch relevantem Ausmass.

Klinische Wirksamkeit

Akuttherapie

Die Wirksamkeit von Rimegepant für die Akuttherapie der Migräne mit und ohne Aura bei Erwachsenen wurde in drei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studien (Studien 1-3) untersucht. Die Patienten wurden angewiesen, eine Migräne mit mittelstarker bis starker Kopfschmerzintensität zu behandeln. Notfallmedikation (d.h. NSAR, Paracetamol und/oder ein Antiemetikum) war 2 h nach der initialen Behandlung erlaubt. Andere Arten von Notfallmedikation wie Triptane waren innerhalb von 48 h nach der initialen Behandlung nicht erlaubt. Etwa 14% der Patienten nahmen zu Studienbeginn präventive Migränemittel ein. Keiner der Patienten in Studie 1 nahm gleichzeitig Präventivmedikamente ein, die auf den Signalweg des Calcitonin-Gene-Related-Peptids wirken.

Die primären Wirksamkeitsanalysen wurden mit Patienten durchgeführt, die eine Migräne mit mittelstarken bis starken Schmerzen behandelten. Schmerzfreiheit war definiert als ein Rückgang der mittelstarken oder starken Kopfschmerzen bis auf keine Kopfschmerzen, und die Freiheit von dem belastendsten Symptom (MBS, most bothersome symptom) war definiert als die Abwesenheit des selbst-identifizierten MBS (d.h. Photophobie, Phonophobie oder Übelkeit). Die Patienten, die ein MBS angaben, nannten Photophobie als häufigstes Symptom (54%), gefolgt von Übelkeit (28%) und Phonophobie (15%).

In Studie 1 war der Prozentsatz von Patienten, die 2 h nach einer Einzeldosis Kopfschmerzfreiheit und MBS-Freiheit erreichten, bei den Patienten, die Rimegepant erhielten, statistisch signifikant höher als bei den Patienten, die das Placebo erhielten (Tabelle 1). Ausserdem wurden statistisch signifikante Wirkungen von Rimegepant im Vergleich zu Placebo für die zusätzlichen Wirksamkeitsendpunkte (efficacy endpoints) Schmerzlinderung nach 2 h, anhaltende Schmerzfreiheit von 2 bis 48 h, Anwendung von Notfallarzneimitteln innerhalb von 24 h und Fähigkeit, 2 h nach der Einnahme normal zu funktionieren, nachgewiesen. Schmerzlinderung war definiert als ein Rückgang der Migräneschmerzen von mittelstarken oder starken Schmerzen auf leichte oder gar keine Schmerzen. Die zulassungsrelevanten doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien 2 und 3 zur Untersuchung von einzelnen Migräneattacken wurden an Migränepatienten durchgeführt, die eine bioäquivalente Darreichungsform von 75 mg Rimegepant erhielten.

Tabelle 1: Migräne-Wirksamkeitsendpunkte in Studien zur Akuttherapie.

*n=Anzahl Responder/N=Anzahl Patienten in der betreffenden Behandlungsgruppe

^a Signifikanter p-Wert im hierarchischen Test

MBS: belastendstes Symptom

NS: nicht signifikant im hierarchischen Test

Abbildung 1 zeigt den Prozentsatz von Patienten in Studie 1, die innerhalb von 2 h nach der Behandlung Freiheit von Migräneschmerz erreichten.

Abbildung 1: Prozentsatz von Patienten in Studie 1, die innerhalb von 2 h Kopfschmerzfreiheit erreichten.

Abbildung 2 zeigt den Prozentsatz von Patienten in Studie 1, die innerhalb von 2 h MBS-Freiheit erreichten.

Abbildung 2: Prozentsatz von Patienten in Studie 1, die innerhalb von 2 h MBS-Freiheit erreichten.

In allen 3 Studien war die Inzidenz von Photophobie und Phonophobie 2 h nach der Einnahme von Rimegepant 75 mg im Vergleich zu Placebo reduziert.

Prävention

Die Wirksamkeit von Rimegepant als präventive Migränebehandlung wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie (Studie 4) untersucht.

Studie 4 schloss männliche und weibliche Erwachsene mit einer mindestens einjährigen Migräneanamnese (mit oder ohne Aura) ein. Die Patienten hatten eine Vorgeschichte mit 4 bis 18 Migräneattacken mit mittelstarker bis starker Schmerzintensität pro 4-Wochen-Zeitraum in den 12 Wochen vor dem Screening-Besuch. Die Patienten hatten während des 28-tägigen Beobachtungszeitraums vor der Randomisierung zur Studie durchschnittlich 10.9 Kopfschmerztage, darunter im Durchschnitt 10.2 Migränetage. In der Studie wurden die Patienten zu einer Behandlung mit Rimegepant 75 mg (N=373) oder Placebo (N=374) für bis zu 12 Wochen randomisiert. Die Patienten wurden angewiesen, die ihnen zugeteilte Behandlung während des 12-wöchigen Behandlungszeitraums einmal jeden zweiten Tag (EOD, every other day) einzunehmen. Die Patienten durften bei Bedarf andere Akuttherapien der Migräne (z.B. Triptane, NSAR, Paracetamol, Antiemetika) einnehmen. Zu Studienbeginn nahmen etwa 22% der Patienten präventive Medikation gegen Migräne ein. Die Patienten hatten die Möglichkeit, für weitere 12 Monate an einer open-label Verlängerungsstudie teilzunehmen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt von Studie 4 war die Veränderung der durchschnittlichen Anzahl von Migränetagen pro Monat (MMDs, monthly migraine days) in Woche 9 bis 12 der doppelblinden Behandlungsphase. Sekundäre Endpunkte beinhalteten das Erreichen einer Reduktion der monatlichen Migränetage mit mittelstarken bis starken Kopfschmerzen um ≥50% gegenüber dem Ausgangswert.

Rimegepant 75 mg jeden zweiten Tag zeigte statistisch signifikante Verbesserungen bei den entscheidenden Wirksamkeitsendpunkten im Vergleich zu Placebo, wie in Tabelle 2 zusammengefasst und in Abbildung 3 graphisch dargestellt.

Tabelle 2: Entscheidende Wirksamkeitsendpunkte in Studie 4.

Abbildung 3: Veränderung der monatlichen Migränetage gegenüber dem Ausgangswert in Studie 4.

Langzeitdaten

Die an Studie 4 teilnehmenden Patienten hatten die Möglichkeit, für weitere 12 Monate an einer open-label Verlängerungsstudie teilzunehmen. In der open-label Verlängerungsstudie, in der Patienten Rimegepant 75 mg jeden zweiten Tag erhielten sowie je nach Bedarf an nicht geplanten Behandlungstagen, wurde die Wirksamkeit für bis zu 1 Jahr aufrechterhalten. Ein Teil der Teilnehmer, bestehend aus 203 Patienten, die Rimegepant zugewiesen waren, beendete den insgesamt 16-monatigen Behandlungszeitraum. Bei diesen Patienten betrug die durchschnittliche Gesamtabnahme der Anzahl der MMDs gegenüber dem Ausgangswert über den 16-monatigen Behandlungszeitraum durchschnittlich 6.2 Tage.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Anwendung wird Rimegepant resorbiert unter Erreichen der Höchstkonzentration nach 1.5 h. Nach einer supratherapeutischen Dosis von 300 mg betrug die absolute orale Bioverfügbarkeit von Rimegepant etwa 64%.

Einfluss von Nahrungsmitteln

Nach Einnahme von Rimegepant nach dem Verzehr einer fettreichen oder fettarmen Mahlzeit war die T_max um 1 bis 1.5 h verzögert. Eine fettreiche Mahlzeit reduzierte die C_max um 42 bis 53% und die AUC um 32 bis 38%. Eine fettarme Mahlzeit reduzierte die C_max um 36% und die AUC um 28%. In den klinischen Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien wurde Rimegepant unabhängig von den Mahlzeiten angewendet.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von Rimegepant im Steady-State beträgt 120 l. Die Plasmaproteinbindung von Rimegepant beträgt etwa 96%.

Metabolismus

Rimegepant wird in erster Linie durch CYP3A4 und in geringerem Umfang durch CYP2C9 metabolisiert. Rimegepant wird hauptsächlich in unveränderter Form ausgeschieden (~77% der Dosis), wobei keine wesentlichen Metaboliten (d.h. >10%) im Plasma nachgewiesen wurden.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit von Rimegepant beträgt bei gesunden Probanden etwa 11 h. Nach oraler Anwendung von [¹⁴C]-Rimegepant bei gesunden männlichen Probanden wurden 78% der Gesamtradioaktivität im Fäzes und 24% im Urin wiedergefunden. Unverändertes Rimegepant ist die wichtigste Einzelkomponente im ausgeschiedenen Fäzes (42%) und im Urin (51%).

Linearität/Nicht Linearität

Rimegepant zeigt nach einmaliger oraler Gabe einen überproportionalen Anstieg der Exposition auf, der offenbar mit einer dosisabhängigen Zunahme der Bioverfügbarkeit zusammenhängt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Rimegepant aufgrund von Alter, Geschlecht, Ethnie, Körpergewicht, Migränestatus oder CYP2C9-Genotyp beobachtet.

Leberfunktionsstörungen

In einer speziellen klinischen Studie zum Vergleich der Pharmakokinetik von Rimegepant bei Patienten mit leicht, mittelschwer oder schwer eingeschränkter Leberfunktion mit der von lebergesunden Probanden (gesunde merkmalsgleiche Kontrolle) war die Exposition von Rimegepant (AUC des ungebundenen Wirkstoffs) nach einer Einzeldosis von 75 mg bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse C) um das 3.89-fache höher. Es bestanden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Exposition von Rimegepant bei Patienten mit leicht (Child-Pugh Klasse A) und mittelstark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse B) im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion.

Nierenfunktionsstörungen

In einer speziellen klinischen Studie zum Vergleich der Pharmakokinetik von Rimegepant bei Patientenmit leicht (geschätzte Kreatinin-Clearance [CLcr] 60-89 ml/min), mittelschwer (CLcr 30-59 ml/min) und schwer (CLcr 15-29 ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion mit der von nierengesunden Probanden (gepoolte gesunde Kontrolle) wurde nach einer Einzeldosis von 75 mg ein Anstieg der Gesamtexposition von Rimegepant um weniger als 50% beobachtet. Die AUC von ungebundenem Rimegepant war bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion um das 2.57-fache erhöht. Rimegepant wurde nicht bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CLcr <15 ml/min) untersucht.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Phototoxizität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Toxizität bei wiederholter Gabe

Die durch Rimegepant bedingten Wirkungen bei höheren Dosen in Studien mit wiederholter Gabe umfassten hepatische Lipidose bei Mäusen und Ratten, intravaskuläre Hämolyse bei Ratten und Affen sowie Erbrechen bei Affen. Diese Befunde wurden nur bei Expositionen beobachtet, die als ausreichend weit oberhalb der maximalen Exposition beim Menschen liegend angesehen wurden, was auf eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung hindeutet [≥12-mal (Mäuse) und ≥49-mal (Ratten) für hepatische Lipidose, ≥95-mal (Ratten) und ≥9-mal (Affen) für intravaskuläre Hämolyse und ≥37-mal für Erbrechen (Affen)].

Reproduktionstoxizität

In einer Fertilitätsstudie an Ratten wurden durch Rimegepant bedingte Effekte nur bei der hohen Dosis von 150 mg/kg/Tag festgestellt (verminderte Fertilität und vermehrte Präimplantationsverluste), die zu maternaler Toxizität und systemischen Expositionen führte, die ≥95-mal höher waren als die maximale Exposition beim Menschen.

Die orale Anwendung von Rimegepant während der Organogenese führte bei Ratten, nicht aber bei Kaninchen, zu Auswirkungen auf die Föten. Bei Ratten wurden ein vermindertes fötales Körpergewicht sowie eine erhöhte Inzidenz fötaler skelettaler Variationen nur bei der höchsten Dosis von 300 mg/kg/Tag beobachtet, die eine maternale Toxizität bei einer Exposition bewirkte, welche etwa dem 200-fachen der maximalen Exposition beim Menschen entsprach.

Darüber hinaus hatte Rimegepant in Dosen bis zu 60 mg/kg/Tag (das ≥24-fache der maximalen Exposition beim Menschen) keine Auswirkungen auf die prä- und postnatale Entwicklung bei Ratten oder auf Wachstum, Entwicklung oder Reproduktionsleistung von juvenilen Ratten in Dosen bis zu 45 mg/kg/Tag (das ≥14-fache der maximalen Exposition beim Menschen).

Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren

Rimegepant hatte keine negativen Auswirkungen auf das Wachstum, die Entwicklung oder Fortpflanzungsfähigkeit von juvenilen Ratten nach oraler Gabe von Tag 24 bis Tag 71 postnatal in Dosen bis zu 45 mg/kg/Tag (14 bzw. 21-fache der maximalen Exposition in Menschen an männlichen bzw. weiblichen Ratten).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

Den Behälter in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

69035 (Swissmedic)

Packungen

Lyophilisat zum Einnehmen 75 mg: 2, 8, 16. [B]

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Juli 2023.

LLD V003