â–¼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».
Tevimbra 100 mg/10 ml concentrato per soluzione per infusione
BeiGene Switzerland GmbH
Composizione
Principi attivi
Tislelizumab.
Sostanze ausiliarie
Citrato di sodio diidrato, acido citrico monoidrato, L-istidina cloridrato monoidrato, L-istidina, trealosio diidrato, polisorbato 20 e acqua per preparazioni iniettabili.
Ogni flacone perforabile contiene 16 mg di sodio.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile).
Soluzione da limpida a leggermente opalescente, da incolore a leggermente giallastra.
La soluzione ha un pH di circa 6,5 e un'osmolalità di circa 270-330 mOsm/kg.
Ogni ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 10 mg di tislelizumab. Ogni flacone perforabile da 10 ml contiene 100 mg di tislelizumab.
Tislelizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato della variante Fc dell'immunoglobulina G4 (IgG4) prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante in cellule di ovaio di criceto cinese (Chinese Hamster Ovary, CHO).
Indicazioni/possibilità d’impiego
Tevimbra è indicato come monoterapia per il trattamento di seconda linea in caso di progressione durante o dopo terapia sistemica a base di platino in pazienti adulti affetti da carcinoma a cellule squamose avanzato o metastatico dell’esofago che non sono ancora stati trattati con inibitori del checkpoint immunitario.
Posologia/impiego
Tevimbra deve essere usato sotto la supervisione di un oncologo esperto.
Posologia abituale
La dose abituale di Tevimbra è 200 mg e viene somministrata ogni 3 settimane mediante infusione endovenosa (e.v.).
La prima infusione deve essere somministrata nell’arco di 60 minuti. Se è ben tollerata, le infusioni successive devono essere somministrate nell’arco di 30 minuti.
Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.
Durata della terapia
I pazienti devono essere trattati con Tevimbra fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.
Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni
Non sono raccomandate alcune riduzioni della dose di Tevimbra. A seconda del grado di gravità degli effetti indesiderati del medicamento (ADR), il trattamento con Tevimbra deve essere sospeso o interrotto in modo permanente.
La tabella seguente elenca gli aggiustamenti consigliati del trattamento per la gestione degli effetti indesiderati immuno-correlati.
Le linee guida per la gestione degli effetti indesiderati immuno-correlati sono descritte in dettaglio nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».
Aggiustamenti consigliati del trattamento con Tevimbra
ADR immuno-correlata | Gravità1 | Modifica del trattamento con Tevimbra |
Polmonite | Grado 2 | Sospendere il trattamento2,3 |
| Recidiva di grado 2, grado 3 o 4 | Interrompere il trattamento definitivamente3 |
Epatite | ALT o AST >3 - 8 x ULN o bilirubina totale >1,5 - 3 x ULN | Sospendere il trattamento2,3 |
| ALT o AST >8 x ULN o Bilirubina totale >3 x ULN | Interrompere il trattamento definitivamente3 |
Eruzione cutanea | Grado 3 | Sospendere il trattamento2,3 |
| Grado 4 | Interrompere il trattamento definitivamente3 |
Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) | Sospetto di SCAR, comprese SJS o NET | Sospendere il trattamento2,3 In caso di sospetta SCAR (SJS o NET), il trattamento può essere ripreso solo previo consulto con uno specialista se è stata esclusa la presenza di SJS/NET. |
Conferma di SCAR, comprese SJS o TEN | Interrompere il trattamento definitivamente3 |
Colite | Grado 2 o 3 | Sospendere il trattamento2,3 |
| Recidiva di grado 3, grado 4 | Interrompere il trattamento definitivamente3 |
Miosite/rabdomiolisi | Grado 2 o 3 | Sospendere il trattamento2,3 |
| Recidiva di grado 3, grado 4 | Interrompere il trattamento definitivamente3 |
Ipotiroidismo | Grado 2, 3 o 4 | L’ipotiroidismo può essere eventualmente trattato con una terapia sostitutiva senza interruzione del trattamento. |
Ipertiroidismo | Grado 3 o 4 | Sospendere il trattamento2,3 Se l’ipertiroidismo di grado 3 o 4 è migliorato a un grado ≤2 ed è controllato con farmaci antitiroidei, può essere preso in considerazione, se necessario, il proseguimento del trattamento con Tevimbra dopo la riduzione graduale del corticosteroide, in caso di indicazione corrispondente. In caso contrario, il trattamento deve essere interrotto. 3 |
Insufficienza surrenalica | Grado 2 | Prendere in considerazione la sospensione del trattamento finché il quadro non risulterà sotto controllo con la terapia ormonale sostitutiva (hormone replacement therapy, HET) . |
| Grado 3 o 4 | Sospendere il trattamento2,3 Se l’insufficienza surrenalica di grado 3 o 4 è migliorata a un grado ≤2 ed è controllata con HET, può essere preso in considerazione, se necessario, il proseguimento del trattamento con Tevimbra dopo la riduzione graduale del corticosteroide, in caso di indicazione corrispondente. In caso contrario, il trattamento deve essere interrotto. 3 |
Ipofisite | Grado 2 | Prendere in considerazione la sospensione del trattamento finché il quadro non risulterà sotto controllo con la terapia ormonale sostitutiva (hormone replacement therapy, HET) . |
| Grado 3 o 4 | Sospendere il trattamento2,3 Se l’ipofisite di grado 3 o 4 è migliorata a un grado ≤2 ed è controllata con HET, può essere preso in considerazione, se necessario, il proseguimento del trattamento con Tevimbra dopo la riduzione graduale del corticosteroide, in caso di indicazione corrispondente. In caso contrario, il trattamento deve essere interrotto. 3 |
Diabete di tipo 1 | Diabete di tipo 1 con iperglicemia di grado ≥3 (glucosio >250 mg/dl o >13,9 mmol/l) o chetoacidosi | Sospendere il trattamento2,3 Se il diabete di tipo 1 di grado 3 o 4 è migliorato a un grado ≤2 ed è controllato con HET, può essere preso in considerazione, se necessario, il proseguimento del trattamento con Tevimbra dopo la riduzione graduale del corticosteroide, in caso di indicazione corrispondente. In caso contrario, il trattamento deve essere interrotto. 3 |
Nefrite con disturbi della funzionalità renale | Grado 2 (creatinina >1,5 - 3 volte il valore basale o tra 1,5 e 3 volte l’ULN) | Sospendere il trattamento2,3 |
| Grado 3 (creatinina >3 volte il valore basale o tra >3 e 6 volte l’ULN) Grado 4 (creatinina >6 x ULN) | Interrompere il trattamento definitivamente3 |
Miocardite | Grado 2, 3 o 4 | Interrompere il trattamento definitivamente3 |
Tossicità neurologiche | Grado 2 | Sospendere il trattamento2,3 |
| Grado 3 o 4 | Interrompere il trattamento definitivamente3 |
Pancreatite | Pancreatite di grado 3 o aumento dell’amilasi o della lipasi sierica di grado 3 o 4 (su valori >2 volte l’ULN) | Sospendere il trattamento2,3 |
| Grado 4 | Interrompere il trattamento definitivamente3 |
Altre ADR immuno-correlate | Grado 3 | Sospendere il trattamento2,3 |
| Recidiva di grado 3, grado 4 | Interrompere il trattamento definitivamente3 |
Altre ADR | | |
Reazioni correlate all’infusione | Grado 1 | Valutare una premedicazione per la profilassi di successive reazioni all’infusione. Ridurre la velocità di infusione del 50%. |
| Grado 2 | Interrompere l’infusione. Riprendere l’infusione in caso di risoluzione o diminuzione a grado 1 e ridurre la velocità di infusione del 50%. |
| Grado 3 o 4 | Interrompere il trattamento definitivamente3 |
ALT = alanina aminotransferasi, AST = aspartato aminotransferasi, HET = terapia ormonale sostitutiva, SJS = sindrome di Stevens-Johnson, TEN = epidermolisi acuta tossica, ULN = limite superiore della norma 1 I livelli di tossicità sono conformi ai Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute, versione 4.03 (NCI CTCAE v4). Il grado di ipofisite corrisponde a NCI CTCAE v5.0. 2 In pazienti con regressione completa o parziale (grado da 0 a 1) riprendere il trattamento dopo graduale riduzione del corticosteroide nell’arco di almeno 1 mese. Interrompere definitivamente in assenza di miglioramento completo o parziale entro 12 settimane dall’inizio della somministrazione di corticosteroidi o se il prednisone non può essere ridotto a 10 mg al giorno o a una dose inferiore (o a dose equivalente di un altro corticosteroide) entro 12 settimane dall’inizio della terapia corticosteroidea. 3 Si raccomanda una dose iniziale di 1 - 2 mg/kg/die di prednisone o equivalente, seguita da una riduzione a 10 mg al giorno o inferiore (o alla dose equivalente di un altro corticosteroide) per almeno 1 mese, eccetto in caso di polmonite, in cui si raccomanda una dose iniziale di 2-4 mg/kg/die. |
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Sulla base di un’analisi farmacocinetica della popolazione, non risultano necessari aggiustamenti della dose di Tevimbra nei pazienti con insufficienza epatica lieve. I dati dei pazienti con insufficienza epatica grave o moderata non bastano per poter trarre conclusioni su questa popolazione (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»). È stata osservata una maggiore incidenza di effetti collaterali gravi, anche fatali, in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Sulla base di un’analisi farmacocinetica della popolazione, non risultano necessari aggiustamenti della dose di Tevimbra nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. I dati dei pazienti con insufficienza renale grave non bastano per poter trarre conclusioni su questa popolazione (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»).
Pazienti anziani
Nei pazienti anziani di età pari o superiore a 65 anni non servono aggiustamenti della dose di Tevimbra (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l’efficacia nei pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state dimostrate.
Modo di somministrazione
Tevimbra è esclusivamente per uso endovenoso. La soluzione diluita deve essere somministrata per infusione attraverso una linea endovenosa contenente un filtro in linea sterile, apirogeno, a basso legame proteico, da 0,2 o 0,22 micron o filtro aggiuntivo.
La prima infusione di Tevimbra deve essere somministrata nell’arco di 60 minuti. Se è ben tollerata, le infusioni successive devono essere somministrate nell’arco di 30 minuti.
Tevimbra non deve essere somministrato come iniezione endovenosa push o in bolo singolo.
Per istruzioni su come diluire il medicamento prima dell’impiego, consultare la rubrica «Altre indicazioni, Indicazioni per la manipolazione».
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.
Avvertenze e misure precauzionali
Effetti indesiderati del medicamento immuno-correlati
Tevimbra è un anticorpo monoclonale appartenente a una classe di farmaci che si legano al recettore di morte cellulare programmata 1 (programmed cell death receptor 1, PD-1) o al ligando 1 della proteina di morte cellulare programmata 1 (PD-L1), bloccando così la via di segnalazione di PD-1/PD-L1 e inibendo la risposta immunitaria. Ciò può portare alla perdita della tolleranza periferica e alla comparsa di effetti indesiderati. I principali effetti indesiderati immuno-correlati elencati in «Avvertenze e misure precauzionali» potrebbero non includere tutti i possibili effetti indesiderati immuno-correlati gravi e fatali. Nei pazienti trattati con inibitori del checkpoint immunitario, incluso Tevimbra, sono stati segnalati effetti indesiderati immuno-correlati, che includevano anche casi gravi e fatali. La maggior parte degli effetti indesiderati immuno-correlati che si sono verificati durante il trattamento con Tevimbra è risultata reversibile e si è dimostrata controllabile sospendendo il trattamento con Tevimbra, somministrando corticosteroidi e/o adottando misure di supporto. Nei pazienti in cui gli effetti indesiderati immuno-correlati non possono essere controllati con la terapia a base di corticosteroidi, si deve prendere in considerazione la somministrazione di altri immunosoppressori sistemici. Eventi indesiderati immuno-correlati sono stati riportati anche dopo l’ultima dose di Tevimbra. Gli effetti indesiderati immuno-correlati possono manifestarsi anche in più sistemi di organi contemporaneamente. In caso di sospetti effetti indesiderati immuno-correlati, va svolta una valutazione adeguata per confermare l’eziologia o escludere eziologie alternative, ad es. infezioni.
Polmonite immuno-correlata
Nei pazienti trattati con Tevimbra sono stati segnalati casi di polmonite immuno-correlata, anche con esito fatale. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di polmonite. I pazienti con sospetta polmonite devono essere valutati con radiografia, per escludere cause infettive o correlate alla malattia. I pazienti con polmonite immuno-correlata devono essere trattati secondo gli aggiustamenti del trattamento raccomandati nella rubrica «Posologia/impiego» e le linee guida terapeutiche locali.
Epatite immuno-correlata
Nei pazienti trattati con Tevimbra sono stati segnalati casi di epatite immuno-correlata, anche con esito fatale. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di epatite, e per eventuali alterazioni della funzionalità epatica. Si richiede l’esecuzione di esami per la valutazione della funzionalità epatica (LFT) all’inizio del trattamento e durante il trattamento a intervalli regolari. I pazienti affetti da epatite immuno-correlata devono essere trattati secondo gli aggiustamenti del trattamento raccomandati nella rubrica «Posologia/impiego» e le linee guida terapeutiche locali.
Reazioni cutanee immuno-correlate
Fra i pazienti trattati con Tevimbra sono stati segnalati casi di eruzione cutanea immuno-correlata o dermatite. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di reazioni cutanee sospette, con esclusione di altre cause. A seconda del grado di gravità degli effetti collaterali, il trattamento con Tevimbra deve essere sospeso o interrotto in modo permanente in base alle raccomandazioni riportate nella rubrica «Posologia/impiego» e secondo le linee guida terapeutiche locali.
Nei pazienti trattati con Tevimbra sono stati segnalati casi di reazioni avverse cutanee gravi (severe cutaneous adverse reactions, SCAR), tra cui eritema multiforme (EM), sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (NET), alcune delle quali sono state fatali. I pazienti devono essere monitorati per segni o sintomi di SCAR (ad es., stadio prodromico con febbre, sintomi simil-influenzali, lesioni delle mucose o eruzione cutanea progressiva), con esclusione di altre cause. In caso di sospetta SCAR, il trattamento con Tevimbra deve essere sospeso e il paziente deve essere rinviato a un centro specializzato per la valutazione e il trattamento. Se viene confermata la presenza di SCAR, Tevimbra deve essere interrotto in via definitiva (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).
Colite immuno-correlata
Nei pazienti trattati con Tevimbra è stata segnalata la comparsa di una colite immuno-correlata, che è spesso accompagnata da diarrea. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di colite. Vanno escluse cause infettive e correlate alla malattia. I pazienti affetti da colite immuno-correlata devono essere trattati secondo gli aggiustamenti del trattamento raccomandati nella rubrica «Posologia/impiego» e le linee guida terapeutiche locali.
Endocrinopatie immuno-correlate
Durante il trattamento con Tevimbra sono state segnalate endocrinopatie immuno-correlate, tra cui disturbi tiroidei, insufficienza surrenalica e ipofisite, che possono richiedere una terapia di supporto.
I pazienti affetti da endocrinopatia immuno-correlata devono essere trattati secondo gli aggiustamenti del trattamento raccomandati nella rubrica «Posologia/impiego» e le linee guida terapeutiche locali.
Disturbi tiroidei
Nei pazienti trattati con Tevimbra sono stati segnalati disturbi tiroidei, tra cui ipertiroidismo, ipotiroidismo e tiroidite. La tiroidite può manifestarsi con o senza endocrinopatia. La comparsa di ipotiroidismo può essere successiva a uno stato di ipertiroidismo. I pazienti devono essere monitorati per eventuali alterazioni nella funzione tiroidea (all’inizio del trattamento, a intervalli regolari durante il trattamento e in base alla valutazione clinica) nonché per segni e sintomi clinici di tireopatia. L’ipotiroidismo può essere tenuto sotto controllo senza interruzione del trattamento e senza l’uso di corticosteroidi con una terapia sostituiva. L’ipertiroidismo può essere trattato in base alla sintomatologia.
Insufficienza surrenalica
Nei pazienti trattati con Tevimbra è stata riportata la comparsa di insufficienza surrenalica. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di insufficienza surrenalica. Si deve prendere in considerazione il monitoraggio della funzione surrenalica e dei livelli ormonali. I corticosteroidi e la terapia di sostituzione ormonale devono essere somministrati in base all’indicazione clinica.
Ipofisite/ipopituarismo
Nei pazienti trattati con Tevimbra sono stati segnalati casi di ipofisite/ipopituarismo. L’ipofisite può causare ipopituarismo. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di ipofisite/ipopituitarismo. Si deve prendere in considerazione il monitoraggio della funzione surrenalica e dei livelli ormonali. I corticosteroidi e la terapia di sostituzione ormonale devono essere somministrati in base all’indicazione clinica.
Diabete di tipo 1
È stata segnalata l’insorgenza di diabete di tipo 1, inclusa chetoacidosi diabetica, in pazienti trattati con Tevimbra. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di iperglicemia o altri segni e sintomi di diabete mellito. Va somministrata insulina in base all’indicazione clinica per il diabete di tipo 1. Nei pazienti con grave iperglicemia o chetoacidosi (grado ≥3), il trattamento con Tevimbra deve essere sospeso e deve essere somministrato un trattamento anti-iperglicemico (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»). Il trattamento con Tevimbra deve essere ripreso una volta ottenuto il controllo metabolico.
Nefrite immuno-correlata con disturbi della funzionalità renale
Nei pazienti trattati con Tevimbra è stata segnalata la comparsa di una nefrite immuno-correlata con disturbi della funzionalità renale. I pazienti devono essere monitorati per eventuali alterazioni della funzionalità renale (aumento della creatinina sierica) e vanno escluse altre cause di insufficienza renale. I pazienti affetti da nefrite immuno-correlata con disturbi della funzionalità renale devono essere trattati secondo gli aggiustamenti del trattamento raccomandati nella rubrica «Posologia/impiego» e le linee guida terapeutiche locali.
Altri effetti indesiderati immuno-correlati
Nei pazienti trattati con Tevimbra sono stati segnalati altri effetti indesiderati immuno-correlati clinicamente significativi: miosite, miocardite, artrite, polimialgia reumatica, pericardite, sindrome di Guillain-Barré e celiachia (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).
Durante il trattamento con altri inibitori del checkpoint immunitario sono stati segnalati casi di insufficienza pancreatica esocrina, che possono verificarsi anche durante il trattamento con Tevimbra.
I pazienti con altri effetti indesiderati devono essere trattati secondo gli aggiustamenti del trattamento raccomandati nella rubrica «Posologia/impiego» e le linee guida terapeutiche locali.
Effetti indesiderati nei pazienti trapiantati
Dopo l'immissione in commercio, in pazienti che erano stati trattati con inibitori PD-1, sono state segnalate reazioni da rigetto in casi di trapianto di organi solidi. Il trattamento con Tevimbra può aumentare il rischio di rigetto nei riceventi di trapianto d’organo solido. In questi pazienti, i benefici del trattamento con Tevimbra devono essere soppesati rispetto al rischio di possibile rigetto d’organo.
Reazioni correlate all’infusione
Nei pazienti trattati con Tevimbra come agente singolo sono state segnalate reazioni gravi correlate all’infusione (grado ≥3). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di reazioni correlate all’infusione.
Le reazioni all’infusione devono essere trattate come raccomandato nella rubrica «Posologia/impiego».
Contenuto di sodio
Questo medicamento contiene 32 mg di sodio per dose da 20 ml, corrispondenti all’1,6% del massimo apporto nutrizionale giornaliero di sodio consigliato dall’OMS per un adulto pari a 2 g.
Interazioni
Tevimbra è un anticorpo monoclonale umanizzato che viene eliminato dalla circolazione tramite catabolismo. Non sono stati condotti studi formali su eventuali interazioni farmacocinetiche. Poiché gli anticorpi monoclonali non vengono metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 (CYP) o da altri enzimi preposti alla metabolizzazione dei medicamenti, non si prevede che l'inibizione o l'induzione di questi enzimi da farmaci somministrati in concomitanza influisca sulla farmacocinetica di Tevimbra.
L’impiego di corticosteroidi sistemici e di altri immunosoppressori prima dell’inizio del trattamento con Tevimbra deve essere evitato, fatta eccezione per le dosi fisiologiche di corticosteroidi sistemici (10 mg di prednisone/die o dose equivalente di un altro corticosteroide), in quanto possono interferire con l’attività farmacodinamica e, di conseguenza, con l’efficacia. I corticosteroidi sistemici e altri immunosoppressori possono tuttavia essere utilizzati dopo l’inizio del trattamento con Tevimbra per il trattamento di effetti indesiderati immuno-correlati (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
Gravidanza, allattamento
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono essere istruite all’uso di metodi contraccettivi efficaci (metodi associati a un tasso di gravidanza inferiore all’1%) durante il trattamento con Tevimbra e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose di Tevimbra.
Gravidanza
Non sono disponibili dati sull’impiego di Tevimbra nelle donne in gravidanza. Tevimbra può danneggiare il feto per effetto del suo meccanismo d’azione.
Con Tislelizumab non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale. Tuttavia, nei modelli di gravidanza nei topi, il blocco della trasmissione del segnale PD-1/PD-L1 ha dimostrato di rompere la tolleranza verso il feto e determinare un aumento del tasso di perdita del feto.
È noto che le IgG4 (immunoglobuline) umane possono attraversare la barriera placentare. Poiché tislelizumab è una variante IgG4, può essere trasmesso dalla madre al feto in via di sviluppo.
Tevimbra non può essere usato in gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna non richiedano il trattamento con Tevimbra.
Allattamento
Non sono disponibili informazioni sulla presenza di tislelizumab nel latte materno o sui suoi effetti sul neonato allattato al seno o sulla produzione di latte. A causa della possibile escrezione di anticorpi nel latte materno, non è possibile escludere un rischio per il neonato/bambino. È necessario decidere se interrompere l’allattamento durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose di tislelizumab o se rinunciare al trattamento con Tevimbra. È importante considerare sia i benefici dell’allattamento al seno per il bambino sia i benefici della terapia per la donna.
Fertilità
Non ci sono dati sugli effetti di Tevimbra sulla fertilità nell'essere umano. Per quanto concerne i dati derivati da studi su animali, vedere la rubrica «Dati preclinici».
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine
Tevimbra ha un effetto limitato sulla capacità di condurre veicoli o di utilizzare macchine. In alcuni pazienti è stato segnalato affaticamento dopo la somministrazione di Tevimbra (cfr. «Effetti indesiderati»).
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza di Tevimbra in monoterapia si basa sul set di dati aggregati (N = 1.972) di due sperimentazioni randomizzate, in aperto, controllate in modo attivo e cinque sperimentazioni in aperto, a braccio singolo, in cui 307 pazienti con ESCC, 639 pazienti con NSCLC e 1026 pazienti con vari altri tumori maligni sono stati trattati con ≥1 dose di tislelizumab.
Tevimbra è stato somministrato per via endovenosa a una dose di 200 mg una volta ogni 3 settimane, eccetto in uno degli studi in cui i pazienti hanno ricevuto diversi regimi di dosaggio, compreso il regime di 200 mg una volta ogni 3 settimane.
Dei 1.972 pazienti, il 37,3% è stato esposto per più di 6 mesi e il 20,4% è stato esposto per più di 12 mesi.
L’effetto indesiderato più comune (con una frequenza >20%, con Tevimbra in monoterapia) è stato affaticamento.
Gli effetti collaterali di grado 3/4 più comuni (con una frequenza >2% con Tevimbra in monoterapia) sono stati un aumento dei valori dell’aspartato aminotransferasi e affaticamento.
Gli effetti indesiderati che hanno portato al decesso sono stati polmonite (0,1%), epatite (0,1%) e dispnea (0,05%). Nei pazienti con ESCC partecipanti allo studio BGB-A317-302 sono state segnalate incidenze maggiori di disfagia con 28 (11%) rispetto a 20 (8,3%), ostruzione esofagea con 6 (2,4%) rispetto a 1 (0,4%) e stenosi esofagea con 4 (1,6%) rispetto a 2 (0,8%) nel gruppo con tislelizumab rispetto al gruppo ICC. L’incidenza di eventi avversi fatali correlati alla terapia nei pazienti affetti da malattie respiratorie, toraciche e mediastiniche, e trattati con terapia standard è risultata maggiore con tislelizumab, 5 (2%) di quella associata al gruppo ICC, 1 (0,4%). I cinque eventi fatali registrati nel gruppo tislelizumab sono stati bronchiectasia, emottisi, ipertensione arteriosa polmonare, embolia polmonare ed emorragia polmonare.
Elenco degli effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza indicata secondo la seguente convenzione:
«molto comune» (≥1/10)
«comune» (≥1/100, <1/10)
«non comune» (≥1/1.000, <1/100)
«raro» (≥1/10.000, <1/1.000)
«molto raro» (<1/10.000)
«non nota» (non stimabile in base ai dati disponibili)
Effetti indesiderati del medicamento nel gruppo Tevimbra (N = 1.972)
Effetti indesiderati del medicamento | Tutti i gradi di gravità (%) | Gradi di gravità 3-4 (%) |
Patologie del sistema emolinfopoietico24 |
Linfopenia | Molto comune (38,5) | Comune |
Calo di emoglobina | Molto comune (37,5) | Comune |
Leucopenia | Molto comune (14,0) | Non comune |
Trombocitopenia | Molto comune (13,0) | Non comune |
Neutropenia | Molto comune (10,3) | Comune |
Aumento dell’emoglobina | Comune | Non comune |
Linfocitosi | Comune | - |
Patologie endocrine |
Ipotiroidismo1 | Molto comune (11,8) | Raro |
Ipertiroidismo2 | Comune | Raro |
Tiroidite3 | Comune | - |
Insufficienza surrenalica4 | Non comune | Non comune |
Ipofisite5 | Non comune | - |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Iperglicemia6 | Comune | Comune |
Diabete mellito7 | Non comune | Non comune |
Iponatriemia24 | Molto comune (31,3) | Comune |
Ipokaliemia24 | Molto comune (13,8) | Comune |
Iperkaliemia24 | Comune | Non comune |
Ipernatriemia24 | Comune | Non comune |
Patologie del sistema nervoso |
Sindrome di Guillain-Barré | - | - |
Malattie oculari |
Uveite8 | Non comune | - |
Patologie cardiache |
Miocardite9 | Non comune | Non comune |
Pericardite | Raro | - |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Tosse | Molto comune (15,1) | Non comune |
Dispnea | Comune* | Comune |
Polmonite10 | Comune* | Comune |
Patologie gastrointestinali |
Diarrea11 | Molto comune (11,2) | Comune |
Stomatite12 | Comune | Non comune |
Pancreatite13 | Non comune | Non comune |
Colite14 | Non comune | Non comune |
Celiachia | Raro | - |
Patologie epatobiliari |
Ipoalbuminemia24 | Molto comune (32,8) | Non comune |
Aumento dell'aspartato aminotransferasi24 | Molto comune (31,5) | Comune |
Aumento della fosfatasi alcalina24 | Molto comune (30,7) | Comune |
Aumento dell'alanina aminotransferasi24 | Molto comune (28,7) | Comune |
Aumento della bilirubina24 | Molto comune (17,4) | Comune |
Epatite15 | Comune* | Comune |
Aumento della fosfatasi alcalina nel sangue | Comune | Non comune |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Eruzione cutanea16 | Molto comune (16,3) | Comune |
Prurito | Molto comune (10,6) | - |
Reazioni cutanee gravi17 | Non comune | Raro |
Sindrome di Stevens-Johnson25 | Non nota | Non nota |
Necrolisi epidermica tossica25 | Non nota | Non nota |
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa |
Artralgia | Comune | Non comune |
Mialgia | Comune | - |
Miosite18 | Non comune | Non comune |
Artrite19 | Non comune | Non comune |
Patologie renali e urinarie |
Nefrite20 | Non comune | Raro |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Affaticamento21 | Molto comune (24,6) | Comune |
Aumento della creatinchinasi24 | Molto comune (18,5) | Comune |
Aumento della creatinina24 | Molto comune (13,6) | Non comune |
Lesione, intossicazione e complicanze correlate all’intervento chirurgico |
Reazioni correlate all›infusione23 | Comune | Non comune |
1’Ipotiroidismo include i termini preferiti (preferred terms, PT) ipotiroidismo, calo della tiroxina libera, calo della triiodotironina libera, calo della triiodotironina, aumento degli anticorpi antitiroidei, ipotiroidismo primario e calo della tiroxina. 2Ipertiroidismo include i PT ipertiroidismo, riduzione dell’ormone tireostimolante nel sangue, aumento della triiodotironina libera, aumento della tiroxina libera, aumento della tiroxina e aumento della triiodotironina. 3Tiroidite include i PT tiroidite, tiroidite autoimmune e tiroidite subacuta. 4Insufficienza surrenalica include i PT insufficienza surrenalica e insufficienza surrenalica secondaria. 5Ipofisite include i PT ipopituitarismo e ipofisite linfocitaria. 6Iperglicemia include i PT iperglicemia e aumento degli zuccheri nel sangue. 7Diabete mellito include i PT diabete mellito, diabete mellito di tipo 1, chetoacidosi diabetica e diabete autoimmune latente negli adulti. 8Uveite include i PT uveite e irite. 9Miocardite include i PT miocardite, miocardite immunomediata e miocardite autoimmune. 10Polmonite include i PT polmonite, malattia polmonare immunomediata, malattia polmonare interstiziale e polmonite organizzata. 11Diarrea include i PT diarrea e evacuazioni frequenti. 12Stomatite include i PT stomatite, ulcerazione orale e ulcera aftosa. 13 Pancreatite include i PT aumento dell’amilasi, aumento della lipasi, pancreatite, pancreatite autoimmune e pancreatite acuta. 14Colite include i PT colite, enterocolite immunomediata e colite autoimmune. 15Epatite include i PT epatite, epatite con disfunzione, epatite immunomediata, danno epatico e epatite autoimmune. 16Eruzione cutanea include i PT eruzione cutanea, eruzione cutanea maculopapulare, eczema, eruzione cutanea eritematosa, dermatite allergica, eruzione cutanea papulosa, orticaria, eritema, esfoliazione cutanea, eruzione cutanea da farmaci, eruzione cutanea maculare, psoriasi, eruzione cutanea pustolosa, dermatite acneiforme, eruzione cutanea pruriginosa, cheratosi lichenoide, eczema delle mani, dermatite immunomediata, eruzione cutanea follicolare, dermatosi neutrofila febbrile acuta, eritema nodoso, dermatite granulomatosa, eruzione cutanea nodulare, pemfigoide e dermatosi acantolitica transitoria. 17Reazione cutanea grave include eritema multiforme. 18Miosite include i PT miosite, miosite immunomediata e polimialgia reumatica. 19Artrite include i PT artrite, artrite immunomediata e poliartrite. 20Nefrite include i PT nefrite, glomerulosclerosi focale e segmentale, e nefrite immunomediata. 21Affaticamento include i PT affaticamento, astenia, malessere e letargia. 22Aumento della bilirubina nel sangue include i PT aumento della bilirubina nel sangue, aumento della bilirubina coniugata, aumento della bilirubina non coniugata nel sangue e iperbilirubinemia. 23 Reazione correlata all’infusione include i PT reazione associata all’infusione e reazione di ipersensibilità associata all’infusione. 24 L’incidenza di ciascun test si basa sul numero di pazienti con valori basali e almeno una misurazione di laboratorio post-basale: Intervallo: da 1.891 a 1.911 pazienti. *compresi decorsi fatali. 25 Evento post-marketing. |
Descrizione di effetti indesiderati specifici e informazioni supplementari
Effetti indesiderati immuno-correlati
I dati riportati di seguito riflettono le informazioni sugli effetti indesiderati di Tevimbra in monoterapia negli studi clinici.
Polmonite immuno-correlata
Nei pazienti trattati con Tevimbra in monoterapia, 77 pazienti (3,9%) su 1.972 hanno sviluppato polmonite immuno-correlata, compresi eventi di grado 1 (5 pazienti, 0,3%), grado 2 (34 pazienti, 1,7%), grado 3 (29 pazienti, 1,5%), grado 4 (5 pazienti, 0,3%) e grado 5 (4 pazienti, 0,2%).
Il tempo mediano tra la prima dose e l’evento è stato 3,1 mesi (intervallo: da 1,0 giorni a 16,5 mesi) e il tempo mediano dall’evento alla risoluzione è stato 5,8 mesi (intervallo: 1+ giorni-22,8+ mesi + indica un’osservazione censurata). Il trattamento con Tevimbra è stato sospeso in modo permanente in 36 pazienti (1,8%) e in 29 pazienti (1,5%) è stato interrotto.
Tutti i 77 pazienti sono stati trattati con corticosteroidi sistemici. Settanta (90,9%) dei 77 pazienti sono stati trattati con corticosteroidi sistemici ad alto dosaggio. La polmonite si è risolta in 37 pazienti (48,1%) su 77.
Epatite immuno-correlata
Nei pazienti trattati con Tevimbra in monoterapia, 36 pazienti (1,8%) su 1’972 hanno sviluppato epatite immuno-correlata, compresi eventi di grado 1 (1 paziente, 0,1%), grado 2 (12 pazienti, 0,6%), grado 3 (20 pazienti, 1,0%), grado 4 (1 paziente, 0,1%) e grado 5 (2 pazienti, 0,1%).
Il tempo mediano tra la prima dose e l’evento è stato 1,3 mesi (intervallo: 8,0 giorni-34,8 mesi) e il tempo mediano dall’evento alla risoluzione è stato 1,2 mesi (intervallo: 1 giorno-37,9+ mesi, + indica un’osservazione censurata). Il trattamento con Tevimbra è stato sospeso in modo permanente in 9 pazienti (0,5%) e in 21 pazienti (1,1%) è stato interrotto.
Trentacinque pazienti (97,2%) su 36 hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, trenta (83,3%) ad alto dosaggio. Uno dei 36 pazienti (2,8%) ha ricevuto un altro trattamento immunosoppressivo. L’epatite si è risolta in 20 pazienti su 36 (55,6%).
Reazioni cutanee avverse immuno-correlate
Nei pazienti trattati con Tevimbra in monoterapia, 32 pazienti (1,6%) su 1.972 hanno sviluppato reazioni cutanee avverse immuno-correlate, compresi eventi di grado 1 (8 pazienti, 0,4%), grado 2 (12 pazienti, 0,6%), grado 3 (8 pazienti, 0,4%) e grado 4 (4 pazienti, 0,2%).
Il tempo mediano tra la prima dose e l’evento è stato 1,9 mesi (intervallo: da 2,0 giorni a 19,8 mesi). Il tempo mediano dall’insorgenza dell’evento alla risoluzione è stato 6,7 mesi (intervallo: da 4,0 giorni a 34,0+ mesi, + indica un’osservazione censurata). Il trattamento con Tevimbra è stato sospeso in modo permanente in 5 pazienti (0,3%) e in 11 pazienti (0,6%) è stato interrotto.
Trentuno (96,9%) dei 32 pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici. Quindici (46,9%) dei 32 pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici ad alto dosaggio. Due pazienti su 32 (6,3%) hanno ricevuto un altro trattamento immunosoppressivo. Le reazioni cutanee avverse si sono risolte in 17 (53,1%) dei 32 pazienti. Sono stati segnalati casi di SJS e TEN post-marketing, anche con decorso fatale (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali”).
Colite immuno-correlata
Nei pazienti trattati con Tevimbra in monoterapia, 19 (1,0%) su 1.972 pazienti hanno manifestato colite immuno-correlata, compresi eventi di grado 2 (12 pazienti, 0,6%), grado 3 (7 pazienti, 0,4%).
Il tempo mediano tra la prima dose e l’evento è stato 3,1 mesi (intervallo: 12 giorni - 14,4 mesi) e il tempo mediano dall’evento alla risoluzione è stato 2,1 giorni (intervallo: 1 giorno-15,6+ mesi, + indica un’osservazione censurata). Il trattamento con Tevimbra è stato sospeso in modo permanente in 3 pazienti (0,2%) e in 12 pazienti (0,6%) è stato interrotto.
Tutti i 19 pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici. Quattordici (73,7%) dei 19 pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici ad alto dosaggio. Due pazienti su 19 (10,5%) hanno ricevuto un altro trattamento immunosoppressivo. La colite si è risolta in 15 pazienti su 19 (78,9%).
Miosite/rabdomiolisi immuno-correlata
Nei pazienti trattati con Tevimbra in monoterapia, 14 pazienti (0,7%) su 1.972 hanno sviluppato miosite/rabdomiolisi immuno-correlata, compresi eventi di grado 1 (3 pazienti, 0,2%), grado 2 (5 pazienti, 0,3%), grado 3 (5 pazienti, 0,3%) e grado 4 (1 paziente, 0,1%).
Il tempo mediano tra la prima dose e l’evento è stato 1,8 mesi (intervallo: 15 giorni - 17,6 mesi) e il tempo mediano dall’evento alla risoluzione è stato 2,1 mesi (intervallo: 5 giorni - 11,2+ mesi, + indica un’osservazione censurata). Il trattamento con Tevimbra è stato sospeso in modo permanente in 3 pazienti (0,2%) e in 10 pazienti (0,5%) è stato interrotto.
Tutti i 14 pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, di cui 10 (71,4%) corticosteroidi sistemici ad alto dosaggio. Nessuno dei pazienti ha ricevuto un trattamento immunosoppressivo. La miosite/rabdomiolisi si è risolta in 8 pazienti su 14 (57,1%).
Endocrinopatie immuno-correlate
Disturbi tiroidei
Ipotiroidismo
Nei pazienti trattati con Tevimbra in monoterapia, 133 pazienti (6,7%) su 1.972 hanno sviluppato ipotiroidismo immuno-correlato, compresi eventi di grado 1 (25 pazienti, 1,3%), grado 2 (107 pazienti, 5,4%) e grado 4 (1 paziente, 0,1%).
Il tempo mediano tra la prima dose e l’evento è stato 3,6 mesi (intervallo: da 0 giorni a 16,6 mesi). Il tempo mediano dall’evento alla risoluzione non è stato valutabile in base ai dati disponibili (intervallo: da 12,0 giorni a 46,1+ mesi. + indica un’osservazione censurata). Il trattamento con Tevimbra non è stato sospeso in nessun paziente in modo permanente e in 6 pazienti (0,3%) è stato interrotto. Due (1,5%) dei 133 pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici. Nessun paziente ha ricevuto corticosteroidi sistemici ad alto dosaggio. Tutti i 133 pazienti hanno ricevuto una terapia ormonale sostitutiva. L’ipotiroidismo si è risolto in 37 (27,8%) pazienti su 133.
Ipertiroidismo
Dei 1.972 pazienti trattati con Tevimbra in monoterapia 12 (0,6%) soggetti hanno sviluppato ipotiroidismo immuno-correlato, compresi eventi di grado 1 (2 pazienti, 0,1%), grado 2 (9 pazienti, 0,5%) e grado 3 (1 paziente, 0,1%).
Il tempo mediano tra la prima dose e l’evento è stato 1,3 mesi (intervallo: da 19,0 giorni a 14,5 mesi). Il tempo mediano dall’insorgenza dell’evento alla risoluzione è stato 1,6 mesi (intervallo: da 22,0 giorni a 4,0+ mesi, + indica un’osservazione censurata). Il trattamento con Tevimbra è stato sospeso in modo permanente in 1 paziente (0,1%) e in 1 paziente (0,1%) è stato interrotto.
Uno (8,3%) dei 12 pazienti ha ricevuto corticosteroidi sistemici (non ad alto dosaggio). Tutti i 12 pazienti hanno ricevuto una terapia ormonale sostitutiva. In 11 (91,7%) pazienti su 12 l›ipertiroidismo si è risolto.
Tiroidite
Dei 1.972 pazienti trattati con Tevimbra in monoterapia 13 soggetti (0,7%) hanno sviluppato una tiroidite immuno-correlata, compresi eventi di grado 1 (3 pazienti, 0,2%) e grado 2 (10 pazienti, 0,5%).
Il tempo mediano tra la prima dose e l’evento è stato 2 mesi (intervallo: da 20 giorni a 20,6 mesi). Il tempo mediano dall’evento alla risoluzione non è stato valutabile in base ai dati disponibili (intervallo: da 22 giorni a 18,6+ mesi. + indica un’osservazione censurata). Il trattamento con Tevimbra non è stato sospeso in modo permanente in nessun paziente e in 2 pazienti (0,1%) è stato interrotto. Uno (7,7%) dei 13 pazienti ha ricevuto corticosteroidi sistemici (non ad alto dosaggio). Dodici (92,3%) dei 13 pazienti hanno ricevuto una terapia ormonale sostitutiva. La tiroidite si è risolta in tre pazienti (23,1%) su 13.
Insufficienza surrenalica
Dei 1.972 pazienti trattati con Tevimbra in monoterapia 6 soggetti (0,3%) hanno sviluppato un’insufficienza surrenalica immuno-correlata, compresi eventi di grado 2 (4 pazienti, 0,2%), grado 3 (1 paziente, 0,1%) e grado 4 (1 paziente, 0,1%).
Il tempo mediano tra la prima dose e l’evento è stato 3,4 mesi (intervallo: da 1,3 mesi a 11,6 mesi). Il tempo mediano dall’evento alla risoluzione non è stato valutabile in base ai dati disponibili (intervallo: da 1 mese a 27,9+ mesi. + indica un’osservazione censurata). Il trattamento con Tevimbra non è stato sospeso in nessun paziente e in 5 pazienti (0,3%) è stato interrotto. Tutti i 6 pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, di cui 2 a dosi elevate (33,3%). L’insufficienza surrenalica si è risolta in 1 paziente (16,7%) su 6.
Ipofisite
Dei pazienti trattati con Tevimbra in monoterapia, 1 (0,1%) paziente su 1.972 trattati con Tevimbra ha manifestato ipopituarismo (grado 2).
Diabete mellito di tipo 1
Nei pazienti trattati con Tevimbra in monoterapia, 8 pazienti (0,4%) su 1.972 hanno sviluppato diabete mellito di tipo 1, compresi eventi di grado 1 (1 paziente, 0,1%), grado 3 (6 pazienti, 0,3%) e grado 4 (1 paziente, 0,1%).
Il tempo mediano tra la prima dose e l’evento è stato 2,5 mesi (intervallo: da 29 giorni a 13,8 mesi). Il tempo mediano dall’insorgenza dell’evento alla risoluzione non è stato raggiunto (intervallo: da 2 giorni a 20,2+ mesi, +indica un’osservazione censurata con eventi in corso al momento dell’analisi). Il trattamento con Tevimbra è stato sospeso in modo permanente in 3 pazienti (0,2%) e in 2 pazienti (0,1%) è stato interrotto. Il diabete mellito di tipo 1 si è risolto in un (12,5%) paziente su 8. La durata mediana di tutti gli eventi risolti non è stata valutabile (intervallo: da 2 giorni a 20,2+ mesi). Tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia ormonale per il diabete mellito di tipo 1.
Nefrite immuno-correlata e disturbi della funzionalità renale
Nei pazienti trattati con Tevimbra in monoterapia, 10 pazienti (0,5%) su 1.972 hanno sviluppato nefrite immuno-correlata e disturbi della funzionalità renale, compresi eventi di grado 2 (4 pazienti, 0,2%), grado 3 (3 pazienti, 0,2%), grado 4 (2 pazienti, 0,1%) e grado 5 (1 paziente, 0,1%).
Il tempo mediano tra la prima dose e l’evento è stato 1,2 mesi (intervallo: da 3 giorni a 5,8 mesi). Il tempo mediano dall’insorgenza dell’evento alla risoluzione è stato 1,9 mesi (intervallo: da 3+ giorni a 16,2+ mesi, + indica un’osservazione censurata). Il trattamento con Tevimbra è stato sospeso in modo permanente in 4 pazienti (0,2%) e in 4 pazienti (0,2%) è stato interrotto.
Nove (90%) pazienti su 10 hanno ricevuto corticosteroidi sistemici. Sette (70%) dei 10 pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici ad alto dosaggio. Uno (10%) dei 10 pazienti ha ricevuto un trattamento immunosoppressivo. La nefrite immuno-correlata e la disfunzione della funzionalità renale si sono risolte in 5 (50,0%) pazienti su 10.
Miocardite immuno-correlata
Nei pazienti trattati con Tevimbra in monoterapia, 7 pazienti (0,4%) su 1.972 hanno sviluppato miocardite immuno-correlata, compresi eventi di grado 1 (1 paziente, 0,1%), grado 2 (2 pazienti, 0,1%), grado 3 (3 pazienti, 0,2%) e grado 4 (1 paziente, 0,1%).
Il tempo mediano tra la prima dose e l’evento è stato 1,6 mesi (intervallo: 14 giorni - 6,1 mesi) e il tempo mediano dall’evento alla risoluzione è stato 5,1 mesi (intervallo: 4 giorni-7,6+ mesi, + indica un’osservazione censurata). Il trattamento con Tevimbra è stato sospeso in modo permanente in 5 pazienti (0,3%) e in 3 pazienti (0,2%) è stato interrotto.
Tutti i 7 pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici ad alto dosaggio, con una dose mediana iniziale di 80 mg/die (intervallo: da 20,0 a 200,0 mg/die) per un tempo mediano di 15 giorni (intervallo: da 1,0 giorni a 2,4+ mesi). Uno (14,3%) dei 7 pazienti ha ricevuto un trattamento immunosoppressivo. In 4 (57,1%) pazienti su 7 la miocardite si è risolta.
Reazioni correlate all’infusione
Dei pazienti trattati con Tevimbra in monoterapia, 83 (4,2%) su 1.972 hanno manifestato reazioni correlate all’infusione, comprese reazioni di grado 3 (5 pazienti, 0,3%). Ventisei (31,3%) degli 83 pazienti sono stati trattati con corticosteroidi.
Il trattamento con Tevimbra è stato sospeso in modo permanente in 5 (0,3%) pazienti e in 21 (1,1%) è stato interrotto.
Immunogenicità
Dei 1.916 pazienti trattati con la dose raccomandata di 200 mg ogni 3 settimane, 350 pazienti (18,3%) sono risultati positivi per ADA emergenti dal trattamento (antidrug antibody) e 18 pazienti (0,9%) hanno evidenziato la presenza di anticorpi neutralizzanti (NAb). Dall’analisi farmacocinetica della popolazione è emerso che lo stato ADA era una covariata statisticamente significativa per la clearance. La presenza di ADA correlati al trattamento con tislelizumab non sembra tuttavia avere effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica, sull’efficacia o sulla sicurezza. È stata osservata una maggiore incidenza di effetti collaterali correlati al trattamento di grado 3 o superiore (62,6%) nell’ambito dello studio BGB-A317-302 in soggetti ADA-positivi trattati con tislelizumab rispetto a quelli negativi (39,2%).
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Non sono disponibili informazioni sulla posologia eccessiva di Tislelizumab. Non sono stati riportati casi di posologia eccessiva in contesto di studio clinico. In caso di posologia eccessiva, i pazienti devono essere monitorati per eventuali segni e sintomi di effetti indesiderati e deve essere avviato immediatamente un trattamento sintomatico appropriato.
Proprietà/effetti
Codice ATC
L01FF09
Meccanismo d’azione
Il legame dei ligandi PD-1 PD-L1 e PD-L2 al recettore PD-1 presente sulle cellule T determina l’inibizione della proliferazione delle cellule T e della produzione di citochine. Nel caso di alcuni tumori ne consegue una sovraregolazione dei ligandi PD-1 e la trasmissione del segnale attraverso questo percorso può contribuire all’inibizione dell’immunomonitoraggio attivo dei tumori delle cellule T.
Tislelizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato anti-PD-1 nella variante dell’immunoglobulina G4 (IgG4), che si lega ai domini extracellulari di PD-1 umano con una specificità e un’affinità elevate (KD = 0,15 nM). Blocca in modo competitivo il legame di PD-L1 e PD-L2, inibisce la trasmissione del segnale negativo mediato da PD-1 e aumenta l’attività funzionale nelle cellule T nei dosaggi in vitro basati su cellule. Tislelizumab non si lega ai recettori Fc-Gamma (FcgRs) e C1q, pertanto non induce citotossicità cellulare mediata da anticorpi (ADCC), fagocitosi cellulare mediata da anticorpi (ADCP) e citossicità complemento-dipendente (CDC). Inoltre, tislelizumab ha dimostrato una riduzione della crescita tumorale in diversi modelli allogenici di xenotrapianto per malattie oncologiche nell’uomo e in un modello di topo con transgene PD-1 umano.
Farmacodinamica
Efficacia clinica
Carcinoma a cellule squamose dell’esofago (ESCC)
L’efficacia di Tevimbra è stata valutata nell’ambito dello studio RATIONALE-302 (NCT03430843) di fase III, che è uno studio di fase III multicentrico, randomizzato, aperto, con controllo attivo, globale, in cui è stata confrontata l’efficacia di Tevimbra nei pazienti con ESCC inoperabile, recidivante, localmente avanzato o metastatico, che avevano manifestato una progressione della malattia durante o dopo un precedente trattamento sistemico, rispetto all’efficacia di una chemioterapia.
I pazienti sono stati arruolati nello studio indipendentemente dall’espressione del PD-L1 nel loro tumore. Se disponibili, i campioni di tessuto tumorale d’archivio/fresco raccolti sono stati analizzati retrospettivamente per lo stato d’espressione del PD-L1. L’espressione del PD-L1 è stata valutata visivamente a livello centrale con il saggio VENTANA PD-L1 (SP263) convalidato analiticamente e il punteggio TAP (tumor area positivity). Il punteggio TAP è definito come la percentuale di area tumorale (tumore e stroma desmoplastico) coperta da cellule tumorali e cellule immunitarie associate al tumore, determinate visivamente mediante colorazione della membrana PD-L1 di qualsiasi intensità. Sono stati arruolati nello studio anche pazienti con stato di portatore inattivo o asintomatico, stato cronico o attivo del virus dell’epatite B (HBV) e pazienti con virus dell’epatite C (HCV) rilevabile trattati con farmaci antivirali allo screening.
Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con invasione attiva di un tumore cerebrale o metastasi leptomeningee, invasione tumorale in organi adiacenti all’esofago (ad es. aorta o vie aeree), pazienti con una malattia autoimmune attiva o anamnesi di malattia autoimmune, pazienti con malattia da gestire con un trattamento sistemico a base di corticosteroidi o altri agenti immunosoppressori e pazienti con nota infezione da HIV. Lo studio ha escluso i pazienti trattati in precedenza con terapie mirate contro PD-1 o PD-L1 .
I pazienti sono stati randomizzati secondo un rapporto 1:1 al trattamento con Tevimbra 200 mg ogni 3 settimane o a una chemioterapia scelta dallo sperimentatore (ICC) tra le seguenti terapie, tutte somministrate per via endovenosa:
·Paclitaxel da 135 a 175 mg/m2 nel Giorno 1, somministrato ogni 3 settimane (impiegato anche a dosi da 80 a 100 mg/m2 secondo uno schema settimanale conforme alle linee guida locali e/o nazionali per il trattamento standard, in Giappone anche come 100 mg/m2 nei Giorni 1, 8, 15, 22, 29 e 36, seguito da una settimana di pausa);
·Docetaxel 75 mg/m2 nel Giorno 1, somministrato ogni 3 settimane (in Giappone ogni 21 giorni a una dose di 70 mg/m2 nel Giorno 1) oppure
·Irinotecan 125 mg/m2 somministrato ogni 3 settimane nei Giorni 1 e 8.
Non era consentito il passaggio tra il braccio Tevimbra e il braccio ICC. Nel braccio ICC non era consentito il passaggio da un’opzione chemioterapica all’altra.
La randomizzazione è stata stratificata per regione geografica (Asia [escluso il Giappone] vs. Giappone vs. USA/UE), punteggio PS ECOG (0 vs. 1) e opzione ICC (Paclitaxel vs. Docetaxel vs. Irinotecan). La scelta dell’ICC è stata operata dallo sperimentatore prima della randomizzazione.
I pazienti sono stati trattati con Tevimbra fino alla progressione della malattia o fino alla comparsa di una tossicità inaccettabile con Tevimbra o con uno degli ICC.
Le valutazioni del tumore sono state eseguite ogni 6 settimane per i primi 6 mesi e successivamente ogni 9 settimane. Nei seguenti casi, e in assenza di rapida progressione della malattia, è stato possibile sottoporre i pazienti con Tevimbra a un trattamento per la prima progressione della malattia, determinata dallo sperimentatore: presenza di benefici a giudizio dello sperimentatore; buona tollerabilità, stato prestazionale stabile, non rinvio di intervento chirurgico imminente (che serve a prevenire l’insorgere di gravi complicanze correlate alla progressione della malattia, ad esempio metastasi cerebrali).
L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza globale (overall survival, OS) nella popolazione intent-to-treat (ITT). L’endpoint secondario principale di efficacia era l’OS nella serie di analisi PD-L1-positivo (definita come punteggio PD-L1 ≥10%).
Sono stati arruolati complessivamente 512 pazienti che sono stati assegnati casualmente a Tevimbra (n = 256) o ICC (n = 256): paclitaxel (n = 85), docetaxel (n = 53) o irinotecan (n = 118). Dei 512 pazienti, 142 (27,7%) avevano un punteggio PD-L1 ≥10%, 222 (43,4%) avevano un punteggio PD-L1 <10% e 148 (28,9%) avevano uno status PD-L1 sconosciuto all’inizio dello studio.
Le caratteristiche basali della popolazione dello studio erano: età mediana di 62 anni (intervallo: da 35 a 86 anni), con un 37,9% dei soggetti di età pari o superiore a 65 anni; l’84% era di sesso maschile; il 19% era di razza caucasica e l’80% di razza asiatica; il 25% aveva uno stato di validità ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 e il 75% con una PS ECOG pari a 1. Al momento dell’ammissione allo studio il 95% della popolazione dello studio presentava malattia metastatica. Tutti i pazienti avevano ricevuto almeno una precedente terapia antitumorale sistemica.
Lo studio RATIONALE-302 ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della OS nei pazienti randomizzati al braccio Tevimbra rispetto al braccio ICC. Il follow-up mediano in base al metodo di Kaplan-Meier inverso è stato di 20,8 mesi nel braccio Tevimbra e di 21,1 mesi nel braccio ICC.
Risultati di efficacia nello studio RATIONALE-302 (set di analisi ITT)
Endpoint | Tevimbra (N = 256) | Chemioterapia (N = 256) |
OS |
N. decessi (%) | 197 (77,0) | 213 (83,2) |
Mediana (mesi) a (IC al 95%) | 8,6 (7,5; 10,4) | 6,3 (5,3; 7,0) |
Rapporto di rischio (IC al 95%) b | 0,70 (0,57; 0,85) |
Valore p c | p = 0,0001 |
Elenco delle abbreviazioni: OS = sopravvivenza globale; IC = intervallo di confidenza. a Stimato secondo il metodo di Kaplan-Meier. b In base a un modello di regressione di Cox che include il trattamento come covariata e stratificato in base allo stato ECOG al basale e alla chemioterapia scelta dallo sperimentatore. c Valore p unilaterale basato su un test dei ranghi logaritmici stratificato in base allo stato di validità ECOG e alla chemioterapia scelta dallo sperimentatore. |
Risultati di efficacia nello studio RATIONALE-302 in base allo stato PD-L1 al basale
| PD-L1 ≥10% | PD-L1 <10% |
Endpoint | Tevimbra (N = 80) | Chemioterapia (N = 62) | Tevimbra (N = 100) | Chemioterapia (N = 122) |
OS |
Decessi, n (%) | 54 (67,5) | 53 (85,5) | 83 (83,0) | 106 (86,9) |
Mediana (mesi) a (IC al 95%) | 10,0 (8,5, 15,1) | 5,1 (3,8, 8,2) | 7,5 (5,5, 8,9) | 5,8 (4,8; 6,9) |
Rapporto di rischio (IC al 95%) b | 0,49 (0,33, 0,74) | 0,83 (0,62; 1,12) |
Valore p c | 0,0003 | - |
Elenco delle abbreviazioni: OS = sopravvivenza globale; IC = intervallo di confidenza; PFS = sopravvivenza libera da progressione; ORR = risposta obiettiva; CR = risposta completa; PR = risposta parziale; SD = malattia stabile; DoR = durata della risposta. a Stimato secondo il metodo di Kaplan-Meier. b In base a un modello di regressione di Cox che include il trattamento come covariata e stratificato in base allo stato ECOG al basale e alla chemioterapia scelta dallo sperimentatore. c Valore p unilaterale basato su un test dei ranghi logaritmici stratificato in base allo stato prestazionale ECOG e alla chemioterapia scelta dallo sperimentatore.. | |
Il valore p unilaterale è stato stimato con il test dei ranghi logaritmici stratificato in base allo stato ECOG e all’opzione ICC.
Il rapporto di rischio era basato su un modello di regressione di Cox in cui il trattamento era incluso come covariata e stratificato in base allo stato ECOG e all’opzione ICC.
Il beneficio in termini di OS associato a Tevimbra rispetto a ICC è risultato coerente in tutti i sottogruppi, compresi età, sesso, opzioni chemioterapiche selezionate (paclitaxel, docetaxel e irinotecan), status di fumatore, stato di validità ECOG, regione (Asia vs. America/Europa), stato PD-L1 al basale e razza (asiatica vs. bianca). Per queste analisi di sottogruppo non erano previsti test statistici formali e il valore informativo delle analisi di sottogruppo è pertanto limitato.
Sottogruppi PD-L1
Dei 512 pazienti, 142 (27,7%) avevano un ESCC PD-L1-positivo, definito come punteggio PD-L1- ≥10% nelle cellule tumorali che esprimono PD-L1. I restanti 222 (43,4%) presentavano ESCC PD-L1-negativo, definito come un punteggio PD-L1 <10% nelle cellule tumorali che esprimono PD-L1 . 148 (28,9%) non avevano uno stato PD-L1 al basale.
In un’analisi prespecificata dell’OS nel sottogruppo PD-L1-positivo (punteggio PD-L1 ≥10%), il rapporto di rischio (hazard ratio, HR) stratificato per OS era 0,49 (IC al 95%: 0,33-0,74), con un valore P di 0,0003 nel test dei ranghi logaritmici unilaterale. La sopravvivenza mediana è stata 10,0 mesi (IC al 95%: 8,5-15,1 mesi) e 5,1 mesi (IC al 95%: 3,8-8,2 mesi) per il braccio Tevimbra e il braccio ICC.
Nel sottogruppo PD-L1-negativo (punteggio PD-L1 <10%), l’HR stratificato per OS era 0,83 (IC al 95%: 0,62 - 1,12), con una sopravvivenza globale mediana di 7,5 mesi (IC al 95%: 5,5 - 8,9 mesi) e 5,8 mesi (IC 95%: 4,8 - 6,9 mesi) rispettivamente per il braccio Tevimbra e il braccio ICC.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l'efficacia di Tevimbra in bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età non sono state valutate. Non sono disponibili dati (cfr. la rubrica «Posologia/impiego» per informazioni sull’uso nei bambini e adolescenti).
Farmacocinetica
La PK di tislelizumab è stata descritta sulla base di un’analisi farmacocinetica della popolazione con dati aggregati di 2.596 pazienti affetti da neoplasie maligne in stadio avanzato trattati con dosi di tislelizumab da 0,5 a 10 mg/kg ogni 2 settimane, 2,0 e 5,0 mg/kg ogni 3 settimane e 200 mg ogni 3 settimane.
Il tempo al raggiungimento di un livello di stato di equilibrio dinamico del 90% è circa 84 giorni (12 settimane) dopo la somministrazione di 200 mg una volta ogni 3 settimane (Q3W), mentre il rapporto di accumulo allo stato di equilibrio dinamico per l’esposizione farmacocinetica a tislelizumab è il doppio circa.
Assorbimento
Tislelizumab viene somministrato per via endovenosa, pertanto risulta immediatamente e completamente biodisponibile.
Distribuzione
Un’analisi farmacocinetica della popolazione dimostra che il volume di distribuzione allo stato di equilibrio dinamico è 6,42 l. Questo valore è tipico degli anticorpi monoclonali a distribuzione limitata.
Metabolismo
Si prevede che tislelizumab venga metabolizzato per via catabolica in piccoli peptidi e amminoacidi.
Eliminazione
Sulla base di un’analisi farmacocinetica della popolazione, la clearance di tislelizumab è risultata 0,153 l/die con una variabilità inter-soggetto del 26,3%, mentre la media geometrica dell’emivita terminale era circa 23,8 giorni con un coefficiente di variazione (coefficient variation, CV) del 31%. Non sono state osservate variazioni temporali nella clearance della farmacocinetica (PK) di tislelizumab.
Linearità/non linearità
Per i regimi posologici da 0,5 mg/kg a 10 mg/kg una volta ogni 2 o 3 settimane (inclusa la somministrazione di 200 mg una volta ogni 3 settimane), è stata osservata una farmacocinetica lineare e proporzionale alla dose di tislelizumab, che indica una saturazione della via di eliminazione mirata.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Gli effetti di diverse covariate sulla farmacocinetica di tislelizumab sono stati valutati nell’ambito di analisi farmacocinetiche svolte sulla popolazione. I fattori elencati di seguito non hanno avuto alcun effetto clinicamente rilevante sull’esposizione a tislelizumab: età (intervallo 18 - 90 anni), peso (intervallo 32- 130 kg), sesso, razza (caucasica, asiatica e altra), funzione renale da lieve a moderatamente compromessa (clearance della creatinina (CLCr) ≥30 ml/min), funzione epatica lievemente compromessa (bilirubina totale ≤1,5 volte ULN e AST) e carico tumorale.
Disturbi della funzionalità epatica
Non sono stati condotti studi specifici su tislelizumab in pazienti con insufficienza epatica. Nelle analisi farmacocinetiche sulla popolazione di tislelizumab, non sono state osservate differenze clinicamente significative nella clearance di tislelizumab tra pazienti con funzione epatica lievemente compromessa (bilirubina ≤ULN e AST >ULN o bilirubina >1,0 - 1,5 × ULN e qualsiasi n = 396) e pazienti con funzione epatica normale (bilirubina ≤ULN o bilirubina >ULN o bilirubina >1,0 - 1,5 × ULNN e qualsiasi, n = 2.182) (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»). In base al numero limitato di pazienti con insufficienza epatica moderata (bilirubina >1,5 - 3 × ULN e qualsiasi AST, n = 12) o disturbi della funzionalità epatica grave (bilirubina >3 × ULN e qualsiasi AST, n = 2), l’effetto della compromissione epatica moderata o grave sulla farmacocinetica di tislelizumab non è noto.
La compromissione della funzionalità epatica è stata definita in base ai criteri del National Cancer Institute-Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG) per i disturbi della funzionalità epatica.
Disturbi della funzionalità renale
Non sono stati condotti studi specifici su tislelizumab in pazienti con insufficienza renale. Nelle analisi farmacocinetiche sulla popolazione di tislelizumab non sono state osservate differenze clinicamente significative nella clearance di tislelizumab tra pazienti con insufficienza renale lieve (CLCr 60 - 89 ml/min, n = 1.046), insufficienza renale moderata (CLCr 30 - 59 ml/min, n = 320) e pazienti con funzionalità renale normale (CLCr ≥90 ml/min, n=1.223). Un’insufficienza renale lieve e moderata non ha influito sull’esposizione a Tevimbra (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»). In base al numero limitato di pazienti con disturbi della funzionalità renale grave (n=5), l’effetto di un disturbo della funzionalità renale grave sulla farmacocinetica di tislelizumab non è noto.
Pazienti anziani
Dei 2.596 pazienti trattati con Tevimbra, 1.750 (67,4%) avevano <65 anni e 846 (32,6%) avevano ≥65 anni (737 pazienti di età compresa tra 65 e 75 anni e 109 (4,2%) pazienti di età >75 anni).
Dei 256 pazienti con ESCC trattati con Tevimbra nell’ambito della sperimentazione clinica 99 (38,7%) avevano almeno 65 anni.
Dei 983 pazienti con NSCLC trattati con Tevimbra nell’ambito della sperimentazione clinica 310 (31,5%) avevano almeno 65 anni.
In base all’analisi farmacocinetica sulla popolazione e all’analisi esposizione-effetti, non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti in termini di farmacocinetica o sicurezza o efficacia di Tevimbra in pazienti di età <65 anni, in pazienti di età compresa tra 65 e 75 anni, e in pazienti di età >75 anni (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).
Dati preclinici
In studi di tossicità con somministrazione endovenosa ripetuta di Tislelizumab in scimmie (3, 10, 30 o 60 mg/kg ogni 2 settimane per 13 settimane (7 somministrazioni)), con dosi fino a 30 mg/kg ogni 2 settimane non sono state osservate tossicità evidenti correlate al trattamento o alterazioni istopatologiche, che corrisponde a 4-8 volte l’esposizione negli esseri umani con la dose clinica di 200 mg. La dose di 60 mg/kg non è stata tollerata dalle scimmie femmine a causa dell’immunogenicità.
Con Tislelizumab non sono stati condotti studi di tossicità per lo sviluppo, riproduzione o fertilità negli animali. Negli studi di tossicità generale, molte scimmie non erano sessualmente mature, quindi non è possibile trarre conclusioni chiare riguardo agli effetti sugli organi riproduttivi.
Non sono stati condotti studi sul potenziale cancerogeno o genotossico di Tislelizumab.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, il medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti diversi dal cloruro di sodio, che viene utilizzato per preparare la soluzione diluita.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Stabilità dopo apertura
Il preparato iniettabile/per infusione diluito non contiene conservanti. Si consiglia di preparare la soluzione subito dopo averla tolta dal frigorifero. Per motivi microbiologici, la preparazione pronta all’uso deve essere utilizzata subito dopo la diluizione. Qualora ciò non fosse possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2 – 8 °C. Le 24 ore includono la conservazione della soluzione diluita in frigorifero (da 2 a ~8 °C) per un massimo di 20 ore, il tempo necessario per riportarla a temperatura ambiente (25 °C e inferiore) e il tempo necessario per completare l’infusione entro 4 ore.
Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento
Conservare in frigorifero (2 - 8 °C).
Non congelare.
Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
La soluzione per infusione diluita deve essere preparata da un operatore sanitario con tecniche asettiche. Smaltire il medicamento inutilizzato o il materiale di scarto in conformità alle normative locali.
Preparazione della soluzione per infusione
·Per ciascuna dose sono necessari due flaconi perforabili di Tevimbra. Rimuovere i flaconi dal frigorifero e avere cura di non agitarli.
·Prima della somministrazione, ogni flacone deve essere ispezionato visivamente per verificare l’eventuale presenza di particelle e scolorimento. Il concentrato è una soluzione da limpida a leggermente opalescente, da incolore a leggermente giallastra. Non utilizzare il flacone se la soluzione è torbida o se si nota la presenza di particelle o scolorimenti visibili.
·Far oscillare con cautela i flaconi perforabili senza agitarli. Prelevare la soluzione dai due flaconi (200 mg in 20 ml in totale) e versarla in una sacca per infusione endovenosa contenente cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%), per ottenere una soluzione diluita con una concentrazione finale di 1 - 5 mg/ml. Miscelare la soluzione diluita agitando delicatamente per evitare la formazione di schiuma o l'eccessiva viscosità della soluzione.
Modo di somministrazione
·Utilizzare la soluzione di tislelizumab diluita per infusione endovenosa attraverso una linea endovenosa con un filtro sterile, apirogeno, a basso legame proteico, da 0,2 micron o 0,22 micron in linea o filtro ausiliario con una superficie di circa 10 cm2.
·La prima infusione deve essere somministrata nell’arco di 60 minuti. Se tollerate, le infusioni successive possono essere somministrate nell’arco di 30 minuti.
·Altri medicamenti non devono essere somministrati contemporaneamente attraverso la stessa linea di infusione.
·Tislelizumab non deve essere utilizzato come iniezione endovenosa push o in bolo singolo.
·Non congelare la soluzione diluita.
·La linea di infusione deve essere irrigata alla fine dell’infusione.
Tevimbra è un prodotto esclusivamente monouso. Smaltire il medicamento inutilizzato o il materiale di scarto in conformità alle normative locali.
Numero dell’omologazione
68960 (Swissmedic)
Confezioni
Flacone perforabile contenente 100 mg/10 mL di tislelizumab concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile). [A]
Titolare dell’omologazione
BeiGene Switzerland GmbH, Aeschengraben 27, 4051 Basel
Stato dell’informazione
Ottobre 2024