▼ Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permet d’identifier rapidement de nouvelles connaissances au sujet de sa sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave. Remarques concernant la déclaration d’effets indésirables, voir la rubrique «Effets indésirables».
Tevimbra 100 mg/10 ml Solution à diluer pour perfusion
BeiGene Switzerland GmbH
Composition
Principes actifs
Tislelizumab.
Excipients
Dihydrate de sodium, acide citrique monohydraté, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, L-histidine, tréhalose dihydratée, polysorbate 20 et eau pour préparations injectables.
Chaque flacon contient 16 mg de sodium.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile).
Solution limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaunâtre.
La solution présente un pH d’environ 6,5 et une osmolalité d’environ 270 à 330 mOsm/kg.
Chaque ml de solution à diluer pour perfusion contient 10 mg de tislelizumab. Chaque flacon de 10 ml contient 100 mg de tislelizumab.
Le tislelizumab est un anticorps monoclonal humanisé du variant Fc de l’immunoglobuline G4 (IgG4), produit par la technologie d’ADN recombinant dans des cellules CHO (Chinese Hamster Ovary).
Indications/Possibilités d’emploi
Tevimbra est indiqué en monothérapie dans le traitement de deuxième ligne en cas de progression sous ou après un traitement systémique à base de platine chez les patients adultes atteints de carcinome épidermoïde de l’œsophage avancé ou métastatique, n’ayant pas encore reçu de traitement par inhibiteurs de point de contrôle immunitaire.
Posologie/Mode d’emploi
Tevimbra doit être utilisé sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans le traitement du cancer.
Posologie usuelle
La dose habituelle de Tevimbra est de 200 mg et elle est administrée par voie intraveineuse (i.v.) toutes les 3 semaines.
La première perfusion doit être administrée sur une durée de 60 minutes. Si celle-ci est bien toléré, les perfusions suivantes doivent être administrées sur une durée de 30 minutes.
Pour assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il est recommandé de documenter le nom et le numéro de lot à chaque traitement.
Durée du traitement
Les patients doivent être traités par Tevimbra jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable.
Adaptation posologique en raison d’effets indésirables/Interactions
Aucune réduction de la dose n’est recommandée lors de l’utilisation de Tevimbra. Selon la sévérité de l’effet indésirable (EI), le traitement par Tevimbra doit être interrompu ou arrêté définitivement.
Le tableau suivant présente les adaptations recommandées pour le traitement des effets indésirables d’origine immunitaire.
Les lignes directrices détaillées relatives à la prise en charge des effets indésirables d’origine immunitaire sont décrites dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
Adaptations de traitement recommandées pour Tevimbra
Effet indésirable | Sévérité | Ajustement posologique |
Pneumopathie | Grade 2 | Interrompre le traitement2,3 |
| Récidive de grade 2, grade 3 ou 4 | Arrêt définitif du traitement3 |
Hépatite | ALAT ou ASAT > 3 à 8 x LSN ou bilirubine totale > 1,5 à 3 x LSN | Interruption du traitement2,3 |
| ALAT ou ASAT > 8 x LSN ou Bilirubine totale > 3 x LSN | Arrêt définitif du traitement3 |
Éruption cutanée | Grade 3 | Interruption du traitement2,3 |
| Grade 4 | Arrêt définitif du traitement3 |
Réactions indésirables cutanées sévères (severe cutaneous adverse reactions, SCAR) | Suspicion de SCAR, y compris SSJ ou NET | Interruption du traitement2,3 En cas de suspicion de SCAR (SSJ ou NET), le traitement ne doit être repris que si un SSJ/NET a été exclu(e) après consultation d’un spécialiste approprié. |
SCAR confirmée, y compris SSJ ou NET | Arrêt définitif du traitement3 |
Colite | Grade 2 ou 3 | Interruption du traitement2,3 |
| Récidive de grade 3; grade 4 | Arrêt définitif du traitement3 |
Myosite/rhabdomyolyse | Grade 2 ou 3 | Interruption du traitement2,3 |
| Récidive de grade 3; grade 4 | Arrêter définitivement le traitement3 |
Hypothyroïdie | Grade 2, 3 ou 4 | Le cas échéant, une hypothyroïdie peut être prise en charge par un traitement de substitution sans interruption du traitement. |
Hyperthyroïdie | Grade 3 ou 4 | Interruption du traitement2,3 En cas d’hyperthyroïdie de grade 3 ou 4, qui s’est améliorée à un grade ≤ 2 et qui est contrôlée par des antithyroïdiens, la poursuite du traitement par Tevimbra peut être envisagée, si cela est indiqué, après diminution progressive des corticostéroïdes. Dans le cas contraire, le traitement doit être arrêté. 3 |
Insuffisance surrénalienne | Grade 2 | Envisager l’interruption du traitement jusqu’à ce qu’un contrôle soit obtenu par traitement hormonal substitutif (THS). |
| Grade 3 ou 4 | Interruption du traitement2,3 En cas d’insuffisance surrénalienne de grade 3 ou 4, qui s’est améliorée à un degré ≤ 2 et qui est contrôlée par THS, la poursuite du traitement par Tevimbra peut être envisagée si cela est indiqué, après diminution progressive des corticostéroïdes. Dans le cas contraire, le traitement doit être arrêté. 3 |
Hypophysite | Grade 2 | Envisager l’interruption du traitement jusqu’à ce qu’un contrôle par traitement hormonal substitutif (THS) soit atteint. |
| Grade 3 ou 4 | Interruption du traitement2,3 En cas d’hypophysite de grade 3 ou 4, qui s’est améliorée à un grade ≤ 2 et qui est contrôlée par THS, la poursuite du traitement par Tevimbra peut être envisagée si cela est indiqué, après diminution progressive des corticostéroïdes. Dans le cas contraire, le traitement doit être interrompu. 3 |
Diabète de type 1 | Diabète de type 1 avec hyperglycémie ≥ grade 3 (glycémie > 250 mg/dl ou > 13,9 mmol/l) ou avec acidocétose | Interruption du traitement2,3 En cas de diabète de type 1 de grade 3 ou 4, qui s’est amélioré à un grade ≤ 2 et qui est contrôlé par THS, une poursuite du traitement par Tevimbra peut être envisagée si cela est indiqué, après diminution progressive des corticostéroïdes. Dans le cas contraire, le traitement doit être arrêté. 3 |
Néphrite avec insuffisance rénale | Grade 2 (créatinine > 1,5 à 3 x la valeur initiale ou 1,5 à 3 x LSN) | Interruption du traitement2,3 |
| Grade 3 (créatinine > 3 x la valeur initiale ou > 3 à 6 x LSN) Grade 4 (créatinine > 6 x LSN) | Arrêt définitif du traitement3 |
Myocardite | Grade 2, 3 ou 4 | Arrêt définitif du traitement3 |
Toxicités neurologiques | Grade 2 | Interruption du traitement2,3 |
| Grade3 ou 4 | Arrêt définitif du traitement3 |
Pancréatite | Pancréatite de grade 3 ou augmentation de taux sériques de l’amylase ou de la lipase de grade 3 ou 4 (à des valeurs > 2x LSN) | Interruption du traitement2,3 |
| Grade 4 | Arrêter définitivement le traitement3 |
Autres EI d’origine immunitaire | Grade 3 | Interruption du traitement2,3 |
| Récidive de grade 3, grade 4 | Arrêt définitif du traitement3 |
Autres EI | | |
Réactions liées à une perfusion | Grade 1 | Envisager l’utilisation d’une prémédication en prophylaxie des réactions à la perfusion ultérieures. Réduire le débit de perfusion de 50%. |
| Grade 2 | Interruption de la perfusion. Reprise de la perfusion en cas de disparition de l’effet indésirable ou de régression au grade 1, et réduction du débit de perfusion de 50%. |
| Grade 3 ou 4 | Arrêt définitif du traitement3 |
ALAT = alanine aminotransférase, ASAT = aspartate aminotransférase, THS = traitement hormonal substitutif, SSJ = syndrome de Stevens-Johnson, NET = nécrolyse épidermique toxique, LSN = limite supérieure de la normale 1 Les grades de toxicité sont définis par les critères communs de terminologie pour les événements indésirables du National Cancer Institute, version 4.03 (NCI CTCAE v4). Le grade de l’hypophysite est défini selon les critères NCI CTCAE v5.0. 2 Chez les patients présentant une régression complète ou partielle (grade 0 à 1), reprendre le traitement pendant au moins 1 mois après la diminution progressive des corticoïdes. Arrêter définitivement si une amélioration complète ou partielle survient dans les 12 semaines suivant l’instauration de la corticothérapie ou si la prednisone ne peut pas être réduite à 10 mg/jour (ou à la dose équivalente d’autres corticoïdes) dans les 12 semaines suivant l’instauration de la corticothérapie. 3 Il est recommandé une dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivi d’une réduction à 10 mg/jour ou moins (ou à la dose équivalente d’autres corticostéroïdes) pendant au moins 1 mois, sauf en cas de pneumopathie, auquel cas une dose initiale de 2 à 4 mg/kg/jour est recommandée. |
Patients présentant une insuffisance hépatique
Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population, aucune adaptation posologique du Tevimbra n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Les données des patients avec insuffisance hépatique sévère ou modérée sont trop limitées pour tirer des conclusions pour cette population (voir rubrique «Propriétés/Effets»). Une augmentation de l’incidence des effets indésirables graves, notamment les effets indésirables mortels, a été observée chez les patients présentant une fonction hépatique légèrement à modérément limitée.
Patients atteints d’insuffisance rénale
Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population, aucun ajustement posologique du Tevimbra n’est nécessaire chez les patients présentant une fonction rénale légèrement ou modérément limitée. Les données des patients avec une limitation sévère de la fonction rénale sont trop limitées pour tirer des conclusions pour cette population (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
Patients âgés
Aucune adaptation posologique de Tevimbra n’est nécessaire chez les patients âgés à partir de 65 ans (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l’efficacité chez les patients de moins de 18 ans n’ont pas été démontrées.
Mode d’administration
Tevimbra est destiné uniquement à une utilisation intraveineuse. La solution diluée doit être administrée par perfusion intraveineuse contenant un filtre stérile, non pyrogène, à faible liaison protéinique de 0,2 ou 0,22 micron ou un filtre supplémentaire.
La première perfusion de Tevimbra doit être administrée pendant 60 minutes. Si cela est bien toléré, les perfusions suivantes doivent être administrées sur une période de 30 minutes.
Tevimbra ne doit pas être administré par voie intraveineuse «push» ou en bolus.
Vous trouverez des instructions de dilution du médicament avant l’utilisation dans la rubrique «Remarques concernant la manipulation».
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l’un de ses excipients.
Mises en garde et précautions
Effets indésirables d’origine immunitaire liés au médicament
Tevimbra est un anticorps monoclonal qui appartient à une classe de médicaments qui se lient au programmed cell death receptor-1 (PD-1) ou au ligand PD (PD-L1) et bloquent ainsi la voie de signalisation PD-1/PD-L1, ce qui empêche l’inhibition de la réponse immunitaire. Cela peut entraîner une perte de la tolérance périphérique et l’apparition d’effets indésirables. Les effets indésirables immunologiques importants mentionnés dans la rubrique «Mises en garde et précautions» peuvent ne pas inclure tous les effets indésirables d’origine immunitaire graves et mortels potentiels. Chez les patients traités par inhibiteurs de point de contrôle immunitaire dont Tevimbra, des effets indésirables d’origine immunitaire ont été signalés, y compris des cas graves et mortels. La plupart des effets indésirables d'origine immunitaire survenus pendant le traitement par Tevimbra ont été réversibles et ont pu être maîtrisés par l’arrêt du traitement par Tevimbra, l'administration de corticostéroïdes et/ou des mesures de soutien. Chez les patients dont les effets indésirables liés à l'immunité ne peuvent pas être contrôlés par une corticothérapie, l’administration d'autres immunosuppresseurs systémiques doit être envisagée. Des effets indésirables d’origine immunitaire ont également été signalés après la dernière dose de Tevimbra. Des effets indésirables d’origine immunitaire peuvent également survenir simultanément dans plusieurs systèmes d’organes. En cas de suspicion d’effets indésirables d’origine immunitaire, une évaluation appropriée doit être effectuée pour confirmer l’étiologie ou pour exclure d’autres étiologies, par ex. des infections.
Pneumonie d’origine immunitaire
Des cas de pneumonies d’origine immunitaire ont été rapportés chez des patients traités par Tevimbra, y compris des cas avec issue fatale. Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes et symptômes de pneumonie. Les patients avec suspicion de pneumonie doivent être examinés à l’aide d’examens radiologiques et des causes infectieuses ou liées à la maladie doivent être exclues. Les patients atteints de pneumonie d’origine immunitaire doivent être traités conformément aux adaptations thérapeutiques recommandées à la rubrique «Posologie/Mode d’emploi» ainsi qu’aux lignes directrices de traitement en vigueur sur site.
Hépatite d’origine immunitaire
Des cas d’hépatite d'origine immunitaire, dont certains mortels, ont été rapportés chez des patients traités par Tevimbra. Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes d’hépatite et de détecter toute modification de la fonction hépatique. Des tests de la fonction hépatique (THL) doivent être réalisés régulièrement au début du traitement et pendant celui-ci. Les patients atteints d’hépatite d’origine immunitaire doivent être traités conformément aux adaptations thérapeutiques recommandés à la rubrique «Posologie/Mode d’emploi» ainsi qu’aux lignes directrices thérapeutiques en vigueur sur site.
Réactions cutanées d’origine immunitaire
Des cas d’éruption cutanée ou de dermatite d’origine immunitaire ont été rapportés chez des patients traités par Tevimbra. Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes et symptômes de réactions cutanées suspectées et d’autres causes doivent être exclues. Selon la sévérité des effets indésirables, le traitement par Tevimbra doit être interrompu ou arrêté définitivement conformément aux recommandations de la rubrique «Posologie/Mode d’emploi» ainsi qu’aux lignes directrices de traitement en vigueur sur site.
Des cas de réactions indésirables cutanées sévères (severe cutaneous adverse reactions, SCAR) ont été rapportés chez des patients traités par Tevimbra, dont l’érythème polymorphe (EM), le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET), dont certains ont été mortels. Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes ou symptômes de SCAR (par ex., un stade prodromique avec de la fièvre, des symptômes pseudo-grippaux, des lésions des muqueuses ou des éruptions cutanées progressives), et les autres causes doivent être exclues. En cas de suspicion de SCAR, le traitement par Tevimbra doit être interrompu et le patient doit être orienté vers un centre spécialisé pour évaluation et traitement. Si les SCAR sont confirmées, Tevimbra doit être arrêté définitivement (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
Colite d’origine immunitaireUne colite d’origine immunitaire a été rapportée chez des patients traités par Tevimbra. Celle-ci s’accompagne souvent de diarrhée. Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes et symptômes de colite. Les causes infectieuses et les causes liées à la maladie doivent être exclues. Les patients atteints de colite d’origine immunitaire doivent être traités conformément aux adaptations thérapeutiques recommandées à la rubrique «Posologie/Mode d’emploi» et aux lignes directrices de traitement en vigueur sur site.
Endocrinopathies d’origine immunitaire
Des endocrinopathies d’origine immunitaire, dont des troubles thyroïdiens, des cas d’insuffisances surrénalienne, d’hypophysites, pour lesquelles un traitement de soutien peut être nécessaire, ont été rapportées lors d'un traitement par Tevimbra.
Les patients présentant une endocrinopathie d’origine immunitaire doivent être traités conformément aux ajustements thérapeutiques recommandés à la rubrique «Posologie/Mode d’emploi» ainsi qu’aux lignes directrices de traitement en vigueur sur site.
Troubles thyroïdiens
Des cas de troubles thyroïdiens ont été rapportés, dont l’hyperthyroïdie, l’hypothyroïdie et la thyroïdite chez des patients traités par Tevimbra. Une thyroïdite peut survenir avec ou sans endocrinopathie. Une hypothyroïdie peut succéder à une hyperthyroïdie. Les patients doivent être surveillés pour déceler toute modification de la fonction thyroïdienne (au début du traitement, à intervalles réguliers pendant le traitement et en fonction de l’évaluation clinique) ainsi que pour déceler tout signe ou symptôme d’affections thyroïdiennes. Une hypothyroïdie peut éventuellement être traitée sans interruption du traitement et sans utilisation de corticostéroïdes par un traitement de substitution sous contrôle. Une hyperthyroïdie peut être traitée de manière symptomatique.
Insuffisance surrénalienne
Des cas d’insuffisance surrénalienne ont été rapportés chez des patients traités par Tevimbra. Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes et symptômes d’insuffisance surrénalienne. La surveillance de la fonction surrénale et de taux d’hormones doit être envisagée. Des corticostéroïdes et une substitution hormonale doivent être administrés en fonction de l’indication clinique.
Hypophysite/Hypopituarisme
Des cas d’hypophysite/hypopituarisme ont été rapportés chez les patients traités par Tevimbra. Une hypophysite peut provoquer un hypopituarisme. Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes et symptômes d’hypophysite/hypopituitarisme. La surveillance de la fonction surrénale et du taux d’hormones doit être envisagée. Des corticostéroïdes et un substitut hormonal doivent être administrés en fonction de l’indication clinique.
Diabète de type 1:
Des cas de diabète de type 1 ont été rapportés, dont l’acidocétose diabétique chez des patients traités par Tevimbra. Les patients doivent être surveillés pour déceler tous signes et symptômes d’hyperglycémie ou tout autre signe ou symptôme de diabète de type 1. De l’insuline doit être administrée en fonction de l’indication clinique pour le diabète de type 1. Chez les patients présentant une hyperglycémie sévère ou une acidocétose (grade ≥ 3), le traitement par Tevimbra doit être interrompu et un traitement antihyperglycémiant doit être administré (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»). Le traitement par Tevimbra peut être repris une fois le contrôle métabolique atteint.
Néphrite d’origine immunitaire avec insuffisance rénale
La survenue d’une néphrite d’origine immunitaire avec insuffisance rénale a été rapportée chez des patients traités par Tevimbra. Les patients doivent être surveillés pour déceler toute modification de la fonction rénale (augmentation de la créatinine sérique) et d’autres causes d’insuffisance rénale doivent être exclues. Les patients atteints de néphrite d’origine immunitaire avec insuffisance rénale doivent être traités dans les respects des adaptations thérapeutiques recommandées dans la rubrique «Posologie/Mode d’emploi» et aux lignes directrices de traitement en vigueur sur site.
Autres effets indésirables d’origine immunitaire
D’autres effets indésirables d’origine immunitaire significatifs ont été signalés chez des patients traités par Tevimbra: myosite, myocardite, arthrite, polymyalgie rhumatismale, péricardite, syndrome de Guillain-Barré et maladie cœliaque (voir rubrique «Effets indésirables»).
Des cas d’insuffisance pancréatique exocrine ont été rapportés lors du traitement par d’autres inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, et peuvent également survenir pendant le traitement par Tevimbra.
Les patients présentant d’autres effets indésirables d’origine immunitaire doivent être traités conformément aux adaptations thérapeutiques recommandées à la rubrique «Posologie/Mode d’emploi» ainsi qu’aux lignes directrices de traitement en vigueur sur site.
Effets indésirables chez les patients ayant subi une greffe
Après la mise sur le marché, des réactions de rejet ont été rapportées chez des patients traités par inhibiteurs du PD-1 en cas de greffe d’organe solide. Le traitement par Tevimbra peut augmenter le risque de rejet chez les patients ayant subi des greffes d’organes solides. Chez ces patients, le bénéfice d’un traitement par Tevimbra doit être évalué par rapport au risque d’un rejet éventuel d’organe.
Réactions liées à une perfusion
Chez les patients qui ont reçu Tevimbra comme principe actif unique, des réactions sévères à la perfusion (grade ≥ 3) ont été rapportées. Les patients devraient être surveillés pour détecter tout signe ou symptôme d’infection et être traités en conséquence.
Les réactions liées à la perfusion doivent être traitées conformément à la posologie recommandée dans la section «Posologie, Mode d’administration».
Teneur en sodium
Ce médicament contient 32 mg de sodium par dose de 20 ml, ce qui correspond à 1,6% de la dose journalière maximale recommandée par l’OMS concernant l’apport alimentaire chez l’adulte soit 2 g de sodium.
Interactions
Tevimbra est un anticorps monoclonal humanisé qui est éliminé de la circulation par catabolisme. Aucune étude formelle sur les interactions pharmacocinétiques n’a été réalisée. Les anticorps monoclonaux n’étant pas métabolisés par le cytochrome P450 (CYP) ou par d’autres enzymes métabolisant les médicaments, on ne s’attend pas à ce que l’inhibition ou l’induction de ces enzymes par un médicament concomitant influence la pharmacocinétique de Tevimbra.
L’utilisation de corticostéroïdes systémiques et d’autres immunosuppresseurs doit être évitée avant le début du traitement par Tevimbra, à l’exception des doses physiologiques de corticostéroïdes (10 mg de prednisone/jour ou d’une dose équivalente d’autres corticostéroïdes) car ces derniers peuvent altérer l’activité pharmacodynamique et donc affecter l’efficacité. Cependant, des corticostéroïdes systémiques et d’autres immunosuppresseurs peuvent être utilisés après le début du traitement par Tevimbra pour traiter les effets indésirables d’origine immunitaire (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Grossesse, allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace (méthodes entraînant un taux de grossesse inférieur à 1%) pendant le traitement par Tevimbra et au moins pendant 4 mois après la dernière administration de Tevimbra.
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation de Tevimbra chez les femmes enceintes. En raison de son mécanisme d’action, Tevimbra peut être nocif pour le fœtus.
Aucune étude de reproduction n’a été réalisée chez l’animal sur le tislelizumab. Toutefois, dans les modèles murins gravides, il a été démontré que le blocage de la transmission de signaux PD-1/PD-L1 interrompt la tolérance au fœtus et entraîne une augmentation des pertes fœtales.
On sait que les immunoglobulines IgG4 humaines peuvent traverser la barrière placentaire. Comme le tislezumab est un variant d’IgG4, il peut donc être transmis de la mère au fœtus en développement.
Tevimbra ne doit pas être administré pendant la grossesse, à moins qu’un traitement par Tevimbra ne soit justifié en raison de l’état clinique de la femme.
Allaitement
Il n’existe aucune donnée sur la présence du tislelizumab dans le lait maternel ou ses effets sur l’enfant allaité ou sur la production de lait. En raison de l’élimination possible d’anticorps dans le lait maternel, un risque pour le nouveau-né/l’enfant ne peut pas être exclu. Il convient de décider si l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement et au moins pendant 4 mois après la dernière dose de tislelizumab ou si le traitement par Tevimbra doit être interrompu. L’utilité de l’allaitement pour l’enfant et l’utilité du traitement pour la femme doivent être prises en compte.
Fertilité
Il n’existe pas de données sur les effets de Tevimbra sur la fertilité chez l’humain. Pour les données issues de l’expérimentation animale, voir la section «Données précliniques».
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Tevimbra a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Chez certains patients, une fatigue a été signalée après l’administration de Tevimbra (voir «Effets indésirables»).
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité de Tevimbra en monothérapie est basé sur l’ensemble de données groupées (N = 1 972) de deux études randomisées, en ouvert et contrôlées, ainsi que cinq études en ouvert à un bras, dans lesquelles 307 patients atteints de CEO, 639 patients atteints de CBNPC et 1 026 patients atteints d’une autre affection maligne traités par ≥ 1 dose de tislelizumab.
Tevimbra a été administré à une dose de 200 mg par voie intraveineuse une fois toutes les 3 semaines, à l’exception de l’une des études dans lesquelles les patients ont reçu différents schémas posologiques dont le schéma de 200 mg toutes les trois semaines.
Parmi les 1 972 patients, 37,3% ont été exposés pendant plus de 6 mois et 20,4% pendant plus de 12 mois.
L’effet indésirable le plus fréquent (avec une fréquence > 20%, sous Tevimbra en monothérapie) était la fatigue.
Les effets indésirables les plus fréquents de grade 3/4 (avec une fréquence > 2% sous Tevimbra en monothérapie) ont été une élévation des taux d’aspartate aminotransférase et de la fatigue.
Les effets indésirables ayant entraîné le décès ont été : pneumonie (0,1%), hépatite (0,1%) et dyspnée (0,05%). Chez les participants atteints de CEO dans l’étude BGB-A317-302, des incidences plus élevées ont été signalées par rapport au groupe de contrôle ICC de dysphagie, avec 28 (11%) contre 20 (8,3%), obstruction œsophagienne avec 6 (2,4%) contre 1 (0,4%) et sténose œsophagienne avec 4 (1,6%) contre 2 (0,8%). La fréquence des effets indésirables mortels liés au traitement dans les affections respiratoires, thoraciques et médiastinales sous traitement standard était de 5 (2%) sous tislelizumab, soit plus que dans le groupe ICC avec 1 (0,4%). Les cinq événements mortels liés au tislelizumab ont été bronchectasie, hémoptysie, hypertension artérielle pulmonaire, embolie pulmonaire et hémorragie pulmonaire. Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont classés par classe d’organes du système MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
«très fréquent» (≥ 1/10)
«fréquent» (≥ 1/100, < 1/10),
«occasionnel» (≥ 1/1 000, < 1/100)
«rare» (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
«très rare» (< 1/10 000)
«fréquence indéterminée» (ne peut être estimée à partir des données disponibles)
Effets indésirables du médicament Tevimbra (N = 1 972)
Effets indésirables du médicament | Tous les grades de sévérité (%) | Grade 3-4 (%) |
Affections hématologiques et du système lymphatique24 |
Diminution des lymphocytes | Très fréquent (38,5) | Fréquent |
Diminution de l’hémoglobine | Très fréquent (37,5) | Fréquent |
Diminution des leucocytes | Très fréquent (14,0) | Occasionnel |
Diminution des plaquettes | Très fréquent (13,0) | Occasionnel |
Diminution des neutrophiles | Très fréquent (10,3) | Fréquent |
Élévation de l’hémoglobine | Fréquent | Occasionnel |
Élévation des lymphocytes | Fréquent | - |
Affections endocriniennes |
Hypothyroïdie1 | Très fréquent (11,8) | Rare |
Hyperthyroïdie2 | Fréquent | Rare |
Thyroïdite3 | Fréquent | - |
Insuffisance surrénalienne4 | Occasionnel | Occasionnel |
Hypophysite5 | Occasionnel | - |
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Hyperglycémie6 | Fréquent | Fréquent |
Diabète de type 17 | Occasionnel | Occasionnel |
Diminution du sodium24 | Très fréquent (31,3) | Fréquent |
Diminution du potassium24 | Très fréquent (13,8) | Fréquent |
Élévation du potassium24 | Fréquent | Occasionnel |
Élévation du sodium24 | Fréquent | Occasionnel |
Affections du système nerveux |
Syndrome de Guillain-Barré | - | - |
Affections oculaires |
Uvéite8 | Occasionnel | - |
Affections cardiaques |
Myocardite9 | Occasionnel | Occasionnel |
Péricardite | Rare | - |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Toux | Très fréquent (15,1) | Occasionnel |
Dyspnée | Fréquent* | Fréquent |
Pneumopathie10 | Fréquent* | Fréquent |
Affections gastro-intestinales |
Diarrhée11 | Très fréquent (11,2) | Fréquent |
Stomatite12 | Fréquent | Occasionnel |
Pancréatite13 | Occasionnel | Occasionnel |
Colite14 | Occasionnel | Occasionnel |
Maladie cœliaque | Rare | - |
Affections hépatiques et biliaires |
Diminution de l’albumine24 | Très fréquent (32,8) | Occasionnel |
Élévation de l’aspartate aminotransférase24 | Très fréquent (31,5) | Fréquent |
Élévation de la phosphatase alcaline24 | Très fréquent (30,7) | Fréquent |
Élévation de l’alanine aminotransférase24 | Très fréquent (28,7) | Fréquent |
Élévation de la bilirubine24 | Très fréquent (17,4) | Fréquent |
Hépatite15 | Fréquent* | Fréquent |
Élévation de la phosphatase alcaline sanguine | Fréquent | Occasionnel |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Éruption cutanée16 | Très fréquent (16,3) | Fréquent |
Prurit | Très fréquent (10,6) | - |
Réactions cutanées sévères17 | Occasionnel | Rare |
Syndrome de Stevens-Johnson25 | Inconnu | Inconnu |
Nécrolyse épidermique toxique25 | Inconnu | Inconnu |
Affections musculo-squelettiques, osseuses et des tissus conjonctifs |
Arthralgie | Fréquent | Occasionnel |
Myalgie | Fréquent | - |
Myosite18 | Occasionnel | Occasionnel |
Arthrite19 | Occasionnel | Occasionnel |
Affections des reins et des voies urinaires |
Néphrite20 | Occasionnel | Rare |
Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
Fatigue21 | Très fréquent (24,6) | Fréquent |
Élévation de la créatine kinase24 | Très fréquent (18,5) | Fréquent |
Élévation de la créatinine24 | Très fréquent (13,6) | Occasionnel |
Lésions, intoxications et complications d’interventions |
Réactions liées à la perfusion23 | Fréquent | Occasionnel |
1 L’hypothyroïdie comprend les termes préférentiels (TP) suivants: hypothyroïdie, diminution de la thyroxine libre, diminution de la triIodothyronine libre, diminution de la triiodothyronine, élévation des anticorps antithyroïdiens, hypothyroïdie primaire et diminution de la thyroxine. 2 L’hyperthyroïdie comprend les TP suivants: hyperthyroïdie, diminution de l’hormone thyréostimulante dans le sang, élévation de la triiodothyronine libre, élévation de la thyroxine libre, élévation de la thyroxine et élévation de la triiodothyronine. 3 La thyroïdite comprend les TP suivants: thyroïdite, thyroïdite auto-immune et thyroïdite subaiguë. 4 L’insuffisance surrénalienne comprend les TP suivants: insuffisance surrénalienne et insuffisance surrénalienne secondaire. 5 L’hypophysite comprend les TP suivants: hypopituarisme et hypophysite lymphocytaire. 6 L’hyperglycémie comprend les TP suivants: hyperglycémie et élévation de la glycémie. 7 Le diabète de type 1 comprend les TP suivants: diabète de type 1, acidocétose diabétique et diabète auto-immun latent de l’adulte. 8 L’uvéite comprend les TP suivants: uvéite et iritis. 9 La myocardite comprend les TP suivants: myocardite, myocardite d’origine immunitaire et myocardite auto-immune. 10 La pneumonie comprend les TP suivants: pneumonie, pneumonie d’origine immunitaire, pneumopathie interstitielle et pneumopathie organisée. 11 La diarrhée comprend les TP suivants: diarrhée et selles fréquentes. 12 La stomatite comprend les TP suivants: stomatite, ulcération buccale et ulcères aphteux. 13 La pancréatite comprend les TP suivants: élévation de l’amylase, élévation de la lipase, pancréatite, pancréatite auto-immune et pancréatite aiguë. 14 La colite comprend les TP suivants: colite, entérocolite d’origine immunitaire et colite auto-immune. 15 L’hépatite comprend les TP suivants: hépatite, hépatite avec troubles fonctionnels, hépatite d’origine immunitaire, lésions hépatiques et hépatite auto-immune. 16 Les éruptions cutanées comprennent les TP suivants: éruption cutanée, éruption maculopapuleuse, eczéma, éruption érythémateuse, dermatite allergique, éruptions papuleuses, urticaire, érythème, exfoliation de la peau, éruption médicamenteuse, éruption maculaire, psoriasis, éruptions cutanée pustuleuse, dermatite acnéiforme, éruption cutanée prurigineuse, kératose lichénoïde, eczéma des mains, dermatite d’origine immunitaire, éruption cutanée folliculaire, dermatose fébrile aiguë, érythème nodulaire, dermatite granulomateuse, éruption cutanée nodulaire, pemphigoïde et dermatose acantholytique transitoire. 17 L’érythème comprend la réaction cutanée polymorphe. 18 La myosite comprend les TP suivants: myosite, myosite d’origine immunitaire et polymyalgie rhumatismale. 19 L’arthrite comprend les TP suivants : arthrite psoriasique, arthrite d’origine immunitaire et polyarthrite. 20 La néphrite comprend les TP suivants: néphrite, glomérulosclérose focale et segmentaire et néphrite d’origine immunitaire. 21 La fatigue comprend les TP suivants: fatigue, asthénie, malaise et léthargie. 22 L’élévation de la bilirubine dans le sang comprend les TP suivants: augmentation de la bilirubinémie, élévation de la bilirubine sanguine conjuguée et non conjuguée, et hyperbilirubinémie. 23 La réaction en cas de perfusion comprend les TP suivants: réaction liée à la perfusion, réaction d’hypersensibilité liée à la perfusion. 24 L’incidence des différentes analyses est basée sur le nombre de patients chez lesquels il existe au moins une valeur initiale est au moins une mesure de laboratoire après la valeur initiale: plage: 1 891 à 1 911 patients. * y compris les évolutions fatales. 25 Événements après la commercialisation. |
Description de d’effets indésirables spécifiques et informations supplémentaires
Effets indésirables d’origine immunitaire
Les données suivantes reflètent les informations sur les effets indésirables de Tevimbra en monothérapie dans les études cliniques.
Pneumonie d’origine immunitaire
Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une pneumonie d’origine immunitaire chez 77 (3,9%) patients dont des événements de grade 1 (5 patients, 0,3%), de grade 2 (34 patients, 1,7%), de grade 3 (29 patients, 1,5%), de grade 4 (5 patients, 0,3%) et de grade 5 (4 patients, 0,2%).
La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 3,1 mois (plage de 1,0 jour à 16,5 mois) et la durée médiane entre l’apparition de l’événement et sa résolution était de 5,8 mois (plage de 1 jour à plus de 22,8+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 36 patients (1,8%) et il a été interrompu chez 29 patients (1,5 %).
L’ensemble des 77 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques. 70 patients (90,9%) sur 77 ont reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose. La pneumonie s’est atténuée chez 37 patients (48,1 %) sur 77.
Hépatite d’origine immunitaire
Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une hépatite d’origine immunitaire chez 36 (1,8%) patients, dont des événements de grade 1 (1 patient, 0,1%), de grade 2 (12 patients, 0,6%), de grade 3 (20 patients, 1,0%), de grade 4 (1 patient, 0,1%) et de grade 5 (2 patients, 0,1%).
La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 1,3 mois (plage de 8,0 jours à 34,8 mois) et la durée médiane entre l’apparition de l’événement et sa résolution était de 1,2 mois (plage de 1,0 jour à 37,9+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 9 patients (0,5) et il a été interrompu chez 21 patients (1,1%).
35 patients (97,2%) sur 36 ont reçu des corticostéroïdes systémiques, dont 30 (83,3%) ont reçu des doses élevées. Un patient sur 36 (2,8%) a reçu un autre traitement immunosuppresseur. L’hépatite s’est atténuée chez 20 patients (55,6%) sur 36.
Réactions cutanées indésirables d’origine immunitaire
Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé des réactions cutanées d’origine immunitaire chez 32 (1,6%) des 1 972 patients, dont des événements de grade 1 (8 patients, 0,4%), de grade 2 (12 patients, 0,6%), de grade 3 (8 patients, 0,4%) et de grade 4 (4 patients, 0,2%).
La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 1,9 mois (plage de 2,0 jours à 19,8 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution était de 6,7 mois (plage de 4,0 jours à 34,0+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 5 patients (0,3%) et il a été interrompu chez 11 patients (0,6%).
31 patients (96,9%) sur 32 ont reçu des corticostéroïdes systémiques. 15 patients (46,9%) sur 32 ont reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose. 2 patients (6,3%) sur 32 ont reçu un autre traitement immunosuppresseur. Les réactions cutanées indésirables se sont atténuées chez 17 patients (53,1%) sur 32. Des cas de SSJ et de NET ont été signalés après la commercialisation, dont certaines à l’issue fatale (voir rubriques «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde/précautions»).
Colite d’origine immunitaire
Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une colite immunitaire chez 19 (1,0%) d’entre-eux, dont des événements de grade 2 (12 patients, 0,6%) et de grade 3 (7 patients, 0,4%).
La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 3,1 mois (plage de 12,0 jours à 14,4 mois) et la durée médiane entre l’apparition de l’événement et sa résolution était de 21,0 jours (plage de 1,0 jour à 15,6+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 3 patients (0,2%) et il a été interrompu chez 12 patients (0,6%).
L’ensemble des 19 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques. 14 patients (73,7%) sur 19 ont reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose. 2 patients (10,5%) sur 19 ont reçu un autre traitement immunosuppresseur. La colite s’est atténuée chez 15 patients (78,9%) sur 19.
Myosite/rhabdomyolyse d’origine immunitaire
Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une myosite/rhabdomyolyse d’origine immunitaire chez 14 (0,7%) des 1 972 patients, dont des événements de grade 1 (3 patients, 0,2%), de grade 2 (5 patients, 0,3%), de grade 3 (5 patients, 0,3%) et de grade 4 (1 patient, 0,1%).
La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 1,8 mois (plage de 15,0 jours à 17,6 mois) et la durée médiane entre l’apparition de l’événement et sa résolution était de 2,1 mois (plage de 5,0 jours à 11,2+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 3 patients (0,2%) et il a été interrompu chez 10 patients (0,5%).
L’ensemble des 14 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques, dont 10 (71,4%) des corticostéroïdes systémiques à haute dose. Aucun des patients n’a reçu de traitement immunosuppresseur. La myosite/rhabdomyolyse s’est atténuée chez 8 patients (57,1%) sur 14.
Endocrinopathies d’origine immunitaire
Affections thyroïdiennes
Hypothyroïdie
Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une hypothyroïdie d’origine immunitaire chez 133 (6,7%) des 1 972 patients, dont des événements de grade 1 (25 patients, 1,3%), de grade 2 (107 patients, 5,4%), et de grade 4 (1 patient, 0,1%)
La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 3,6 mois (plage de 0 jour à 16,6 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution n’était pas évaluable sur la base des données disponibles (plage de 12,0 jours à 46,1+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra n’a été arrêté définitivement chez aucun patient et il a été interrompu chez 6 patients (0,3%). 2 patients (1,5%) sur 133 ont reçu des corticostéroïdes systémiques. Aucun patient n’a reçu de corticostéroïdes systémiques à haute dose. L’ensemble des 133 patients ont reçu un traitement hormonal substitutif. L’hypothyroïdie s’est atténuée chez 37 patients (27,8%) sur 133.
Hyperthyroïdie
Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une colite immunitaire chez 12 (0,6%) patients, dont des événements de grade 1 (2 patients, 0,1%), de grade 2 (9 patients, 0,5%) et de grade 3 (1 patient, 0,1%).
La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 1,3 mois (plage de 19,0 jours à 14,5 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution était de 1,6 mois (plage de 22,0 jours à 4,0+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 1 patient (0,1%) et il a été interrompu chez 1 patient (0,1%).
1 patient (8,3%) sur 12 a reçu des corticostéroïdes systémiques (non fortement dosés). Tous les 12 patients ont reçu un traitement hormonal substitutif. L’hyperthyroïdie s’est atténuée chez 11 patients (91,7%) sur 12.
Thyroïdite
Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une thyroïdite d’origine immunitaire chez 13 (0,7 %) patients, dont des événements de grade 1 (3 patients, 0,2%) et de grade 2 (10 patients, 0,5%).
La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 2,0 mois (plage de 20 jours à 20,6 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution n’était pas évaluable (plage de 22,0 jours à 18,6+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra n’a été arrêté définitivement chez aucun patient et il a été interrompu chez 2 patients (0,1%). 1 patient (7,7%) sur 13 a reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose. 12 patients (92,3%) sur 13 ont reçu un traitement hormonal substitutif. La thyroïdite s’est atténuée chez 3 patients (23,1%) sur 13.
Insuffisance surrénalienne
Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une insuffisance surrénalienne chez 6 (0,3%) patients, dont des événements de grade 2 (4 patients, 0,2%), de grade 3 (1 patient, 0,1%) et de grade 4 (1 patient, 0,1%).
La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 3,4 mois (plage de 1,3 mois à 11,6 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution n’était pas évaluable (plage de 1 mois à 27,9+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra n’a été arrêté définitivement chez aucun patient et il a été interrompu chez 5 patients (0,3%). L’ensemble des 6 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques, dont 33,3% ont reçu des doses élevées. L’insuffisance surrénale s’est atténuée chez 1 patient (16,7%) sur 6.
Hypophysite
Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé un hypopituarisme (de grade 2) chez 1 patient (0,1%).
Diabète de type 1:
Parmi les patients traités par Tevimbra en monothérapie, 8 (0,4%) ont présenté un diabète de type 1 dont des événements de grade 1 (1 patient, 0,1%), de grade 3 (6 patients, 0,3%) et de grade 4 (1 patient, 0,1%).
La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 2,5 mois (plage de 29 jours à 13,8 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution n’a pas été atteinte (plage de 2 jours à 20,2+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée avec des événements en cours au moment de l’analyse. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 3 patients (0,2%) et il a été interrompu chez 2 patients (0,1%). Le diabète de type 1 s’est atténué chez 1 patient (12,5%) sur 8. La durée médiane pour tous les événements résolus n’était pas évaluable (entre 2 jours et 20,2+ mois). Tous les patients ont reçu un traitement hormonal pour le diabète de type 1
Néphrite d’origine immunitaire et insuffisance rénale
Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une néphrite et une insuffisance rénale chez 10 patients (0,5%) sur 1 972, dont des événements de grade 2 (4 patients, 0,2%), de grade 3 (3 patients, 0,2%), de grade 4 (2 patients, 0,1%) et de grade 5 (1 patient, 0,1%).
La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 1,2 mois (plage de 3 jours à 5,8 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution était de 1,9 mois (plage de 3+ jours à 16,2+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 4 patients (0,2%) et il a été interrompu chez 4 patients (0,2%).
9 (90%) patients sur 10 ont reçu des corticostéroïdes systémiques. 7 (70%) patients sur 10 ont reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose. 1 patient sur 10 a reçu un traitement immunosuppresseur (10%). La néphrite d’origine immunitaire et l’insuffisance rénale se sont atténuées chez 5 patients (50,0%) sur 10.
Myocardite immunitaire
Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une myocardite d’origine immunitaire chez 7 (0,4%) patients, dont des événements de grade 1 (1 patient, 0,1%), de grade 2 (2 patients, 0,1%), de grade 3 (3 patients), de grade 4 (1 patient, 0,2%) et de grade 4 (1 patient, 0,1%).
La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 1,6 mois (plage de 14,0 jours à 6,1 mois) et la durée médiane entre l’apparition de l’événement et sa résolution était de 5,1 mois (plage de 4,0 jours à 7,6+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 5 patients (0,3%) et il a été interrompu chez 3 patients (0,2%).
Tous les 7 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose avec une dose médiane de 80 mg/jour (plage de 20,0 à 200,0 mg/jour) pour une durée médiane de 15 jours (plage de 1,0 jour à 2,4+ mois). 1 patient (14,3%) sur 7 a reçu un traitement immunosuppresseur. La myocardite s’est atténuée chez 4 patients (57,1%) sur 7.
Réactions liées à la perfusion
Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé des réactions liées à la perfusion chez 83 (4,2%) patients, dont des réactions de grade 3 (5 patients, 0,3%). 26 patients (31,3%) sur 83 ont été traités par corticostéroïdes.
Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 5 (0,3%) patients et il a été interrompu chez 21 patients (1,1%).
Immunogénicité
Parmi les 1 916 patients traités avec la dose recommandée de 200 mg toutes les 3 semaines, 350 patients (18,3%) ont été testés positivement pour les AAM lié au traitement (anticorps anti-médicament) et 18 patients (0,9%) pour les anticorps neutralisants (AcN). L’analyse pharmacocinétique de population a montré que le statut AAM était une covariance statistiquement significative pour la clairance. Toutefois, la présence d’AAM liés au traitement par tislelizumab ne semble pas avoir d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique, l’efficacité ou la sécurité d’emploi. Une augmentation de l’incidence des effets indésirables liés au traitement de grade 3 ou supérieur (62,6%) a été constatée dans l’étude BGB-A317-302 chez les participants à l’étude AAM-positifs par comparaison avec les participants négatifs (39,2%).
L’annonce d’effets indésirables présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet indésirable nouveau ou grave via le portail de signalement en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
Aucune information n’est disponible sur le surdosage de tislelizumab. Aucun cas de surdosage n’a été rapporté dans les études cliniques. En cas de surdosage, les patients doivent être surveillés afin de déceler tout signe ou symptôme d’effets indésirables et un traitement symptomatique approprié doit être instauré immédiatement.
Propriétés/Effets
Code ATC
L01FF09
Mécanisme d’action
La liaison des ligands de PD-1, PD-L1 et PD-L2 au récepteur PD-1 qui se trouve sur les lymphocytes T entraîne une inhibition de la prolifération des lymphocytes T et de la production de cytokines. Dans certaines tumeurs, il se produit une régulation positive des ligands PD-1 et la transmission de signaux par cette voie peut contribuer à inhiber la surveillance immunitaire active des lymphocytes T.
Le tislelizumab est un anticorps monoclonal humanisé variant de l’immunoglobuline G4 (IgG4) dirigé contre le PD-1 , qui se lie avec une grande spécificité et affinité (KD = 0,15 nM) aux domaines extracellulaires du PD-1 humain. Il bloque la liaison de PD-L1 et PD-L2 de manière compétitive, inhibe la transmission négative du signal via PD-1 et augmente l’activité fonctionnelle des lymphocytes T dans les essais in vitro. Le tislelizumab ne se lie pas aux récepteurs Fc-Gamma (FcgR) et C1q et n’induit donc aucune cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (CCDA), phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (PCDA) ni cytotoxicité dépendante du complément (CCDC). En outre, le tislelizumab a montré une réduction de la croissance tumorale dans plusieurs modèles de greffes de cellules souches pour les cancers humains et dans un modèle de souris PD-1 transgène humanisé.
Pharmacodynamique
Efficacité clinique
Carcinome épidermoïde de l’œsophage (CEO)
L’efficacité de Tevimbra a été évaluée dans l’étude de phase III RATIONALE-302 (NCT03430843), multicentrique, randomisée, en ouvert, avec contrôle actif, menée à travers le monde, qui comparait l’efficacité de Tevimbra à celle d’une chimiothérapie chez des patients atteints de CEO inopérable, récidivant, localement avancé ou métastatique, qui présentaient une progression de la maladie pendant ou après un traitement systémique antérieur.
Les patients ont été inclus dans l’étude indépendamment de l’expression du PD-L1 dans leur tumeur. Si disponible, les échantillons tissulaires archivés/frais prélevés ont été examinés rétrospectivement pour déterminer l’expression du statut PD-L1. L’expression du PD-L1 a été évaluée de manière centralisée au moyen d’un test analytique VENTANA PD-L1 (SP263) et au moyen du score de positivité de la zone tumorale (tumor area positivity, TAP). Le score TAP est défini comme le pourcentage de la surface tumorale (tumeur et stroma desmoplastique) recouverte de cellules tumorales et de cellules immunitaires associées à la tumeur, déterminées visuellement par coloration de la membrane PD-L1 de toute intensité. Les patients porteurs inactifs ou asymptomatiques, chroniques ou actifs du virus de l’hépatite B (VHB) et des patients avec un virus de l'hépatite C (VHC) détectable qui ont reçu des médicaments antiviraux lors du dépistage ont également été inclus dans l'étude.
Ont été exclus de l'étude les patients présentant une invasion active par une tumeur cérébrale ou des métastases leptoméningées, une invasion tumorale d’organes situés à proximité de l’œsophage (par ex., l'aorte ou les voies respiratoires), les patients atteints de maladie auto-immune active ou présentant des antécédents de maladie auto-immune, les patients atteints de maladie nécessitant un traitement systémique par des corticostéroïdes ou d’autres agents immunosuppresseurs et les patients atteints d’une infection connue par VIH. L’étude a inclus des patients qui avaient reçu auparavant des traitements ciblés contre PD-1 ou PD-L1.
Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir soit Tevimbra 200 mg toutes les 3 semaines, soit une chimiothérapie au choix de l’investigateur (CCI), sélectionnée parmi les traitements suivants, tous administrées par voie intraveineuse:
·Paclitaxel 135 à 175 mg/m² administré toutes les 3 semaines au jour 1 (également à des doses de 80 à 100 mg/m² par semaine selon les recommendationstrices locales et/ou nationales pour le traitement standard, au Japon également de 100 mg/² aux jours 1, 8, 15, 29 et 36, suivi d’une pause hebdomadaire),
·Docétaxel 75 mg/m² au jour 1, administré toutes les 3 semaines (au Japon à une dose de 70 mg/m² administré tous les 21 jours au jour 1) ou
·Irinotécan 125 mg/2 administré toutes les 3 semaines aux jours 1 et 8.
Un changement entre le bras Tevimbra et le bras CCI n’était pas autorisé. Dans le bras CCI, un changement entre les différentes options de chimiothérapie n’était pas autorisé.
La randomisation a été stratifiée selon la région géographique (Asie [sans Japon] vs Japon vs Japon/EU), le score ECOG PS (0 vs 1) et l’option ICC (paclitaxel vs docétaxel vs irinotécan). Le choix des ICC a été déterminé par le médecin de l’étude avant la randomisation.
Les patients ont été traités jusqu’à progression de la maladie ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable par Tevimbra ou l’une des CCI.
Les évaluations tumorales ont été effectuées au cours des six premiers mois toutes les 6 semaines puis toutes les 9 semaines. Un traitement au-delà de la première progression de la maladie constatée par l’investigateur était possible chez les patients traités par Tevimbra dans les cas suivants, lorsqu’il n'y avait pas de progression rapide de la maladie, bénéfice existant selon l’avis de l'investigateur, bonne tolérance, statut de performance stable, pas de retard d'une intervention imminente (visant à éviter des complications graves liées à la progression de la maladie comme des métastases cérébrales).
Le critère d’évaluation principal était la survie globale (SG) dans la population en intention de traiter (ITT). Le critère d’évaluation secondaire le plus important était la SG dans le groupe d’analyse PD-L1 positifs (définie comme score PD-L1 ≥ 10%).
Au total, 512 patients ont été inclus et assignés aléatoirement à Tevimbra (n = 256) ou à un CCI (n = 256): paclitaxel (n = 85), docétaxel (n = 53) ou irinotécan (n = 118). Parmi les 512 patients, 142 (27,7%) avaient un score PD-L1 ≥ 10%, 222 (43,4%) un score PD-L1 < 10% et 148 (28,9%) avaient un statut PD-L1 inconnu au début de l’étude.
Les caractéristiques initiales de la population de l’étude étaient: âge médian de 62 ans (plage de 35 à 86 ans), 37,9% étaient âgés de 65 ans ou plus, 84% étaient de sexe masculin, 19% étaient caucasiens et 80% asiatiques, 25% présentaient un ECOG de 0 et 75% un ECOG de 1. 95% de la population de l’étude présentait une maladie métastatique à l’entrée dans l’étude. Tous les patients avaient reçu au moins un traitement anti-cancereux systémique antérieur.
L’étude RATIONALE-302 a montré chez les patients randomisés une amélioration statistiquement significative de la SG dans le bras Tevimbra par rapport au bras CCI. Le temps de suivi médian selon la méthode Kaplan-Meier a été de 20,8 mois dans le bras Tevimbra et de 21,1 mois dans le bras CCI.
Résultats d’efficacité de l’étude RATIONALE-302 (ensemble d’analyse en ITT)
Critère d’évaluation | Tevimbra (N = 256) | Chimiothérapie (N = 256) |
SG |
Décès n (%) | 197 (77,0) | 213 (83,2) |
Médiane (mois) a (IC à 95%) | 8,6 (7,5; 10,4) | 6,3 (5,3; 7,0) |
Hazard Ratio (IC à 95%) b | 0,70 (0,57; 0,85) |
Valeur p c | p = 0,0001 |
Liste des abréviations: SG = survie globale ; IC = intervalle de confiance. a Estimation selon la méthode Kaplan-Meier. b Sur la base d’un modèle de régression de Cox, qui comprend le traitement en tant que covariance et stratifié selon le statut ECOG par rapport à la référence et la chimiothérapie choisie par le médecin investigateur. c Valeur p unilatérale basée sur un test de logarithme stratifié selon le statut ECOG et la chimiothérapie choisie par le médecin investigateur. |
Résultats d’efficacité de l’étude RATIONALE-302 selon le statut PD-L1 à la référence
| PD-L1 ≥ 10% | PD-L1 < 10% |
Critère d’évaluation | Tevimbra (N = 80) | Chimiothérapie (N = 62) | Tevimbra (N = 100) | Chimiothérapie (N = 122) |
SG |
Décès, n (%) | 54 (67,5) | 53 (85,5) | 83 (83,0) | 106 (86,9) |
Médiane (mois) a (IC à 95%) | 10,0 (8,5; 15,1) | 5,1 (3,8; 8,2) | 7,5 (5,5; 8,9) | 5,8 (4,8; 6,9) |
Hazard Ratio (IC à 95%) b | 0,49 (0,33; 0,74) | 0,83 (0,62; 1,12) |
Valeur p c | 0,0003 | - |
Liste des abréviations : SG = survie globale; IC = intervalle de confiance; SSP = survie sans progression; TRO = taux de réponse objective; RC = réponse complète; MS = maladie stable; DDR = durée de la réponse. a Estimation selon la méthode Kaplan-Meier. b Sur la base d’un modèle de régression de Cox, qui comprend le traitement en tant que covariance et stratifié selon le statut ECOG par rapport à la référence et la chimiothérapie choisie par le médecin de l’étude. c Valeur p unilatérale basée sur un test de logarithme stratifié selon le statut ECOG et la chimiothérapie choisie par le médecin de l’étude. | |
La valeur p unilatérale a été estimée à l’aide du test de logarithme stratifié selon le statut ECOG et l’option CCI.
Le rapport de risque repose sur un modèle de régression de Cox, dans lequel le traitement était inclus en tant que covariable et qui était stratifié selon le statut ECOG et l’option CCI.
L’avantage de SG de Tevimbra par rapport au CCI était cohérent dans tous les sous-groupes, y compris l’âge, le sexe, les options de chimiothérapie choisies (paclitaxel, docétaxel et irinotécan), le statut de tabagisme, l’indice de performance ECOG, la région (Asie vs l’Europe), le statut PD-L1 par rapport à la référence et à l’ethnie (asiatique vs caucasien). Aucun test statistique formel n’a été prévu pour ces analyses de sous-groupes et la pertinence statistique des analyses de sous-groupes est donc limitée.
Sous-groupes PD-L1
Parmi les 512 patients, 142 (27,7%) présentaient un CEO PD-L1-positif, ce qui était défini comme un score PD–L1 ≥ 10% dans les cellules tumorales exprimant PD-L1. Les 222 (43,4%) autres patients présentaient un CEO PD-L1-négatif, ce qui était défini comme un score PD-L1 <10% dans les cellules tumorales exprimant PD-L1. Chez 148 (28,9%) patients, le statut PD-L1 à la référence n’était pas connu.
Dans une analyse de SG prédéfinie dans le sous-groupe PD-L1-positif (score PD-L1 ≥ 10%), le risque relatif stratifié (HR) pour la SG de 0,49 (IC à 95%: 0,33-0,74), avec un test de résistance logarithmique stratifié de 0,0003 unilatéral. Le temps de survie médian était de 10,0 mois (IC à 95%: 8,5 à 15,1 mois) et de 5,1 mois (IC à 95%: 3,8 à 8,2 mois) pour le bras Tevimbra ou le bras CCI.
Dans le sous-groupe PD-L1 négatif (score PD-L1 < 10%), le RR stratifié pour la SG était de 0,83 (IC à 95%: 0,62-1,12), avec une survie globale médiane de 7,5 mois (IC à 95%: 5,5-8,9 mois) et de 5,8 mois (IC à 95%: 4,8-6,9 mois) pour le bras Tevimbra ou le bras CCI.
Pédiatrie
La sécurité d’emploi et l’efficacité de Tevimbra chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible (voir «Posologie/Mode d’emploi» pour l’utilisation chez les enfants et les adolescents).
Pharmacocinétique
La pharmacocinétique du tislelizumab a été décrite à l’aide d’une analyse pharmacocinétique de population avec des données de concentration de 2 596 patients atteints de cancers avancés qui ont reçu des doses de 0,5 à 10 mg/kg toutes les 2 semaines, de 2,0 mg/kg toutes les 3 semaines et de 200 mg toutes les 3 semaines.
Le délai jusqu’à l’obtention d’un taux d’état d’équilibre de 90% est d’environ 84 jours (12 semaines) après l’administration de 200 mg une fois toutes les 3 semaines (Q3S) et le rapport d’accumulation à l’état d’équilibre est d’environ 2 fois l’exposition pharmacocinétique au tislelizumab.
Absorption
Le tislelizumab est administré par voie intraveineuse et est donc immédiatement et entièrement biodisponible.
Distribution
Une analyse pharmacocinétique de population montre que le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 6,42 l. Ceci est typique pour les anticorps monoclonaux dont la distribution est limitée.
Métabolisme
On suppose que le tislelizumab est métabolisé en de petits peptides et acides aminés par les voies métaboliques cataboliques.
Élimination
Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population, la clairance du tislelizumab était de 0,153 l/jour avec une variabilité inter-individuelle de 26,3% et la demi-vie plasmatique moyenne était d’environ 23,8 jours avec un coefficient de variation (CV) de 31%. Aucune modification de la clairance n’a été constatée dans le temps pour la pharmacocinétique (PK) du tislelizumab.
Linéarité/non-linéarité
Les schémas posologiques de 0,5 mg/kg à 10 mg/kg une fois toutes les 2 ou 3 semaines (y compris l’administration de 200 mg une fois toutes les 3 semaines) ont montré une PK linéaire et proportionnelle du tislelizumab, ce qui indique une saturation de la voie d’élimination ciblée.
Cinétique pour certains groupes particuliers de patients
Les effets de différentes covariables sur la PK du tislelizumab ont été étudiés dans des analyses pharmacocinétiques de population. Les facteurs suivants n’ont pas d’influence cliniquement significative sur l’exposition au tislelizumab: âge (plage de 18 à 90 ans), poids (plage de 32 à 130 kg), sexe, ethnie (origine caucasienne, asiatique et autre), fonction rénale légèrement diminuée (clairance de la créatinine CLCr ≥ 30 ml/min), fonction hépatique légèrement altérée (taux de bilirubine totale ≤ 1,5x LSN avec toute valeur d’ASAT) et toute charge tumorale.
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude n’a été réalisée sur le tislelizumab, en particulier chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Dans les analyses pharmacocinétiques de population, aucune différence cliniquement significative n’a été constatée pour la clairance du tislelizumab entre les patients présentant une fonction hépatique légèrement réduite (bilirubine ≤ LSN et ASAT > LSN ou bilirubine > 1,0 à 1,5 x LSN et toute valeur d’ASAT, n = 396) et les patients présentant une fonction hépatique normale (bilirubine ≤ LSN et ASAT ≤ LSN, n = 2 182). (Voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»). Sur la base du nombre limité de patients avec une fonction hépatique modérément réduite (bilirubine > 1,5-3× LSN et quel que soit la valeur d’ASAT, n = 12) ou une insuffisance hépatique sévère (bilirubine > 3× LSN, n = 2), l’effet d’une insuffisance hépatique modérée ou sévère sur la pharmacocinétique du tislelizumab n’est pas connu.
La fonction hépatique limitée a été définie selon les critères du National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG) pour l’insuffisance hépatique.
Insuffisance rénale
Aucune étude n’a été réalisée sur le tislelizumab en particulier chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Dans les analyses pharmacocinétiques de population, aucune différence cliniquement significative n’a été constatée entre les patients atteints d’insuffisance rénale légère (CLCr 60 à 89 ml/min, n = 1 046), les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (CLCr 30-59 ml/min, n = 320) et les patients dont la fonction rénale est normale (CLCr ≥ 90 ml/min, n = 1 223). Une insuffisance rénale légère et modérée n’a pas eu d’influence sur l’exposition à Tevimbra (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»). Sur la base du nombre limité de patients présentant une insuffisance rénale sévère (n = 5), l’effet d’une insuffisance rénale sévère sur la pharmacocinétique du tislelizumab n’est pas connu.
Patients âgés
Parmi les 2 596 patients traités par Tevimbra, 1 750 patients (67,4%) étaient âgés de < 65 ans et 846 patients (32,6%) étaient âgés de ≥ 65 ans (737 patients entre 65 et 75 ans et 109 patients (4,2%) > 75 ans).
Parmi les 256 patients atteints d’un CEO traités par Tevimbra dans le cadre de l’étude, 99 (38,7%) étaient âgés de 65 ans et plus.
Parmi les 983 patients atteints de CBNPC traités par Tevimbra dans le cadre de l’étude, 310 (31,5%) étaient âgés de 65 ans et plus.
Sur la base de l’analyse pharmacocinétique de population et de l’analyse de l’exposition, aucune différence cliniquement pertinente n’a été observée en termes de pharmacocinétique, de sécurité d’emploi ou de sécurité de Tevimbra chez les patients âgés de < 65 ans, chez les patients âgés de 65 à 75 ans et chez les patients âgés de > 75 ans (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
Données précliniques
Dans des études de toxicité avec administration intraveineuse répétée de Tislelizumab chez le singe (3, 10, 30 ou 60 mg/kg toutes les 2 semaines pendant 13 semaines (7 administrations)), aucune toxicité apparente liée au traitement ni aucune modification histopathologique n'ont été observées à des doses allant jusqu'à 30 mg/kg toutes les 2 semaines, ce qui correspond à 4 à 8 fois l'exposition chez l'homme à la dose clinique de 200 mg. La dose de 60 mg/kg n'a pas été tolérée par les singes femelles en raison d'une immunogénicité. Aucune étude de toxicité sur le développement et la reproduction ou sur la fertilité n'a été menée chez l'animal avec le Tislelizumab. Dans les études de toxicité générale, de nombreux singes n'étaient pas sexuellement matures, de sorte qu'aucune conclusion claire ne peut être tirée quant aux effets sur les organes reproducteurs. Aucune étude n'a été menée pour examiner le potentiel cancérigène ou génotoxique du Tislelizumab.
Remarques particulières
Incompatibilités
Aucune étude de compatibilité n’ayant été réalisée, le médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception du chlorure de sodium, qui est utilisé pour la préparation de la solution diluée.
Stabilité
Le médicament ne peut être utilisé que jusqu’à la date «EXP» indiquée sur l’emballage.
Stabilité après ouverture
La préparation de perfusion diluée n’est pas conservée. Il est recommandé de préparer la solution immédiatement après qu’elle ait été retirée du réfrigérateur. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l’emploi doit être utilisée immédiatement après dilution. Si cela n’est pas possible, les délais d’utilisation et les conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent généralement pas dépasser 24 heures. La température doit être comprise entre 2 et 8 °C. Les 24 heures comprennent la conservation de la solution diluée de façon réfrigérée (2 à env. 8 °C) pendant au maximum 20 heures, le temps nécessaire à température ambiante (25 °C) et le temps nécessaire pour réaliser la perfusion dans les 4 heures qui suivent.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver le conteneur dans son emballage d’origine afin de protéger son contenu de la lumière.
Tenir hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
La solution pour perfusion diluée doit être préparée par un professionnel de santé en respectant des techniques d’asepsie. Tous les médicaments ou déchets non utilisés doivent être éliminés conformément aux directives locales.
Préparation de la solution pour perfusion
·Pour chaque dose, deux flacons de Tevimbra sont nécessaires. Retirer les flacons du réfrigérateur et veiller à ne pas les secouer.
·Avant l’administration, chaque flacon doit être examiné visuellement pour détecter la présence de particules et de décolorations. La solution à diluer est une solution claire à légèrement opalescente, d’incolore à légèrement jaunâtre. Ne pas utiliser le flacon si la solution est trouble ou si des particules ou des décolorations sont visibles.
·Agiter doucement les flacons sans les secouer. Retirer la solution des deux flacons (au total 200 mg dans 20 ml) et l’ajouter à une poche de perfusion intraveineuse contenant du chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%), afin de préparer une solution diluée avec une concentration finale de 1 à 5 mg/ml. Mélanger la solution diluée en la retournant doucement pour éviter la formation de mousse ou une mousse excessive.
Mode d’administration
·Utiliser la solution diluée pour perfusion intraveineuse via une ligne de perfusion intraveineuse contenant un filtre stérile, non pyrogène, à faible liaison protéinique de 0,2 ou 0,22 micron ou un filtre supplémentaire de 10 cm² de surface environ.
·La première perfusion doit être administrée sur une durée de 60 minutes. En cas de bonne tolérance, les perfusions suivantes peuvent être administrées sur une durée de 30 minutes.
·D’autres médicaments ne doivent pas être administrés de façon concomitante via la même ligne de perfusion.
·Le tislelizumab ne doit pas être administré par voie intraveineuse en mode «push» ou en bolus intraveineux.
·La solution diluée ne doit pas être congelée.
·La ligne de perfusion doit être rincée à la fin de la perfusion.
Tevimbra est destiné à une utilisation unique. Tous les médicaments ou déchets non utilisés doivent être éliminés conformément aux directives locales.
Numéro d’autorisation
68960 (Swissmedic)
Présentation
Flacon de 100 mg/10 ml de solution à diluer de tislelizumab pour préparation d’une solution pour perfusion (solution à diluer stérile). [A]
Titulaire de l’autorisation
BeiGene Switzerland GmbH, Aschengraben 27, 4051 Bâle
Mise à jour de l’information
Octobre 2024