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▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Tevimbra 100 mg/10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

BeOne Medicines I GmbH

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Tislelizumab.

Hilfsstoffe

Natriumcitrat-Dihydrat, Zitronensäure-Monohydrat, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, L-Histidin, Trehalose-Dihydrat, Polysorbat-20 und Wasser für Injektionszwecke.

Jede Durchstechflasche enthält 16 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Klare bis leicht opalisierende, farblose bis leicht gelbliche Lösung.

Die Lösung hat einen pH-Wert von etwa 6,5 und eine Osmolalität von etwa 270 bis 330 mOsm/kg.

Jeder ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 10 mg Tislelizumab. Jede Durchstechflasche mit 10 ml enthält 100 mg Tislelizumab.

Tislelizumab ist eine Fc-modifizierte Variante des humanisierten monoklonalen Antikörpers IgG4 (Immunglobulin G4), der mittels rekombinanter DNA-Technologie in CHO-Zellen (Chinese Hamster Ovary) hergestellt wird.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (G/GEJ)

Tevimbra ist in Kombination mit platin- und fluorpyrimidinbasierter Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung bei erwachsenen Patienten mit HER-2-(humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2)negativem, lokal fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (G/GEJ) indiziert, deren Tumoren PD-L1 mit einem tumor area positivity (TAP) score ≥ 5% exprimieren.

Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (ESCC)

Tevimbra in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie ist zur Erstlinienbehandlung bei erwachsenen Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (ESCC) indiziert, deren Tumoren PD-L1 mit einem tumor area positivity (TAP) score ≥ 5% exprimieren.

Tevimbra ist als Monotherapie für die Zweitlinienbehandlung bei Progression unter oder nach platin-basierter Systemtherapie von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem ESCC indiziert, die noch keine Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren erhalten haben.

Dosierung/Anwendung

Tevimbra sollte unter der Aufsicht eines in der Krebsbehandlung erfahrenen Arztes angewendet werden.

PD-L1-Testung

Wenn entsprechend der Indikation die Patientenauswahl für die Behandlung mit Tevimbra auf der PD-L1-Tumorexpression basiert, sollte diese mit einem IVD mit CE-Kennzeichnung und entsprechender Zweckbestimmung ermittelt werden. Wenn kein IVD mit CE-Kennzeichnung verfügbar ist, sollte ein anderer, validierter Test verwendet werden.

Übliche Dosierung

Tevimbra als Monotherapie

Zweitlinienbehandlung des ESCC

Die übliche Dosis von Tevimbra beträgt 200 mg und wird alle 3 Wochen als intravenöse (i.v.) Infusion angewendet.

Tevimbra als Kombinationstherapie

Erstlinienbehandlung des G/GEJ-Adenokarzinoms und ESCC

Die empfohlene Dosis von Tevimbra beträgt 200 mg und wird alle 3 Wochen, in Kombination mit einer Chemotherapie, als i.v. Infusion verabreicht.

Wenn Tevimbra und die Chemotherapie am selben Tag verabreicht werden, sollte Tevimbra vor der Chemotherapie verabreicht werden. Beachten Sie die Empfehlungen zur Dosierung sowie zur Anwendung von Kortikosteroiden als Prämedikation zur Vorbeugung chemotherapiebedingter Nebenwirkungen in der Fachinformation des Chemotherapeutikums.

Für Kombinationsbehandlungen wird auf die Fachinformationen der Begleittherapien verwiesen; für detaillierte Informationen zu Dosierungen der Kombinationstherapien in den Studien siehe «Klinische Wirksamkeit». 

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, bei jeder Behandlung Handelsname und Chargennummer zu dokumentieren.

Therapiedauer

Die Patienten sollten bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität mit Tevimbra behandelt werden.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Beim Einsatz von Tevimbra werden keine Dosisreduzierungen empfohlen. Je nach dem Schweregrad der unerwünschten Arzneimittelwirkung (UAW) muss die Behandlung mit Tevimbra entweder ausgesetzt oder dauerhaft abgesetzt werden.

In der nachstehenden Tabelle sind die empfohlenen Anpassungen der Behandlung zur Bewältigung immunbedingter unerwünschter Wirkungen angegeben.

Detaillierte Leitlinien für den Umgang mit immunbedingten unerwünschten Wirkungen sind im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.

Empfohlene Behandlungsanpassungen für Tevimbra

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse ist bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung von Tevimbra notwendig. Die Daten von Patienten mit schwerer oder mässig eingeschränkter Leberfunktion sind zu begrenzt, um Schlussfolgerungen für diese Population zu ziehen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Eine höhere Inzidenz schwerwiegender darunter tödlicher Nebenwirkungen wurde bei Patienten mit leicht bzw. mässig eingeschränkter Leberfunktion festgestellt.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse ist bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung von Tevimbra notwendig. Die Daten von Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion sind zu begrenzt, um Schlussfolgerungen für diese Population zu ziehen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung von Tevimbra erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Tevimbra ist für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht zugelassen.

Art der Anwendung

Tevimbra ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt. Die verdünnte Lösung muss als Infusion über eine intravenöse Leitung verabreicht werden, die einen sterilen, nicht-pyrogenen, schwach proteinbindenden 0,2- oder 0,22-Mikron-Inline- oder Zusatzfilter enthält.

Die erste Infusion von Tevimbra sollte über 60 Minuten verabreicht werden. Wird dies gut vertragen, können die nachfolgenden Infusionen über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht werden.

Tevimbra darf nicht als intravenöse Push- oder einmalige Bolusinjektion verabreicht werden.

Eine Anleitung zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung finden Sie im Abschnitt «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Immunbedingte unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Tevimbra ist ein monoklonaler Antikörper, der zu einer Klasse von Arzneimitteln gehört, die entweder an den programmed cell death receptor-1 (PD-1) oder den PD-Liganden 1 (PD-L1) binden und so den PD-1-/PD-L1-Signalweg blockieren, wodurch die Hemmung der Immunantwort aufgehoben wird. Dies führt potenziell zum Verlust der peripheren Toleranz und zum Auftreten von unerwünschten Wirkungen. Bei den unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" aufgeführten wichtigen immunbedingten unerwünschten Wirkungen sind eventuell nicht alle möglichen schweren und tödlichen immunbedingten unerwünschten Wirkungen einbezogen. Bei Patienten, die mit Immuncheckpoint-Inhibitoren einschliesslich Tevimbra behandelt wurden, wurden immunbedingte unerwünschte Wirkungen gemeldet, die auch schwere und tödliche Fälle umfassten. Die meisten immunbedingten unerwünschten Wirkungen, die während der Behandlung mit Tevimbra auftraten, waren reversibel und konnten durch Aussetzen der Behandlung mit Tevimbra, Verabreichung von Kortikosteroiden und/oder unterstützende Massnahmen beherrscht werden. Bei Patienten, bei denen die immunbedingten unerwünschten Wirkungen nicht durch eine Kortikosteroidtherapie kontrolliert werden können, sollte die Verabreichung von anderen systemischen Immunsuppressiva in Betracht gezogen werden. Immunbedingte unerwünschte Wirkungen wurden auch noch nach der letzten Dosis von Tevimbra gemeldet. Immunbedingte unerwünschte Wirkungen können auch an mehreren Organsystemen gleichzeitig auftreten. Bei Verdacht auf immunbedingte unerwünschte Wirkungen sollte eine angemessene Evaluation zur Bestätigung der Ätiologie bzw. zum Ausschluss alternativer Ätiologien, z. B. Infektionen, sichergestellt werden.

Immunbedingte Pneumonitis

Bei Patienten, die mit Tevimbra behandelt wurden, wurde über Fälle einer immunbedingten Pneumonitis berichtet, darunter auch solche mit tödlichem Ausgang. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis überwacht werden. Patienten mit Verdacht auf Pneumonitis sollten mittels Röntgenaufnahmen untersucht werden, und dabei sollten infektiöse oder krankheitsbedingte Ursachen ausgeschlossen werden. Patienten mit immunbedingter Pneumonitis sollten entsprechend den unter Abschnitt «Dosierung/Anwendung» empfohlenen Behandlungsanpassungen sowie gemäss den vor Ort geltenden Therapierichtlinien behandelt werden.

Immunbedingte Hepatitis

Bei Patienten, die mit Tevimbra behandelt wurden, wurde über Fälle von immunbedingter Hepatitis berichtet, darunter waren auch solche mit tödlichem Ausgang. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hepatitis und auf Veränderungen der Leberfunktion überwacht werden. Leberfunktionstests (LFT) sollten bei Behandlungsbeginn und während der Behandlung in regelmässigen Abständen durchgeführt werden. Patienten mit immunbedingter Hepatitis sollten entsprechend den unter Abschnitt «Dosierung/Anwendung» empfohlenen Behandlungsanpassungen sowie gemäss den vor Ort geltenden Therapierichtlinien behandelt werden.

Immunbedingte Hautreaktionen

Bei Patienten, die Tevimbra erhalten, wurde über Fälle von immunbedingtem Hautausschlag oder Dermatitis berichtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von vermuteten Hautreaktionen überwacht werden, und dabei sollten andere Ursachen ausgeschlossen werden. Je nach Schweregrad der Nebenwirkungen sollte die Behandlung mit Tevimbra entsprechend den Empfehlungen im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» sowie gemäss den vor Ort geltenden Therapierichtlinien ausgesetzt oder dauerhaft abgesetzt werden.

Bei Patienten, die Tevimbra erhielten, wurde über Fälle von schweren unerwünschten Reaktionen an der Haut (severe cutaneous adverse reactions, SCARs) berichtet, darunter Erythema multiforme (EM), Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und Toxische Epidermale Nekrolyse (TEN), von denen einige tödlich verliefen. Die Patienten sollten auf Anzeichen oder Symptome von SCARs (z. B. ein Prodromalstadium mit Fieber, grippeähnlichen Symptomen, Schleimhautläsionen oder progredientem Hautausschlag) überwacht werden, und dabei sollten andere Ursachen ausgeschlossen werden. Bei Verdacht auf eine SCAR sollte die Behandlung mit Tevimbra ausgesetzt werden, und der Patient sollte zur Beurteilung und Behandlung an eine spezialisierte Einrichtung überwiesen werden. Wenn das Vorliegen einer SCAR bestätigt wird, sollte Tevimbra dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Immunbedingte Kolitis

Bei Patienten, die mit Tevimbra behandelt wurden, wurde über das Auftreten einer immunbedingten Kolitis berichtet. Diese geht häufig mit Durchfall einher. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Kolitis überwacht werden. Dabei sollten infektiöse und krankheitsbedingte Ursachen ausgeschlossen werden. Patienten mit immunbedingter Kolitis sollten entsprechend den unter Abschnitt «Dosierung/Anwendung» empfohlenen Behandlungsanpassungen sowie gemäss den vor Ort geltenden Therapierichtlinien behandelt werden.

Immunbedingte Endokrinopathien

Es wurde über immunbedingte Endokrinopathien einschliesslich Schilddrüsenerkrankungen, Nebenniereninsuffizienz und Hypophysitis, bei denen eine unterstützende Behandlung erforderlich sein kann, unter der Behandlung mit Tevimbra berichtet.

Patienten mit einer immunbedingten Endokrinopathie sollten entsprechend den unter Abschnitt «Dosierung/Anwendung» empfohlenen Behandlungsanpassungen sowie gemäss den vor Ort geltenden Therapierichtlinien behandelt werden.

Schilddrüsenerkrankungen

Es wurde über Schilddrüsenerkrankungen einschliesslich Hyperthyreose, Hypothyreose und Thyreoiditis bei Patienten, die mit Tevimbra behandelt wurden, berichtet. Eine Thyreoiditis kann mit oder ohne Endokrinopathie auftreten. Eine Hypothyreose kann auf eine Hyperthyreose folgen. Die Patienten sollten auf Veränderungen der Schilddrüsenfunktion (zu Beginn der Behandlung, in regelmässigen Abständen während der Behandlung und entsprechend der klinischen Beurteilung) und auf klinische Anzeichen und Symptome von Schilddrüsenerkrankungen überwacht werden. Eine Hypothyreose kann eventuell ohne Behandlungsunterbrechung und ohne Anwendung von Kortikosteroiden mit einer Ersatztherapie unter Kontrolle behandelt werden. Eine Hyperthyreose kann symptomatisch behandelt werden.

Nebenniereninsuffizienz

Es wurde über das Auftreten einer Nebenniereninsuffizienz bei Patienten, die mit Tevimbra behandelt wurden, berichtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz überwacht werden. Es sollte die Überwachung der Nebennierenfunktion und des Hormonspiegels in Betracht gezogen werden. Kortikosteroide und Hormonersatz sollten entsprechend der klinischen Indikation verabreicht werden.

Hypophysitis/Hypopituarismus

Bei Patienten, die mit Tevimbra behandelt wurden, wurde über Hypophysitis/Hypopituarismus berichtet. Eine Hypophysitis kann einen Hypopituarismus verursachen. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Hypophysitis/Hypopituitarismus überwacht werden. Es sollte die Überwachung der Nebennierenfunktion und des Hormonspiegels in Betracht gezogen werden. Kortikosteroide und Hormonersatz sollten entsprechend der klinischen Indikation verabreicht werden.

Typ-1-Diabetes mellitus

Es wurde über das Auftreten von Typ-1-Diabetes mellitus einschliesslich diabetischer Ketoazidose bei Patienten, die mit Tevimbra behandelt wurden, berichtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hyperglykämie oder andere Anzeichen und Symptome eines Diabetes mellitus überwacht werden. Insulin sollte entsprechend der klinischen Indikation für den Typ-1-Diabetes verabreicht werden. Bei Patienten mit schwerer Hyperglykämie oder Ketoazidose (Grad ≥3) sollte die Behandlung mit Tevimbra ausgesetzt und eine antihyperglykämische Behandlung verabreicht werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Die Behandlung mit Tevimbra sollte nach Erreichen der Stoffwechselkontrolle wieder aufgenommen werden.

Immunbedingte Nephritis mit Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten, die mit Tevimbra behandelt wurden, wurde über das Auftreten einer immunbedingten Nephritis mit Nierenfunktionsstörung berichtet. Die Patienten sollten auf Veränderungen der Nierenfunktion (Anstieg des Kreatinins im Serum) überwacht werden, und dabei sollten andere Ursachen für die Nierenfunktionsstörung ausgeschlossen werden. Patienten mit einer immunbedingten Nephritis mit Nierenfunktionsstörung sollten entsprechend den im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» empfohlenen Behandlungsanpassungen sowie gemäss den vor Ort geltenden Therapierichtlinien behandelt werden.

Andere immunbedingte unerwünschte Wirkungen

Weitere klinisch bedeutsame immunbedingte unerwünschte Wirkungen wurden bei mit Tevimbra behandelten Patienten gemeldet: Myositis, Myokarditis, Arthritis, Polymyalgia rheumatica, Perikarditis,  Guillain-Barré-Syndrom und Zöliakie (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Es wurde über Fälle von exokriner Pankreasinsuffizienz während der Behandlung mit anderen Immuncheckpoint-Inhibitoren berichtet, die auch während der Behandlung mit Tislelizumab auftreten können.

Patienten mit anderen immunbedingten unerwünschten Wirkungen sollten entsprechend den unter Abschnitt «Dosierung/Anwendung» empfohlenen Behandlungsanpassungen sowie gemäss den vor Ort geltenden Therapierichtlinien behandelt werden.

Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung

Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung (AIE) wurden von klinischen Studien mit Tislelizumab ausgeschlossen. Daten aus Beobachtungsstudien mit Immun- Checkpoint-Inhibitoren deuten auf ein erhöhtes Risiko für immunvermittelte unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit AIE im Vergleich zu Patienten ohne vorbestehende AIE hin. Darüber hinaus traten häufig Schübe der zugrundeliegenden AIE auf, die aber überwiegend leicht und gut behandelbar waren.

Unerwünschte Wirkungen bei Transplantationspatienten

Nach der Markteinführung wurde bei Patienten, die mit PD-1-Inhibitoren behandelt wurden, über Abstossungsreaktionen bei Transplantaten solider Organe berichtet. Durch die Behandlung mit Tevimbra kann das Risiko einer Abstossung bei Empfängern von soliden Organtransplantaten erhöht werden. Bei diesen Patienten sollte der Nutzen einer Behandlung mit Tevimbra gegenüber dem Risiko einer möglichen Organabstossung abgewogen werden.

Infusionsbedingte Reaktionen

Bei Patienten, die Tevimbra erhielten, wurde von schweren Infusionsreaktionen (Grad ≥3) berichtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Infusionsreaktionen überwacht werden.

Infusionsreaktionen sollten gemäss der Empfehlung unter «Dosierung Anwendung» behandelt werden.

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält 32 mg Natrium pro 20 ml Dosis, entsprechend 1,6 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Tevimbra ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der durch Katabolismus aus dem Kreislauf ausgeschieden wird. Es wurden keine formellen pharmakokinetischen Interaktionsstudien durchgeführt. Da monoklonale Antikörper nicht durch Cytochrom P450 (CYP)-Enzyme oder andere Arzneimittel-metabolisierende Enzyme verstoffwechselt werden, ist nicht zu erwarten, dass die Hemmung oder Induktion dieser Enzyme durch gleichzeitig verabreichte Arzneimittel die Pharmakokinetik von Tevimbra beeinflusst.

Die Anwendung von systemischen Kortikosteroiden und anderen Immunsuppressiva vor Beginn der Behandlung mit Tevimbra sollte mit Ausnahme niedriger Dosen von systemischen Kortikosteroiden (10 mg Prednison / Tag oder eine äquivalente Dosis eines anderen Kortikosteroids) vermieden werden, da diese die pharmakodynamische Aktivität und die Wirksamkeit von Tislelizumab beeinträchtigen können. Systemische Kortikosteroide und andere Immunsuppressiva können jedoch nach Beginn der Behandlung mit Tevimbra zur Behandlung von immunbedingten unerwünschten Wirkungen eingesetzt werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollen angewiesen werden, während der Behandlung mit Tevimbra und für mindestens 4 Monate nach der letzten Gabe von Tevimbra eine wirksame Empfängnisverhütung (Methoden, die zu einer Schwangerschaftsrate von weniger als 1 % führen) anzuwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Tevimbra bei schwangeren Frauen vor. Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Tevimbra den Fötus schädigen.

Mit Tislelizumab wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren durchgeführt. In Schwangerschaftsmodellen bei Mäusen hat sich jedoch gezeigt, dass die Blockade der PD-1/PD-L1-Signalübertragung die Toleranz gegenüber dem Fötus durchbricht und zu einem erhöhten Verlust von Föten führt.

Es ist bekannt, dass menschliche IgG4 (Immunglobuline) die Plazentaschranke passieren können. Da es sich bei Tislelizumab um eine IgG4-Variante handelt, kann es daher von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus übertragen werden.

Tevimbra darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Tevimbra.

Stillzeit

Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von Tislelizumab in der Muttermilch oder seine Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Milchbildung vor. Aufgrund der möglichen Ausscheidung von Antikörpern in die Muttermilch kann ein Risiko für das Neugeborene/Kind nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen während der Behandlung und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis von Tislelizumab zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Tevimbra verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Tevimbra auf die Fertilität beim Menschen vor. Für Daten aus Tierversuchen, siehe Abschnitt «Präklinische Daten».

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Tevimbra hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Bei einigen Patienten wurde über Ermüdung nach der Verabreichung von Tevimbra berichtet. (siehe “Unerwünschte Wirkungen”).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil von Tevimbra als Monotherapie basiert auf dem gepoolten Datensatz (N=1‘972) von zwei randomisierten, offenen, aktiv kontrollierten Studien und fünf offenen, einarmigen Studien, in denen 307 Patienten mit ESCC, 639 Patienten mit NSCLC und 1026 Patienten mit verschiedenen anderen malignen Erkrankungen mit ≥1 Dosis Tislelizumab behandelt wurden.

Tevimbra wurde in einer Dosis von 200 mg intravenös einmal alle 3 Wochen angewendet, bis auf eine der Studien, in der die Patienten verschiedene Dosierungsschemata einschliesslich dem Schema mit 200 mg einmal alle drei Wochen erhielten.

Von den 1972 Patienten waren 37,8 % länger als 6 Monate exponiert und 21,8 % länger als 12 Monate. Die häufigste unerwünschte Wirkung (mit einer Häufigkeit >20 %, mit Tevimbra als Monotherapie) war Ermüdung.Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3/4 (mit einer Häufigkeit >2 % bei Tevimbra als Monotherapie) waren erhöhte Aspartataminotransferasewerte und Ermüdung.

Unerwünschte Wirkungen, die zum Tode führten, waren Pneumonitis (0,1 %), Hepatitis (0,05 %), Leberfunktion anomal (0,05 %) und Dyspnoe (0,05 %). Bei Teilnehmenden mit ESCC in der Studie BGB-A317-302 wurden in der Gruppe mit Tislelizumab im Vergleich zur ICC-Gruppe höhere Inzidenzen von Dysphagie mit 28 (11 %) gegenüber 20 (8,3 %), ösophagealer Obstruktion mit 6 (2,4 %) gegenüber 1 (0,4 %) und ösophagealer Stenose mit 4 (1,6 %) gegenüber 2 (0,8 %) gemeldet. Die Häufigkeit tödlich verlaufender therapiebedingter Nebenwirkungen bei respiratorischen, thorakalen und mediastinalen Erkrankungen mit Standardbehandlung war unter Tislelizumab mit 5 (2,0 %) höher als in der ICC-Gruppe mit 1 (0,4 %). Die fünf tödlich verlaufenen Tislelizumab-Ereignisse waren Bronchiektasie, Hämoptyse, pulmonale arterielle Hypertonie, pulmonale Embolie und pulmonale Hämorrhagie.

Das Sicherheitsprofil von Tevimbra in Kombination mit Chemotherapie basiert auf dem gepoolten Datensatz (N = 1336) von zwei randomisierten, offenen, aktiv kontrollierten Studien, einer offenen Studie mit mehreren Kohorten und zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien zu verschiedenen Malignitäten.

Unter den 1336 Patienten wurden 56,4 % mit Tevimbra über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten und 29,3 % über einen Zeitraum von mindestens 12 Monaten behandelt. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die im Zusammenhang mit Tevimbra in Kombination mit Chemotherapie mit einer Häufigkeit von > 20 % berichtet wurden, waren Übelkeit, Ermüdung, Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Diarrhoe und Ausschlag. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen vom Schweregrad 3/4, die im Zusammenhang mit Tevimbra in Kombination mit Chemotherapie mit einer Häufigkeit von > 2 % berichtet wurden, waren Ermüdung, Hypokaliämie, Ausschlag, Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht und Diarrhoe. Unerwünschte Wirkungen, die zum Tode führten, wurden bei 0,7 % der Patienten berichtet und umfassten Pneumonitis (0,22 %), Myokarditis (0,22 %) und Dyspnoe (0,15 %).

Liste der unerwünschten Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:

„sehr häufig“ (≥1/10)

„häufig“ (≥1/100, <1/10),

„gelegentlich“ (≥1/1‘000, <1/100)

„selten“ (≥1/10‘000, <1/1‘000)

„sehr selten“ (<1/10‘000)

„nicht bekannt“ (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Tevimbra als Monotherapie (n = 1‘972) und in Kombination mit Chemotherapie (n = 1336)

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Immunbedingte unerwünschte Wirkungen

Die nachstehenden Daten spiegeln die Informationen über unerwünschte Wirkungen bei Tevimbra als Monotherapie in klinischen Studien wider. Einzelheiten zu den UAW von Tevimbra bei der Verabreichung in Kombination mit Chemotherapie werden angegeben, falls klinisch relevante Unterschiede im Vergleich zur Tevimbra-Monotherapie festgestellt wurden.

Immunbedingte Pneumonitis

Bei Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 96 (4,9 %) von 1‘972 Patienten eine immunbedingte Pneumonitis auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (20 Patienten, 1,0 %), Grad 2 (38 Patienten, 1,9 %), Grad 3 (31 Patienten, 1,6 %), Grad 4 (5 Patienten, 0,3 %) und Grad 5 (2 Patienten, 0,1 %).

Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 3,0 Monate (Spanne: 1,0 Tag bis 26,2 Monate), und die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 5,8 Monate (Spanne: 1+ Tage bis 33,9+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei 38 Patienten (1,9 %) dauerhaft abgesetzt, und bei 32 Patienten (1,6 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen. 74 (77,1 %) von 96 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide. 65 (87,8 %) der 74 Patienten erhielten hochdosierte systemische Kortikosteroide. Bei 48 (50,0 %) der 96 Patienten klang die Pneumonitis ab.

Immunbedingte Hepatitis

Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 24 (1,2 %) von 1‘972 Patienten eine immunbedingte Hepatitis auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (2 Patienten, 0,1 %), Grad 2 (7 Patienten, 0,4 %), Grad 3 (10 Patienten, 0,5 %), Grad 4 (4 Patienten, 0,2 %) und Grad 5 (1 Patient, 0,1 %).

Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 1,3 Monate (Spanne: 4 Tage bis 34,8 Monate), und die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 1,1 Monate (Spanne: 6 Tage bis 6,6 Monate). Tevimbra wurde bei 3 Patienten (0,2 %) dauerhaft abgesetzt, und bei 13 Patienten (0,7 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.

18 (75,0 %) der 24 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, 13 davon (72,2 %) hochdosiert (definiert als eine Dosis von ≥ 40 mg/Tag Prednison oder Äquivalent). Zwei (8,3 %) der 24 Patienten erhielten eine andere immunsuppressive Behandlung. Bei 17 (70,8 %) der 24 Patienten klang die Hepatitis ab.

Immunbedingte unerwünschte Hautreaktionen

Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, traten bei 301 (15,3 %) von 1‘972 Patienten immunbedingte unerwünschte Hautreaktionen auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (213 Patienten, 10,8 %), Grad 2 (70 Patienten, 3,5 %), Grad 3 (17 Patienten, 0,9 %) und Grad 4 (1 Patient, 0,1 %).

Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 1,5 Monate (Spanne: 1 Tag bis 27,6 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 1,9 Monate (Spanne: 1 Tag bis 51,5+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei 2 Patienten (0,1 %) dauerhaft abgesetzt, und bei 18 Patienten (0,9 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.

30 (10,0 %) der 301 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide. 13 (43,3 %) der 30 Patienten erhielten hochdosierte systemische Kortikosteroide. Einer von 301 Patienten (0,3 %) erhielt eine andere immunsuppressive Behandlung. Die unerwünschten Hautreaktionen klangen bei 190 (63,1 %) der 301 Patienten ab. Fälle mit SJS und TEN wurden nach der Markteinführung gemeldet, darunter auch solche mit tödlichem Verlauf (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnungen/Vorsichtshinweise»).

Immunbedingte Kolitis

Bei Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 16 (0,8 %) von 1972 Patienten eine immunbedingte Kolitis auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (2 Patienten, 0,1 %), Grad 2 (8 Patienten, 0,4 %) und Grad 3 (6 Patienten, 0,3 %).

Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 6,8 Monate (Spanne: 12 Tage bis 28,2 Monate), und die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 23,0 Tage (Spanne: 2 Tage bis 6,5 Monate). Tevimbra wurde bei 4 Patienten (0,2 %) dauerhaft abgesetzt und bei 5 Patienten (0,3 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.

12 von 16 Patienten (75 %) erhielten systemische Kortikosteroide. 8 (66,6 %) der 12 Patienten erhielten hochdosierte systemische Kortikosteroide. Zwei (12,5 %) der 12 Patienten erhielten eine andere immunsuppressive Behandlung. Bei 15 (93,8 %) der 16 Patienten klang die Kolitis ab.

Immunbedingte Myositis/Rhabdomyolyse

Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 15 (0,8 %) von 1‘972 Patienten eine immunbedingte Myositis/Rhabdomyolyse auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (6 Patienten, 0,3 %), Grad 2 (5 Patienten, 0,3 %), Grad 3 (4 Patienten, 0,2 %) und Grad 4 (4 Patienten, 0,2 %).

Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 1,6 Monate (Spanne: 15,0 Tage bis 22,3 Monate), und die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 43,0 Tage (Spanne: 5,0 Tage bis 5,2 Monate). Tevimbra wurde bei 4 Patienten (0,42 %) dauerhaft abgesetzt und bei 8 Patienten (0,4 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.

8 (53,3 %) von 15 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide. 5 (62,5 %) von 8 Patienten erhielten hochdosierte systemische Kortikosteroide. Ein Patient erhielt eine immunsuppressive Behandlung. Die Myositis/Rhabdomyolyse klang bei 11 (73,3 %) der 15 Patienten ab.

Immunbedingte Endokrinopathien

Schilddrüsenerkrankungen

Hypothyreose

Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 250 (12,7 %) von 1972 Patienten eine immunbedingte Hypothyreose auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (115 Patienten, 5,8 %), Grad 2 (134 Patienten, 6,8 %) und Grad 4 (1 Patient, 0,1 %)

Der mediane  Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 3,4 Monate (Spanne: 1 Tag bis 29,0 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen lag bei 15,2 Monaten (Spanne: 1+ Tag bis 48,5+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei keinem Patienten dauerhaft abgesetzt und bei 7 Patienten (0,4 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen. Zwei (0,8 %) der 250 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide. Kein Patient erhielt hochdosierte systemische Kortikosteroide. 158 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Bei 79 (31,6 %) der 250 Patienten klang die Hypothyreose ab.

Hyperthyreose

Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 95 (4,8 %) von 1972 Patienten eine Hyperthyreose auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (77 Patienten, 3,9 %), Grad 2 (17 Patienten, 0,9 %) und Grad 3 (1 Patient, 0,1 %).

Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 2,1 Monate (Spanne: 6 Tage bis 25,5 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 1,8 Monate (Spanne: 5 Tage bis 48,4+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei 1 Patient (0,1 %) dauerhaft abgesetzt, und bei 4 Patienten (0,2 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.

Einer (1,1 %) der 95 Patienten erhielt systemische Kortikosteroide (nicht hochdosiert). 14 (14,7 %) der 95 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Bei 72 (75,8 %) der 95 Patienten klang die Hyperthyreose ab. Die mediane Dauer für alle abgeklungenen Ereignisse betrug 1,4 Monate (Spanne: 5 Tage bis 22,1 Monate).

Thyreoiditis

Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 24 (1,2 %) von 1972 Patienten eine immunbedingte Thyreoiditis auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (14 Patienten, 0,7 %) und Grad 2 (10 Patienten, 0,5 %).

Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 2,0 Monate (Spanne: 20 Tage bis 20,6 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 5,6 Monate (Spanne: 20 Tage bis 43,9+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei keinem Patienten dauerhaft abgesetzt und bei 3 Patienten (0,2 %) wurde die Behandlung unterbrochen.

Zwei (8,3 %) der 24 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide. 13 (54,2 %) der 24 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Keiner der 24 Patienten erhielt hochdosierte systemische Kortikosteroide. Bei 10 (41,7 %) der 24 Patienten klang die Thyreoiditis ab.

Nebenniereninsuffizienz

Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 8 (0,4 %) von 1972 Patienten eine immunbedingte Nebenniereninsuffizienz auf, darunter Ereignisse vom Grad 2 (5 Patienten, 0,3 %), Grad 3 (2 Patienten, 0,1 %) und Grad 4 (1 Patient, 0,1 %).

Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 7,3 Monate (Spanne: 1,3 Monate bis 16,9 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen war nicht auswertbar (Spanne: 1 Monat bis 27,9+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei keinem Patienten dauerhaft abgesetzt, und bei 7 Patienten (0,4 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen. Alle 8 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, 3 davon (37,5 %) hochdosiert. Die Nebenniereninsuffizienz klang bei 2 (25,0 %) der 8 Patienten ab.

Hypophysitis

Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 4 (0,2 %) von 1972 Patienten, die Tevimbra erhielten, ein Hypopituarismus (Grad 2) auf.

Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 5,5 Monate (Spanne: 22 Tage bis 9,0 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen war nicht auswertbar (Spanne: 91+ Tage bis 23,3+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei keinem Patienten dauerhaft abgesetzt, bei einem Patienten (0,1 %) wurde die Behandlung unterbrochen.

3 (75 %) der 4 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide. Die mediane Dauer der Steroid-Behandlung war nicht auswertbar (Spanne: 3,0 Tage bis 23,1 Monate). Einer (33,3 %) der 3 Patienten erhielt hochdosierte systemische Kortikosteroide. Zum Zeitpunkt des Datenstichtags war der Hypopituitarismus bei keinem der 4 Patienten abgeklungen.

Typ-1-Diabetes mellitus:

Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 18 (0,9 %) Patienten Typ-1-Diabetes mellitus auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (2 Patienten, 0,1 %), Grad 2 (8 Patienten, 0,4%), Grad 3 (7 Patienten, 0,4 %) und Grad 4 (1 Patient, 0,1 %).

Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und des Auftretens des Ereignisses betrug 5,3 Monate (Spanne: 8 Tage bis 33,1 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 3,3 Monate (Spanne: 2 Tage bis 30,1+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung mit laufenden Ereignissen zum Zeitpunkt der Analyse). Tevimbra wurde bei 3 (0,2 %) der Patienten dauerhaft abgesetzt und die Behandlung mit Tevimbra wurde bei 3 (0,2 %) Patienten unterbrochen.

Typ-1-Diabetes mellitus klang bei 5 (27,8 %) von 18 Patienten ab. Die mediane Dauer für alle abgeklungenen Ereignisse betrug 27,5 Tage (Spanne: 2 Tage bis 3,6 Monate). Alle 12 (66.7) Patienten erhielten eine Insulintherapie gegen Typ-1-Diabetes mellitus.

Immunbedingte Nephritis und Nierenfunktionsstörung

Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 6 (0,3 %) von 1972 Patienten eine immunbedingte Nephritis und Nierenfunktionsstörung auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (2 Patienten, 0,1 %), Grad 2 (3 Patienten, 0,2 %) und Grad 3 (1 Patient, 0,1 %).

Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 3,1 Monate (Spanne: 15 Tage bis 34,5 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen war nicht auswertbar (Spanne: 9+ Tage bis 19,4+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei 1 Patienten (0,1 %) dauerhaft abgesetzt, und bei 3 Patienten (0,2 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.

3 (50,0 %) von 6 Patienten erhielten hochdosierte systemische Kortikosteroide. 7 (70 %) der 10 Patienten erhielten hochdosierte systemische Kortikosteroide. Einer (20,0 %) der 6 Patienten erhielt eine immunsuppressive Behandlung. Die immunbedingte Nephritis und die Nierenfunktionsstörung klangen bei 2 (33,3 %) der 6 Patienten ab.

Immunbedingte Myokarditis

Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 13 (0,7 %) von 1972 Patienten eine immunbedingte Myokarditis auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (5 Patienten, 0,3 %), Grad 2 (4 Patienten, 0,2 %), Grad 3 (3 Patienten, 0,2 %) und Grad 4 (1 Patient, 0,1 %).

Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 1,6 Monate (Spanne: 14,0 Tage bis 6,1 Monate), und die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 5,1 Monate (Spanne: 4,0 Tage bis 26,4+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei 7 Patienten (0,4 %) dauerhaft abgesetzt und bei 6 Patienten (0,3 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.

8 (61,5 %) von 13 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide mit einer medianen ersten Dosis von 75 mg/Tag (Spanne: 20,0 bis 200,0 mg/Tag) für eine mediane Dauer von 26,0 Tagen (Spanne: 1,0 Tag bis 2,4 Monate). 6 (75 %) der 8 Patienten erhielten hochdosierte systemische Kortikosteroide (definiert als eine Dosis von ≥ 40 mg/Tag Prednison oder Äquivalent). Einer (7,7 %) der 13 Patienten erhielt eine immunsuppressive Behandlung. Bei 7 (53,8 %) der 13 Patienten klang die Myokarditis ab. Die mediane Dauer für alle abgeklungenen Ereignisse betrug 3,0 Monate (Spanne: 4,0 Tage bis 15,6 Monate).

Bei Patienten, die mit Tevimbra in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, trat bei 3 (0,3 %) von 1336 Patienten eine immunbedingte Myokarditis des Grades 5 auf.

Infusionsbedingte Reaktionen

Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, traten bei 99 (5,0 %) von 1972 Patienten infusionsbedingte Reaktionen auf, darunter Reaktionen vom Grad 3 (2 Patienten, 0,1 %) und Grad 4 (1 Patient, 0,1 %). 26 (26,3 %) der 99 Patienten wurden mit Kortikosteroiden behandelt.

Tevimbra wurde bei 4 (0,2 %) Patienten dauerhaft abgesetzt, und die Behandlung mit Tevimbra wurde bei 15 Patienten (0,8 %) unterbrochen.

Fälle von Anaphylaxie, einschliesslich anaphylaktischer Reaktion und anaphylaktischen Schocks, wurden nach der Markteinführung berichtet.

Immunogenität

Von den 2386 hinsichtlich Antikörpern gegen das Medikament (ADA) auswertbaren Patienten, die mit der empfohlenen Dosis von 200 mg einmal alle 3 Wochen behandelt wurden, lag die Inzidenz behandlungsbedingter ADA unter den 1424 auswertbaren Patienten in den Monotherapiestudien  bei 16,3 % sowie unter den 962 auswertbaren Patienten in den Studien zur Kombinationstherapie bei 23,4 %. Neutralisierende Antikörper (nAk) wurden bei 24 Patienten (1,0 %) nachgewiesen. Die Inzidenz neutralisierender Antikörper lag unter den 1424 auswertbaren Patienten in den Monotherapiestudien bei 0,8 % sowie unter den 962 auswertbaren Patienten in den Studien zur Kombinationstherapie bei 1,4 %. Die populationspharmakokinetische Analyse hat gezeigt, dass der ADA-Status eine statistisch signifikante Kovariate für die Clearance war. Das Vorhandensein von behandlungsbedingten ADA gegen Tislelizumab scheint jedoch keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetikzu haben.

Die Auswirkungen auf die Wirksamkeit können nicht vollständig charakterisiert werden. Bei den ADA-auswertbaren Patienten, wurden in der ADA-positiven Population im Vergleich zur ADA-negativen Population. Die folgenden Raten an Nebenwirkungen beobachtet: Grad ≥ 3 Nebenwirkungen 72.2% vs. 60.1%, Grad 5 Nebenwirkungen 7.3% vs 5.9% und schwerwiegenden Nebenwirkungen 44.4% vs 37.6%.

Ältere Patienten

Bei Patienten, die mit Tislelizumab als Monotherapie oder in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt wurden, wurden keine allgemeinen Unterschiede bei der Sicherheit zwischen Patienten unter 65 Jahren und Patienten im Alter von 65 bis 74 Jahren beobachtet. Die Daten für Patienten älter als 75 Jahre sind zu begrenzt, um Schlussfolgerungen zu ziehen.

Bei 8,4 % der Patienten ≥65 Jahren, die mit Tevimbra in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, traten unerwünschte Wirkungen mit tödlichem Ausgang auf. In der Studie BGB-A317-306 wurde bei älteren Patienten (≥65 Jahre), die Tislelizumab in Kombination mit Chemotherapie erhielten, eine höhere Inzidenz von Grad 5 unerwünschten Wirkungen festgestellt im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren (10.7 % versus 5.7%).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bei Tislelizumab liegen keine Informationen zur Überdosierung vor. Es wurden keine Fälle einer Überdosierung in den klinischen Studien berichtet. Bei einer Überdosierung sind die Patienten auf Anzeichen und Symptome von unerwünschten Wirkungen zu überwachen, und es ist umgehend eine geeignete symptomatische Behandlung einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01FF09

Wirkungsmechanismus

Die Bindung der PD-1-Liganden PD-L1 und PD-L2 an den PD-1-Rezeptor, der sich auf T-Zellen befindet, führt zur Hemmung der T-Zell-Proliferation und der Zytokinproduktion. In einigen Tumoren kommt es zu einer Hochregulierung von PD-1-Liganden, und die Signalübertragung über diesen Weg kann zur Hemmung der aktiven T-Zell-Immunüberwachung von Tumoren beitragen.

Bei Tislelizumab handelt es sich um einen humanisierten monoklonalen Antikörper gegen PD-1 in der Variante des Immunglobulins G4 (IgG4), der mit hoher Spezifität und Affinität (K_D=0,15 nM) an die extrazelluläre Domäne des menschlichen PD-1 bindet. Es blockiert die Bindung sowohl von PD-L1 und PD-L2 kompetitiv, hemmt die PD-1-vermittelte negative Signalübertragung und steigert die funktionelle Aktivität in den T-Zellen in zellbasierten In-vitro-Assays. Tislelizumab bindet nicht an Fc-Gamma-Rezeptoren (FcgRs) und C1q und induziert daher keine Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC), keine Antikörper-abhängige zelluläre Phagozytose (ADCP) und auch keine Komplement-abhängige Zytotoxizität (CDC). Darüber hinaus hat Tislelizumab in mehreren allogenen Xenotransplantationsmodellen für humane Krebserkrankungen und in einem humanen PD-1-transgenen Mausmodell eine Reduzierung des Tumorwachstums gezeigt.

Pharmakodynamik

Klinische Wirksamkeit

Erstlinienbehandlung des Adenokarzinoms des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (G/GEJ) in Kombination mit einer platin- und fluorpyrimidinbasierten Chemotherapie

RATIONALE-305 (Studie BGB-A317-305) ist eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Studie der Phase III zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von Tevimbra plus platin- und fluorpyrimidinbasierter Chemotherapie gegenüber Placebo plus platin- und fluorpyrimidinbasierter Chemotherapie als Erstlinienbehandlung bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem inoperablem oder metastasiertem G/GEJ-Adenokarzinom.

In die Studie wurden nur Patienten mit histologisch bestätigtem Adenokarzinom aufgenommen, die zuvor keine systemische Therapie zur Behandlung der fortgeschrittenen Erkrankung erhalten hatten.Die Patienten wurden unabhängig vom PD-L1-Expressionslevel im Tumor aufgenommen.

Die PD-L1 Expression wurde mithilfe des TAP-Scores (Tumour Area Positivity) ermittelt. Dieser ist definiert als gesamter prozentualer Anteil der Tumorfläche (Tumor und jegliches desmoplastisches Stroma), die mit Tumorzellen mit PD-L1-Membranfärbung jeglicher Intensität sowie tumorassoziierten Immunzellen mit PD-L1-Membranfärbung jeglicher Intensität bedeckt ist. Die visuelle Schätzung erfolgte durch Pathologen mit dem Ventana PD-L1 (SP263) Assay.

Ausgeschlossen von der Studie waren Patienten mit einem G/GEJ-Karzinom vom Plattenepithelzelltyp oder einem undifferenziertem oder einem anderen histologischen Typ, Patienten mit bekannten HER-2-positiven Tumoren,  Patienten mit aktiver leptomeningealer Erkrankung oder unkontrollierten Hirnmetastasen, Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung oder anamnestisch bekannter Autoimmunerkrankung, die rezidivieren kann, Patienten, die zuvor mit einem anti-PD-(L)1, anti-PD-L2 Antikörper behandelt wurden oder mit einem anderen Medikament, welches auf den Checkpoint oder T-Zell Co-Stimulation Pathway wirkt.

Die Randomisierung wurde nach geografischer Region (China [einschliesslich Taiwan] versus Japan und Südkorea versus Rest der Welt [einschliesslich USA und Europa]), PD-L1-Expression (PD-L1-Score ≥ 5 % versus PD-L1-Score < 5 %), Vorliegen peritonealer Metastasen (ja versus nein) und ICC-Option (Oxaliplatin plus Capecitabin versus Cisplatin plus 5-FU) stratifiziert.

Die Patienten wurden (im Verhältnis 1:1) randomisiert und erhielten alle 3 Wochen entweder Tislelizumab 200 mg oder Placebo, jeweils in Kombination mit platin- und fluorpyrimidinbasierter Chemotherapie, in einem 21-tägigen Zyklus. Tislelizumab (oder Placebo) wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität verabreicht.

Die Chemotherapie bestand aus:

•Oxaliplatin 130 mg/m² i.v. an Tag 1 und Capecitabin 1000 mg/m² p.o. zweimal täglich für 14 aufeinanderfolgende Tage mit Wiederholungen alle 3 Wochen. Oxaliplatin wurde bis zu 6 Zyklen lang verabreicht; die Gabe von Capecitabin erfolgte als Erhaltungstherapie nach Ermessen des Prüfarztes bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität.

oder

·Cisplatin 80 mg/m² i.v. an Tag 1, und 5-FU 800 mg/m²/Tag als kontinuierliche i.v. Infusion über 24 Stunden täglich an den Tagen 1 bis 5 mit Wiederholungen alle 3 Wochen. Cisplatin und 5-FU wurden bis zu 6 Zyklen lang verabreicht.

Ein Wechsel zwischen den Behandlungsarmen war nicht zulässig.

Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) im PD-L1-positiven Analyseset (PD-L1-Score von ≥ 5 %) und im ITT-Analyseset (alle randomisierten Patienten). Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war PFS.

Die Tumorunterbeurteilungen wurden in den ersten 48 Wochen etwa alle 6 Wochen und danach etwa alle 9 Wochen durchgeführt.

Insgesamt wurden 997 Patienten randomisiert und entweder dem Arm mit Tislelizumab + Chemotherapie (n = 501) oder dem Arm mit Placebo + Chemotherapie (n = 496) zugewiesen. Von den 997 Patienten hatten 546 (54,8 %) einen PD-L1-Score von ≥ 5 % (Tislelizumab + Chemotherapie: n = 274; Placebo + Chemotherapie: n = 272).

Die Ausgangsmerkmale der Studienpopulation waren: medianes Alter von 61 Jahren (Spanne: 23 bis 86 Jahre), 34,5 % waren 65 Jahre oder älter; 69,4 % männlich; 22,4 % kaukasischer und 75 % asiatischer Abstammung; 32,4 % mit einem ECOG-Leistungsstatus von 0 und 67,6 % mit einem ECOG-Leistungsstatus von 1. Bei insgesamt 80,2 % der Patienten war der Magen die primäre Tumorstelle; 98,7 % der Patienten hatten am Studienbeginn eine metastasierte Erkrankung; 37,9  % der Patienten hatten Leber-  und 43,5 % der Patienten Peritonealmetastasen.

Bei einer vorab festgelegten Zwischenanalyse mit einer Nachbeobachtung im Rahmen der Studie von mindestens 7,9 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung in Bezug auf das OS unter denjenigen Patienten mit einem PD-L1-Score von ≥ 5 %, die randomisiert dem Arm mit Tislelizumab + Chemotherapie zugewiesen waren, im Vergleich zum Arm mit Placebo + Chemotherapie. Die stratifizierte HR betrug 0,74 (95%-KI: 0,59 bis 0,94; 1-seitiger p-Wert von 0,0056), mit einem medianen OS von 17,2 Monaten im Arm mit Tislelizumab + Chemotherapie im Vergleich zu 12,6 Monaten im Arm mit Placebo + Chemotherapie. Die Studie zeigte ausserdem bei Patienten mit einem PD-L1-Score von ≥ 5 % eine statistisch signifikante Verbesserung in Bezug auf das PFS. Die stratifizierte HR betrug 0,67 (95%-KI: 0,55 bis 0,83; 1-seitiger p-Wert von < 0,0001), mit einem medianen PFS von 7,2 Monaten im Arm mit Tislelizumab + Chemotherapie im Vergleich zu 5,9 Monaten im Arm mit Placebo + Chemotherapie.

Die finalen Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit einem PD-L1-Score von ≥ 5 % sind unten dargestellt.

Wirksamkeitsergebnisse in der Studie RATIONALE-305 (Abschlussanalyse) für Patienten mit PD-L1-Score ≥ 5 %

Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (Esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)

Erstlinienbehandlung des ESCC

RATIONALE-306 (Studie BGB-A317-306):

Die Studie RATIONALE-306 ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, globale Studie der Phase III zum Vergleich der Wirksamkeit von Tislelizumab in Kombination mit Chemotherapie gegenüber Placebo in Kombination mit Chemotherapie bei Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem, rezidivierendem oder metastasiertem ESCC.

In die Studie wurden Patienten aufgenommen, die nicht mit einer Radiochemotherapie oder Operation mit kurativer Absicht behandelbar waren. Die PD-L1-Expression, gemessen mittels TAP-Score, wurde in einem Zentrallabor mit dem Ventana PD-L1 (SP263) Assay untersucht, der PD-L1 sowohl auf Tumor- als auch auf tumorassoziierten Immunzellen identifiziert.

Patienten, die zuvor eine systemische Therapie zur Behandlung der fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung oder vorherige anti PD-1, PD-L1 oder PD-L2 Therapien erhalten hatten, waren ausgeschlossen. Wenn der Patient zuvor eine neoadjuvante/adjuvante platinbasierte Chemotherapie erhalten hatte, war ein behandlungsfreies Intervall von mindestens 6 Monaten erforderlich.

Ausgeschlossen von der Studie waren Patienten mit aktiver leptomeningealer Erkrankung oder unkontrollierten Hirnmetastasen, aktiver Autoimmunerkrankung, einer Krankheit, die systemische Kortikosteroide oder Immunsuppressiva erforderlich macht, oder Nachweis einer Fistel oder vollständigen ösophagealen Obstruktion, die nicht behandelbar ist.

Die Randomisierung wurde nach geografischer Region (Asien [ohne Japan] versus Japan versus Rest der Welt), vorheriger definitiver Therapie (ja versus nein) und Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes (ICC; Platin mit Fluorpyrimidin oder Platin mit Paclitaxel) stratifiziert.

Die Patienten wurden (im Verhältnis 1:1) randomisiert sie erhielten entweder alle 3 Wochen Tislelizumab 200 mg oder Placebo jeweils in Kombination mit Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes (ICC). Das Behandlungsschema der Doublet-Chemotherapie bestand aus:

·Platin (Cisplatin [60 bis 80 mg/m² i.v. an Tag 1] oder Oxaliplatin [130 mg/m² i.v. an Tag 1]) und ein Fluorpyrimidin (5-FU [750 bis 800 mg/m² i.v. an den Tagen 1 bis 5] oder Capecitabin [1000 mg/m² zweimal täglich p.o. an den Tagen 1 bis 14]),

oder

·Platin (Cisplatin [60 bis 80 mg/m² i.v. an Tag 1 oder 2] oder Oxaliplatin [130 mg/m² i.v. an Tag 1 oder 2]) und (Paclitaxel 175 mg/m² i.v. an Tag 1).

Ein Wechsel zwischen den Behandlungsarmen oder zwischen Fluoropyrimidin und Paclitaxel war während des Zeitraums der Studienbehandlung nicht zulässig.

Die Patienten wurden mit Tislelizumab oder Placebo, jeweils in Kombination mit Chemotherapie behandelt, bis es zu einer Krankheitsprogression nach Beurteilung des Prüfarztes gemäss RECIST Version 1.1 oder einer inakzeptablen Toxizität kam.

Nach 24-monatiger Behandlung konnte die Studientherapie über die 2 Jahre hinaus fortgesetzt werden, wenn dies gemäss Einschätzung des Prüfarztes bezüglich klinischem Nutzen und potenziellen Risiken im besten Interesse des Patienten war.

Die Tumorunterbeurteilungen wurden in den ersten 48 Wochen alle 6 Wochen und danach alle 9 Wochen durchgeführt.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS) in der ITT-Population (Intent-to-Treat). Die wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS), und das OS in der PD-L1-positiven Untergruppe (PD-L1-Score von ≥ 10 %)

Insgesamt 649 Patienten wurden randomisiert Tislelizumab (n = 326) oder Placebo (n = 323), jeweils in Kombination mit Chemotherapie zugewiesen. Von den 649 Patienten hatten 358 Patienten einen PD-L1-Score von ≥ 5%, und 107 Patienten einen unbekannten PD-L1-Status.

Die Ausgangsmerkmale der Studienpopulation waren: medianes Alter von 64,0 Jahren (Spanne: 26 bis 84 Jahre), 48,1  % waren 65 Jahre oder älter; 86,7 % männlich; 23,9 % kaukasischer und 74,9 % asiatischer Abstammung. 86,4 % hatten beim Eintritt in die Studie eine metastasierte Erkrankung und 13,6 % eine lokal fortgeschrittene Erkrankung. Bei 99,8% der Patienten lag eine histologische Bestätigung für ein Plattenepithelkarzinom vor . Der Leistungsstatus gemäss ECOG betrug zu Studienbeginn 0 (32,8 %) oder 1 (67,2 %).

Die Studie BGB-A317-306 zeigte bei den Patienten mit PD-L1 Score ≥ 5 %, die randomisiert dem Arm mit Tislelizumab in Kombination mit Chemotherapie zugewiesen wurden, eine  Verbesserung des OS im Vergleich zum Arm mit Placebo in Kombination mit Chemotherapie. Zum Zeitpunkt des Datenstichtags für die Zwischenanalyse betrug die mediane Nachbeobachtungszeit nach der reversen Kaplan-Meier-Methode im Arm mit Tislelizumab in Kombination mit Chemotherapie 22.8 Monate und im Arm mit Placebo in Kombination mit Chemotherapie 22.3  Monate für Patienten mit mit PD-L1- Score ≥ 5 %.

Die Wirksamkeitsergebnisse der Interimanalyse für Patienten mit einem PD-L1-Score von ≥5% sind unten dargestellt.

Wirksamkeitsergebnisse in der Studie in BGB-A317-306 mit einem PD-L1-Expressionsscore ≥ 5%

OS = overall survival; CI = confidence interval; HR = hazard ratio; PFS = progression-free survival

^a Basierend auf einem stratifizierten Cox- Regressionsmodel.

Zum Zeitpunkt des Studienabschlusses (22. August 2024) betrug die mediane Nachbeobachtungszeit nach der reversen Kaplan-Meier-Methode 49.9 Monaten für Tislelizumab in Kombination mit Chemotherapie und 48.2 Monaten für Placebo in Kombination mit Chemotherapie für Patienten mit einem PD-L1 Score ≥ 5%. Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 19.1 Monate in der Tislelizumab-Gruppe und 10.0 Monate in der Placebo-Gruppe. Die Verbesserung des Gesamtüberlebens bei der Patienten mit PD-L1-Score ≥5% waren konsistent mit der Zwischenanalyse mit einer stratifizierten HR von 0.61 (0.48, 0.78)

Zweitlinienbehandlung des ESCC

Die Wirksamkeit von Tevimbra wurde in der RATIONALE-302 (NCT03430843) Phase III Studie untersucht, einer multizentrischen, randomisierten, offenen, aktiv kontrollierten, weltweit durchgeführten Studie, in der die Wirksamkeit von Tevimbra bei Patienten mit inoperablem, rezidivierendem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ESCC, die während oder nach einer vorherigen systemischen Behandlung eine Krankheitsprogression zeigten, mit der Wirksamkeit einer Chemotherapie verglichen wurde.

Die Patienten wurden unabhängig von der PD-L1-Expression in ihrem Tumor in die Studie aufgenommen. Sofern verfügbar, wurden die entnommenen archivierten/frischen Tumorgewebeproben retrospektiv auf ihren PD-L1-Expressionsstatus untersucht. Die PD-L1-Expression wurde zentral visuell mittels analytisch validiertem VENTANA PD-L1 (SP263) Assay und anhand des tumor area positivity (TAP) score, ausgewertet. Der TAP-Score ist definiert als Prozentsatz der Tumorfläche (Tumor und desmoplastische Stroma), welche mit Tumorzellen und tumorassoziierten Immunzellen, die mittels PD-L1-Membranfärbung jeglicher Intensität visuell bestimmt wurden, bedeckt ist. Es wurden auch Patienten mit inaktivem oder asymptomatischem Trägerstatus, chronischem oder aktivem Hepatitis-B-Virus (HBV)-Status und Patienten mit nachweisbarem Hepatitis-C-Virus (HCV), die beim Screening antivirale Medikamente erhielten, in die Studie aufgenommen.

Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit aktiver Invasion eines Hirntumors oder leptomeningealer Metastasen, Tumorinvasion in Organe, die sich in der Nähe des Ösophagus befinden (z. B. Aorta oder Atemwege), Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, Patienten mit einer Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Mitteln erfordert sowie Patienten mit einer bekannten HIV-Infektion. Die Studie schloss Patienten aus, die zuvor zielgerichtete Therapien gegen PD-1 oder PD-L1 erhalten hatten.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Tevimbra 200 mg alle 3 Wochen oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes (investigator’s choice of chemotherapy, ICC), die aus den folgenden Therapien, die alle intravenös angewendet wurden, ausgewählt wurde:

·Paclitaxel 135 bis 175 mg/m² an Tag 1, verabreicht alle 3 Wochen (auch in Dosen von 80 bis 100 mg/m² nach einem wöchentlichen Schema gemäss den lokalen und/oder länderspezifischen Leitlinien für die Standardbehandlung, in Japan auch als 100 mg/m² an den Tagen 1, 8, 15, 22, 29 und 36 angewendet, gefolgt von einer Woche Pause),

·Docetaxel 75 mg/m² an Tag 1, angewendet alle 3 Wochen (in Japan alle 21 Tage in einer Dosis von 70 mg/m² an Tag 1 angewendet) oder

·Irinotecan 125 mg/m² alle 3 Wochen an den Tagen 1 und 8 angewendet.

Ein Wechsel zwischen dem Tevimbra-Arm und dem ICC-Arm war nicht zulässig. Im ICC-Arm war ein Wechsel zwischen den verschiedenen Chemotherapieoptionen nicht zulässig.

Die Randomisierung wurde nach geografischer Region (Asien [ohne Japan] vs. Japan vs. USA/EU), ECOG PS-Score (0 vs. 1) und ICC-Option (Paclitaxel vs. Docetaxel vs. Irinotecan) stratifiziert. Die Wahl der ICC wurde vom Prüfarzt vor der Randomisierung festgelegt.

Die Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität mit Tevimbra oder einer der ICC behandelt.

Die Tumorunterbeurteilungen wurden in den ersten sechs Monaten alle 6 Wochen und danach alle 9 Wochen durchgeführt. Eine Behandlung über die erste, vom Prüfarzt festgestellte Krankheitsprogression hinaus, war bei Patienten mit Tevimbra in folgenden Fällen möglich, wenn kein rasches Fortschreiten der Krankheit zu verzeichnen war: vorhandener Nutzen nach Urteil des Prüfarztes, gute Verträglichkeit, stabiler Leistungsstatus, keine Verzögerung eines dringend bevorstehenden Eingriffes (mit dem schwerwiegende Komplikationen im Zusammenhang mit der Krankheitsprogression wie z.B. Hirnmetastasen verhindert werden sollten).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS) in der Intent-to-Treat-Population (ITT). Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war das OS im PD-L1-positiven Analyse-Set (definiert als PD-L1-Score ≥10 %).

Insgesamt wurden 512 Patienten aufgenommen und nach dem Zufallsprinzip entweder Tevimbra (n=256) oder der ICC (n=256) zugewiesen: Paclitaxel (n=85), Docetaxel (n=53) oder Irinotecan (n=118). Von den 512 Patienten hatten 142 (27,7 %) einen PD-L1- Score ≥10 %, 222 (43,4 %) einen PD-L1- Score <10 % und 148 (28,9 %) hatten einen zu Beginn der Studie unbekannten PD-L1-Status.

Die Ausgangsmerkmale der Studienpopulation waren: ein medianes Alter von 62 Jahren (Spanne: 35 bis 86 Jahre), 37,9 % waren 65 Jahre oder älter; 84 % männlich; 19 % kaukasischer und 80 % asiatischer Abstammung; 25 % mit einem ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-Performance-Status von 0 und 75 % mit einem ECOG-PS von 1. 95% Prozent der Studienpopulation hatten beim Eintritt in die Studie eine metastasierte Erkrankung. Alle Patienten hatten mindestens eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten.

Die Studie RATIONALE-302 zeigte bei den Patienten, die in den Tevimbra-Arm randomisiert wurden, eine statistisch signifikante Verbesserung des OS im Vergleich zum ICC-Arm. Die mediane Nachbeobachtungszeit nach der umgekehrten Kaplan-Meier-Methode betrug 20,8 Monate im Tevimbra-Arm und 21,1 Monate im ICC-Arm.

Wirksamkeitsergebnisse in der Studie RATIONALE-302 (ITT-Analyse-Set)

Wirksamkeitsergebnisse in der Studie RATIONALE-302 nach PD-L1-Status bei Baseline

Der einseitige p-Wert wurde anhand des Log-Rank-Tests abgeschätzt, der nach dem ECOG-Status und der ICC-Option stratifiziert war.

Die Hazard Ratio basierte auf einem Cox-Regressionsmodell, bei dem die Behandlung als Kovariate eingeschlossen war und der nach dem ECOG-Status und der ICC-Option stratifiziert war.

Der OS-Vorteil von Tevimbra gegenüber ICC war in allen Untergruppen konsistent, diese umfassten Alter, Geschlecht, gewählte Chemotherapieoptionen (Paclitaxel, Docetaxel und Irinotecan), Raucherstatus, ECOG-Leistungsstatus, Region (Asien versus Amerika/Europa), PD-L1-Status zur Baseline und Ethnie (asiatisch versus weiss). Für diese Subgruppenanalysen war kein formales statistisches Testen geplant, und die Aussagekraft der Subgruppenanalysen ist daher limitiert.

PD-L1-Untergruppen

Von den 512 Patienten hatten 142 (27,7 %) ein PD-L1-positives ESCC, dies war definiert als ein PD-L1TAP Score ≥10 %. Die übrigen 222 (43,4 %) hatten ein PD-L1-negatives ESCC; dies war definiert als ein PD-L1-Score <10 % in den Tumorzellen, die PD-L1 exprimieren. Bei 148 (28,9 %) fehlte der PD-L1-Status zur Baseline.

In einer vorab spezifizierten Analyse des OS in der PD-L1-positiven Untergruppe (PD-L1-Score ≥10 %) betrug die stratifizierte Hazard Ratio (HR) für das OS 0,49 (95 %-KI: 0,33 bis 0,74), mit einem p-Wert von 0,0003 im 1-seitigen stratifizierten Log-Rank-Test. Die mediane Überlebenszeit betrug 10,0 Monate (95 %-KI: 8,5 bis 15,1 Monate) und 5,1 Monate (95 %-KI: 3,8 bis 8,2 Monate) für den Tevimbra-Arm bzw. den ICC-Arm.

In der PD-L1-negativen Untergruppe (PD-L1-Score <10 %) betrug die stratifizierte HR für das OS 0,83 (95 %-KI: 0,62 bis 1,12), mit einem medianen Gesamtüberleben von 7,5 Monaten (95 %-KI: 5,5 bis 8,9 Monate) und 5,8 Monate (95 %-KI: 4,8 bis 6,9 Monate) für den Tevimbra-Arm bzw. den ICC-Arm.

Pädiatrie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tevimbra bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht etabliert. Es liegen keine Daten vor (siehe «Dosierung/Anwendung» für Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Pharmakokinetik

Die PK von Tislelizumab wurde anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse mit Konzentrationsdaten von 2596 Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen beschrieben, die Tislelizumab-Dosen von 0,5 bis 10 mg/kg alle 2 Wochen, von 2,0 und 5,0 mg/kg alle 3 Wochen und von 200 mg alle 3 Wochen erhielten.

Die Zeit bis zum Erreichen eines Steady-State-Spiegels von 90 % beträgt etwa 84 Tage (12 Wochen) nach der Verabreichung von 200 mg einmal alle 3 Wochen (Q3W), und das Akkumulationsverhältnis im Steady State für die pharmakokinetische Exposition gegenüber Tislelizumab liegt bei ca. dem 2-fachen.

Absorption

Tislelizumab wird intravenös angewendet und ist daher sofort und vollständig bioverfügbar.

Distribution

Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigt, dass das Verteilungsvolumen im Steady-State 6,42 l beträgt. Dies ist typisch für monoklonale Antikörper mit begrenzter Verteilung.

Metabolismus

Es wird erwartet, dass Tislelizumab über katabole Stoffwechselwege zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut wird.

Elimination

Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug die Clearance von Tislelizumab 0,153 l/Tag mit einer interindividuellen Variabilität von 26,3 %, und das geometrische Mittel der terminalen Halbwertszeit lag bei etwa 23,8 Tagen mit einem Variationskoeffizienten (coefficient variation, CV) von 31 %. Bei der Pharmakokinetik (PK) von Tislelizumab wurde keine zeitliche Veränderung der Clearance festgestellt.

Linearität/Nicht-Linearität

Bei den Dosierungsschemata von 0,5 mg/kg bis 10 mg/kg einmal alle 2 oder 3 Wochen (einschliesslich der Gabe 200 mg einmal alle 3 Wochen) wurde eine lineare und dosisproportionale PK von Tislelizumab beobachtet, was auf eine Sättigung des zielvermittelten Eliminationsweg- hindeutet.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Auswirkungen von verschiedenen Kovariaten auf die PK von Tislelizumab wurden in populationspharmakokinetischen Analysen untersucht. Die folgenden Faktoren hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition gegenüber Tislelizumab: Alter (Spanne von 18 bis 90 Jahren), Gewicht (Spanne von 32 bis 130 kg), Geschlecht, Ethnie (kaukasische, asiatische und andere Abstammung), leicht bis mittelgradig eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance (CL_Cr) ≥30 ml/min), leicht eingeschränkte Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤1.5-mal ULN und jegliche AST) und Tumorlast.

Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine Studien zu Tislelizumab speziell bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. In den populationspharmakokinetischen Analysen von Tislelizumab wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Clearance von Tislelizumab zwischen Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Bilirubin ≤ULN und AST >ULN oder Bilirubin >1,0 bis 1,5 × ULN und beliebige AST, n=396) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (Bilirubin ≤ULN und AST ≤ULN, n=2182) (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») festgestellt. Basierend auf der begrenzten Anzahl von Patienten mit mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion (Bilirubin > 1,5 bis 3 × ULN und beliebige AST, n=12) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin > 3 × ULN und beliebiger AST, n = 2) ist die Auswirkung einer mittelgradig eingeschränkten oder schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Tislelizumab nicht bekannt.

Die eingeschränkte Leberfunktion wurde nach den Kriterien der National Cancer Institute-Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG) für eine Leberfunktionsstörung definiert.

Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine Studien zu Tislelizumab speziell bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. In den populationspharmakokinetischen Analysen von Tislelizumab wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Clearance von Tislelizumab zwischen Patienten mit leichter eingeschränkter Nierenfunktion (CL_Cr 60 bis 89 ml/min, n=1‘046), mittelgradiger eingeschränkter Nierenfunktion (CL_Cr 30 bis 59 ml/min, n=320) und Patienten mit normaler Nierenfunktion (CL_Cr ≥90 ml/min, n=1223) festgestellt. Leichte und mittelgradige eingeschränkte Nierenfunktion hatten keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Tevimbra (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Basierend auf der begrenzten Anzahl von Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (n = 5) ist die Wirkung einer schweren Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Tislelizumab nicht bekannt.

Ältere Patienten

Von den 2596 Patienten, die Tevimbra erhielten, waren 1750 Patienten (67,4 %) <65 Jahre und 846 (32,6 %) Patienten ≥65 Jahre alt (737 Patienten zwischen 65 und 75 Jahren und 109 (4,2 %) Patienten >75 Jahre).

Von den 256 Patienten mit einem ESCC, die im Rahmen der klinischen Studie mit Tevimbra behandelt wurden, waren 99 (38,7 %) 65 Jahre und älter.

Von den 983 Patienten mit einem NSCLC, die im Rahmen der klinischen Studie mit Tevimbra behandelt wurden, waren 310 (31,5 %) 65 Jahre und älter.

Auf der Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse und der Expositions-Wirkungs-Analyse wurden keine klinisch relevanten Unterschiede im Hinblick auf die PK oder die Sicherheit bzw. Wirksamkeit von Tevimbra bei Patienten im Alter von <65 Jahren, bei Patienten im Alter von 65 bis 75 Jahren bei und bei Patienten im Alter >75 Jahren beobachtet (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

In Toxizitätsstudien mit wiederholter intravenöser Verabreichung von Tislelizumab an Affen (3, 10, 30 oder 60 mg/kg alle 2 Wochen über 13 Wochen (7 Verabreichungen)) wurden bei Dosen bis zu 30 mg/kg alle 2 Wochen keine offensichtliche behandlungsbedingte Toxizität und keine histopathologischen Veränderungen beobachtet, was dem 4- bis 8-fachen der Exposition beim Menschen mit der klinischen Dosis von 200 mg entspricht. Die 60 mg/kg-Dosis wurde von weiblichen Affen aufgrund von Immunogenität nicht vertragen.

Mit Tislelizumab wurden keine Studien zur Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität oder zur Fertilität bei Tieren durchgeführt. In den Studien zur generellen Toxizität waren viele der Affen nicht geschlechtsreif, sodass keine eindeutigen Schlussfolgerungen hinsichtlich der Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane gezogen werden können.

Es wurden keine Studien zur Untersuchung des karzinogenen oder genotoxischen Potenzials von

Tislelizumab durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln ausser Natriumchlorid gemischt werden, welches zur Herstellung der verdünnten Lösung verwendet wird.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Die verdünnte Infusionszubereitung ist nicht konserviert. Es wird empfohlen, die Lösung unmittelbar nach der Entnahme aus dem Kühlschrank zuzubereiten. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 - 8°C betragen. Die 24 Stunden umfassen die Lagerung der verdünnten Lösung unter Kühlung (2 bis 8°C) für höchstens 20 Stunden, die Zeit, die für die Rückkehr zur Raumtemperatur (25°C und darunter) erforderlich ist, sowie die Zeit, um die Infusion innerhalb von 4 Stunden abzuschliessen.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.

Nicht einfrieren.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Die verdünnte Infusionslösung muss von einer medizinischen Fachkraft unter Anwendung aseptischer Techniken hergestellt werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist gemäss den örtlichen Vorschriften zu entsorgen.

Vorbereitung der Infusionslösung

·Für jede Dosis werden zwei Durchstechflaschen mit Tevimbra benötigt. Nehmen Sie die Durchstechflaschen aus dem Kühlschrank und achten Sie darauf, sie nicht zu schütteln.

·Vor der Verabreichung muss jede Durchstechflasche visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden. Bei dem Konzentrat handelt es sich um eine klare bis leicht opalisierende, farblose bis leicht gelbliche Lösung. Verwenden Sie die Durchstechflasche nicht, wenn die Lösung trüb ist oder sichtbare Partikel oder Verfärbungen zu beobachten sind.

·Schwenken Sie die Durchstechflaschen vorsichtig, ohne sie zu schütteln. Entnehmen Sie die Lösung aus den beiden Fläschchen (insgesamt 200 mg in 20 ml) und füllen Sie sie in einen intravenösen Infusionsbeutel mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid, um eine verdünnte Lösung mit einer Endkonzentration von 1 bis 5 mg/ml herzustellen. Mischen Sie die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Schwenken, um Schaumbildung oder eine übermässige Scherung der Lösung zu vermeiden.

Art der Anwendung

·Wenden Sie die verdünnte Tislelizumab-Lösung als intravenöse Infusion über eine intravenöse Infusionsleitung mit einem sterilen, nicht-pyrogenen, schwach proteinbindenden 0,2-Mikron- oder 0,22-Mikron-Inline- oder Zusatzfilter mit einer Oberfläche von etwa 10 cm² an.

·Die erste Infusion sollte über 60 Minuten angewendet werden. Bei guter Verträglichkeit können die nachfolgenden Infusionen über 30 Minuten angewendet werden.

·Andere Arzneimittel sollten nicht gleichzeitig über dieselbe Infusionsleitung verabreicht werden.

·Tislelizumab darf nicht als intravenöse Push- oder einmalige Bolusinjektion angewendet werden.

·Die verdünnte Lösung darf nicht eingefroren werden.

·Die Infusionsleitung muss am Ende der Infusion gespült werden.

Tevimbra ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist gemäss den örtlichen Vorschriften zu entsorgen.

Zulassungsnummer

68960 (Swissmedic)

Packungen

Durchstechflasche mit 100 mg/10 mL Tislelizumab-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat). [A]

Zulassungsinhaberin

BeOne Medicines I GmbH

Aeschengraben 27

4051 Basel, Switzerland

Stand der Information

Juni 2025