â–¼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».
Tevimbra 100 mg/10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
BeiGene Switzerland GmbH
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Tislelizumab.
Hilfsstoffe
Natriumcitrat-Dihydrat, Zitronensäure-Monohydrat, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, L-Histidin, Trehalose-Dihydrat, Polysorbat-20 und Wasser für Injektionszwecke.
Jede Durchstechflasche enthält 16 mg Natrium.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).
Klare bis leicht opalisierende, farblose bis leicht gelbliche Lösung.
Die Lösung hat einen pH-Wert von etwa 6,5 und eine Osmolalität von etwa 270 bis 330 mOsm/kg.
Jeder ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 10 mg Tislelizumab. Jede Durchstechflasche mit 10 ml enthält 100 mg Tislelizumab.
Tislelizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper der Variante Fc des Immunglobulins G4 (IgG4), der mittels rekombinanter DNA-Technologie in CHO (Chinese Hamster Ovary)-Zellen hergestellt wird.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Tevimbra ist als Monotherapie für die Zweitlinienbehandlung bei Progression unter oder nach platin-basierter Systemtherapie von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem ösophagealem Plattenepithelkarzinom indiziert, die noch keine Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren erhalten haben.
Dosierung/Anwendung
Tevimbra sollte unter der Aufsicht eines in der Krebsbehandlung erfahrenen Arztes angewendet werden.
Übliche Dosierung
Die übliche Dosis von Tevimbra beträgt 200 mg und wird alle 3 Wochen als intravenöse (i.v.) Infusion angewendet.
Die erste Infusion sollte über 60 Minuten verabreicht werden. Wird dies gut vertragen, sollten die nachfolgenden Infusionen über einen Zeitraum von 30 Minuten angewendet werden.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, bei jeder Behandlung Handelsname und Chargennummer zu dokumentieren.
Therapiedauer
Die Patienten sollten bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität mit Tevimbra behandelt werden.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Beim Einsatz von Tevimbra werden keine Dosisreduzierungen empfohlen. Je nach dem Schweregrad der unerwünschten Arzneimittelwirkung (UAW) muss die Behandlung mit Tevimbra entweder ausgesetzt oder dauerhaft abgesetzt werden.
In der nachstehenden Tabelle sind die empfohlenen Anpassungen der Behandlung zur Bewältigung immunbedingter unerwünschter Wirkungen angegeben.
Detaillierte Leitlinien für den Umgang mit immunbedingten unerwünschten Wirkungen sind im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.
Empfohlene Behandlungsanpassungen für Tevimbra
Immunbedingte UAW | Schweregrad1 | Tevimbra Behandlungsanpassung |
Pneumonitis | Grad 2 | Behandlung aussetzen2,3 |
| Rezidiv Grad 2; Grad 3 oder 4 | Behandlung dauerhaft absetzen3 |
Hepatitis | ALT oder AST >3 - 8 x ULN oder Gesamtbilirubin >1,5 - 3 x ULN | Behandlung aussetzen2,3 |
| ALT oder AST >8 x ULN oder Gesamtbilirubin >3 x ULN | Behandlung dauerhaft absetzen3 |
Ausschlag | Grad 3 | Behandlung aussetzen2,3 |
| Grad 4 | Behandlung dauerhaft absetzen3 |
Schwerwiegende unerwünschte Hautreaktionen (severe cutaneous adverse reactions, SCARs) | Verdacht auf SCARs, einschliesslich SJS oder TEN | Behandlung aussetzen2,3 Bei Verdacht auf eine SCAR (SJS oder TEN) darf die Behandlung erst dann wieder aufgenommen werden, wenn ein SJS / eine TEN nach Rücksprache mit einem entsprechenden Spezialisten ausgeschlossen wurde. |
Bestätigte SCARs, einschliesslich SJS oder TEN | Behandlung dauerhaft absetzen3 |
Kolitis | Grad 2 oder 3 | Behandlung aussetzen2,3 |
| Rezidiv Grad 3; Grad 4 | Behandlung dauerhaft absetzen3 |
Myositis/Rhabdomyolyse | Grad 2 oder 3 | Behandlung aussetzen2,3 |
| Rezidiv Grad 3; Grad 4 | Behandlung dauerhaft absetzen3 |
Hypothyreose | Grad 2, 3, oder 4 | Eine Hypothyreose kann ggf. ohne Behandlungsunterbrechung mit einer Ersatztherapie behandelt werden. |
Hyperthyreose | Grad 3 oder 4 | Behandlung aussetzen2,3 Bei Hyperthyreose vom Grad 3 oder 4, die sich auf einen Grad ≤2 gebessert hat und mit Thyreostatika unter Kontrolle ist, kann bei entsprechender Indikation, falls erforderlich, eine Weiterbehandlung mit Tevimbra nach dem Ausschleichen des Kortikosteroids in Betracht gezogen werden. Andernfalls sollte die Behandlung abgesetzt werden. 3 |
Nebenniereninsuffizienz | Grad 2 | Aussetzung der Behandlung in Betracht ziehen bis eine Kontrolle durch Hormonersatztherapie (HET) erreicht ist. |
| Grad 3 oder 4 | Behandlung aussetzen2,3 Bei Nebenniereninsuffizienz vom Grad 3 oder 4, die sich auf einen Grad ≤2 gebessert hat und mit einer HET unter Kontrolle ist, kann bei entsprechender Indikation, falls erforderlich, eine Weiterbehandlung mit Tevimbra nach dem Ausschleichen des Kortikosteroids in Betracht gezogen werden. Andernfalls sollte die Behandlung abgesetzt werden. 3 |
Hypophysitis | Grad 2 | Aussetzung der Behandlung in Betracht ziehen bis eine Kontrolle durch Hormonersatztherapie (HET) erreicht ist. |
| Grad 3 oder 4 | Behandlung aussetzen2,3 Bei Hypophysitis vom Grad 3 oder 4, die sich auf einen Grad ≤2 gebessert hat und mit einer HET unter Kontrolle ist, kann bei entsprechender Indikation, falls erforderlich, eine Weiterbehandlung mit Tevimbra nach dem Ausschleichen des Kortikosteroids in Betracht gezogen werden. Andernfalls sollte die Behandlung abgesetzt werden. 3 |
Typ-1-Diabetes | Typ-1-Diabetes mit Hyperglykämie ≥Grad 3 (Glukose >250 mg/dl oder >13,9 mmol/l) oder mit Ketoazidose | Behandlung aussetzen2,3 Bei Typ-1-Diabetes vom Grad 3 oder 4, der sich auf einen Grad ≤ 2 gebessert hat und mit einer HET unter Kontrolle ist, kann bei entsprechender Indikation, falls erforderlich, eine Weiterbehandlung mit Tevimbra nach dem Ausschleichen des Kortikosteroids in Betracht gezogen werden. Andernfalls sollte die Behandlung abgesetzt werden. 3 |
Nephritis mit Nierenfunktionsstörung | Grad 2 (Kreatinin >1,5 - 3 x Ausgangswert oder zwischen 1,5 – 3 x ULN) | Behandlung aussetzen2,3 |
| Grad 3 (Kreatinin >3 x Ausgangswert oder > 3 – 6 x ULN) Grad 4 (Kreatinin >6 x ULN) | Behandlung dauerhaft absetzen3 |
Myokarditis | Grad 2, 3 oder 4 | Behandlung dauerhaft absetzen3 |
Neurologische Toxizitäten | Grad 2 | Behandlung aussetzen2,3 |
| Grad 3 oder 4 | Behandlung dauerhaft absetzen3 |
Pankreatitis | Pankreatitis Grad 3 oder Anstieg der Amylase oder der Lipase im Serum Grad 3 oder 4 (auf Werte >2 x ULN) | Behandlung aussetzen2,3 |
| Grad 4 | Behandlung dauerhaft absetzen3 |
Andere immunbedingte UAW | Grad 3 | Behandlung aussetzen2,3 |
| Rezidiv Grad 3; Grad 4 | Behandlung dauerhaft absetzen3 |
Andere UAW | | |
Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion | Grad 1 | Anwendung einer Prämedikation zur Prophylaxe von nachfolgenden Infusionsreaktionen erwägen. Infusionsgeschwindigkeit um 50 % reduzieren. |
| Grad 2 | Infusion unterbrechen. Wiederaufnahme der Infusion, wenn behoben oder auf Grad 1 gesunken ist, und Infusionsgeschwindigkeit um 50 % reduzieren. |
| Grad 3 oder 4 | Behandlung dauerhaft absetzen3 |
ALT=Alaninaminotransferase, AST=Aspartataminotransferase, HET=Hormonersatztherapie, SJS=Stevens-Johnson-Syndrom, TEN=Epidermolysis acuta toxica, ULN= upper limit of normal 1 Die Toxizitätsgrade entsprechen den Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute Version 4.03 (NCI CTCAE v4). Hypophysitisgrad entspricht NCI CTCAE v5.0. 2 Bei Patienten mit vollständiger oder teilweiser Rückbildung (Grad 0 bis 1) Behandlung nach dem Ausschleichen des Kortikosteroids über mindestens 1 Monat wieder aufnehmen. Dauerhaft absetzen, wenn nicht innerhalb von 12 Wochen nach Einleitung der Kortikosteroidgabe eine vollständige oder teilweise Besserung eintritt bzw. wenn Prednison nicht innerhalb von 12 Wochen nach Beginn der Kortikosteroidgabe auf 10 mg pro Tag oder weniger (bzw. auf die äquivalente Dosis eines anderen Kortikosteroids) reduziert werden kann. 3 Es wird eine Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent, gefolgt von einer Reduzierung auf 10 mg pro Tag oder weniger (bzw. auf die äquivalente Dosis eines anderen Kortikosteroids) über mindestens 1 Monat empfohlen, außer bei Pneumonitis, wo eine Anfangsdosis von 2-4 mg/kg/ Tag empfohlen wird. |
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse ist bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung von Tevimbra notwendig. Die Daten von Patienten mit schwerer oder mässig eingeschränkter Leberfunktion sind zu begrenzt, um Schlussfolgerungen für diese Population zu ziehen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Eine höhere Inzidenz schwerwiegender darunter tödlicher Nebenwirkungen wurde bei Patienten mit leicht bzw. mässig eingeschränkter Leberfunktion festgestellt.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse ist bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung von Tevimbra notwendig. Die Daten von Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion sind zu begrenzt, um Schlussfolgerungen für diese Population zu ziehen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung von Tevimbra erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht gezeigt.
Art der Anwendung
Tevimbra ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt. Die verdünnte Lösung muss als Infusion über eine intravenöse Leitung verabreicht werden, die einen sterilen, nicht-pyrogenen, schwach proteinbindenden 0,2- oder 0,22-Mikron-Inline- oder Zusatzfilter enthält.
Die erste Infusion von Tevimbra sollte über 60 Minuten verabreicht werden. Wird dies gut vertragen, sollten die nachfolgenden Infusionen über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht werden.
Tevimbra darf nicht als intravenöse Push- oder einmalige Bolusinjektion verabreicht werden.
Eine Anleitung zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung finden Sie im Abschnitt «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Immunbedingte unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Tevimbra ist ein monoklonaler Antikörper, der zu einer Klasse von Arzneimitteln gehört, die entweder an den programmed cell death receptor-1 (PD-1) oder den PD-Liganden 1 (PD-L1) binden und so den PD-1-/PD-L1-Signalweg blockieren, wodurch die Hemmung der Immunantwort aufgehoben wird. Dies führt potenziell zum Verlust der peripheren Toleranz und zum Auftreten von unerwünschten Wirkungen. Bei den unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" aufgeführten wichtigen immunbedingten unerwünschten Wirkungen sind eventuell nicht alle möglichen schweren und tödlichen immunbedingten unerwünschten Wirkungen einbezogen. Bei Patienten, die mit Immuncheckpoint-Inhibitoren einschliesslich Tevimbra behandelt wurden, wurden immunbedingte unerwünschte Wirkungen gemeldet, die auch schwere und tödliche Fälle umfassten. Die meisten immunbedingten unerwünschten Wirkungen, die während der Behandlung mit Tevimbra auftraten, waren reversibel und konnten durch Aussetzen der Behandlung mit Tevimbra, Verabreichung von Kortikosteroiden und/oder unterstützende Massnahmen beherrscht werden. Bei Patienten, bei denen die immunbedingten unerwünschten Wirkungen nicht durch eine Kortikosteroidtherapie kontrolliert werden können, sollte die Verabreichung von anderen systemischen Immunsuppressiva in Betracht gezogen werden. Immunbedingte unerwünschte Wirkungen wurden auch noch nach der letzten Dosis von Tevimbra gemeldet. Immunbedingte unerwünschte Wirkungen können auch an mehreren Organsystemen gleichzeitig auftreten. Bei Verdacht auf immunbedingte unerwünschte Wirkungen sollte eine angemessene Evaluation zur Bestätigung der Ätiologie bzw. zum Ausschluss alternativer Ätiologien, z. B. Infektionen, sichergestellt werden.
Immunbedingte Pneumonitis
Bei Patienten, die mit Tevimbra behandelt wurden, wurde über Fälle einer immunbedingten Pneumonitis berichtet, darunter auch solche mit tödlichem Ausgang. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis überwacht werden. Patienten mit Verdacht auf Pneumonitis sollten mittels Röntgenaufnahmen untersucht werden, und dabei sollten infektiöse oder krankheitsbedingte Ursachen ausgeschlossen werden. Patienten mit immunbedingter Pneumonitis sollten entsprechend den unter Abschnitt «Dosierung/Anwendung» empfohlenen Behandlungsanpassungen sowie gemäss den vor Ort geltenden Therapierichtlinien behandelt werden.
Immunbedingte Hepatitis
Bei Patienten, die mit Tevimbra behandelt wurden, wurde über Fälle von immunbedingter Hepatitis berichtet, darunter waren auch solche mit tödlichem Ausgang. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hepatitis und auf Veränderungen der Leberfunktion überwacht werden. Leberfunktionstests (LFT) sollten bei Behandlungsbeginn und während der Behandlung in regelmässigen Abständen durchgeführt werden. Patienten mit immunbedingter Hepatitis sollten entsprechend den unter Abschnitt «Dosierung/Anwendung» empfohlenen Behandlungsanpassungen sowie gemäss den vor Ort geltenden Therapierichtlinien behandelt werden.
Immunbedingte Hautreaktionen
Bei Patienten, die Tevimbra erhalten, wurde über Fälle von immunbedingtem Hautausschlag oder Dermatitis berichtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von vermuteten Hautreaktionen überwacht werden, und dabei sollten andere Ursachen ausgeschlossen werden. Je nach Schweregrad der Nebenwirkungen sollte die Behandlung mit Tevimbra entsprechend den Empfehlungen im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» sowie gemäss den vor Ort geltenden Therapierichtlinien ausgesetzt oder dauerhaft abgesetzt werden.
Bei Patienten, die Tevimbra erhielten, wurde über Fälle von schweren unerwünschten Reaktionen an der Haut (severe cutaneous adverse reactions, SCARs) berichtet, darunter Erythema multiforme (EM), Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und Toxische Epidermale Nekrolyse (TEN), von denen einige tödlich verliefen. Die Patienten sollten auf Anzeichen oder Symptome von SCARs (z. B. ein Prodromalstadium mit Fieber, grippeähnlichen Symptomen, Schleimhautläsionen oder progredientem Hautausschlag) überwacht werden, und dabei sollten andere Ursachen ausgeschlossen werden. Bei Verdacht auf SCARs sollte die Behandlung mit Tevimbra ausgesetzt werden, und der Patient sollte zur Beurteilung und Behandlung an eine spezialisierte Einrichtung überwiesen werden. Wenn das Vorliegen einer SCAR bestätigt wird, sollte Tevimbra dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Immunbedingte Kolitis
Bei Patienten, die mit Tevimbra behandelt wurden, wurde über das Auftreten einer immunbedingten Kolitis berichtet. Diese geht häufig mit Durchfall einher. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Kolitis überwacht werden. Dabei sollten infektiöse und krankheitsbedingte Ursachen ausgeschlossen werden. Patienten mit immunbedingter Kolitis sollten entsprechend den unter Abschnitt «Dosierung/Anwendung» empfohlenen Behandlungsanpassungen sowie gemäss den vor Ort geltenden Therapierichtlinien behandelt werden.
Immunbedingte Endokrinopathien
Es wurde über immunbedingte Endokrinopathien einschliesslich Schilddrüsenerkrankungen, Nebenniereninsuffizienz und Hypophysitis, bei denen eine unterstützende Behandlung erforderlich sein kann, unter der Behandlung mit Tevimbra berichtet.
Patienten mit einer immunbedingten Endokrinopathie sollten entsprechend den unter Abschnitt «Dosierung/Anwendung» empfohlenen Behandlungsanpassungen sowie gemäss den vor Ort geltenden Therapierichtlinien behandelt werden.
Schilddrüsenerkrankungen
Es wurde über Schilddrüsenerkrankungen einschliesslich Hyperthyreose, Hypothyreose und Thyreoiditis bei Patienten, die mit Tevimbra behandelt wurden, berichtet. Eine Thyreoiditis kann mit oder ohne Endokrinopathie auftreten. Eine Hypothyreose kann auf eine Hyperthyreose folgen. Die Patienten sollten auf Veränderungen der Schilddrüsenfunktion (zu Beginn der Behandlung, in regelmässigen Abständen während der Behandlung und entsprechend der klinischen Beurteilung) und auf klinische Anzeichen und Symptome von Schilddrüsenerkrankungen überwacht werden. Eine Hypothyreose kann eventuell ohne Behandlungsunterbrechung und ohne Anwendung von Kortikosteroiden mit einer Ersatztherapie unter Kontrolle behandelt werden. Eine Hyperthyreose kann symptomatisch behandelt werden.
Nebenniereninsuffizienz
Es wurde über das Auftreten einer Nebenniereninsuffizienz bei Patienten, die mit Tevimbra behandelt wurden, berichtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz überwacht werden. Es sollte die Überwachung der Nebennierenfunktion und des Hormonspiegels in Betracht gezogen werden. Kortikosteroide und Hormonersatz sollten entsprechend der klinischen Indikation verabreicht werden.
Hypophysitis/Hypopituarismus
Bei Patienten, die mit Tevimbra behandelt wurden, wurde über Hypophysitis/Hypopituarismus berichtet. Eine Hypophysitis kann einen Hypopituarismus verursachen. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Hypophysitis/Hypopituitarismus überwacht werden. Es sollte die Überwachung der Nebennierenfunktion und des Hormonspiegels in Betracht gezogen werden. Kortikosteroide und Hormonersatz sollten entsprechend der klinischen Indikation verabreicht werden.
Typ-1-Diabetes mellitus
Es wurde über das Auftreten von Typ-1-Diabetes mellitus einschliesslich diabetischer Ketoazidose bei Patienten, die mit Tevimbra behandelt wurden, berichtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hyperglykämie oder andere Anzeichen und Symptome eines Diabetes mellitus überwacht werden. Insulin sollte entsprechend der klinischen Indikation für den Typ-1-Diabetes verabreicht werden. Bei Patienten mit schwerer Hyperglykämie oder Ketoazidose (Grad ≥3) sollte die Behandlung mit Tevimbra ausgesetzt und eine antihyperglykämische Behandlung verabreicht werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Die Behandlung mit Tevimbra sollte nach Erreichen der Stoffwechselkontrolle wieder aufgenommen werden.
Immunbedingte Nephritis mit Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten, die mit Tevimbra behandelt wurden, wurde über das Auftreten einer immunbedingten Nephritis mit Nierenfunktionsstörung berichtet. Die Patienten sollten auf Veränderungen der Nierenfunktion (Anstieg des Kreatinins im Serum) überwacht werden, und dabei sollten andere Ursachen für die Nierenfunktionsstörung ausgeschlossen werden. Patienten mit einer immunbedingten Nephritis mit Nierenfunktionsstörung sollten entsprechend den im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» empfohlenen Behandlungsanpassungen sowie gemäss den vor Ort geltenden Therapierichtlinien behandelt werden.
Andere immunbedingte unerwünschte Wirkungen
Weitere klinisch bedeutsame immunbedingte unerwünschte Wirkungen wurden bei mit Tevimbra behandelten Patienten gemeldet: Myositis, Myokarditis, Arthritis, Polymyalgia rheumatica, Perikarditis, Guillain-Barré-Syndrom und Zöliakie (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Es wurde über Fälle von exokriner Pankreasinsuffizienz während der Behandlung mit anderen Immuncheckpoint-Inhibitoren berichtet, die auch während der Behandlung mit Tislelizumab auftreten können.
Patienten mit anderen immunbedingten unerwünschten Wirkungen sollten entsprechend den unter Abschnitt «Dosierung/Anwendung» empfohlenen Behandlungsanpassungen sowie gemäss den vor Ort geltenden Therapierichtlinien behandelt werden.
Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung (AIE) wurden von klinischen Studien mit Tislelizumab ausgeschlossen. Daten aus Beobachtungsstudien mit Immun- Checkpoint-Inhibitoren deuten auf ein erhöhtes Risiko für immunvermittelte unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit AIE im Vergleich zu Patienten ohne vorbestehende AIE hin. Darüber hinaus traten häufig Schübe der zugrundeliegenden AIE auf, die aber überwiegend leicht und gut behandelbar waren.
Unerwünschte Wirkungen bei Transplantationspatienten
Nach der Markteinführung wurde bei Patienten, die mit PD-1-Inhibitoren behandelt wurden, über Abstossungsreaktionen bei Transplantaten solider Organe berichtet. Durch die Behandlung mit Tevimbra kann das Risiko einer Abstossung bei Empfängern von soliden Organtransplantaten erhöht werden. Bei diesen Patienten sollte der Nutzen einer Behandlung mit Tevimbra gegenüber dem Risiko einer möglichen Organabstossung abgewogen werden.
Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion
Bei Patienten, die Tevimbra als Einzelwirkstoff erhielten, wurde von schweren Infusionsreaktionen (Grad ≥3) berichtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Infusionsreaktionen überwacht werden.
Infusionsreaktionen sollten gemäss der Empfehlung unter «Dosierung Anwendung» behandelt werden.
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält 32 mg Natrium pro 20 ml Dosis, entsprechend 1,6 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Interaktionen
Tevimbra ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der durch Katabolismus aus dem Kreislauf ausgeschieden wird. Es wurden keine formellen pharmakokinetischen Interaktionsstudien durchgeführt. Da monoklonale Antikörper nicht durch Cytochrom P450 (CYP)-Enzyme oder andere Arzneimittel-metabolisierende Enzyme verstoffwechselt werden, ist nicht zu erwarten, dass die Hemmung oder Induktion dieser Enzyme durch gleichzeitig verabreichte Arzneimittel die Pharmakokinetik von Tevimbra beeinflusst.
Die Anwendung von systemischen Kortikosteroiden und anderen Immunsuppressiva vor Beginn der Behandlung mit Tevimbra sollte mit Ausnahme physiologischer Dosen von systemischen Kortikosteroiden (10 mg Prednison / Tag oder eine äquivalente Dosis eines anderen Kortikosteroids) vermieden werden, da diese die pharmakodynamische Aktivität und damit die Wirksamkeit beeinträchtigen können. Systemische Kortikosteroide und andere Immunsuppressiva können jedoch nach Beginn der Behandlung mit Tevimbra zur Behandlung von immunbedingten unerwünschten Wirkungen eingesetzt werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Schwangerschaft, Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter sollen angewiesen werden, während der Behandlung mit Tevimbra und für mindestens 4 Monate nach der letzten Gabe von Tevimbra eine wirksame Empfängnisverhütung (Methoden, die zu einer Schwangerschaftsrate von weniger als 1 % führen) anzuwenden.
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten über die Anwendung von Tevimbra bei schwangeren Frauen vor. Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Tevimbra den Fetus schädigen.
Mit Tislelizumab wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren durchgeführt. In Schwangerschaftsmodellen bei Mäusen hat sich jedoch gezeigt, dass die Blockade der PD-1/PD-L1-Signalübertragung die Toleranz gegenüber dem Fetus durchbricht und zu einem erhöhten Verlust von Föten führt.
Es ist bekannt, dass menschliche IgG4 (Immunglobuline) die Plazentaschranke passieren können. Da es sich bei Tislelizumab um eine IgG4-Variante handelt, kann es daher von der Mutter auf den sich entwickelnden Fetus übertragen werden.
Tevimbra darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Tevimbra.
Stillzeit
Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von Tislelizumab in der Muttermilch oder seine Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Milchbildung vor. Aufgrund der möglichen Ausscheidung von Antikörpern in die Muttermilch kann ein Risiko für das Neugeborene/Kind nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen während der Behandlung und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis von Tislelizumab zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Tevimbra verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Fertilität
Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Tevimbra auf die Fertilität beim Menschen vor. Für Daten aus Tierversuchen, siehe Abschnitt «Präklinische Daten».
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Tevimbra hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Bei einigen Patienten wurde über Ermüdung nach der Verabreichung von Tevimbra berichtet. (siehe “Unerwünschte Wirkungen”).
Unerwünschte Wirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil von Tevimbra als Monotherapie basiert auf dem gepoolten Datensatz (N=1‘972) von zwei randomisierten, offenen, aktiv kontrollierten Studien und fünf offenen, einarmigen Studien, in denen 307 Patienten mit ESCC, 639 Patienten mit NSCLC und 1026 Patienten mit verschiedenen anderen malignen Erkrankungen mit ≥1 Dosis Tislelizumab behandelt wurden.
Tevimbra wurde in einer Dosis von 200 mg intravenös einmal alle 3 Wochen angewendet, bis auf eine der Studien, in der die Patienten verschiedene Dosierungsschemata einschliesslich dem Schema mit 200 mg einmal alle drei Wochen erhielten.
Von den 1‘972 Patienten waren 37,3 % länger als 6 Monate exponiert und 20,4 % länger als 12 Monate.
Die häufigste unerwünschte Wirkung (mit einer Häufigkeit >20 %, mit Tevimbra als Monotherapie) war Ermüdung.
Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3/4 (mit einer Häufigkeit >2 % bei Tevimbra als Monotherapie) waren erhöhte Aspartataminotransferasewerte und Ermüdung.
Unerwünschte Wirkungen, die zum Tode führten, waren Pneumonitis (0,1 %), Hepatitis (0,1 %) und Dyspnoe (0,05 %). Bei Teilnehmenden mit ESCC in der Studie BGB-A317-302 wurden in der Gruppe mit Tislelizumab im Vergleich zur ICC-Gruppe höhere Inzidenzen von Dysphagie mit 28 (11 %) gegenüber 20 (8,3 %), ösophagealer Obstruktion mit 6 (2,4 %) gegenüber 1 (0,4 %) und ösophagealer Stenose mit 4 (1,6 %) gegenüber 2 (0,8 %) gemeldet. Die Häufigkeit tödlich verlaufender therapiebedingter Nebenwirkungen bei respiratorischen, thorakalen und mediastinalen Erkrankungen mit Standardbehandlung war unter Tislelizumab mit 5 (2 %) höher als in der ICC-Gruppe mit 1 (0,4 %). Die fünf tödlich verlaufenen Tislelizumab-Ereignisse waren Bronchiektasie, Hämoptyse, pulmonale arterielle Hypertonie, pulmonale Embolie und pulmonale Hämorrhagie.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
„sehr häufig“ (≥1/10)
„häufig“ (≥1/100, <1/10),
„gelegentlich“ (≥1/1‘000, <1/100)
„selten“ (≥1/10‘000, <1/1‘000)
„sehr selten“ (<1/10‘000)
„nicht bekannt“ (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Tevimbra (N=1‘972)
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen | Alle Schweregrade (%) | Schweregrade 3-4 |
Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems24 |
Lymphozyten erniedrigt | Sehr häufig (38,5) | Häufig |
Hämoglobin erniedrigt | Sehr häufig (37,5) | Häufig |
Leukozyten vermindert | Sehr häufig (14,0) | Gelegentlich |
Thrombozyten vermindert | Sehr häufig (13,0) | Gelegentlich |
Neutrophile vermindert | Sehr häufig (10,3) | Häufig |
Hämoglobin erhöht | Häufig | Gelegentlich |
Lymphozyten erhöht | Häufig | - |
Endokrine Erkrankungen |
Hypothyreose1 | Sehr häufig (11,8) | Selten |
Hyperthyreose2 | Häufig | Selten |
Thyreoiditis3 | Häufig | - |
Nebenniereninsuffizienz4 | Gelegentlich | Gelegentlich |
Hypophysitis5 | Gelegentlich | - |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
Hyperglykämie6 | Häufig | Häufig |
Diabetes mellitus7 | Gelegentlich | Gelegentlich |
Natrium erniedrigt24 | Sehr häufig (31,3) | Häufig |
Kalium erniedrigt24 | Sehr häufig (13,8) | Häufig |
Kalium erhöht24 | Häufig | Gelegentlich |
Natrium erhöht24 | Häufig | Gelegentlich |
Erkrankungen des Nervensystems |
Guillain-Barré-Syndrom | - | - |
Augenerkrankungen |
Uveitis8 | Gelegentlich | - |
Herzerkrankungen |
Myokarditis9 | Gelegentlich | Gelegentlich |
Perikarditis | Selten | - |
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums |
Husten | Sehr häufig (15,1) | Gelegentlich |
Dyspnoe | Häufig* | Häufig |
Pneumonitis10 | Häufig* | Häufig |
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
Diarrhoe11 | Sehr häufig (11,2) | Häufig |
Stomatitis12 | Häufig | Gelegentlich |
Pankreatitis13 | Gelegentlich | Gelegentlich |
Kolitis14 | Gelegentlich | Gelegentlich |
Zöliakie | Selten | - |
Leber- und Gallenerkrankungen |
Albumin erniedrigt24 | Sehr häufig (32,8) | Gelegentlich |
Aspartataminotransferase erhöht24 | Sehr häufig (31,5) | Häufig |
Alkalische Phosphatase erhöht24 | Sehr häufig (30,7) | Häufig |
Alaninaminotransferase erhöht24 | Sehr häufig (28,7) | Häufig |
Bilirubin erhöht24 | Sehr häufig (17,4) | Häufig |
Hepatitis15 | Häufig* | Häufig |
Alkalische Phosphatase im Blut erhöht | Häufig | Gelegentlich |
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes |
Ausschlag16 | Sehr häufig (16,3) | Häufig |
Pruritus | Sehr häufig (10,6) | - |
Schwere Hautreaktionen17 | Gelegentlich | Selten |
Stevens-Johnson-Syndrom25 | Unbekannt | Unbekannt |
Toxische Epidermale Nekrolyse25 | Unbekannt | Unbekannt |
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen |
Arthralgie | Häufig | Gelegentlich |
Myalgie | Häufig | - |
Myositis18 | Gelegentlich | Gelegentlich |
Arthritis19 | Gelegentlich | Gelegentlich |
Erkrankungen der Nieren und Harnwege |
Nephritis20 | Gelegentlich | Selten |
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Ermüdung21 | Sehr häufig (24,6) | Häufig |
Kreatinkinase erhöht24 | Sehr häufig (18,5) | Häufig |
Kreatinin erhöht24 | Sehr häufig (13,6) | Gelegentlich |
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen |
Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion23 | Häufig | Gelegentlich |
1Hypothyreose umfasst die bevorzugten Begriffe (preferred terms, PTs) Hypothyreose, freies Thyroxin vermindert, freies Trijodthyronin vermindert, Trijodthyronin vermindert, antithyreoidale Antikörper erhöht, primäre Hypothyreose und Thyroxin vermindert. 2Hyperthyreose umfasst die PTs Hyperthyreose, Schilddrüsen-stimulierendes Hormon im Blut vermindert, freies Trijodthyronin erhöht, freies Thyroxin erhöht, Thyroxin erhöht und Trijodthyronin erhöht. 3Thyreoiditis umfasst die PTs Thyreoiditis, Autoimmunthyreoiditis und subakute Thyreoiditis. 4Nebenniereninsuffizienz umfasst die PTs Nebenniereninsuffizienz und sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz. 5Hypophysitis umfasst die PTs Hypopituitarismus und lymphozytäre Hypophysitis. 6Hyperglykämie umfasst die PTs Hyperglykämie und Blutzucker erhöht. 7Diabetes mellitus umfasst die PTs Diabetes mellitus, Typ-1-Diabetes mellitus, diabetische Ketoazidose und latenter Autoimmundiabetes bei Erwachsenen. 8Uveitis umfasst die PTs Uveitis und Iritis. 9Myokarditis umfasst die PTs Myokarditis, immunvermittelte Myokarditis und Autoimmunmyokarditis. 10Pneumonitis umfasst die PTs Pneumonitis, immunvermittelte Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankung und organisierende Pneumonie. 11Diarrhoe umfasst die PTs Diarrhoe und häufige Darmentleerungen. 12Stomatitis umfasst die PTs Stomatitis, Mundulzeration und aphthöses Geschwür. 13 Pankreatitis umfasst die PTs Amylase erhöht, Lipase erhöht, Pankreatitis, Autoimmunpankreatitis und akute Pankreatitis. 14Kolitis umfasst die PTs Kolitis, immunvermittelte Enterokolitis und Autoimmunkolitis. 15Hepatitis umfasst die PTs Hepatitis, Hepatitis mit Funktionsstörung, immunvermittelte Hepatitis und Leberschädigung sowie Autoimmunhepatitis. 16Ausschlag umfasst die PTs Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ekzem, Ausschlag erythematös, Dermatitis allergisch, Ausschlag papulös, Urtikaria, Erythem, Exfoliation der Haut, Medikamentenausschlag, Ausschlag makulös, Psoriasis, Ausschlag pustulös, Dermatitis akneiform, Ausschlag mit Juckreiz, lichenoide Keratose, Handekzem, immunvermittelte Dermatitis, Ausschlag follikulär, akute febrile neutrophile Dermatose, Erythema nodosum, granulomatöse Dermatitis, nodulärer Ausschlag, Pemphigoid und transiente akantholytische Dermatose. 17Schwere Hautreaktion umfasst das Erythema multiforme. 18Myositis umfasst die PTs Myositis, immunvermittelte Myositis und Polymyalgia rheumatica. 19Arthritis umfasst die PTs Arthritis, immunvermittelte Arthritis und Polyarthritis. 20Nephritis umfasst die PTs Nephritis, fokale und segmentale Glomerulosklerose und immunvermittelte Nephritis. 21Ermüdung umfasst die PTs Ermüdung, Asthenie, Unwohlsein und Lethargie. 22Bilirubin im Blut erhöht umfasst die PTs Bilirubin im Blut erhöht, konjugiertes Bilirubin erhöht, unkonjugiertes Bilirubin im Blut erhöht und Hyperbilirubinämie. 23 Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion umfasst die PTs Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion und Überempfindlichkeitsreaktion im Zusammenhang mit einer Infusion. 24 Die Inzidenz bei den einzelnen Tests basiert auf der Anzahl der Patienten, bei denen sowohl der Ausgangswert als auch mindestens eine Labormessung nach dem Ausgangswert vorlag: Spanne: 1‘891 bis 1‘911 Patienten. *einschliesslich tödlicher Verläufe. 25 Ereignis nach Markteinführung. |
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Immunbedingte unerwünschte Wirkungen
Die nachstehenden Daten spiegeln die Informationen über unerwünschte Wirkungen bei Tevimbra als Monotherapie in klinischen Studien wider.
Immunbedingte Pneumonitis
Bei Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 77 (3,9 %) von 1‘972 Patienten eine immunbedingte Pneumonitis auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (5 Patienten, 0,3 %), Grad 2 (34 Patienten, 1,7 %), Grad 3 (29 Patienten, 1,5 %), Grad 4 (5 Patienten, 0,3 %) und Grad 5 (4 Patienten, 0,2 %).
Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 3,1 Monate (Spanne: 1,0 Tag bis 16,5 Monate), und die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 5,8 Monate (Spanne: 1+ Tage bis 22,8+ Monate). + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung. Tevimbra wurde bei 36 Patienten (1,8 %) dauerhaft abgesetzt, und bei 29 Patienten (1,5 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.
Alle 77 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide. Siebzig (90,9 %) der 77 Patienten erhielten hochdosierte systemische Kortikosteroide. Bei 37 (48,1 %) der 77 Patienten klang die Pneumonitis ab.
Immunbedingte Hepatitis
Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 36 (1,8 %) von 1‘972 Patienten eine immunbedingte Hepatitis auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (1 Patient, 0,1 %), Grad 2 (12 Patienten, 0,6 %), Grad 3 (20 Patienten, 1,0 %), Grad 4 (1 Patient, 0,1 %) und Grad 5 (2 Patienten, 0,1 %).
Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 1,3 Monate (Spanne: 8,0 Tage bis 34,8 Monate), und die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 1,2 Monate (Spanne: 1,0 Tag bis 37,9+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei 9 Patienten (0,5 %) dauerhaft abgesetzt, und bei 21 Patienten (1,1 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.
Fünfunddreissig (97.2 %) der 36 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, dreissig davon (83,3 %) hochdosiert. Einer (2,8 %) der 36 Patienten erhielt eine andere immunsuppressive Behandlung. Bei 20 (55,6 %) der 36 Patienten klang die Hepatitis ab.
Immunbedingte unerwünschte Hautreaktionen
Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, traten bei 32 (1,6 %) von 1‘972 Patienten immunbedingte unerwünschte Hautreaktionen auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (8 Patienten, 0,4 %), Grad 2 (12 Patienten, 0,6 %), Grad 3 (8 Patienten, 0,4 %) und Grad 4 (4 Patienten, 0,2 %).
Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 1,9 Monate (Spanne: 2,0 Tage bis 19,8 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 6,7 Monate (Spanne: 4,0 Tage bis 34,0+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei 5 Patienten (0,3 %) dauerhaft abgesetzt, und bei 11 Patienten (0,6 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.
Einunddreissig (96,9 %) der 32 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide. Fünfzehn (46,9 %) der 32 Patienten erhielten hochdosierte systemische Kortikosteroide. Zwei von 32 Patienten (6,3 %) erhielten eine andere immunsuppressive Behandlung. Die unerwünschten Hautreaktionen klangen bei 17 (53,1 %) der 32 Patienten ab. Fälle mit SJS und TEN wurden nach der Markteinführung gemeldet, darunter auch solche mit tödlichem Verlauf (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnungen/Vorsichtshinweise»).
Immunbedingte Kolitis
Bei Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 19 (1,0 %) von 1‘972 Patienten eine immunbedingte Kolitis auf, darunter Ereignisse vom Grad 2 (12 Patienten, 0,6 %) und Grad 3 (7 Patienten, 0,4 %).
Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 3,1 Monate (Spanne: 12 Tage bis 14,4 Monate), und die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 21,0 Tage (Spanne: 1,0 Tag bis 15,6+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei 3 Patienten (0,2 %) dauerhaft abgesetzt und bei 12 Patienten (0,6 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.
Alle 19 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide. Vierzehn (73,7 %) der 19 Patienten erhielten hochdosierte systemische Kortikosteroide. Zwei (10,5 %) der 19 Patienten erhielten eine andere immunsuppressive Behandlung. Bei 15 (78,9 %) der 19 Patienten klang die Kolitis ab.
Immunbedingte Myositis/Rhabdomyolyse
Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 14 (0,7 %) von 1‘972 Patienten eine immunbedingte Myositis/Rhabdomyolyse auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (3 Patienten, 0,2 %), Grad 2 (5 Patienten, 0,3 %), Grad 3 (5 Patienten, 0,3 %) und Grad 4 (1 Patient, 0,1 %).
Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 1,8 Monate (Spanne: 15,0 Tage bis 17,6 Monate), und die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 2,1 Monate (Spanne: 5,0 Tage bis 11,2+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei 3 Patienten (0,2 %) dauerhaft abgesetzt und bei 10 Patienten (0,5 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.
Alle 14 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, 10 (71,4 %) von ihnen hochdosierte systemische Kortikosteroide. Keiner der Patienten erhielt eine immunsuppressive Behandlung. Die Myositis/Rhabdomyolyse klang bei 8 (57,1 %) der 14 Patienten ab.
Immunbedingte Endokrinopathien
Schilddrüsenerkrankungen
Hypothyreose
Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 133 (6,7 %) von 1‘972 Patienten eine immunbedingte Hypothyreose auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (25 Patienten, 1,3 %), Grad 2 (107 Patienten, 5,4 %) und Grad 4 (1 Patient, 0,1 %)
Der Median des Zeitraums zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 3,6 Monate (Spanne: 0 Tage bis 16,6 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen war anhand der verfügbaren Daten nicht auswertbar (Spanne: 12,0 Tage bis 46,1+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei keinem Patienten dauerhaft abgesetzt und bei 6 Patienten (0,3 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen. Zwei (1,5 %) der 133 Patienten erhielt systemische Kortikosteroide. Kein Patient erhielt hochdosierte systemische Kortikosteroide. Alle 133 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Bei 37 (27,8 %) der 133 Patienten klang die Hypothyreose ab.
Hyperthyreose
Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 12 (0,6 %) von 1‘972 Patienten eine Hyperthyreose auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (2 Patienten, 0,1 %), Grad 2 (9 Patienten, 0,5 %) und Grad 3 (1 Patient, 0,1 %).
Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 1,3 Monate (Spanne: 19,0 Tage bis 14,5 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 1,6 Monate (Spanne: 22,0 Tage bis 4,0+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei 1 Patient (0,1 %) dauerhaft abgesetzt, und bei 1 Patient (0,1 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.
Einer (8,3 %) der 12 Patienten erhielt systemische Kortikosteroide (nicht hochdosiert). Alle 12 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Bei 11 (91,7 %) der 12 Patienten klang die Hyperthyreose ab.
Thyreoiditis
Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 13 (0,7 %) von 1‘972 Patienten eine immunbedingte Thyreoiditis auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (3 Patienten, 0,2 %) und Grad 2 (10 Patienten, 0,5 %).
Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 2,0 Monate (Spanne: 20 Tage bis 20,6 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen war nicht auswertbar (Spanne: 22,0 Tage bis 18,6+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei keinem Patienten dauerhaft abgesetzt und bei 2 Patienten (0,1 %) wurde die Behandlung unterbrochen. Einer (7,7 %) der 13 Patienten erhielt hochdosierte systemische Kortikosteroide. Zwölf (92,3 %) der 13 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Bei 3 (23,1 %) der 13 Patienten klang die Thyreoiditis ab.
Nebenniereninsuffizienz
Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 6 (0,3 %) von 1‘972 Patienten eine immunbedingte Nebenniereninsuffizienz auf, darunter Ereignisse vom Grad 2 (4 Patienten, 0,2 %), Grad 3 (1 Patient, 0,1 %) und Grad 4 (1 Patient, 0,1 %).
Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 3,4 Monate (Spanne: 1,3 Monate bis 11,6 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen war nicht auswertbar (Spanne: 1 Monat bis 27,9+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei keinem Patienten dauerhaft abgesetzt, und bei 5 Patienten (0,3 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen. Alle 6 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, zwei davon (33,3 %) hochdosiert. Die Nebenniereninsuffizienz klang bei 1 (16,7 %) der 6 Patienten ab.
Hypophysitis
Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 1 (0,1 %) von 1‘972 Patienten, die Tevimbra erhielten, ein Hypopituarismus (Grad 2) auf.
Typ-1-Diabetes mellitus
Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 8 (0,4 %) Patienten Typ-1-Diabetes mellitus auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (1 Patient, 0,1 %), Grad 3 (6 Patienten, 0,3 %) und Grad 4 (1 Patient, 0,1 %).
Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und des Auftretens des Ereignisses betrug 2,5 Monate (Bereich: 29 Tage bis 13,8 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen wurde nicht erreicht (Bereich: 2 Tage bis 20,2+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung mit laufenden Ereignissen zum Zeitpunkt der Analyse). Tevimbra wurde bei drei (0,2 %) der Patienten dauerhaft abgesetzt und die Behandlung mit Tevimbra wurde bei 2 (0,1 %) Patienten unterbrochen. Typ-1-Diabetes mellitus klang bei einem (12,5 %) von 8 Patienten ab. Die mediane Dauer für alle abgeklungenen Ereignisse war nicht auswertbar (Bereich: 2 Tage bis 20,2+ Monate). Alle Patienten erhielten eine Hormontherapie gegen Typ-1-Diabetes mellitus.
Immunbedingte Nephritis und Nierenfunktionsstörung
Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 10 (0,5 %) von 1‘972 Patienten eine immunbedingte Nephritis und Nierenfunktionsstörung auf, darunter Ereignisse vom Grad 2 (4 Patienten, 0,2 %), Grad 3 (3 Patienten, 0,2 %), Grad 4 (2 Patienten, 0,1 %) und Grad 5 (1 Patient, 0,1 %).
Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 1,2 Monate (Spanne: 3 Tage bis 5,8 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 1,9 Monate (Spanne: 3+ Tage bis 16,2+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei 4 Patienten (0,2 %) dauerhaft abgesetzt, und bei 4 Patienten (0,2 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.
Neun (90 %) von 10 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide. Sieben (70 %) der 10 Patienten erhielten hochdosierte systemische Kortikosteroide. Einer (10 %) der 10 Patienten erhielt eine immunsuppressive Behandlung. Die immunbedingte Nephritis und die Nierenfunktionsstörung klangen bei 5 (50,0 %) der 10 Patienten ab.
Immunbedingte Myokarditis
Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 7 (0,4 %) von 1‘972 Patienten eine immunbedingte Myokarditis auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (1 Patient, 0,1 %), Grad 2 (2 Patienten, 0,1 %), Grad 3 (3 Patienten, 0,2 %) und Grad 4 (1 Patient, 0,1 %).
Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 1,6 Monate (Spanne: 14,0 Tage bis 6,1 Monate), und die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 5,1 Monate (Spanne: 4,0 Tage bis 7,6+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei 5 Patienten (0,3 %) dauerhaft abgesetzt und bei 3 Patienten (0,2 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.
Alle 7 Patienten erhielten hochdosierte systemische Kortikosteroide mit einer medianen ersten Dosis von 80 mg/Tag (Spanne: 20,0 bis 200,0 mg/Tag) für eine mediane Dauer von 15 Tagen (Spanne: 1,0 Tag bis 2,4+ Monate). Einer (14,3 %) der 7 Patienten erhielt eine immunsuppressive Behandlung. Bei 4 (57,1 %) der 7 Patienten klang die Myokarditis ab.
Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion
Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, traten bei 83 (4,2 %) von 1‘972 Patienten Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion auf, darunter Reaktionen vom Grad 3 (5 Patienten, 0,3 %). Sechsundzwanzig (31,3 %) der 83 Patienten wurden mit Kortikosteroiden behandelt.
Tevimbra wurde bei 5 (0,3 %) Patienten dauerhaft abgesetzt, und die Behandlung mit Tevimbra wurde bei 21 Patienten (1,1 %) unterbrochen.
Immunogenität
Von den 1‘916 Patienten, die mit der empfohlenen Dosis von 200 mg alle 3 Wochen behandelt wurden, wurden 350 Patienten (18,3 %) positiv auf behandlungsbedingte ADA (anti drug antibody) getestet, und bei 18 Patienten (0,9 %) wurden neutralisierende Antikörper (NAbs) nachgewiesen. Die populationspharmakokinetische Analyse hat gezeigt, dass der ADA-Status eine statistisch signifikante Kovariate für die Clearance war. Das Vorhandensein von behandlungsbedingten ADA gegen Tislelizumab scheint jedoch keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik, die Wirksamkeit oder die Sicherheit zu haben. Eine höhere Inzidenz von behandlungsbedingten Nebenwirkungen von Grad 3 oder höher (62,6 %) wurde in Studie BGB-A317-302 bei ADA-positiven Teilnehmenden unter Tislelizumab gegenüber negativen (39,2 %) festgestellt.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
Überdosierung
Bei Tislelizumab liegen keine Informationen zur Überdosierung vor. Es wurden keine Fälle einer Überdosierung in den klinischen Studien berichtet. Bei einer Überdosierung sind die Patienten auf Anzeichen und Symptome von unerwünschten Wirkungen zu überwachen, und es ist umgehend eine geeignete symptomatische Behandlung einzuleiten.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
L01FF09
Wirkungsmechanismus
Die Bindung der PD-1-Liganden PD-L1 und PD-L2 an den PD-1-Rezeptor, der sich auf T-Zellen befindet, führt zur Hemmung der T-Zell-Proliferation und der Zytokinproduktion. In einigen Tumoren kommt es zu einer Hochregulierung von PD-1-Liganden, und die Signalübertragung über diesen Weg kann zur Hemmung der aktiven T-Zell-Immunüberwachung von Tumoren beitragen.
Bei Tislelizumab handelt es sich um einen humanisierten monoklonalen Antikörper gegen PD-1 in der Variante des Immunglobulins G4 (IgG4), der mit hoher Spezifität und Affinität (KD=0,15 nM) an die extrazelluläre Domäne des menschlichen PD-1 bindet. Es blockiert die Bindung sowohl von PD-L1 und PD-L2 kompetitiv, hemmt die PD-1-vermittelte negative Signalübertragung und steigert die funktionelle Aktivität in den T-Zellen in zellbasierten In-vitro-Assays. Tislelizumab bindet nicht an Fc-Gamma-Rezeptoren (FcgRs) und C1q und induziert daher keine Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC), keine Antikörper-abhängige zelluläre Phagozytose (ADCP) und auch keine Komplement-abhängige Zytotoxizität (CDC). Darüber hinaus hat Tislelizumab in mehreren allogenen Xenotransplantationsmodellen für humane Krebserkrankungen und in einem humanen PD-1-transgenen Mausmodell eine Reduzierung des Tumorwachstums gezeigt.
Pharmakodynamik
Klinische Wirksamkeit
Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (Esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)
Die Wirksamkeit von Tevimbra wurde in der Studie RATIONALE-302 (NCT03430843) Phase III Studie untersucht, einer multizentrischen, randomisierten, offenen, aktiv kontrollierten, weltweit durchgeführten Studie der Phase III, in der die Wirksamkeit von Tevimbra bei Patienten mit inoperablem, rezidivierendem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ESCC, die während oder nach einer vorherigen systemischen Behandlung eine Krankheitsprogression zeigten, mit der Wirksamkeit einer Chemotherapie verglichen wurde.
Die Patienten wurden unabhängig von der PD-L1-Expression in ihrem Tumor in die Studie aufgenommen. Sofern verfügbar, wurden die entnommenen archivierten/frischen Tumorgewebeproben retrospektiv auf ihren PD-L1-Expressionsstatus untersucht. Die PD-L1-Expression wurde zentral visuell mittels analytisch validiertem VENTANA PD-L1 (SP263) Assay und anhand des tumor area positivity (TAP) score, ausgewertet. Der TAP-Score ist definiert als Prozentsatz der Tumorfläche (Tumor und desmoplastische Stroma), welche mit Tumorzellen und tumorassoziierten Immunzellen, die mittels PD-L1-Membranfärbung jeglicher Intensität visuell bestimmt wurden, bedeckt ist. Es wurden auch Patienten mit inaktivem oder asymptomatischem Trägerstatus, chronischem oder aktivem Hepatitis-B-Virus (HBV)-Status und Patienten mit nachweisbarem Hepatitis-C-Virus (HCV), die beim Screening antivirale Medikamente erhielten, in die Studie aufgenommen.
Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit aktiver Invasion eines Hirntumors oder leptomeningealer Metastasen, Tumorinvasion in Organe, die sich in der Nähe des Ösophagus befinden (z. B. Aorta oder Atemwege), Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, Patienten mit einer Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Mitteln erfordert sowie Patienten mit einer bekannten HIV-Infektion. Die Studie schloss Patienten aus, die zuvor zielgerichtete Therapien gegen PD-1 oder PD-L1 erhalten hatten.
Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Tevimbra 200 mg alle 3 Wochen oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes (investigator’s choice of chemotherapy, ICC), die aus den folgenden Therapien, die alle intravenös angewendet wurden, ausgewählt wurde:
·Paclitaxel 135 bis 175 mg/m² an Tag 1, verabreicht alle 3 Wochen (auch in Dosen von 80 bis 100 mg/m2 nach einem wöchentlichen Schema gemäss den lokalen und/oder länderspezifischen Leitlinien für die Standardbehandlung, in Japan auch als 100 mg/m2 an den Tagen 1, 8, 15, 22, 29 und 36 angewendet, gefolgt von einer Woche Pause),
·Docetaxel 75 mg/m2 an Tag 1, angewendet alle 3 Wochen (in Japan alle 21 Tage in einer Dosis von 70 mg/m2 an Tag 1 angewendet) oder
·Irinotecan 125 mg/m2 alle 3 Wochen an den Tagen 1 und 8 angewendet.
Ein Wechsel zwischen dem Tevimbra-Arm und dem ICC-Arm war nicht zulässig. Im ICC-Arm war ein Wechsel zwischen den verschiedenen Chemotherapieoptionen nicht zulässig.
Die Randomisierung wurde nach geografischer Region (Asien [ohne Japan] vs. Japan vs. USA/EU), ECOG PS-Score (0 vs. 1) und ICC-Option (Paclitaxel vs. Docetaxel vs. Irinotecan) stratifiziert. Die Wahl der ICC wurde vom Prüfarzt vor der Randomisierung festgelegt.
Die Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität mit Tevimbra oder einer der ICC behandelt.
Die Tumorunterbeurteilungen wurden in den ersten sechs Monaten alle 6 Wochen und danach alle 9 Wochen durchgeführt. Eine Behandlung über die erste, vom Prüfarzt festgestellte Krankheitsprogression hinaus, war bei Patienten mit Tevimbra in folgenden Fällen möglich, wenn kein rasches Fortschreiten der Krankheit zu verzeichnen war: vorhandener Nutzen nach Urteil des Prüfarztes, gute Verträglichkeit, stabiler Leistungsstatus, keine Verzögerung eines dringend bevorstehenden Eingriffes (mit dem schwerwiegende Komplikationen im Zusammenhang mit der Krankheitsprogression wie z.B. Hirnmetastasen verhindert werden sollten).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS) in der Intent-to-Treat-Population (ITT). Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war das OS im PD-L1-positiven Analyse-Set (definiert als PD-L1-Score ≥10 %).
Insgesamt wurden 512 Patienten aufgenommen und nach dem Zufallsprinzip entweder Tevimbra (n=256) oder der ICC (n=256) zugewiesen: Paclitaxel (n=85), Docetaxel (n=53) oder Irinotecan (n=118). Von den 512 Patienten hatten 142 (27,7 %) einen PD-L1- Score ≥10 %, 222 (43,4 %) einen PD-L1- Score <10 % und 148 (28,9 %) hatten einen zu Beginn der Studie unbekannten PD-L1-Status.
Die Ausgangsmerkmale der Studienpopulation waren: ein medianes Alter von 62 Jahren (Spanne: 35 bis 86 Jahre), 37,9 % waren 65 Jahre oder älter; 84 % männlich; 19 % kaukasischer und 80 % asiatischer Abstammung; 25 % mit einem ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-Performance-Status von 0 und 75 % mit einem ECOG-PS von 1. 95% Prozent der Studienpopulation hatten beim Eintritt in die Studie eine metastasierte Erkrankung. Alle Patienten hatten mindestens eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten.
Die Studie RATIONALE-302 zeigte bei den Patienten, die in den Tevimbra-Arm randomisiert wurden, eine statistisch signifikante Verbesserung des OS im Vergleich zum ICC-Arm. Die mediane Nachbeobachtungszeit nach der umgekehrten Kaplan-Meier-Methode betrug 20,8 Monate im Tevimbra-Arm und 21,1 Monate im ICC-Arm.
Wirksamkeitsergebnisse in der Studie RATIONALE-302 (ITT-Analyse-Set)
Endpunkt | Tevimbra (N=256) | Chemotherapie (N=256) |
OS |
Todesfälle n (%) | 197 (77,0) | 213 (83,2) |
Median (Monate) a (95 %-KI) | 8,6 (7,5; 10,4) | 6,3 (5,3; 7,0) |
Hazard Ratio (95 %-KI) b | 0,70 (0,57; 0,85) |
p-Wert c | p=0,0001 |
Liste der Abkürzungen: OS=Gesamtüberleben; KI=Konfidenzintervall. a Geschätzt nach der Kaplan-Meier-Methode. b Basierend auf einem Cox-Regressionsmodell, das die Behandlung als Kovariate einschliesst und nach dem ECOG-Status zur Baseline und der vom Prüfarzt gewählten Chemotherapie stratifiziert ist. c Einseitiger p-Wert basierend auf einem Log-Rank-Test, der nach dem ECOG-Performance-Status und der vom Prüfarzt gewählten Chemotherapie stratifiziert ist. |
Wirksamkeitsergebnisse in der Studie RATIONALE-302 nach PD-L1-Status bei Baseline
| PD-L1 ≥10 % | PD-L1 <10 % |
Endpunkt | Tevimbra (N=80) | Chemotherapie (N=62) | Tevimbra (N=100) | Chemotherapie (N=122) |
OS |
Todesfälle, n (%) | 54 (67,5) | 53 (85,5) | 83 (83,0) | 106 (86,9) |
Median (Monate) a (95 %-KI) | 10,0 (8.5, 15.1) | 5,1 (3.8, 8.2) | 7,5 (5.5, 8.9) | 5,8 (4,8; 6,9) |
Hazard Ratio (95 %-KI) b | 0,49 (0.33, 0.74) | 0,83 (0,62; 1,12) |
p-Wert c | 0,0003 | - |
Liste der Abkürzungen: OS=Gesamtüberleben; KI=Konfidenzintervall; PFS=progressionsfreies Überleben; ORR=objektive Ansprechrate; CR=vollständiges Ansprechen; PR=partielles Ansprechen; SD=stabile Erkrankung; DoR=Dauer des Ansprechens. a Geschätzt nach der Kaplan-Meier-Methode. b Basierend auf einem Cox-Regressionsmodell, das die Behandlung als Kovariate einschliesst und nach dem ECOG-Basisstatus und der vom Prüfarzt gewählten Chemotherapie stratifiziert ist. c Einseitiger p-Wert basierend auf einem Log-Rank-Test, stratifiziert nach ECOG-Performance-Status und der vom Prüfarzt gewählten Chemotherapie. | |
Der einseitige p-Wert wurde anhand des Log-Rank-Tests abgeschätzt, der nach dem ECOG-Status und der ICC-Option stratifiziert war.
Die Hazard Ratio basierte auf einem Cox-Regressionsmodell, bei dem die Behandlung als Kovariate eingeschlossen war und der nach dem ECOG-Status und der ICC-Option stratifiziert war.
Der OS-Vorteil von Tevimbra gegenüber ICC war in allen Untergruppen konsistent, diese umfassten Alter, Geschlecht, gewählte Chemotherapieoptionen (Paclitaxel, Docetaxel und Irinotecan), Raucherstatus, ECOG-Leistungsstatus, Region (Asien versus Amerika/Europa), PD-L1-Status zur Baseline und Ethnie (asiatisch versus weiss). Für diese Subgruppenanalysen war kein formales statistisches Testen geplant, und die Aussagekraft der Subgruppenanalysen ist daher limitiert.
PD-L1-Untergruppen
Von den 512 Patienten hatten 142 (27,7 %) ein PD-L1-positives ESCC, dies war definiert als ein PD-L1-Score ≥10 % in den Tumorzellen, die PD-L1 exprimieren. Die übrigen 222 (43,4 %) hatten ein PD-L1-negatives ESCC; dies war definiert als ein PD-L1-Score <10 % in den Tumorzellen, die PD-L1 exprimieren. Bei 148 (28,9 %) fehlte der PD-L1-Status zur Baseline.
In einer vorab spezifizierten Analyse des OS in der PD-L1-positiven Untergruppe (PD-L1-Score ≥10 %) betrug die stratifizierte Hazard Ratio (HR) für das OS 0,49 (95 %-KI: 0,33 bis 0,74), mit einem p-Wert von 0,0003 im 1-seitigen stratifizierten Log-Rank-Test. Die mediane Überlebenszeit betrug 10,0 Monate (95 %-KI: 8,5 bis 15,1 Monate) und 5,1 Monate (95 %-KI: 3,8 bis 8,2 Monate) für den Tevimbra-Arm bzw. den ICC-Arm.
In der PD-L1-negativen Untergruppe (PD-L1-Score <10 %) betrug die stratifizierte HR für das OS 0,83 (95 %-KI: 0,62 bis 1,12), mit einem medianen Gesamtüberleben von 7,5 Monaten (95 %-KI: 5,5 bis 8,9 Monate) und 5,8 Monate (95 %-KI: 4,8 bis 6,9 Monate) für den Tevimbra-Arm bzw. den ICC-Arm.
Pädiatrie
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tevimbra bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht etabliert. Es liegen keine Daten vor (siehe «Dosierung/Anwendung» für Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Pharmakokinetik
Die PK von Tislelizumab wurde anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse mit Konzentrationsdaten von 2‘596 Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen beschrieben, die Tislelizumab-Dosen von 0,5 bis 10 mg/kg alle 2 Wochen, von 2,0 und 5,0 mg/kg alle 3 Wochen und von 200 mg alle 3 Wochen erhielten.
Die Zeit bis zum Erreichen eines Steady-State-Spiegels von 90 % beträgt etwa 84 Tage (12 Wochen) nach der Verabreichung von 200 mg einmal alle 3 Wochen (Q3W), und das Akkumulationsverhältnis im Steady State für die pharmakokinetische Exposition gegenüber Tislelizumab liegt bei ca. dem 2-fachen.
Absorption
Tislelizumab wird intravenös angewendet und ist daher sofort und vollständig bioverfügbar.
Distribution
Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigt, dass das Verteilungsvolumen im Steady-State 6,42 l beträgt. Dies ist typisch für monoklonale Antikörper mit begrenzter Verteilung.
Metabolismus
Es wird erwartet, dass Tislelizumab über katabole Stoffwechselwege zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut wird.
Elimination
Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug die Clearance von Tislelizumab 0,153 l/Tag mit einer interindividuellen Variabilität von 26,3 %, und das geometrische Mittel der terminalen Halbwertszeit lag bei etwa 23,8 Tagen mit einem Variationskoeffizienten (coefficient variation, CV) von 31 %. Bei der Pharmakokinetik (PK) von Tislelizumab wurde keine zeitliche Veränderung der Clearance festgestellt.
Linearität/Nicht-Linearität
Bei den Dosierungsschemata von 0,5 mg/kg bis 10 mg/kg einmal alle 2 oder 3 Wochen (einschliesslich der Gabe 200 mg einmal alle 3 Wochen) wurde eine lineare und dosisproportionale PK von Tislelizumab beobachtet, was auf eine Sättigung des zielvermittelten Eliminationsweg- hindeutet.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Auswirkungen von verschiedenen Kovariaten auf die PK von Tislelizumab wurden in populationspharmakokinetischen Analysen untersucht. Die folgenden Faktoren hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition gegenüber Tislelizumab: Alter (Spanne von 18 bis 90 Jahren), Gewicht (Spanne von 32 bis 130 kg), Geschlecht, Ethnie (kaukasische, asiatische und andere Abstammung), leicht bis mittelgradig eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance (CLCr) ≥30 ml/min), leicht eingeschränkte Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤1.5-mal ULN und jegliche AST) und Tumorlast.
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine Studien zu Tislelizumab speziell bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. In den populationspharmakokinetischen Analysen von Tislelizumab wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Clearance von Tislelizumab zwischen Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Bilirubin ≤ULN und AST >ULN oder Bilirubin >1,0 bis 1,5 × ULN und beliebige AST, n=396) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (Bilirubin ≤ULN und AST ≤ULN, n=2‘182) (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») festgestellt. Basierend auf der begrenzten Anzahl von Patienten mit mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion (Bilirubin > 1,5 bis 3 × ULN und beliebige AST, n=12) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin > 3 × ULN und beliebiger AST, n = 2) ist die Auswirkung einer mittelgradig eingeschränkten oder schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Tislelizumab nicht bekannt.
Die eingeschränkte Leberfunktion wurde nach den Kriterien der National Cancer Institute-Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG) für eine Leberfunktionsstörung definiert.
Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine Studien zu Tislelizumab speziell bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. In den populationspharmakokinetischen Analysen von Tislelizumab wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Clearance von Tislelizumab zwischen Patienten mit leichter eingeschränkter Nierenfunktion (CLCr 60 bis 89 ml/min, n=1‘046), mittelgradiger eingeschränkter Nierenfunktion (CLCr 30 bis 59 ml/min, n=320) und Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLCr ≥90 ml/min, n=1‘223) festgestellt. Leichte und mittelgradige eingeschränkte Nierenfunktion hatten keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Tevimbra (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Basierend auf der begrenzten Anzahl von Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (n = 5) ist die Wirkung einer schweren Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Tislelizumab nicht bekannt.
Ältere Patienten
Von den 2‘596 Patienten, die Tevimbra erhielten, waren 1‘750 Patienten (67,4 %) <65 Jahre und 846 (32,6 %) Patienten ≥65 Jahre alt (737 Patienten zwischen 65 und 75 Jahren und 109 (4,2 %) Patienten >75 Jahre).
Von den 256 Patienten mit einem ESCC, die im Rahmen der klinischen Studie mit Tevimbra behandelt wurden, waren 99 (38,7 %) 65 Jahre und älter.
Von den 983 Patienten mit einem NSCLC, die im Rahmen der klinischen Studie mit Tevimbra behandelt wurden, waren 310 (31,5 %) 65 Jahre und älter.
Auf der Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse und der Expositions-Wirkungs-Analyse wurden keine klinisch relevanten Unterschiede im Hinblick auf die PK oder die Sicherheit bzw. Wirksamkeit von Tevimbra bei Patienten im Alter von <65 Jahren, bei Patienten im Alter von 65 bis 75 Jahren bei und bei Patienten im Alter >75 Jahren beobachtet (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Präklinische Daten
In Toxizitätsstudien mit wiederholter intravenöser Verabreichung von Tislelizumab an Affen (3, 10, 30 oder 60 mg/kg alle 2 Wochen über 13 Wochen (7 Verabreichungen)) wurden bei Dosen bis zu 30 mg/kg alle 2 Wochen keine offensichtliche behandlungsbedingte Toxizität und keine histopathologischen Veränderungen beobachtet, was dem 4- bis 8-fachen der Exposition beim Menschen mit der klinischen Dosis von 200 mg entspricht. Die 60 mg/kg-Dosis wurde von weiblichen Affen aufgrund von Immunogenität nicht vertragen.
Mit Tislelizumab wurden keine Studien zur Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität oder zur Fertilität bei Tieren durchgeführt. In den Studien zur generellen Toxizität waren viele der Affen nicht geschlechtsreif, sodass keine eindeutigen Schlussfolgerungen hinsichtlich der Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane gezogen werden können.
Es wurden keine Studien zur Untersuchung des karzinogenen oder genotoxischen Potenzials von
Tislelizumab durchgeführt.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln ausser Natriumchlorid gemischt werden, welches zur Herstellung der verdünnten Lösung verwendet wird.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Die verdünnte Infusionszubereitung ist nicht konserviert. Es wird empfohlen, die Lösung unmittelbar nach der Entnahme aus dem Kühlschrank zuzubereiten. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 - 8°C betragen. Die 24 Stunden umfassen die Lagerung der verdünnten Lösung unter Kühlung (2 bis 8°C) für höchstens 20 Stunden, die Zeit, die für die Rückkehr zur Raumtemperatur (25°C und darunter) erforderlich ist, sowie die Zeit, um die Infusion innerhalb von 4 Stunden abzuschliessen.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
Nicht einfrieren.
Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Die verdünnte Infusionslösung muss von einer medizinischen Fachkraft unter Anwendung aseptischer Techniken hergestellt werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist gemäss den örtlichen Vorschriften zu entsorgen.
Vorbereitung der Infusionslösung
·Für jede Dosis werden zwei Durchstechflaschen mit Tevimbra benötigt. Nehmen Sie die Durchstechflaschen aus dem Kühlschrank und achten Sie darauf, sie nicht zu schütteln.
·Vor der Verabreichung muss jede Durchstechflasche visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden. Bei dem Konzentrat handelt es sich um eine klare bis leicht opalisierende, farblose bis leicht gelbliche Lösung. Verwenden Sie die Durchstechflasche nicht, wenn die Lösung trüb ist oder sichtbare Partikel oder Verfärbungen zu beobachten sind.
·Schwenken Sie die Durchstechflaschen vorsichtig, ohne sie zu schütteln. Entnehmen Sie die Lösung aus den beiden Fläschchen (insgesamt 200 mg in 20 ml) und füllen Sie sie in einen intravenösen Infusionsbeutel mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %), um eine verdünnte Lösung mit einer Endkonzentration von 1 bis 5 mg/ml herzustellen. Mischen Sie die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Schwenken, um Schaumbildung oder eine übermässige Scherung der Lösung zu vermeiden.
Art der Anwendung
·Wenden Sie die verdünnte Tislelizumab-Lösung als intravenöse Infusion über eine intravenöse Infusionsleitung mit einem sterilen, nicht-pyrogenen, schwach proteinbindenden 0,2-Mikron- oder 0,22-Mikron-Inline- oder Zusatzfilter mit einer Oberfläche von etwa 10 cm2 an.
·Die erste Infusion sollte über 60 Minuten angewendet werden. Bei guter Verträglichkeit können die nachfolgenden Infusionen über 30 Minuten angewendet werden.
·Andere Arzneimittel sollten nicht gleichzeitig über dieselbe Infusionsleitung verabreicht werden.
·Tislelizumab darf nicht als intravenöse Push- oder einmalige Bolusinjektion angewendet werden.
·Die verdünnte Lösung darf nicht eingefroren werden.
·Die Infusionsleitung muss am Ende der Infusion gespült werden.
Tevimbra ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist gemäss den örtlichen Vorschriften zu entsorgen.
Zulassungsnummer
68960 (Swissmedic)
Packungen
Durchstechflasche mit 100 mg/10 mL Tislelizumab-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat). [A]
Zulassungsinhaberin
BeiGene Switzerland GmbH, Aeschengraben 27, 4051 Basel
Stand der Information
November 2024