AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

OMVOH^®

Eli Lilly (Suisse) SA

Composizione

Principi attivi

Mirikizumab (anticorpo monoclonal prodotto da cellule ovariche di criceto cinese [Chinese Hamster Ovary, CHO]).

Sostanze ausiliarie

Sodio citrato diidrato, acido citrico, sodio cloruro, polisorbato 80, acqua per iniezioni q.s. ad solutionem pro 1 ml.

Contenuto di sodio: 4mg/ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Omvoh 300 mg soluzione da diluire per infusione

Ogni fiala contiene 300 mg di mirikizumab in 15 ml (20 mg/ml)

Omvoh 100 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

Ogni siringa preriempita contiene 100 mg di mirikizumab in 1 ml (100 mg/ml)

Omvoh 100 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

Ogni penna preriempita contiene 100 mg di mirikizumab in 1 ml (100 mg/ml)

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Omvoh è indicato per il trattamento della colite ulcerosa attiva da moderata a grave in pazienti adulti con risposta inadeguata, perdita di risposta, controindicazione o intolleranza alle terapie convenzionali o alla terapia biologica (vedere «Proprietà/Effetti»).

Posologia/Impiego

Questo farmaco è destinato all'uso sotto la responsabilità e la supervisione di un medico specializato con esperienza nella diagnosi e nel trattamento della colite ulcerosa.

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati a ogni trattamento.

Il dosaggio raccomandato di mirikizumab è composto da 2 parti:

Inizio del trattamento

La dose di induzione è di 300 mg infusi per via endovenosa nell'arco di almeno 30 minuti alle settimane 0, 4 e 8.

Trattamento di mantenimento

Dose di mantenimento con Omvoh 100 mg soluzione iniettabile in siringa o penna preriempita: 200 mg per iniezione sottocutanea ogni 4 settimane a partire dalla settimana 12, dopo la fine della dose di induzione.

Una dose di mantenimento completa consiste in due siringhe preriempite da 100 mg o due penne preriempite da 100 mg.

Dopo una formazione alla tecnica di iniezione sottocutanea, i pazienti adulti possono autoiniettarsi Omvoh.

Durata del trattamento

I pazienti devono essere valutati dopo 12 settimane di terapia di induzione prima di passare alla terapia di mantenimento, se la risposta terapeutica è adeguata. Se i pazienti che ricevono la dose di induzione non mostrano una risposta adeguata alla settimana 12, si può considerare di continuare il trattamento con mirikizumab 300 mg per infusione endovenosa alle settimane 12, 16 e 20 (trattamento di induzione prolungato). Se si ottiene un beneficio terapeutico con il trattamento aggiuntivo per via endovenosa, i pazienti possono iniziare a somministrare dosi sottocutanee di mantenimento di mirikizumab (200 mg) ogni 4 settimane a partire dalla settimana 24. Si deve interrompere mirikizumab nei pazienti che non mostrano alcuna evidenza di beneficio terapeutico dalla terapia di induzione prolungata alla settimana 24.

I pazienti che perdono la risposta terapeutica durante la terapia di mantenimento possono ricevere mirikizumab 300 mg per infusione endovenosa ogni 4 settimane per un totale di 3 dosi. Se si ottiene un beneficio clinico con questo trattamento aggiuntivo per via endovenosa, il trattamento può essere ripreso con mirikizumab per via sottocutanea ogni 4 settimane, altrimenti interrompere mirikizumab.

Istruzioni particolari per il dosaggio

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Omvoh non è stato studiato in questa popolazione di pazienti. Non è possibile fornire raccomandazioni sul dosaggio.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Omvoh non è stato studiato in questa popolazione di pazienti. Non è possibile fornire raccomandazioni sul dosaggio.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.

I dati nei pazienti di età ≥75 anni sono limitati.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Omvoh nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra i 2 e i 18 anni non sono state studiate.

Non è giustificato l'uso di Omvoh nei bambini di età inferiore ai 2 anni nell'indicazione della colite ulcerosa.

Metodo di somministrazione

Omvoh 300 mg soluzione da diluire per infusione deve essere utilizzato solo per dosi endovenose. Il tempo di applicazione deve essere di almeno 30 minuti. Per le istruzioni su come diluire il medicamento prima dell'uso, vedere «Altre indicazioni / Indicazioni per la manipolazione».

Omvoh 100 mg soluzione iniettabile in siringa o penna preriempita deve essere utilizzato solo per dosi sottocutanee di mantenimento. I siti di iniezione includono l'addome, la coscia e la parte posteriore del braccio. Chiedere ai pazienti di scegliere un sito di iniezione diverso per ogni iniezione. Ad esempio, se la prima iniezione è stata effettuata nella parete addominale, la seconda iniezione - per completare la dose - deve essere effettuata in una zona diversa dell'addome.

Se una dose è stata dimenticata, si deve chiedere al paziente di iniettarla il prima possibile. Continuare allora a usare il farmaco ogni 4 settimane.

Controindicazioni

Ipersensibilità grave al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Infezione attiva clinicamente rilevante (ad es. tubercolosi attiva, vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Avvertenze e misure precauzionali

Reazioni di ipersensibilità

Con mirikizumab possono verificarsi gravi reazioni di ipersensibilità, compresa l'anafilassi. In caso di reazioni di ipersensibilità gravi, mirikizumab deve essere interrotto immediatamente e deve essere istituito un trattamento appropriato.

Infezioni

Mirikizumab aumenta il rischio di infezioni. Mirikizumab non deve essere somministrato a pazienti con infezioni attive clinicamente significative. Nei pazienti con infezioni croniche o con un'anamnesi di infezioni ricorrenti, i benefici e i rischi del trattamento devono essere valutati prima di iniziare mirikizumab. I pazienti devono essere avvisati di rivolgersi al medico se sviluppano segni o sintomi di infezione. Se si sviluppa un'infezione grave, i pazienti devono essere monitorati attentamente e mirikizumab deve essere interrotto fino alla risoluzione dell'infezione. Negli studi sulla colite ulcerosa, nei partecipanti trattati con mirikizumab si sono verificati 4 decessi correlati all'infezione da COVID. Negli studi clinici con mirikizumab sono state segnalate infezioni opportunistiche.

I pazienti devono essere sottoposti a screening per l'infezione da tubercolosi prima di iniziare la terapia. Mirikizumab non deve essere somministrato a pazienti con tubercolosi attiva. Nei pazienti con tubercolosi latente, il trattamento antitubercolare deve essere iniziato prima di iniziare mirikizumab. Il trattamento antitubercolare prima della somministrazione di mirikizumab deve essere preso in considerazione anche nei pazienti con una storia di tubercolosi latente o attiva per i quali non è stato confermato un trattamento adeguato. I pazienti che ricevono mirikizumab devono essere attentamente monitorati per verificare la presenza di sintomi di tubercolosi attiva durante e dopo il trattamento.

Elevazioni degli enzimi epatici

Nei pazienti trattati con mirikizumab sono stati segnalati aumenti delle aminotransferasi. Gli enzimi epatici devono essere valutati come indicato clinicamente. Se si osservano aumenti dell'alanina aminotransferasi (ALT) o dell'aspart aminotransferasi (AST) e si sospetta un danno epatico indotto dal farmaco, mirikizumab deve essere interrotto fino a l'esclusione di questa diagnosi.

Vaccinazioni

Prima di iniziare il trattamento con mirikizumab, è necessario effettuare tutte le vaccinazioni appropriate in base alle raccomandazioni di vaccinazione in vigore. I vaccini vivi (ad esempio la vaccinazione contro la febbre gialla) devono essere evitati nei pazienti trattati con mirikizumab. Non sono disponibili dati sulla risposta a vaccini vivi o non vivi, compresi i vaccini COVID-19.

Tumori maligni

Il rischio di tumori maligni è aumentato nei pazienti con colite ulcerosa. I medicamenti immunomodulatori possono aumentare il rischio di tumori maligni.

Negli studi clinici di induzione terapeutica nella colite ulcerosa, controllati con placebo, nessun paziente trattato con placebo ha sviluppato un tumore maligno (senza carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose), e il tasso di incidenza è stato di 0.9 per 100 anni di osservazione nei pazienti trattati con mirikizumab. Non è stato segnalato nessun caso di cancro della pelle non melanocitico (carcinoma basocellullare e carcinoma a cellule squamose) nei pazienti trattati con placebo o mirikizumab.

Nella fase randomizzata e controllata con placebo di svezzamento-mantenimento degli studi clinici sulla colite ulcerosa, nessun paziente trattato con placebo ha sviluppato un tumore maligno (senza carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose), e il tasso di incidenza di tumori maligni (senza carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) è stato di 0.3 per 100 anni di osservazione nei pazienti trattati con mirikizumab. Il tasso di incidenza di cancro della pelle non melanocitico (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) è stato di 0.8 per 100 anni di osservazione nei pazienti trattati con placebo dopo l'induzione di mirikizumab, e non sono stati riportati eventi nei pazienti trattati con mirikizumab ne durante la fase di induzione o ne durante la fase di mantenimento.

Tra tutti i pazienti trattati con mirikizumab negli studi clinici di Fase 3 sulla colite ulcerosa, il tasso di incidenza di tumori maligni (senza carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) è stato di 0.5 per 100 anni di osservazione e il tasso di incidenza di cancro della pelle non melanocitico (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) è stato di 0.2 per 100 anni di osservazione.

Informazioni complementari

Omvoh 300 mg soluzione da diluire per infusione

Questo medicinale contiene 60 mg di sodio per dose da 300 mg, pari al 3% dell'apporto dietetico massimo giornaliero raccomandato dall'OMS di 2 g di sodio per adulto.

Omvoh 100 mg soluzione iniettabile in siringa/penna preriempita

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 200 mg di dose, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Negli studi sulla colite ulcerosa, l'uso concomitante di corticosteroidi o immunomodulatori orali non ha influito sulla sicurezza di mirikizumab.

Le analisi dei dati farmacocinetici di popolazione indicano che la clearance di mirikizumab non è influenzata dall'uso concomitante di 5-ASA (acido 5-aminosalicilico), corticosteroidi o immunomodulatori orali (azatioprina, mercaptopurina, tioguanina e metotrexato) in pazienti con colite ulcerosa.

Non sono stati eseguiti studi di interazione in pazienti con colite ulcerosa alla dose raccomandata. Sulla base di uno studio clinico di interazione farmacologica, dosi multiple sottocutanee di 250 mg di mirikizumab ogni 4 settimane non hanno determinato variazioni nell'esposizione ai substrati di CYP3A, CYP2C9, CYP2D6, CYP2C19 o CYP1A2 in pazienti con psoriasi a placche da moderata a grave.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 10 settimane dopo il trattamento.

Gravidanza

I dati sull'uso di mirikizumab in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti nocivi diretti o indiretti legati alla tossicità riproduttiva (vedere «Dati preclinici»). Come misura precauzionale, l'uso di Omvoh deve essere evitato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se mirikizumab sia escreto nel latte materno umano. Non si può escludere un rischio per il neonato/bambino. Si deve decidere se interrompere l'allattamento o rinunciare al trattamento con Omvoh. Si deve tenere conto sia del beneficio dell'allattamento per il bambino che del beneficio del trattamento per la donna.

Fertilità

L'effetto di mirikizumab sulla fertilità umana non è stato valutato. Non sono stati eseguiti studi specifici sulla fertilità degli animali. In uno studio di tossicità a dosi ripetute, non sono stati osservati effetti sul peso degli organi o sull'istopatologia nel sistema riproduttivo maschile o femminile di scimmie cynomolgus sessualmente mature.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi corrispondenti.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati durante il periodo di trattamento di 52 settimane sono stati infezioni del tratto respiratorio superiore (più comunemente rinofaringite), artralgie, reazioni al sito di iniezione della somministrazione sottocutanea, cefalea e rash.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA. All'interno di ciascuna classe sistemica organica, gli effetti indesiderati sono elencati per frequenza, a partire dalla più frequente. All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. Inoltre, la categoria di frequenza corrispondente per ogni effetto indesiderato si basa sulle seguenti definizioni di frequenza: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000). «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni

Comune: infezione del tratto respiratorio superiore, rinofaringite, sinusite, infezione delle vie urinarie, micosi vulvovaginale, infezione da herpes zoster, rinite

Non comune: infezione da herpes simplex

Disturbi del sistema immunitario

Occasionale: reazione di ipersensibilità correlata all'infusione, ipersensibilità

Frequenza non nota: anafilassi

Disturbi psichiatrici

Non comune: depressione

Disturbi del sistema nervoso

Comune: cefalea, emicrania, ipoestesia

Non comune: vertigine

Patologie dell'occhio

Non comune: occhi secchi

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse, dolori all'orofaringe

Non comune: congestione nasale

Patologie gastrointestinali

Comune: reflusso gastroesofageo

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea

Non comune: dermatite da contatto

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgie

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: reazioni nel sito di iniezione^a

Patologie vascolari

Comune: ipertensione

Esami diagnostici

Non comune: aumento dell'alanina aminotransferasi, aumento dell'aspartato aminotransferasi.

^a. Segnalato nello studio di mantenimento con mirikizumab.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Reazioni di ipersensibilità correlate all'infusione

Durante le prime 12 settimane (LUCENT-1), tutte le reazioni di ipersensibilità correlate all'infusione sono state segnalate come non gravi, 4 (0.4%) nei pazienti trattati con mirikizumab rispetto a 1 (0.3%) paziente nel gruppo placebo.

Reazioni nel sito di iniezione (LUCENT-2, settimane 12-52)

Reazioni nel sito di iniezione sono state riportate nell'8.7% dei pazienti trattati con mirikizumab rispetto al 4.2% dei pazienti trattati con placebo. Gli eventi più comuni sono stati dolore al sito di iniezione (4.4% mirikizumab; 3.1% placebo), reazione al sito di iniezione (2.6% mirikizumab; 0.5% placebo) ed eritema al sito di iniezione (2.1% mirikizumab; 1.0% placebo). Questi sintomi sono stati riportati come non gravi, lievi e transitori.

Aumento degli enzimi epatici

Durante le prime 12 settimane (LUCENT-1), sono stati segnalati aumenti delle ALT in 4 (0.4%) pazienti trattati con mirikizumab rispetto a 1 (0.3%) paziente trattato con placebo. Un aumento delle AST è stato riportato in 5 (0.5%) pazienti trattati con mirikizumab rispetto a 1 (0.3%) paziente trattato con placebo. Tutti questi eventi sono stati riportati come di intensità da lieve a moderata e non gravi.

In tutte le fasi del trattamento con mirikizumab nel programma di sviluppo clinico della colite ulcerosa (comprese le fasi di induzione e mantenimento controllate con placebo e in aperto), si sono verificati aumenti di ALT ≥3 x ULN (limite superiore della norma) (2.0%), ≥5 x ULN (0.7%) e ≥10 x ULN (0.2%) e di AST ≥3 x ULN (2.1%), ≥5 x ULN (1.1%) e ≥10 x ULN (0.1%) nei pazienti che ricevevano mirikizumab (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Questi aumenti si sono verificati con e senza aumento concomitante della bilirubina totale.

Immunogenicità

Come per tutte le proteine terapeutiche, esiste un potenziale di immunogenicità. La rilevazione della formazione di anticorpi dipende in larga misura dalla sensibilità e dalla specificità del test. In caso di trattamento per 12 mesi, fino al 23% dei pazienti trattati con mirikizumab ha sviluppato anticorpi contro il medicamento, principalmente positivi per l'attività neutralizzante e a basso titolo. Titoli di anticorpi più elevati in circa il 2% dei pazienti trattati con mirikizumab erano associati a concentrazioni sieriche di mirikizumab più basse e a una risposta clinica ridotta. Non è stata stabilita un'associazione tra anticorpi anti-mirikizumab ed eventi di ipersensibilità o correlati all'iniezione.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Negli studi clinici, mirikizumab è stato somministrato a dosi fino a 2400 mg per via endovenosa e fino a 500 mg per via sottocutanea senza tossicità dose-limitante. In caso di posologia eccessiva, il paziente deve essere monitorato per individuare i segni e i sintomi di effetti indesiderati e deve essere istituito tempestivamente un trattamento sintomatico appropriato.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L04AC24

Meccanismo d'azione

Mirikizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato IgG4 anti-interleuchina 23 (anti-IL-23) che si lega con elevata affinità e specificità alla subunità p19 della citochina umana IL-23 e ne inibisce l'interazione con il recettore IL-23. Non è stata osservata una reattività incrociata con altri membri della famiglia delle citochine IL-12 (si tratta di IL-12, IL-27 e IL-35).

L'IL-23 è un fattore importante nell'infiammazione della mucosa nella colite ulcerosa e influenza la differenziazione, l'espansione e la sopravvivenza dei sottotipi di cellule T e di cellule immunitarie innate, che sono una fonte di citochine pro-infiammatorie. La ricerca in modelli animali ha dimostrato che la delezione genetica o l'inibizione farmacologica di IL-23p19 può alleviare o prevenire l'infiammazione intestinale.

Farmacodinamica

Negli studi di fase 3 sulla colite ulcerosa sono stati misurati i biomarcatori dell'infiammazione. All'inizio del trattamento con somministrazione endovenosa ogni 4 settimane, mirikizumab ha ridotto significativamente i livelli di calprotectina fecale e di proteina C-reattiva dal basale alla 12a settimana.

Inoltre, la somministrazione sottocutanea di mirikizumab ogni 4 settimane come parte della terapia di mantenimento è stata associata a una riduzione significativa e persistente dei livelli di calprotectina fecale e di proteina C-reattiva fino alla 40a settimana.

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di mirikizumab sono state valutate in due studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, condotti su pazienti adulti con colite ulcerosa attiva da moderata a grave (LUCENT-1 e LUCENT-2). I pazienti inclusi dovevano avere una diagnosi confermata di colite ulcerosa da almeno 3 mesi e una malattia attiva da moderata a grave, definita come un punteggio Mayo modificato da 4 a 9, compreso un sottopunteggio endoscopico Mayo ≥2. I pazienti dovevano aver fallito (definito come perdita di risposta, risposta inadeguata o intolleranza) ai corticosteroidi o agli immunomodulatori (6-mercaptopurina, azatioprina) o ad almeno un agente biologico (antagonista del TNFα e/o vedolizumab) o a tofacitinib. I pazienti che avevano fallitocon 3 o più agenti biologici sono stati esclusi dagli studi, così come i pazienti che erano stati trattati precedentemente con ustekinumab o risankizumab.

LUCENT-1 era uno studio di induzione per via endovenosa per un massimo di 12 settimane di trattamento, seguito da uno studio randomizzato di svezzamento-mantenimento sottocutaneo per 40 settimane (LUCENT-2), corrispondenti a un massimo di 52 settimane di trattamento. L'età media dei pazienti era di 42.5 anni, il 53,.% dei quali presentava una malattia attiva grave con un punteggio Mayo modificato da 7 a 9.

I risultati di efficacia presentati per LUCENT-1 e LUCENT-2 si basano su una valutazione centralizzata dell'endoscopia e dell'istologia.

LUCENT-1 ha incluso 1162 pazienti nella popolazione di efficacia primaria. I pazienti sono stati randomizzati, con un rapporto di distribuzione del trattamento 3:1, a ricevere mirikizumab 300 mg per infusione endovenosa o placebo rispettivamente alla Settimana 0, alla Settimana 4 e alla Settimana 8. L'endpoint primario dello studio di induzione era la proporzione di partecipanti in remissione clinica [punteggio Mayo modificato (MMS) definito come: punteggio di frequenza evacuativa (FE) = 0 o 1 con una diminuzione ≥1 punto rispetto al basale e punteggio di sanguinamento rettale (SR) = 0 e punteggio endoscopico (SE) = 0 o 1 (esclusa la friabilità)] alla settimana 12.

I pazienti in questi studi possono aver ricevuto altre terapie concomitanti, tra cui aminosalicilati, immunomodulatori (azatioprina, mercaptopurina o metotrexato) o corticosteroidi orali (dosi giornaliere di prednisone fino a 20 mg o equivalenti). All'inizio dell'induzione, il 39.9% dei pazienti riceveva corticosteroidi orali, il 24.1% immunomodulatori e il 74.3% aminosalicilati.

Il trattamento convenzionale, esclusi i biologici e il tofacitinib (il 57.1% era naive ai biologici e al tofacitinib), ha fallito nel 57.9% dei pazienti. I biologici o il tofacitinib hanno fallito nel 41.2% dei pazienti. Il 36.3% dei pazienti aveva fallito almeno un precedente trattamento anti-TNF. Il tofacitinib ha fallito nel 3.4% dei pazienti. Il 23.5% dei pazienti ha avuto una risposta inadeguata a un biologico o a tofacitinib.

Alla settimana 12 dello studio LUCENT-1, una proporzione significativamente maggiore di pazienti nel braccio mirikizumab era in remissione clinica rispetto al braccio placebo (Tabella 1).

Tabella 1: Riassunto dei principali parametri di efficacia dello studio LUCENT-1 (settimana 12)

Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza

^*1. Remissione clinica in base al Modified Mayo Score (MMS) definito come segue: sottopunteggio della frequenza evacuativa (FE) = 0 o 1 con una diminuzione ≥1 punto rispetto al valore di inclusione e un sottopunteggio del sanguinamento rettale (SR) = 0 e un sottopunteggio endoscopico (ES) = 0 o 1 (esclusa la friabilità).

^*2. Risposta clinica basata sulla MMS, definita come: una diminuzione ≥2 punti della MMS e una diminuzione ≥30% rispetto al basale, e una diminuzione ≥1 punto del sottopunteggio SR rispetto al basale o un punteggio SR di 0 o 1.

^*3. Miglioramento endoscopico definito come: ES = 0 o 1 (esclusa la friabilità).

^*4. La remissione sintomatica è definita come: FE = 0 o FE = 1 con una riduzione ≥1 punto rispetto all'inclusione e SR = 0.

^*5. Il miglioramento della mucosa istoendoscopica è definito come il raggiungimento dei seguenti due punti:

1.Miglioramento istologico definito utilizzando il sistema di punteggio di Geboes con infiltrazione neutrofila <5% delle cripte, nessuna distruzione delle cripte e nessuna erosione, ulcerazione o tessuto di granulazione.

2.Miglioramento endoscopico definito come ES = 0 o 1 (esclusa la friabilità).

^a) Altri 5 pazienti con placebo e 15 con mirikizumab sono stati precedentemente sottoposti a terapia biologica o a inibitori di JAK, ma non hanno fallito.

^b) Perdita di risposta, risposta inadeguata o intolleranza.

^c) p < 0,001

^d) I risultati di mirikizumab nel sottogruppo di pazienti che hanno fallito più di un biologo o di un inibitore di JAK sono coerenti con i risultati della popolazione complessiva.

LUCENT-2 ha valutato 544 pazienti che hanno ottenuto una risposta clinica con mirikizumab nel LUCENT-1 alla settimana 12. I pazienti sono stati randomizzati con un rapporto di assegnazione del trattamento 2:1 per ricevere una terapia di mantenimento sottocutanea di 200 mg di mirikizumab o placebo ogni 4 settimane per 40 settimane (52 settimane dall'inizio della terapia di induzione). Per i pazienti che hanno ricevuto corticosteroidi durante LUCENT-1, all'ingresso in LUCENT-2 è stato richiesto di ridurre gradualmente dei corticosteroidi. Una percentuale significativamente maggiore di pazienti era in remissione clinica nel braccio mirikizumab rispetto al braccio placebo alla settimana 40 (vedere Tabella 2).

Tabella 2: Riassunto dei principali parametri di efficacia nello studio LUCENT-2 (settimana 40; 52 settimane dall'inizio del trattamento)

Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza

^*1. Vedere le note a piè di pagina della tabella 1

^*2. Percentuale di pazienti in remissione clinica alla 40a settimana tra i pazienti in remissione clinica alla 12a settimana, con remissione clinica definita da: sottopunteggio di frequenza evacuativa (EF) = 0 o EF = 1 con una diminuzione ≥1 punto per induzione e inclusione, sottopunteggio di sanguinamento rettale (RB) = 0 e sottopunteggio endoscopico (SE) = 0 o 1 (esclusa la friabilità).

^*3. Remissione senza corticosteroidi o chirurgia, definita come: remissione clinica alla settimana 40 e remissione sintomatica alla settimana 28, e nessun uso di corticosteroidi per ≥12 settimane prima della settimana 40.

^*4. Miglioramento endoscopico definito come: SE = 0 o 1 (esclusa la friabilità).

^*5. Remissione isto-endoscopica della mucosa, definita dal raggiungimento dei seguenti due punti:

1.Remissione istologica, definita come Geboes sub-score 0 per i gradi: 2b (neutrofili nella lamina propria), 3 (neutrofili nell'epitelio), 4 (distruzione delle cripte) e 5 (erosione o ulcerazione).

2.Punteggio endoscopico di Mayo 0 o 1 (esclusa la friabilità).

^a) Un ulteriore paziente con placebo e 8 ulteriori pazienti con mirikizumab erano stati precedentemente esposti a una terapia biologica o a un inibitore di JAK, ma non hanno fallito.

^b) Perdita di risposta, risposta inadeguata o intolleranza.

^c) p<0,001

^d) I risultati di mirikizumab nel sottogruppo di pazienti che hanno fallito più di un biologo o di un inibitore di JAK sono coerenti con i risultati della popolazione complessiva.

L'effetto di mirikizumab sugli endpoint sintomatici, endoscopici e istologici è stato osservato sia nel trattamento di induzione che in quello di mantenimento, nei pazienti che avevano fallito la terapia convenzionale ma erano sensibili alla terapia con agenti biologici o JAK inibitori e nei pazienti che avevano fallito almeno una o più terapie con agenti biologici o JAK inibitori. Alla settimana 12, il 50.2% dei pazienti con una risposta inadeguata alla terapia con biologici o JAK inibitori ha ottenuto una risposta clinica con mirikizumab e il 45.9% dei pazienti randomizzati alla terapia di mantenimento con mirikizumab è risultato in remissione clinica alla settimana 40.

Il profilo di efficacia e sicurezza di mirikizumab ha mostrato risultati coerenti in tutti i sottogruppi basati su età, sesso, peso corporeo, la gravità dell'attività della malattia al basale e regione.

Alla settimana 40, una percentuale maggiore di pazienti ha avuto una risposta clinica (definita come una diminuzione dell'MMS ≥2 punti e una diminuzione ≥30% dal basale, e una diminuzione ≥1 punto nel sottopunteggio SR dal basale o un punteggio SR di 0 o 1) nel gruppo responder a mirikizumab randomizzato con mirikizumab (80%) rispetto al gruppo responder a mirikizumab randomizzato con placebo (49%).

Rispondenti alla terapia di induzione prolungata con mirikizumab alla settimana 24 (LUCENT-2)

I pazienti trattati con mirikizumab senza risposta alla settimana 12 in LUCENT-1 erano eleggibili per ricevere una dose di induzione estesa in aperto (300 mg di mirikizumab IV alle settimane 0, 4 e 8) in LUCENT-2. Di questi 272 pazienti, 146 (53.7%) hanno ottenuto una risposta clinica alla settimana 12 (24 settimane dopo la prima dose di induzione) e 31 (11.4%) hanno ottenuto una remissione clinica. 144 pazienti hanno poi ricevuto un trattamento di mantenimento con mirikizumab 200 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane; la maggior parte di questi pazienti (72.2%) ha mantenuto una risposta clinica e il 36.1% ha raggiunto una remissione clinica alla settimana 40.

Recupero dell'efficacia dopo la perdita della risposta alla terapia di mantenimento con mirikizumab (LUCENT-2)

I pazienti (5.2%, n=19) che hanno manifestato una perdita di risposta sintomatica confermata endoscopicamente tra le settimane 12 e 28 dello studio di mantenimento LUCENT-2 con mirikizumab hanno ricevuto 3 dosi aggiuntive di 300 mg di mirikizumab per via endovenosa ogni 4 settimane in aperto (definite dosi di salvataggio). Dopo 12 settimane di terapia di salvataggio, il 63.2% (n=12) di questi pazienti ha ottenuto una risposta sintomatica e il 36.8% (n=7) una remissione sintomatica.

Normalizzazione endoscopica alla settimana 40

La normalizzazione dell'aspetto della mucosa endoscopica è stata definita come un subscore endoscopico Mayo pari a 0. Alla settimana 40 di LUCENT-2, la normalizzazione endoscopica è stata raggiunta in 81/365 (22.2%) dei pazienti trattati con mirikizumab e in 24/179 (13.4%) dei pazienti nel braccio placebo (p=0.026, molteplicità non vera).

Qualità di vita correlata alla salute

La qualità di vita correlata alla salute è stata valutata utilizzando il questionario sulle malattie infiammatorie intestinali (IBDQ).

Alla settimana 12 di LUCENT-1, i pazienti che hanno ricevuto mirikizumab hanno mostrato miglioramenti clinici significativamente maggiori nel punteggio totale dell'Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) (p ≤0.001) rispetto al placebo. La risposta IBDQ è stata definita come un miglioramento di almeno 16 punti rispetto al punteggio IBDQ al basale e la remissione IBDQ è stata definita come un punteggio di almeno 170. Il 57.5% dei pazienti trattati con mirikizumab ha raggiunto la remissione IBDQ rispetto al 39,8% dei pazienti trattati con placebo (p<0,001) e il 72.7% dei pazienti trattati con mirikizumab ha raggiunto la risposta IBDQ rispetto al 55.8% dei pazienti trattati con placebo. Alla settimana 40 di LUCENT 2, il 72.3% dei pazienti trattati con mirikizumab ha mantenuto la remissione dell'IBDQ rispetto al 43.0% dei pazienti trattati con placebo e il 79.2% dei pazienti trattati con mirikizumab ha ottenuto una risposta dell'IBDQ rispetto al 49.2% dei pazienti trattati con placebo.

Farmacocinetica

Mirikizumab presenta una farmacocinetica tipica di un anticorpo monoclonale IgG4. Non c'è stato accumulo apparente delle concentrazioni sieriche di mirikizumab nel tempo quando è stato somministrato per via sottocutanea ogni 4 settimane.

La C_max media (coefficiente di variazione [CV%]) e l'area sotto la curva (area under the curve, AUC) media (CV%) dopo la terapia di induzione (300 mg ogni 4 settimane per infusione endovenosa), in pazienti con colite ulcerosa sono state di 99.7 (22.7) µg/ml o 538 (34.4) µg*giorno/ml. Dopo la somministrazione di mantenimento (200 mg ogni 4 settimane per iniezione sottocutanea), la C_max media (CV%) e l'AUC media (CV%) erano rispettivamente di 10,1 (52.1) µg/mL e 160 (57.6) µg*giorno/mL.

Assorbimento

In seguito alla somministrazione sottocutanea di mirikizumab, le concentrazioni sieriche di picco sono state raggiunte da 2 a 3 giorni dopo la somministrazione, con una biodisponibilità assoluta stimata del 44%.

Il sito di iniezione (addome, braccio, coscia) non ha avuto effetti significativi sull'assorbimento di mirikizumab.

Distribuzione

Il volume totale medio di distribuzione è stato di 4.83 litri.

Metabolismo

Mirikizumab è un anticorpo monoclonale IgG4 umanizzato e si prevede che venga metabolizzato in piccoli peptidi e amminoacidi attraverso vie cataboliche come le IgG endogene.

Eliminazione

Nell'analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance apparente media è stata di 0.0229 L/h e l'emivita di eliminazione media è stata di circa 9.3 giorni nei pazienti con colite ulcerosa.

Linearità/non linearità

Mirikizumab ha mostrato una farmacocinetica lineare con un aumento dose-dipendente dell'esposizione su un intervallo di dosi da 5 a 2400 mg somministrati come infusione endovenosa o su un intervallo di dosi da 120 a 400 mg somministrati come iniezione sottocutanea in pazienti con colite ulcerosa o in volontari sani.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Nelle analisi farmacocinetiche di popolazione, l'età (18-79 anni), il sesso (60.9% maschi), il peso (34-152 kg) o la razza/etnia (caucasica o asiatica) non hanno avuto un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di mirikizumab.

Disturbi della funzionalità epatica e renale

Non sono stati effettuati studi specifici clinici farmacologici per valutare gli effetti di una compromissione renale e epatica sulla farmacocinetica di mirikizumab. Nelle valutazioni farmacocinetiche di popolazione, la clearance della creatinina (range da 36.2 a 291 ml/min) o la bilirubina totale (range da 1.5 a 29 μmol/l) non hanno avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di mirikizumab.

Dati preclinici

I dati non clinici provenienti da studi di tossicità a dose ripetuta, farmacologia di sicurezza o tossicità riproduttiva e dello sviluppo nelle scimmie cynomolgus non hanno rivelato alcun rischio particolare per l'uomo.

Non sono stati condotti studi non clinici per valutare il potenziale genotossico o cancerogeno di mirikizumab.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Fiala: poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali. Omvoh deve essere diluito solo con sodio cloruro 0.9% per iniezione o glucosio 5% per iniezione. Omvoh non deve essere somministrato con altri medicinali attraverso la stessa via venosa.

Siringa preriempita e penna preriempita: poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8°C).

Non congelare. Omvoh non deve essere utilizzato se è stato congelato.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservazione temporanea della soluzione diluita per infusione:

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione diluita deve essere utilizzata immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente, la durata e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e di norma non devono superare le 24 ore a 2-8°C, a meno che la ricostituzione/diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

La stabilità chimico-fisica in uso dopo la diluizione con una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0.9%) è stata dimostrata per 96 ore a una temperatura compresa tra 2°C e 8°C e per 10 ore a temperature fino a 25°C.

La stabilità chimica e fisica dopo la diluizione con glucosio al 5% è stata dimostrata per 48 ore a una temperatura compresa tra 2°C e 8°C e per 5 ore a temperature fino a 25°C.

Non congelare la soluzione diluita nel contenitore per infusione preparato.

Conservazione temporanea della siringa preriempita e della penna preriempita:

La siringa preriempita e la penna preriempita Omvoh possono essere conservate senza refrigerazione per un massimo di 2 settimane a una temperatura massima di 30°C. Una volta tolta dal frigorifero e conservata fino a 30°C, deve essere gettata dopo 14 giorni o entro la data di scadenza stampata sulla scatola, a seconda di quale sia la prima, anche se viene rimessa in frigorifero.

Tenere fuori dalla portata dei bambini

Indicazioni per la manipolazione

Non agitare.

Omvoh è una soluzione sterile, priva di conservanti, limpida, da incolore a leggermente gialla. Non utilizzare se compaiono particelle o se la soluzione è torbida e/o sensibilmente marrone.

La fiala, la siringa preriempita e la penna preriempita sono per uso singolo.

Le istruzioni per l'uso della siringa preriempita o della penna preriempita contenute nell'informazione destinata ai pazienti devono essere seguite attentamente.

Omvoh 300 mg soluzione da diluire per infusione: diluizione per la preparazione dell'infusione endovenosa e somministrazione:

1.Ogni fiala è per uso singolo.

2.Utilizzare una tecnica asettica durante la preparazione della soluzione per infusione per garantire la sterilità della soluzione preparata.

3.Controllare il contenuto delle fiale. La soluzione deve essere limpida, da incolore a leggermente gialla, senza particelle visibili.

4.Prelevare 15 ml dalla fiala di mirikizumab (300 mg) con un ago di dimensioni adeguate (si consiglia un calibro 18-21) e trasferire la soluzione nel contenitore per infusione. Mirikizumab deve essere diluito solo in contenitori per infusione (50-250 ml) contenenti O cloruro di sodio allo 0.9% O glucosio al 5% per iniezione. Non diluire la soluzione per infusione con altre soluzioni e non somministrarla con altri elettroliti o farmaci.

5.Ruotare delicatamente il contenitore per infusione per mescolare il contenuto. Non agitare il contenitore preparato.

6.Collegare il contenitore preparato a un set per flebo e innescarlo. Il tempo di infusione è di almeno 30 minuti.

7.Per garantire la somministrazione completa della dose dopo l'infusione, il set di infusione deve essere risciacquato con una soluzione per iniezione di cloruro di sodio allo 0.9% o di glucosio al 5%. Il liquido di risciacquo deve essere infuso alla stessa velocità utilizzata in precedenza per la somministrazione di Omvoh. Il tempo necessario per sciacquare la soluzione di Omvoh dal set di infusione si aggiunge al tempo di infusione di almeno 30 minuti.

Numero dell'omologazione

68950, 68951, 68952 (Swissmedic)

Confezioni

Omvoh 300 mg soluzione da diluire per infusione: 1 (B)

Omvoh 100 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita: 2 (B)

Omvoh 100 mg soluzione iniettabile in penna preriempita: 2 (B)

Titolare dell’omologazione

Eli Lilly (Suisse) SA, 1214 Vernier/GE

Stato dell'informazione

Novembre 2023