AIPS - Recherche individuelle

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique « Effets indésirables » pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

OMVOH^®

Eli Lilly (Suisse) SA

Composition

Principes actifs

Mirikizumab (anticorps monoclonal produit par des cellules ovariennes d'hamster chinois [CHO]).

Excipients

Citrate de sodium dihydraté, acide citrique, chlorure de sodium, polysorbate 80, eau pour préparations injectables q.s. ad solutionem pro 1 ml.

Quantité totale de sodium: 4 mg/ml.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Omvoh 300 mg solution à diluer pour perfusion

Chaque flacon contient 300 mg de mirikizumab dans 15 ml (20 mg/ml)

Omvoh 100 mg solution injectable en seringue préremplie

Chaque seringue préremplie contient 100 mg de mirikizumab dans 1 ml (100 mg/ml)

Omvoh 100 mg solution injectable en stylo prérempli

Chaque stylo prérempli contient 100 mg de mirikizumab dans 1 ml (100 mg/ml)

Indications/Possibilités d’emploi

Omvoh est indiqué dans le traitement de la colite ulcéreuse active modérée à sévère chez les patients adultes présentant une réponse insuffisante, une perte de réponse, une contre-indication ou une intolérance à un traitement conventionnel ou à un traitement biologique (voir «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Ce médicament est destiné à être utilisé sous la responsabilité et la surveillance d'un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la colite ulcéreuse.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Le schéma posologique recommandé du mirikizumab comporte 2 parties:

Instauration du traitement

La dose d'induction est de 300 mg en perfusion intraveineuse pendant au moins 30 minutes aux semaines 0, 4 et 8.

Traitement d'entretien

Dose d'entretien avec Omvoh 100mg solution injectable en seringue préremplie ou en stylo prérempli: 200 mg en injection sous-cutanée toutes les 4 semaines à partir de la semaine 12, après la fin de la dose d'induction.

Une dose d'entretien complète consiste en deux seringues préremplies de 100 mg ou deux stylos préremplis de 100 mg.

Après une formation à la technique d'injection sous-cutanée, les patients adultes peuvent s'auto-injecter Omvoh.

Durée du traitement

Les patients doivent être évalués après 12 semaines de traitement d'induction avant de passer au traitement d'entretien en cas de réponse thérapeutique adéquate. Si les patients recevant la dose d'induction ne présentent pas de réponse adéquate à la semaine 12, envisager de poursuivre le traitement avec 300 mg de mirikizumab en perfusion intraveineuse aux semaines 12, 16 et 20 (traitement d'induction prolongé). Si un bénéfice thérapeutique est obtenu avec le traitement intraveineux supplémentaire, les patients peuvent commencer les doses d'entretien sous-cutanées de mirikizumab (200 mg) toutes les 4 semaines à partir de la semaine 24. Le mirikizumab doit être interrompu chez les patients qui ne présentent aucun signe de bénéfice thérapeutique du traitement d'induction prolongé à la semaine 24.

Les patients qui perdent leur réponse thérapeutique pendant le traitement d'entretien peuvent recevoir 300 mg de mirikizumab en perfusion intraveineuse toutes les 4 semaines pour un total de 3 doses. Si un bénéfice clinique est obtenu avec ce traitement intraveineux supplémentaire, le traitement peut être repris avec du mirikizumab sous-cutané toutes les 4 semaines, sinon, interrompre le traitement par mirikizumab.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Omvoh n'a pas été étudié dans cette population de patients. Aucune recommandation posologique ne peut être donnée.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Omvoh n'a pas été étudié dans cette population de patients. Aucune recommandation posologique ne peut être donnée.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Les données chez les patients âgés de ≥75 ans sont limitées.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Omvoh chez les enfants et les adolescents de 2 ans jusqu'à moins de 18 ans n'ont pas été étudiées.

Il n'y a pas d'utilisation justifiée de Omvoh chez l'enfant de moins de 2 ans dans l'indication de colite ulcéreuse.

Mode d'administration

Omvoh 300 mg solution à diluer pour perfusion doit être utilisé uniquement pour des doses intraveineuses. L'application doit durer au moins 30 minutes. Pour les instructions sur la manière de diluer le médicament avant utilisation, voir « Remarques particulières / Remarque concernant la manipulation ».

Omvoh 100 mg solution injectable en seringue préremplie ou en stylo prérempli est à utiliser uniquement pour les doses d'entretien sous-cutanées. Les sites d'injection comprennent la paroi de l'abdomen, la cuisse et l'arrière du bras. Demandez aux patients de choisir un site d'injection différent pour chaque injection. Par exemple, si la première injection a eu lieu dans la paroi abdominale, la deuxième injection - pour compléter la dose - doit être administrée dans une zone différente de l'abdomen.

En cas d'oubli d'une dose, il faut demander au patient de l'injecter dès que possible. Continuer à utiliser toutes les 4 semaines par la suite.

Contre-indications

Hypersensibilité sévère à la substance active ou à l'un des excipients, selon la composition.

Infection active cliniquement pertinente (par exemple, tuberculose active, voir « Mises en garde et précautions »).

Mises en garde et précautions

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité graves, y compris anaphylaxie, peuvent survenir avec le mirikizumab. En cas de réaction d'hypersensibilité grave, le mirikizumab doit être arrêté immédiatement et un traitement approprié doit être instauré.

Infections

Le mirikizumab augmente le risque d'infections. Le mirikizumab ne doit pas être administré aux patients présentant une infection active cliniquement significative. Chez les patients présentant une infection chronique ou des antécédents d'infections récurrentes, les bénéfices et les risques du traitement doivent être pesés avant de commencer à utiliser le mirikizumab. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin s'ils présentent des signes ou des symptômes d'infection. Si une infection grave se développe, les patients doivent être étroitement surveillés et le mirikizumab doit être interrompu jusqu'à la résolution de l'infection. Dans les études sur la colite ulcéreuse, quatre décès liés à l'infection à COVID-19 sont survenus chez des participants traités par mirikizumab. Des infections opportunistes ont été rapportées dans les études cliniques avec le mirikizumab.

Avant de commencer le traitement, les patients doivent effectuer un dépistage de la tuberculose. Le mirikizumab ne doit pas être administré aux patients atteints de tuberculose active. Chez les patients atteints de tuberculose latente, le traitement antituberculeux doit être initié avant le début du traitement par mirikizumab. Un traitement antituberculeux avant l'administration de mirikizumab devrait également être envisagé chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou active chez lesquels un traitement adéquat n'a pas été confirmé. Les patients recevant du mirikizumab doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout symptôme de tuberculose active pendant et après le traitement.

Élévations des enzymes hépatiques

Des élévations des aminotransférases ont été rapportées chez des patients traités par mirikizumab. Évaluer les enzymes hépatiques selon les indications cliniques. Si des augmentations de l'alanine aminotransférase (ALAT) ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT) sont observées et qu'une lésion hépatique associée au médicament est suspectée, le mirikizumab doit être interrompu jusqu'à ce que ce diagnostic soit exclu.

Vaccins

Avant de commencer le traitement par mirikizumab, toutes les vaccinations appropriées doivent être effectuées conformément aux recommandations de vaccination en vigueur. L'utilisation de vaccins vivants (par exemple, la vaccination contre la fièvre jaune) doit être évitée chez les patients traités par mirikizumab. Aucune donnée n'est disponible sur la réponse aux vaccins vivants ou non vivants, y compris les vaccins contre le COVID-19.

Tumeurs malignes

Le risque de tumeurs malignes est augmenté chez les patients atteints de colite ulcéreuse. Les médicaments immunomodulateurs peuvent augmenter le risque de tumeur maligne.

Au cours de la phase d'induction contrôlée par placebo des études cliniques sur la colite ulcéreuse, aucun patient traité par placebo n'a développé de tumeur maligne (sans carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde), et le taux d'incidence était de 0.9 pour 100 ans d'observation chez les patients traités au mirikizumab. Aucun cas de cancer de la peau non mélanocytaire (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde) n'a été signalé chez les patients traités par placebo ou par mirikizumab.

Dans la phase randomisée, contrôlée contre placebo, de sevrage-entretien des études cliniques sur la colite ulcéreuse aucun patient sous placebo n'a développé de tumeurs malignes (sans carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde), et le taux d'incidence des tumeurs malignes (sans carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde) était de 0.3 pour 100 ans d'observation chez les patients traités par mirikizumab. Le taux d'incidence de cancer de la peau non mélanocytaires (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde) était de 0.8 pour 100 ans d'observation chez les patients recevant le placebo après l'induction du mirikizumab, et aucun événement n'a été signalé chez les patients traités par le mirikizumab durant la phase l'induction ni durant la phase d'entretien.

Parmi tous les patients traités par mirikizumab dans les études cliniques de phase 3 sur la colite ulcéreuse, le taux d'incidence de tumeurs malignes (sans carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde) était de 0.5 pour 100 ans d'observation, et le taux d'incidence de cancers de la peau non mélanocytaires (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde) était de 0.2 pour 100 ans d'observation.

Remarque complémentaire

Omvoh 300 mg solution à diluer pour perfusion

Ce médicament contient 60 mg de sodium par dose de 300 mg, ce qui équivaut à 3 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Omvoh 100 mg solution injectable en seringue préremplie/stylo prérempli

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 200 mg, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Interactions

Dans les études sur la colite ulcéreuse, l'utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d'immunomodulateurs oraux n'a pas affecté la sécurité du mirikizumab.

Les analyses des données pharmacocinétiques de population indiquent que la clairance du mirikizumab n'est pas affectée par l'utilisation concomitante de 5-ASAs (acide 5-aminosalicylique), de corticostéroïdes ou d'immunomodulateurs oraux (azathioprine, mercaptopurine, thioguanine et méthotrexate) chez les patients atteints de colite ulcéreuse.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée chez des patients atteints de colite ulcéreuse à la dose recommandée. D'après une étude clinique sur les interactions médicamenteuses, des doses sous cutanées multiples de 250 mg de mirikizumab toutes les 4 semaines n'ont pas entraîné de modifications de l'exposition aux substrats du CYP3A, du CYP2C9, du CYP2D6, du CYP2C19 ou du CYP1A2 chez les patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 10 semaines après le traitement.

Grossesse

Les données sur l'utilisation du mirikizumab chez la femme enceinte sont limitées. Les études chez l'animal n'indiquent pas d'effet nocif direct ou indirect en ce qui concerne la toxicité pour la reproduction (voir « Données précliniques »). Par mesure de précaution, l'utilisation de Omvoh doit être évitée pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si le mirikizumab est excrété dans le lait maternel chez l'homme. Un risque pour le nouveau-né/l'enfant ne peut pas être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit de renoncer au traitement par Omvoh. Tant le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant que le bénéfice du traitement pour la femme doivent être pris en compte.

Fertilité

L'effet du mirikizumab sur la fertilité humaine n'a pas été évalué. Aucune étude animale spécifique sur la fertilité n'a été réalisée. Dans une étude de toxicité à doses répétées chez des singes cynomolgus sexuellement matures, aucun effet sur le poids des organes ou sur l'histopathologie n'a été observé dans l'appareil reproducteur mâle ou femelle.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours de la période de traitement de 52 semaines étaient infection des voies respiratoires supérieures (le plus souvent rhinopharyngite), arthralgie, réactions au site d'injection lors d'administration sous-cutanée, céphalées et éruptions cutanées.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables sont répertoriés par classe de système d'organe MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés par fréquence, en commençant par les plus fréquent. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. De plus, la catégorie de fréquence correspondante pour chaque effet indésirable est basée sur les définitions de fréquence suivantes: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); occasionnel (≥1/1 000 à <1/100); rare (≥1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

Infections et infestations

Fréquent: infection des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite, sinusite, infection urinaire, mycose vulvo-vaginale, infection à herpès zoster, rhinite.

Occasionnel: infection à herpès simplex.

Affections du système immunitaire

Occasionnel: réaction d'hypersensibilité liée à la perfusion, hypersensibilité.

Fréquence inconnue: anaphylaxie.

Affections psychiatriques

Occasionnel: dépression.

Affections du système nerveux

Fréquent: maux de tête, migraine, hypoesthésie.

Occasionnel: vertiges.

Affections oculaires

Occasionnel: sécheresse oculaire.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: toux, douleurs oropharyngées.

Occasionnel: congestion nasale.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: reflux gastrooesophagien.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: éruption cutanée.

Occasionnel: dermatite de contact.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent: arthralgies.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: réactions au site d'injection^a.

Affections vasculaires

Fréquent: hypertension.

Investigations

Occasionnel: élévation de l'alanine aminotransférase, élévation de l'aspartate aminotransférase.

^a. Rapporté dans l'étude d'entretien du mirikizumab.

Description des effets indésirables spécifiques et informations complémentaires

Réactions d'hypersensibilité liées à la perfusion

Au cours des 12 premières semaines (LUCENT-1), toutes les réactions d'hypersensibilité liées à la perfusion ont été rapportées comme non graves, 4 (0.4 %) chez les patients traités par mirikizumab contre 1 (0.3 %) patient dans le groupe placebo.

Réactions au site d'injection (LUCENT-2, semaines 12 à 52)

Des réactions au site d'injection ont été rapportées chez 8.7 % des patients traités par mirikizumab contre 4.2 % des patients du groupe placebo. Les événements les plus fréquents étaient douleur au site d'injection (4.4 % mirikizumab; 3.1 % placebo), réaction au site d'injection (2.6 % mirikizumab; 0.5 % placebo) et érythème au site d'injection (2.1 % mirikizumab; 1.0 % placebo). Ces symptômes ont été rapportés en général comme non graves, d'intensité légère et transitoires.

Élévations des enzymes hépatiques

Au cours des 12 premières semaines (LUCENT-1), une élévation de l'ALAT a été rapportée chez 4 (0.4 %) des patients traités par mirikizumab contre 1 (0.3 %) patient du groupe placebo. Une élévation de l'ASAT a été rapportée par 5 (0.5 %) patients traités par mirikizumab contre 1 (0.3 %) patient du groupe placebo. Tous les événements ont été rapportées comme étant d'intensité légère à modérée et non graves.

Dans toutes les phases du traitement par mirikizumab dans le programme de développement clinique dans la colite ulcéreuse (y compris les périodes d'induction et d'entretien contrôlées par placebo et en ouvert), des élévations de l'ALAT ≥3 x LSN (limite supérieure de la normale) (2.0 %), ≥5 x LSN (0.7 %) et ≥10 x LSN (0.2 %) et de l'ASAT ≥3 x LSN (2.1 %), ≥5 x LSN (1.1 %) et ≥10 x LSN (0.1 %) ont été observées chez les patients sous mirikizumab (voir « Mises en garde et précautions » ). Ces élévations se sont produites avec et sans augmentation concomitante de la bilirubine totale.

Immunogénicité

Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d'immunogénicité. La détection de la formation d'anticorps dépend dans une large mesure de la sensibilité et de la spécificité du test. Après 12 mois de traitement, jusqu'à 23 % des patients traités par mirikizumab ont développé des anticorps anti-médicament, dont la plupart ont été testés positifs pour l'activité neutralisante et avec un faible titre. Des titres d'anticorps plus élevés chez environ 2 % des patients traités par mirikizumab ont été associés à des concentrations sériques de mirikizumab plus faibles et à une réponse clinique réduite. Aucune association n'a été établie entre les anticorps anti-mirikizumab et l'hypersensibilité ou les événements liés à l'injection.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Dans les études cliniques, le mirikizumab a été administré à des doses allant jusqu'à 2400 mg par voie intraveineuse et jusqu'à 500 mg par voie sous-cutanée sans toxicité limitant la dose. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé afin de détecter tout signe ou symptôme d'effet indésirable et un traitement symptomatique approprié doit être instauré immédiatement.

Propriétés/Effets

Code ATC

L04AC24

Mécanisme d'action

Le mirikizumab est un anticorps IgG4 humanisé monoclonal anti-interleukine 23 (anti IL-23) qui se lie avec une affinité et une spécificité élevées à la sous-unité p19 de la cytokine IL-23 humaine et inhibe son interaction avec le récepteur IL-23. Aucune réactivité croisée avec d'autres membres de la famille des cytokines IL-12 (il s'agit de l'IL-12, de l'IL-27 et de l'IL-35) n'a été observée.

L'IL-23 est un facteur important d'inflammation des muqueuses dans la colite ulcéreuse et a un effet sur la différenciation, l'expansion et la survie des sous-types de cellules T et des sous-types de cellules immunitaires innées, qui sont une source de cytokines pro-inflammatoires. Les recherches sur des modèles animaux ont montré que la suppression génétique ou l'inhibition pharmacologique de l'IL-23p19 peut réduire ou prévenir l'inflammation intestinale.

Pharmacodynamique

Dans les études de phase 3 sur la colite ulcéreuse, des biomarqueurs d'inflammation ont été mesurés. Pendant l'induction du traitement par administration intraveineuse toutes les 4 semaines, le mirikizumab a entraîné jusqu'à la semaine 12 une réduction significative des taux de calprotectine fécale et de protéine C-réactive par rapport à l'inclusion. De plus, l'administration sous-cutanée de mirikizumab toutes les 4 semaines dans le cadre du traitement d'entretien a été associée à une réduction significative et persistante des taux de calprotectine fécale et de protéine C-réactive jusqu'à la semaine 40.

Efficacité clinique

L'efficacité et la sécurité du mirikizumab ont été évaluées dans deux études multicentriques randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo chez des patients adultes atteints de colite ulcéreuse active modérée à sévère (LUCENT-1 et LUCENT-2). Les patients inclus avaient un diagnostic confirmé de colite ulcéreuse depuis au moins 3 mois et une maladie active modérée à sévère, définie comme un score Mayo modifié de 4 à 9, y compris un sous-score endoscopique Mayo ≥2. Les patients devaient avoir échoué (défini comme une perte de réponse, une réponse inadéquate ou une intolérance) aux corticostéroïdes ou aux immunomodulateurs (6 mercaptopurine, azathioprine) ou au moins à un médicament biologique (un anti-TNFα et/ou vedolizumab) ou au tofacitinib. Les patients qui avaient échoué à 3 traitements biologiques ou plus ont été exclus des études, tout comme les patients qui avaient déjà été traités par l'ustekinumab ou le risankizumab.

LUCENT 1 était une étude d'induction par voie intraveineuse avec un traitement allant jusqu'à 12 semaines, suivie d'une étude de sevrage-entretien randomisée en sous-cutané de 40 semaines (LUCENT 2), représentant jusqu'à 52 semaines de traitement. L'âge moyen des patients à l'inclusion était de 42.5 ans, 53.2 % d'entre eux avaient une maladie active sévère avec un score Mayo modifié de 7 à 9.

Les résultats d'efficacité présentés pour les études LUCENT-1 et LUCENT-2 sont basés sur une évaluation centralisée des endoscopies et de l'histologie.

LUCENT-1 a inclus 1162 patients dans la population d'efficacité primaire. Les patients ont été randomisés selon un ratio de distribution de traitement de 3:1 pour recevoir soit une dose de 300 mg de mirikizumab par perfusion intraveineuse ou un placebo à la semaine 0, à la semaine 4 et à la semaine 8. Le critère d'évaluation principal de l'étude d'induction était la proportion de participants en rémission clinique [score Mayo modifié (MMS) défini comme: sous-score de fréquence des selles (FS) = 0 ou 1 avec une diminution ≥1 point par rapport à l'inclusion et un sous-score de saignement rectal (SR) = 0 et un sous-score endoscopique (SE) = 0 ou 1 (sans friabilité)] à la semaine 12.

Les patients de ces études pouvaient recevoir d'autres traitements concomitants, notamment des aminosalicylates, des immunomodulateurs (azathioprine, 6 mercaptopurine ou méthotrexate) et des corticostéroïdes oraux (doses quotidiennes de prednisone jusqu'à 20 mg ou équivalent). Au début de l'induction, 39.9 % des patients recevaient des corticostéroïdes oraux, 24.1 % des immunomodulateurs et 74.3 % des aminosalicylates.

Un traitement conventionnel, à l'exclusion de médicament biologique ou tofacitinib (57.1 % étaient naïfs de médicaments biologiques et de tofacitinib), avait échoué chez 57.9 % des patients. Les médicaments biologiques ou le tofacitinib avaient échoué chez 41.2 % des patients. 36.3% des patients avaient présenté un échec à au moins 1 traitement anti-TNF antérieur. 3.4 % des patients avaient présenté un échec au tofacitinib. 23.5 % des patients avaient présenté une réponse inadéquate à un médicament biologique ou au tofacitinib.

Dans l'étude LUCENT-1, une proportion significativement plus élevée de patients du groupe traité par mirikizumab était en rémission clinique par rapport au groupe placebo à la semaine 12 (Tableau 1).

Tableau 1: Résumé des principaux paramètres d'efficacité de l'étude LUCENT-1 (semaine 12)

Abréviations: IC = intervalle de confiance

^*1 Rémission clinique basée sur le score Mayo modifié (MMS) défini comme suit: sous-score de fréquence des selles (FS) = 0 ou 1 avec une diminution ≥1 point par rapport à la valeur d'inclusion et un sous-score de saignement rectal (SR) = 0 et un sous-score endoscopique (SE ) = 0 ou 1 (sans friabilité)

^*2 Réponse clinique basée sur le MMS, définie comme: une diminution ≥2 points du MMS et une diminution ≥30 % par rapport à la valeur initiale, et une diminution ≥1 point du sous-score SR par rapport à la valeur d'inclusion ou un score SR de 0 ou 1

^*3 Amélioration endoscopique définie comme: SE = 0 ou 1 (sans friabilité)

^*4 La rémission symptomatique est définie comme: FS = 0 ou FS = 1 avec une diminution ≥1 point par rapport à l'inclusion et SR = 0

^*5 L'amélioration histoendoscopique de la muqueuse est définie comme la réalisation des deux points suivants:

1.Amélioration histologique définie à l'aide du système de notation Geboes avec une infiltration de neutrophiles < 5 % des cryptes, aucune destruction des cryptes et aucune érosion, ulcération ou tissu de granulation.

2.Amélioration endoscopique définie par SE = 0 ou 1 (sans friabilité).

^a) 5 patients supplémentaires sous placebo et 15 patients supplémentaires sous mirikizumab ont déjà été exposés à un traitement biologique ou à un inhibiteur de JAK, mais n'ont pas présenté d'échec.

^b) Perte de réponse, réponse insuffisante ou intolérance.

^c) p < 0.001

^d) Les résultats du mirikizumab dans le sous-groupe de patients ayant présenté un échec à plus d'un médicament biologique ou inhibiteur de JAK étaient cohérents avec les résultats de la population globale.

LUCENT-2 a évalué 544 patients ayant obtenu une réponse clinique avec le mirikizumab dans LUCENT-1 à la semaine 12. Les patients ont été re-randomisés selon un ratio d'allocation de traitement de 2:1 pour recevoir un traitement d'entretien sous-cutané de 200 mg de mirikizumab ou un placebo toutes les 4 semaines pendant 40 semaines (soit 52 semaines à compter du début du traitement d'induction). Une réduction progressive des corticostéroïdes était nécessaire à l'entrée dans LUCENT-2 pour les patients qui en recevaient pendant LUCENT-1. Une proportion significativement plus élevée de patients était en rémission clinique dans le groupe traité par mirikizumab par rapport au groupe placebo à la semaine 40 (voir Tableau 2).

Tableau 2: Résumé des principaux paramètres d'efficacité dans l'étude LUCENT-2 (semaine 40; 52 semaines à compter du début du traitement)

Abréviations: IC = intervalle de confiance SC = sous-cutané

^*1 Voir les notes de bas de page du tableau 1

^*2 Proportion de patients en rémission clinique à la semaine 40 parmi les patients en rémission clinique à la semaine 12, avec une rémission clinique définie par: sous-score de la fréquence des selles (FS) = 0 ou FS = 1 avec une diminution ≥1 point par l'induction é l'inclusion, un sous-score de saignement rectal (SR) = 0 et un sous-score endoscopique (SE) = 0 ou 1 (sans friabilité)

^*3 Rémission sans corticostéroïdes ou chirurgie, définie par: rémission clinique à la semaine 40 et rémission symptomatique à la semaine 28 , et sans utilisation de corticostéroïdes depuis ≥12 semaines avant la semaine 40

^*4 Amélioration endoscopique définie comme: SE = 0 ou 1 (sans friabilité)

^*5 Rémission histo-endoscopique de la muqueuse, définie par la réalisation des deux points suivants:

1.Rémission histologique, définie comme le sous-score de Geboes 0 pour les grades: 2b (neutrophiles dans la lamina propria), 3 (neutrophiles dans l'épithélium), 4 (destruction des cryptes), et 5 (érosion ou ulcération).

2.Score endoscopique Mayo 0 ou 1 (sans friabilité)

^a) Un patient supplémentaire sous placebo et 8 patients supplémentaires sous mirikizumab ont déjà été exposés à un traitement biologique ou à un inhibiteur de JAK, mais n'ont pas présenté d'échec.

^b) Perte de réponse, réponse insuffisante ou intolérance.

^c) p<0.001

^d) Les résultats du mirikizumab dans le sous-groupe de patients ayant présenté un échec à plus d'un médicament biologique ou inhibiteur de JAK étaient cohérents avec les résultats de la population globale.

L'effet du mirikizumab sur les critères symptomatiques, endoscopiques et histologiques a été observé en traitement d'induction et en traitement d'entretien, à la fois chez les patients en échec au traitement conventionnel mais sensibles au traitement biologique ou inhibiteur de JAK, et chez les patients en échec à au moins un ou plusieurs médicaments biologiques ou inhibiteurs de JAK. À la semaine 12, 50.2 % des patients présentant une réponse insuffisante aux médicaments biologiques ou au traitement par inhibiteur de JAK ont obtenu une réponse clinique avec le mirikizumab et 45.9 % des patients re-randomisés pour le traitement d'entretien au mirikizumab étaient en rémission clinique à la semaine 40.

Le profil d'efficacité et de sécurité du mirikizumab était cohérent dans tous les sous-groupes selon l'âge, le sexe, le poids corporel, la gravité de l'activité initiale de la maladie et la région.

À la semaine 40, une plus grande proportion de patients présentaient une réponse clinique (définie comme une diminution du MMS ≥2 points et une diminution ≥30 % par rapport à l'inclusion, et une diminution ≥1 point du sous-score SR par rapport à l'inclusion ou un score SR de 0 ou 1) dans le groupe répondeur au mirikizumab re-randomisé avec mirikizumab (80 %) par rapport au groupe répondeur au mirikizumab re-randomisé avec placebo (49 %).

Répondeurs au traitement d'induction prolongée par mirikizumab à la semaine 24 (LUCENT-2)

Les patients traités par mirikizumab sans réponse à la semaine 12 dans l'étude LUCENT-1 ont pu recevoir une dose d'induction prolongée en ouvert (300 mg de mirikizumab IV aux semaines 0, 4 et 8) dans l'étude LUCENT-2. Sur ces 272 patients, 146 (53.7 %) ont obtenu une réponse clinique à la semaine 12 (24 semaines après la première dose d'induction) et 31 (11.4 %) ont obtenu une rémission clinique. 144 patients ont ensuite reçu un traitement d'entretien par mirikizumab 200 mg en sous-cutané toutes les 4 semaines; la majorité de ces patients (72.2 %) ont maintenu une réponse clinique et 36.1 % ont obtenu une rémission clinique à la semaine 40.

Récupération d'efficacité après une perte de réponse au traitement d'entretien au mirikizumab (LUCENT-2)

Les patients qui, entre les semaines 12 et 28 de LUCENT-2 sous traitement d'entretien par mirikizumab, ont présenté une perte de réponse symptomatique et confirmée par endoscopie (5.2 %, n = 19) ont reçu une ré-induction en ouvert avec 3 doses de 300 mg de mirikizumab par voie intraveineuse toutes les 4 semaines (appelées doses de secours). Après 12 semaines de traitement de secours 63.2 % (n = 12) de ces patients ont obtenu une réponse symptomatique et 36.8 % (n = 7) une rémission symptomatique.

Normalisation endoscopique à la semaine 40

La normalisation de l'aspect endoscopique de la muqueuse a été définie comme un sous-score endoscopique Mayo de 0. À la semaine 40 de LUCENT-2, la normalisation endoscopique a été atteinte chez 81/365 (22.2 %) des patients traités par mirikizumab, et 24/179 (13.4 %) des patients dans le groupe placebo (p=0.026, multiplicité non vérifiée).

Qualité de vie liée à la santé

La qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l'aide du questionnaire sur les maladies inflammatoires de l'intestin (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire IBDQ). À la semaine 12 de LUCENT-1, les patients recevant du mirikizumab ont présenté des améliorations cliniques significativement plus importantes du score total de l'IBDQ (p ≤0.001) par rapport au placebo. La réponse IBDQ a été définie comme une amélioration d'au moins 16 points par rapport au score IBDQ à l'inclusion, et la rémission IBDQ a été définie comme un score d'au moins 170. A la semaine 12 de LUCENT-1, 57.5 % des patients traités par mirikizumab ont obtenu une rémission IBDQ contre 39.8 % de ceux sous placebo (p < 0.001) et 72.7 % des patients traités par mirikizumab ont obtenu une réponse IBDQ contre 55.8 % de ceux sous placebo. À la semaine 40 de LUCENT 2, 72.3 % des patients traités par mirikizumab ont maintenu une rémission IBDQ contre 43.0 % de ceux sous placebo, et 79.2 % des patients traités par mirikizumab ont obtenu une réponse IBDQ contre 49.2 % de ceux sous placebo.

Pharmacocinétique

Le mirikizumab présente des propriétés pharmacocinétiques typiques d'un anticorps monoclonal IgG4. Lorsqu'il est administré par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines, il n'y a pas eu d'accumulation apparente des concentrations sériques de mirikizumab au fil du temps.

Après la posologie d'induction (300 mg toutes les 4 semaines en perfusion intraveineuse), la moyenne (coefficient de variation [CV%]) de la C_max et de l'aire sous la courbe (ASC) chez les patients atteints de colite ulcéreuse étaient de 99.7 (22.7) µg/ml ou 538 (34.4) µg*jour/ml. Après la posologie d'entretien (200 mg toutes les 4 semaines par injection sous-cutanée), la C_max et l'ASC moyennes (CV %) étaient de 10.1 (52.1) µg/ml et de 160 (57.6) µg*jour/ml, respectivement.

Absorption

Après administration sous-cutanée de mirikizumab, les concentrations sériques maximales ont été atteintes 2 à 3 jours après l'administration, avec une biodisponibilité absolue estimée à 44 %.

Le site d'injection (ventre, bras, cuisse) n'a eu aucun effet significatif sur l'absorption du mirikizumab.

Distribution

Le volume total moyen de distribution était de 4.83 l.

Métabolisme

Le mirikizumab est un anticorps IgG4 monoclonal humanisé et on s'attend à ce qu'il soit métabolisé en petits peptides et acides aminés via les voies cataboliques de la même manière que les IgG endogènes.

Élimination

Dans l'analyse pharmacocinétique de population, la clairance apparente moyenne était de 0.0229 l/h et la demi-vie d'élimination moyenne était d'environ 9.3 jours chez les patients atteints de colite ulcéreuse.

Linéarité/non-linéarité

Le mirikizumab a présenté une pharmacocinétique linéaire avec une augmentation proportionnelle à la dose d'exposition sur un intervalle de doses allant de 5 à 2400 mg administrés en perfusion intraveineuse ou sur un intervalle de doses allant de 120 à 400 mg administrés en injection sous-cutanée chez des patients présentant une colite ulcéreuse ou chez des volontaires sains.

Cinétique pour certains groupes de patients

Dans les analyses pharmacocinétiques de population, l'âge (18-79 ans), le sexe (60.9 % d'hommes), le poids (34-152 kg) ou la race/l'origine ethnique (Blanc ou Asiatique) n'ont eu aucun effet cliniquement relevant sur la pharmacocinétique du mirikizumab.

Dysfonctionnement hépatique et rénal

Aucune étude de pharmacologie clinique spécifique évaluant les effets de l'insuffisance rénale et hépatique sur la pharmacocinétique du mirikizumab n'a été réalisée. Dans les analyses pharmacocinétiques de population, la clairance de la créatinine (intervalle de 36.2 à 291 ml/min) ou la bilirubine totale (intervalle de 1.5 à 29 µmol/l) n'ont eu aucun effet sur la pharmacocinétique du mirikizumab.

Données précliniques

Les données non-clinique issues d'études de toxicité en administration répétée, de pharmacologie de sécurité, ou de toxicité de reproduction et développement effectuées sur les singes cynomolgus n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Aucune étude non-clinique n'a été menée pour évaluer le potentiel génotoxique ou carcinogène du mirikizumab.

Remarques particulières

Incompatibilités

Flacon: en l'absence d'études de compatibilité, le médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments. Omvoh doit être dilué uniquement avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0.9 % ou une solution injectable de glucose à 5 %. Omvoh ne doit pas être administré avec d'autres médicaments par la même ligne de perfusion.

Seringue préremplie et stylo prérempli: en l'absence d'études de compatibilité, le médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8°C).

Ne pas congeler. Ne pas utiliser Omvoh s'il a été congelé.

Conserver dans l'emballage d'origine afin de protéger le contenu de la lumière.

Stockage temporaire de la solution diluée pour perfusion:

Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement. Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur mais, de manière générale, l'entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la dilution/reconstitution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pour la solution diluée avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9 %) pendant 96 heures entre 2 °C et 8 °C et 10 heures à des températures allant jusqu'à 25 °C.

La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pour la solution diluée avec du glucose à 5% pendant 48 heures entre 2 °C et 8 °C et pendant 5 heures à des températures allant jusqu'à 25 °C.

Ne pas congeler la solution diluée dans le récipient de perfusion préparé.

Stockage temporaire de la seringue préremplie et du stylo prérempli:

La seringue préremplie et le stylo prérempli Omvoh peuvent être conservés sans réfrigération pendant un maximum de 2 semaines à une température ne dépassant pas 30 °C. Une fois sorti du réfrigérateur et conservé jusqu'à 30°C, il doit être jeté après 14 jours ou à la date de péremption imprimée sur la boîte, selon ce qui arrive en premier, même s'il est replacé au réfrigérateur.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Ne pas secouer.

Omvoh est une solution stérile, sans conservateur, limpide et incolore à légèrement jaune. Ne pas utiliser si des particules apparaissent ou si la solution est trouble et/ou nettement brune.

Le flacon, la seringue préremplie et le stylo prérempli sont à usage unique.

Les instructions d'utilisation de la seringue préremplie ou du stylo prérempli figurant dans l'information destinée aux patients doivent être scrupuleusement respectées.

Omvoh 300 mg solution à diluer pour perfusion: dilution pour préparation de perfusion intraveineuse et administration:

1.Chaque flacon est à usage unique.

2.Utiliser une technique aseptique lors de la préparation de la solution pour perfusion afin d'assurer la stérilité de la solution préparée.

3.Vérifiez le contenu du flacon. La solution doit être limpide, incolore à légèrement jaune, sans particules visibles.

4.Prélevez 15 ml du flacon de mirikizumab (300 mg) à l'aide d'une aiguille de taille appropriée (gauge 18 à 21 est recommandé) et transférez la solution dans la poche de perfusion. Le mirikizumab doit être dilué uniquement dans des poches de perfusion (taille de poche comprise entre 50 et 250 ml) contenant SOIT une solution injectable de chlorure de sodium à 0.9 % SOIT du glucose à 5 %. Ne pas diluer la solution pour perfusion avec d'autres solutions, ne pas l'administrer avec d'autres électrolytes ou médicaments.

5.Retournez délicatement la poche de perfusion pour mélanger le contenu. Ne pas secouer la poche préparée.

6.Connectez la poche préparée à un set pour perfusion intraveineuse et amorcez-le. Le temps de perfusion est d'au moins 30 minutes.

7.Pour assurer une administration complète de la dose après la perfusion, le set de perfusion doit être rincé avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0.9 % ou de glucose à 5 %. Le liquide de rinçage doit être perfusé au même débit que celui utilisé précédemment pour administrer Omvoh. Le temps nécessaire pour rincer la solution Omvoh du set de perfusion s'ajoute au temps de perfusion d'au moins 30 minutes.

Numéro d’autorisation

68950, 68951, 68952 (Swissmedic)

Présentation

Omvoh 300 mg solution à diluer pour perfusion: 1 (B)

Omvoh 100 mg solution injectable en seringue préremplie: 2 (B)

Omvoh 100 mg solution injectable en stylo prérempli: 2 (B)

Titulaire de l’autorisation

Eli Lilly (Suisse) SA, 1214 Vernier/GE

Mise à jour de l’information

Novembre 2023