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▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

OMVOH^®

Eli Lilly (Suisse) SA

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Mirikizumab (aus Chinese Hamster Ovary [CHO] -Zellen hergestellter monoklonaler Antikörper).

Hilfsstoffe

Natriumcitrat-Dihydrat, Citronensäure, Natriumchlorid, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 1 ml.

Gesamtnatriumgehalt: 4 mg/ml.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Omvoh 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 300 mg Mirikizumab in 15 ml (20 mg/ml)

Omvoh 100 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 100 mg Mirikizumab in 1 ml (100 mg/ml)

Omvoh 100 mg Injektionslösung im Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 100 mg Mirikizumab in 1 ml (100 mg/ml)

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Omvoh ist zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa indiziert, bei denen konventionelle Therapien oder die Behandlung mit einem Biologikum ungenügend angesprochen haben, nicht mehr ansprechen, kontraindiziert sind oder nicht vertragen wurden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Die Anwendung von Omvoh sollte unter Anleitung und Aufsicht eines in Diagnose und Behandlung von Colitis ulcerosa erfahrenen Arztes erfolgen.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Das empfohlene Dosierungsschema für Mirikizumab besteht aus 2 Teilen:

Therapieeinleitung

Induktionsdosis mit Omvoh 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: 300 mg als intravenöse Infusion während mindestens 30 Minuten in Woche 0, 4 und 8.

Erhaltungstherapie

Erhaltungsdosis mit Omvoh 100 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze oder im Fertigpen: 200 mg als subkutane Injektion alle 4 Wochen mit Beginn in Woche 12, nach Abschluss der Induktionsdosierung.

Eine volle Erhaltungsdosis besteht aus zwei Fertigspritzen zu 100 mg oder zwei Fertigpens zu 100 mg.

Nach Schulung zur subkutanen Injektionstechnik können sich erwachsene Patienten Omvoh selbst injizieren.

Therapiedauer

Die Patienten sollten nach der 12-wöchigen Induktionsdosierung beurteilt werden und bei angemessenem therapeutischem Ansprechen auf die Erhaltungsdosierung umgestellt werden. Wenn Patienten mit Induktionsdosis in Woche 12 kein angemessenes Ansprechen zeigen, ist eine Fortsetzung der Dosierung mit 300 mg Mirikizumab als intravenöse Infusion in Woche 12, 16 und 20 zu erwägen (verlängerte Therapieeinleitung). Wenn mit der zusätzlichen intravenösen Therapie ein therapeutischer Nutzen erzielt wird, können die Patienten ab Woche 24 mit einer subkutanen Erhaltungsdosis von Mirikizumab (200 mg) alle 4 Wochen beginnen. Mirikizumab ist bei Patienten, die keinen Hinweis auf einen therapeutischen Nutzen nach einer erweiterten Induktionstherapie in Woche 24 zeigen, zu beenden.

Patienten mit Verlust des therapeutischen Ansprechens während der Erhaltungstherapie können 300 mg Mirikizumab als intravenöse Infusion alle 4 Wochen für insgesamt 3 Dosen erhalten. Wird mit dieser zusätzlichen intravenösen Therapie ein klinischer Nutzen erreicht, kann die Behandlung wieder mit Mirikizumab subkutan alle 4 Wochen fortgesetzt werden, falls nicht, ist die Therapie mit Mirikizumab abzubrechen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Omvoh wurde in dieser Patientenpopulation nicht untersucht. Es können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Omvoh wurde in dieser Patientenpopulation nicht untersucht. Es können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Ältere Patienten

Dosisanpassungen sind nicht erforderlich.

Es liegen nur begrenzte Informationen zu Personen im Alter von ≥75 Jahren vor.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Omvoh bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis unter 18 Jahren wurden nicht untersucht.

Es gibt keine relevante Anwendung für Omvoh bei Kindern unter 2 Jahren in der Indikation Colitis ulcerosa.

Art der Anwendung

Omvoh 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung soll nur für intravenöse Dosen verwendet werden. Die Anwendung soll über mindestens 30 Minuten erfolgen. Für Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe «Sonstige Hinweise / Hinweise für die Handhabung».

Omvoh 100 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze oder im Fertigpen soll nur für die subkutane Erhaltungsdosen verwendet werden. Zu den Injektionsstellen gehören die Bauchdecke, der Oberschenkel und die Rückseite des Oberarms. Weisen Sie die Patienten an, für jede Injektion eine andere Injektionsstelle auszuwählen. Zum Beispiel, wenn die erste Injektion in die Bauchdecke erfolgte, sollte die zweite Injektion—um die Dosis zu vervollständigen— in einen anderen Bereich des Bauchs gegeben werden.

Im Fall einer vergessenen Dosis ist der Patient anzuweisen, diese so bald wie möglich zu injizieren. Die Anwendung danach alle 4 Wochen fortsetzen.

Kontraindikationen

Schwere Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe, gemäss Zusammensetzung.

Klinisch relevante, aktive Infektion (z.B. aktive Tuberkulose, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeitsreaktionen

Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, können mit Mirikizumab auftreten. Wenn eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, muss Mirikizumab umgehend abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Infektionen

Mirikizumab erhöht das Risiko für Infektionen. Mirikizumab darf Patienten mit einer klinisch bedeutsamen, aktiven Infektion nicht verabreicht werden. Bei Patienten mit chronischer Infektion oder einer Vorgeschichte mit wiederkehrenden Infektionen sind Nutzen und Risiken der Behandlung vor Beginn der Anwendung von Mirikizumab abzuwägen. Patienten sind anzuweisen, bei Anzeichen oder Symptomen einer Infektion ärztlichen Rat einzuholen. Falls sich eine schwerwiegende Infektion entwickelt, sind die Patienten engmaschig zu überwachen und Mirikizumab ist abzusetzen, bis die Infektion abgeklungen ist. In den Colitis ulcerosa Studien traten vier COVID-19 Infektion-bedingte Todesfälle bei mit Mirikizumab behandelten Teilnehmern auf. In klinischen Studien mit Mirikizumab wurde über opportunistische Infektionen berichtet.

Vor Beginn der Therapie sind die Patienten auf eine Tuberkulose-Infektion zu untersuchen. Mirikizumab darf Patienten mit aktiver Tuberkulose nicht verabreicht werden. Bei Patienten mit latenter Tuberkulose ist vor dem Beginn der Mirikizumab Behandlung eine antituberkulöse Therapie einzuleiten. Eine antituberkulöse Therapie vor der Gabe von Mirikizumab sollte ausserdem bei Patienten mit einer latenten oder aktiven Tuberkulose in der Vorgeschichte erwogen werden, bei denen keine Bestätigung für eine ausreichende Behandlung vorliegt. Patienten, die Mirikizumab erhalten, sind während und nach der Behandlung engmaschig auf Symptome einer aktiven Tuberkulose zu überwachen.

Erhöhungen der Leberenzyme

Erhöhungen der Aminotransferasen wurden bei Patienten unter Mirikizumab berichtet. Die Leberenzyme sind wie klinisch indiziert zu bewerten. Bei Anstiegen von Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) und vermuteter arzneimittelinduzierter Leberschädigung ist Mirikizumab bis zum Ausschluss dieser Diagnose abzusetzen.

Impfungen

Vor dem Einleiten der Therapie mit Mirikizumab sollte die Durchführung aller angebrachten Impfungen in Übereinstimmung mit den aktuellen Impfempfehlungen erfolgen. Bei mit Mirikizumab behandelten Patienten ist die Anwendung von Lebendimpfstoffen (z.B. Impfung gegen Gelbfieber) zu vermeiden. Es liegen keine Daten zum Ansprechen auf Lebendimpfstoffe oder Nicht-lebend-Impfstoffe, einschliesslich COVID-19-Impfstoffen, vor.

Maligne Tumorerkrankungen

Das Risiko für maligne Tumorerkrankungen ist bei Patienten mit Colitis ulcerosa erhöht. Immunmodulatorische Arzneimittel können das Risiko für maligne Tumorerkrankungen erhöhen.

In der placebokontrollierten Induktionsphase der klinischen Colitis-ulcerosa-Studien trat bei keinem Patienten unter Placebo eine maligne Tumorerkrankung (ohne Basalzellkarzinome und Plattenepithelkarzinome) auf, und die Inzidenzrate betrug 0.9 pro 100 Beobachtungsjahre bei mit Mirikizumab behandelten Patienten. Es wurden keine Fälle von Nicht-melanozytärem Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom), weder bei den mit Placebo noch bei den mit Mirikizumab behandelten Patienten, berichtet.

In der randomisierten, placebokontrollierten Absetz-Erhaltungsphase der klinischen Studien zu Colitis ulcerosa trat bei keinem Patienten unter Placebo eine maligne Erkrankung (ohne Basalzellkarzinome und Plattenepithelkarzinome) auf, und die Inzidenzrate maligner Tumorerkrankungen (ohne Basalzellkarzinome und Plattenepithelkarzinome) betrug 0.3 pro 100 Beobachtungsjahre bei mit Mirikizumab behandelten Patienten. Die Inzidenzrate von Nicht-melanozytärem Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom) betrug 0.8 pro 100 Beobachtungsjahre bei Patienten die Placebo nach der Mirikizumab-Induktion erhielten, und keine Ereignisse wurden bei mit Mirikizumab sowohl in der Induktions- als auch in der Erhaltungsphase behandelten Patienten berichtet.

Unter allen mit Mirikizumab behandelten Patienten in den Colitis ulcerosa Phase 3 klinischen Studien betrug die Inzidenzrate von malignen Tumorerkrankungen (ohne Basalzellkarzinome und Plattenepithelkarzinome) 0.5 pro 100 Beobachtungsjahre, und die Inzidenzrate von Nicht-melanozytärem Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom) betrug 0.2 pro 100 Beobachtungsjahre.

Weitere Hinweise

Omvoh 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Dieses Arzneimittel enthält 60 mg Natrium pro 300 mg Dosis, entsprechend 3 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Omvoh 100 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze / im Fertigpen

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 200 mg Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei»

Interaktionen

In Studien zu Colitis ulcerosa hatte die gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden oder oralen Immunmodulatoren keinen Einfluss auf die Sicherheit von Mirikizumab.

Populationspharmakokinetische Auswertungen deuten darauf hin, dass die Clearance von Mirikizumab durch die gleichzeitige Anwendung von 5-ASAs (5-Aminosalicylsäure), Kortikosteroiden oder oralen Immunmodulatoren (Azathioprin, Mercaptopurin, Tioguanin und Methotrexat) bei Patienten mit Colitis ulcerosa nicht beeinflusst wurde.

Bei Patienten mit Colitis ulcerosa wurde bei der empfohlenen Dosierung keine Interaktionsstudie durchgeführt. Basierend auf einer klinischen Arzneimittelinteraktionsstudie führten mehrere SC-Dosen von 250 mg Mirikizumab alle 4 Wochen nicht zu Veränderungen in der Exposition von CYP3A-, CYP2C9-, CYP2D6-, CYP2C19- oder CYP1A2-Substraten bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollen während und für mindestens 10 Wochen nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen nur begrenzt Daten zur Anwendung von Mirikizumab bei Schwangeren vor. Tierstudien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Omvoh während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Mirikizumab beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Omvoh verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Die Wirkung von Mirikizumab auf die humane Fertilität wurde nicht untersucht. Es wurden keine spezifischen tierexperimentellen Studien zur Fertilität durchgeführt. In einer Toxizitätsstudie mit wiederholter Gabe wurden bei geschlechtsreifen Cynomolgus-Affen keine Auswirkungen auf das Organgewicht oder die Histopathologie im männlichen oder weiblichen Reproduktionstrakt beobachtet.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen über den Behandlungszeitraum von 52 Wochen waren Infektionen der oberen Atemwege (am häufigsten Nasopharyngitis), Arthralgien, Reaktionen an der Injektionsstelle bei subkutaner Verabreichung, , Kopfschmerzen und Hautausschlag.

Liste der unerwünschten Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen gelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwünschten Wirkungen nach Häufigkeit angeordnet, beginnend mit den häufigsten. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angeführt. Zusätzlich basiert die entsprechende Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkung auf den folgenden Häufigkeitsdefinitionen: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Sinusitis, Harnwegsinfektion, vulvovaginale Pilzinfektion, Herpes zoster Infektion, Rhinitis

Gelegentlich: Herpes simplex Infektion

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Infusionsbedingte Überempfindlichkeitsreaktion, Hypersensitivität

Häufigkeit nicht bekannt: Anaphylaxie

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Depression

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Migräne, Hypästhesie

Gelegentlich: Schwindel

Augenerkrankungen

Gelegentlich: trockene Augen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Husten, Schmerzen im Mundrachenraum

Gelegentlich: verstopfte Nase

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: gastroösophagealer Reflux

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Hautausschlag

Gelegentlich: Kontaktdermatitis

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Arthralgien

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle^a

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie

Untersuchungen

Gelegentlich: erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase

^a In der Mirikizumab-Erhaltungsstudie berichtet.

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Infusionsbedingte Überempfindlichkeitsreaktionen

In den ersten 12 Wochen (LUCENT-1) wurden alle infusionsbedingten Überempfindlichkeitsreaktionen als nicht-schwerwiegend berichtet, 4 (0.4 %) bei mit Mirikizumab behandelten Patienten im Vergleich zu 1 (0.3 %) Patient in der Placebo-Gruppe.

Reaktionen an der Injektionsstelle (LUCENT-2, Woche 12-52)

Reaktionen an der Injektionsstelle wurden bei 8.7 % mit Mirikizumab behandelten Patienten berichtet im Vergleich zu 4.2 % der Patienten in der Placebo-Gruppe. Die häufigsten Ereignisse waren Schmerzen an der Injektionsstelle (4.4 % Mirikizumab; 3.1 % Placebo), Reaktionen an der Injektionsstelle (2.6 % Mirikizumab; 0.5 % Placebo) und Erythem an der Injektionsstelle (2.1 % Mirikizumab; 1.0 % Placebo). Diese Symptome wurden meist als nicht-schwerwiegend, leicht und vorübergehend berichtet.

Erhöhungen der Leberenzyme

In den ersten 12 Wochen (LUCENT-1) wurden Anstiege der ALT bei 4 (0.4 %) mit Mirikizumab behandelten Patienten im Vergleich zu 1 (0.3 %) Patient in der Placebo-Gruppe berichtet. Anstiege der AST wurden von 5 (0.5 %) mit Mirikizumab behandelten Patienten im Vergleich zu 1 (0.3 %) Patient in der Placebo-Gruppe berichtet. Alle Ereignisse wurden als leicht bis mittelschwer und nicht schwerwiegend berichtet.

In allen Phasen der Behandlung mit Mirikizumab im klinischen Studienprogramm bei Colitis ulcerosa (einschliesslich der placebokontrollierten und offenen Einleitungs- und Erhaltungsphasen) wurden bei Patienten unter Mirikizumab Erhöhungen der ALT auf ≥3 x ULN (upper limit of normal) (2.0 %), ≥5 x ULN (0.7 %) und ≥10 x ULN (0.2 %) sowie der AST auf ≥3 x ULN (2.1 %), ≥5 x ULN (1.1 %) und ≥10 x ULN (0.1 %) beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Diese Erhöhungen traten mit und ohne begleitende Erhöhung des Gesamt-Bilirubins auf.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität. Die Erkennung einer Antikörperbildung hängt in hohem Masse von der Sensitivität und Spezifität des Tests ab. Bei Behandlung über 12 Monate entwickelten bis zu 23 % der mit Mirikizumab behandelten Patienten Antikörper gegen den Wirkstoff meist mit positivem Test auf neutralisierende Aktivität und mit niedrigem Titer. Höhere Antikörpertiter bei etwa 2 % der mit Mirikizumab behandelten Patienten waren mit niedrigeren Mirikizumab-Serumkonzentrationen und reduziertem klinischen Ansprechen verbunden. Ein Zusammenhang zwischen Anti-Mirikizumab Antikörpern und Überempfindlichkeit oder injektionsbedingten Ereignissen wurde nicht festgestellt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

In klinischen Studien wurde Mirikizumab in Dosierungen bis zu 2400 mg intravenös und bis zu 500 mg subkutan ohne dosislimitierende Toxizität verabreicht. Im Fall einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen und Symptome von unerwünschten Wirkungen zu überwachen und unverzüglich eine angemessene symptomatische Behandlung einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L04AC24

Wirkungsmechanismus

Mirikizumab ist ein humanisierter, monoklonaler, gegen Interleukin 23 (anti-IL-23) IgG4 Antikörper, der mit hoher Affinität und Spezifität an die p19 Untereinheit des humanen IL-23 Zytokins bindet und dessen Interaktion mit dem IL-23 Rezeptor hemmt. Eine Kreuzreaktivität mit anderen Mitgliedern der IL-12 Zytokin-Familie (diese sind IL-12, IL-27 und IL-35) wurde nicht beobachtet.

IL-23 ist ein wichtiger Treiber der mukosalen Entzündung bei Colitis ulcerosa und hat Einfluss auf die Differenzierung, Expansion und das Überleben von T-Zell-Subtypen sowie Subtypen der angeborenen Immunzellen, die einen Ursprung für pro-inflammatorische Zytokine darstellen. Forschungen in Tiermodellen haben gezeigt, dass eine genetische Löschung oder pharmakologische Hemmung von IL-23p19 die intestinale Entzündung lindern oder verhindern kann.

Pharmakodynamik

In den Phase 3 Studien bei Colitis ulcerosa wurden Biomarker der Entzündung gemessen. Während der Therapieeinleitung mit intravenöser Verabreichung alle 4 Wochen führte Mirikizumab bis Woche 12 zu einer signifikanten Reduktion der Konzentrationen von fäkalem Calprotectin und C-reaktivem Protein gegenüber dem Ausgangswert. Darüber hinaus war die subkutane Verabreichung von Mirikizumab alle 4 Wochen im Rahmen der Erhaltungstherapie mit anhaltend signifikant reduzierten Konzentrationen von fäkalem Calprotectin und C-reaktivem Protein bis Woche 40 verbunden.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Mirikizumab wurde bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studien untersucht (LUCENT-1 und LUCENT-2). Bei den eingeschlossenen Patienten bestand die bestätigte Diagnose einer Colitis ulcerosa seit mindestens 3 Monaten, und es lag eine mittelschwere bis schwere aktive Erkrankung vor, definiert als ein modifizierter Mayo-Score von 4 bis 9, einschliesslich eines Mayo-Endoskopie-Subscore ≥2. Die Patienten mussten ein Versagen (definiert als Verlust des Ansprechens, unzureichendes Ansprechen oder Unverträglichkeit) gegenüber Kortikosteroiden oder Immunmodulatoren (6-Mercaptopurin, Azathioprin) oder mindestens einem Biologikum (einem TNFα Antagonist und/oder Vedolizumab) oder Tofacitinib aufweisen. Patienten, die auf 3 oder mehr Biologika nicht angesprochen hatten, waren von den Studien ausgeschlossen worden, ebenso Patienten, die vorgängig mit Ustekinumab oder Risankizumab behandelt worden sind.

LUCENT-1 war eine intravenöse Induktionsstudie mit Behandlung über bis zu 12 Wochen, der eine subkutane, randomisierte Absetz-Erhaltungsstudie (LUCENT-2) über 40 Wochen folgte, entsprechend bis zu 52 Wochen Behandlung. Das mittlere Alter bei Studienbeginn betrug 42.5 Jahre, bei 53.2 % bestand eine schwere, aktive Erkrankung mit einem modifizierten Mayo-Score von 7 bis 9.

Die für die Studien LUCENT-1 und LUCENT-2 gezeigten Wirksamkeitsergebnisse basieren auf einer zentralen Beurteilung von Endoskopien und Histologie.

LUCENT-1 schloss 1162 Patienten in der primären Wirksamkeitspopulation ein. Die Patienten wurden im Behandlungsverteilungsverhältnis 3:1 auf eine Dosis 300 mg Mirikizumab als intravenöse Infusion oder Placebo jeweils in Woche 0, Woche 4 und Woche 8 randomisiert. Der primäre Endpunkt für die Induktionsstudie war der Anteil der Teilnehmer in klinischer Remission [modifizierter Mayo-Score (MMS) definiert als: Subscore für die Stuhlfrequenz (SF) = 0 oder 1 mit einer Abnahme ≥1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert und einem Subscore für rektale Blutung (RB) = 0 und einem endoskopischen Subscore (ES) = 0 oder 1 (ausgenommen Friabilität)] in Woche 12.

Die Patienten in diesen Studien konnten andere begleitende Therapien erhalten haben, hierzu gehörten Aminosalicylate, Immunmodulatoren (Azathioprin, 6-Mercaptopurin oder Methotrexat) und orale Kortikosteroide (tägliche Prednison-Dosis bis zu 20 mg oder äquivalent). Zu Beginn der Induktion erhielten 39.9 % der Patienten orale Kortikosteroide, 24.1 % Immunmodulatoren und 74.3 % Aminosalicylate.

Bei 57.9 % der Patienten hatte eine konventionelle Therapie versagt, jedoch kein Biologikum oder Tofacitinib (57.1 % waren Biologika- und Tofacitinib-naiv). Bei 41.2 % der Patienten hatten Biologika oder Tofacitinib versagt. Bei 36.3 % der Patienten hatte zuvor mindestens 1 anti-TNF-Behandlung versagt. Bei 3.4 % der Patienten hatte Tofacitinib versagt. 23.5 % der Patienten wiesen ein unzureichendes Ansprechen auf ein Biologikum oder Tofacitinib auf.

In Woche 12 der LUCENT-1 Studie befand sich in der mit Mirikizumab behandelten Gruppe ein signifikant grösserer Anteil der Patienten in klinischer Remission im Vergleich zu Placebo (Tabelle 1).

Tabelle 1: Zusammenfassung der wesentlichen Wirksamkeitsendpunkte in der LUCENT-1 Studie (Woche 12)

Abkürzungen: CI = confidence interval, Konfidenzintervall

*¹ Klinische Remission auf Basis des modifizierten Mayo-Score (MMS), definiert als: Stuhlfrequenz (SF) Subscore = 0 oder 1 mit Abnahme ≥1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert und einem Subscore für rektale Blutung (RB)= 0 und einem endoskopischen Subscore (ES) = 0 oder 1 (ausgenommen Friabilität)

*² Klinisches Ansprechen auf Basis des MMS, definiert als: Eine Abnahme des MMS um ≥2 Punkte und eine Abnahme ≥30 % gegenüber dem Ausgangswert und eine Abnahme ≥1 Punkt im RB-Subscore gegenüber dem Ausgangswert oder ein RB-Score von 0 oder 1

*³ Endoskopische Verbesserung, definiert als: ES = 0 oder 1 (ausgenommen Friabilität)

*⁴ Symptomatische Remission ist definiert als: SF = 0 oder SF = 1 mit einer Abnahme ≥1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert und RB = 0

*⁵ Histo-endoskopische mukosale Verbesserung ist definiert als Erreichen von beidem:

1.Histologische Verbesserung, definiert unter Anwendung des Geboes Bewertungssystems mit Neutrophileninfiltration bei < 5 % der Krypten, ohne Kryptendestruktion und ohne Erosion, Ulceration oder Granulationsgewebe.

2.Endoskopische Verbesserung definiert als ES = 0 oder 1 (ausgenommen Friabiliät).

^a Weitere 5 Patienten unter Placebo und 15 Patienten unter Mirikizumab wiesen eine vorausgegangene Exposition auf, aber ohne Versagen von Biologikum oder JAK-Inhibitor.

^b Verlust des Ansprechens, unzureichendes Ansprechen oder Unverträglichkeit.

^c p < 0.001

^d Die Ergebnisse für Mirikizumab in der Subgruppe der Patienten mit Versagen gegenüber mehr als einem Biologikum oder JAK-Inhibitor standen im Einklang mit den Ergebnissen in der Gesamtpopulation.

LUCENT-2 beurteilte 544 Patienten, die in der LUCENT-1 Studie in Woche 12 ein klinisches Ansprechen erreicht hatten. Die Patienten wurden re-randomisiert im Behandlungsverteilungsverhältnis 2:1 auf subkutane Erhaltungstherapie mit 200 mg Mirikizumab oder Placebo alle 4 Wochen über 40 Wochen (entsprechend 52 Wochen ab Beginn der Induktionsdosis). Für Patienten, die während der LUCENT-1 Studie Kortikosteroide erhalten hatten, wurde bei Eintritt in die LUCENT-2 Studie das Ausschleichen der Kortikosteroide gefordert. In Woche 40 befanden sich ein signifikant grösserer Anteil der mit Mirikizumab behandelten Patienten in klinischer Remission im Vergleich zur Placebo-Gruppe (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Zusammenfassung der wesentlichen Wirksamkeitsparameter in der LUCENT-2 Studie (Woche 40; 52 Wochen ab Beginn der Therapieeinleitung)

Abkürzungen: CI = confidence interval, Konfidenzintervall; SC = subcutaneous, subkutan

*¹ Siehe Fussnoten zu Tabelle 1

*² Der Anteil der Patienten mit klinischer Remission in Woche 40 innerhalb der Patienten, die in Woche 12 in klinischer Remission waren, mit klinischer Remission definiert als: Stuhlfrequenz (SF) Subscore = 0 oder SF = 1 mit Abnahme um ≥1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert bei Therapieeinleitung und einem Subscore für rektale Blutung (RB) = 0 und einem endoskopischen Subscore (ES) = 0 oder 1 (ausgenommen Friabilität)

*³ Kortikosteroid-freie Remission ohne Operation, definiert als: Klinische Remission in Woche 40 und symptomatische Remission in Woche 28 ohne Kortikosteroid- Anwendung seit ≥12 Wochen vor Woche 40

*⁴ Endoskopische Verbesserung definiert als: ES = 0 oder 1 (ausgenommen Friabilität)

*⁵ Histo-endoskopische mukosale Remission, definiert als Erreichen von beidem:

1.Histologische Remission, definiert als Geboes Subscore 0 für Grad: 2b (Neutrophile in der Lamina propria) und 3 (Neutrophile im Epithel) und 4 (Kryptendestruktion) und 5 (Erosion oder Ulzeration) und

2.Mayo-Endoskopie-Score 0 oder 1 (ausgenommen Friabilität)

^a Ein weiterer Patient unter Placebo und 8 Patienten unter Mirikizumab wiesen eine vorausgegangene Exposition auf, aber ohne Versagen von Biologikum oder JAK-Inhibitor.

^b Verlust des Ansprechens, unzureichendes Ansprechen oder Unverträglichkeit.

^c p < 0.001

^d Die Ergebnisse für Mirikizumab in der Subgruppe der Patienten mit Versagen gegenüber mehr als einem Biologikum oder JAK-Inhibitor standen im Einklang mit den Ergebnissen in der Gesamtpopulation.

Der Effekt von Mirikizumab auf symptomatische, endoskopische und histologische Endpunkte wurde in der Induktionstherapie und in der Erhaltungstherapie beobachtet, beides bei Patienten mit Versagen auf konventionelle Therapie, jedoch nicht biologische oder JAK-Inhibitor-Therapie, sowie bei Patienten mit Versagen auf mindestens ein oder mehrere Biologika oder JAK-Inhibitoren. In Woche 12 erreichten 50.2 % der Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Biologika oder JAK-Inhibitor-Therapie mit Mirikizumab ein klinisches Ansprechen und 45.9 % der Patienten, die auf eine Mirikizumab Erhaltungstherapie re-randomisiert worden waren, befanden sich in Woche 40 in klinischer Remission.

Das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Mirikizumab zeigte konsistente Ergebnisse in den Subgruppen nach Alter, Geschlecht, Körpergewicht, Schweregrad der Krankheitsaktivität zu Beginn und Region.

In Woche 40 wies ein grösserer Anteil der Patienten in der Mirikizumab-Respondergruppe mit Re-randomisierung auf Mirikizumab (80 %) ein klinisches Ansprechen auf (definiert als eine Abnahme des MMS um ≥2 Punkte und eine Abnahme ≥30 % gegenüber dem Ausgangswert, und eine Abnahme ≥1 Punkt im RB-Subscore gegenüber dem Ausgangswert oder ein RB-Score von 0 oder 1) im Vergleich zur Mirikizumab-Respondergruppe mit Re-randomisierung auf Placebo (49 %).

Mirikizumab-Responder in Woche 24 bei verlängerter Induktion (LUCENT-2)

Mit Mirikizumab behandelte Patienten ohne Response in Woche 12 der LUCENT-1 Studie konnten im Rahmen der LUCENT-2 Studie eine verlängerte offene Induktionsdosierung erhalten (300 mg Mirikizumab IV in Woche 0, 4 und 8). Von diesen 272 Patienten erreichten 146 (53.7 %) ein klinisches Ansprechen in Woche 12 (24 Wochen nach der ersten Induktionsdosierung) bzw. 31 (11.4%) eine klinische Remission. 144 Patienten erhielten anschliessend die Erhaltungstherapie mit 200 mg Mirikizumab subkutan alle 4 Wochen; die Mehrzahl dieser Patienten (72.2 %) behielt das klinische Ansprechen bei und 36.1 % erreichten eine klinische Remission in Woche 40.

Wiedererlangen der Wirksamkeit nach Verlust des Ansprechens auf die Mirikizumab Erhaltungstherapie (LUCENT-2)

Patienten, die zwischen Woche 12 und 28 der LUCENT-2 Studie unter Erhaltungstherapie mit Mirikizumab symptomatisch und endoskopisch bestätigt das Ansprechen verloren (5.2 %, n=19), erhielten eine offene Mirikizumab Re-Induktion mit 300 mg Mirikizumab intravenös alle 4 Wochen über 3 Anwendungen (als Rescue-Dosierung bezeichnet). Von diesen Patienten erreichten 63.2 % (n=12) ein symptomatisches Ansprechen und 36.8 % (n=7) eine symptomatische Remission nach 12 Wochen mit Rescue-Dosierung.

Endoskopische Normalisierung in Woche 40

Die Normalisierung des Aussehens der Mukosa in der Endoskopie war definiert als ein endoskopischer Mayo-Subscore von 0. In Woche 40 der LUCENT-2 erreichten 81/365 (22.2 %) der mit Mirikizumab behandelten Patienten eine endoskopische Normalisierung, und 24/179 (13.4 %) der Patienten in der Placebo-Gruppe (p=0.026, nicht auf Multiplizität kontrolliert).

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde anhand der Fragebögen Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) beurteilt. In Woche 12 der LUCENT-1 zeigten Patienten unter Mirikizumab signifikant grössere klinisch relevante Verbesserungen von IBDQ Gesamtscore (p≤0.001) im Vergleich zu Placebo. Ein IBDQ-Ansprechen war definiert als eine Verbesserung des IBDQ-Scores um mindestens 16 Punkte gegenüber dem Ausgangswert und eine IBDQ-Remission war definiert als ein Score von mindestens 170. In Woche 12 der LUCENT-1 erreichten 57.5 % der mit Mirikizumab behandelten Patienten eine IBDQ-Remission versus 39.8 % mit Placebo (p < 0.001) und 72.7 % der mit Mirikizumab behandelten Patienten erreichten ein IBDQ-Ansprechen versus 55.8 % mit Placebo. In Woche 40 der LUCENT-2 hatten 72.3 % der mit Mirikizumab behandelten Patienten die IBDQ-Remission beibehalten, versus 43.0 % unter Placebo, und 79.2 % der mit Mirikizumab behandelten Patienten hatten ein IBDQ-Ansprechen erreicht, versus 49.2 % unter Placebo.

Pharmakokinetik

Mirikizumab weist pharmakokinetischen Eigenschaften auf, die typisch für einen monoklonalen IgG4 Antikörper sind. Bei subkutaner Anwendung alle 4 Wochen zeigte sich keine scheinbare Akkumulation der Mirikizumab-Serumkonzentration über die Zeit.

Nach der Induktionsdosierung (300 mg alle 4 Wochen als intravenöse Infusion) betrugen die mittlere (Variationskoeffizient [CV %]) C_max bzw. die Fläche unter der Kurve (area under the curve, AUC) bei Patienten mit Colitis ulcerosa 99.7 (22.7) µg/ml bzw. 538 (34.4) µg*Tag/ml. Nach der Erhaltungsdosierung (200 mg alle 4 Wochen als subkutane Injektion) betrugen die mittlere (CV %) C_max bzw. AUC 10.1 (52.1) µg/ml bzw. 160 (57.6) µg*Tag/ml.

Absorption

Nach subkutaner Gabe von Mirikizumab wurden die maximalen Serumkonzentrationen 2-3 Tage nach der Gabe erreicht, mit einer geschätzten absoluten Bioverfügbarkeit von 44 %.

Die Injektionsstelle (Bauch, Arm, Oberschenkel) hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Absorption von Mirikizumab.

Distribution

Das mittlere Gesamtverteilungsvolumen betrug 4.83 l.

Metabolismus

Mirikizumab ist ein humanisierter, monoklonaler IgG4 Antikörper und es ist zu erwarten, dass es auf gleiche Art und Weise wie endogene IgGs über die katabolen Stoffwechselwege zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut wird.

Elimination

In der populationspharmakokinetischen Analyse betrug die mittlere scheinbare Clearance 0.0229 l/h und die mittlere Eliminationshalbwertszeit etwa 9.3 Tage bei Patienten mit Colitis ulcerosa.

Linearität/Nicht Linearität

Mirikizumab zeigte eine lineare Pharmakokinetik mit Dosis-proportionalem Anstieg der Exposition über den Dosierungsbereich von 5 bis 2400 mg als intravenöse Infusion oder über 120 bis 400 mg als subkutane Injektion bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder bei gesunden Probanden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

In populationspharmakokinetischen Auswertungen hatten Alter (18-79 Jahre), Geschlecht (60.9% männlich), Gewicht (34-152 kg)oder Abstammung/Ethnizität (weiss oder asiatisch) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Mirikizumab.

Leber- und Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine spezifischen klinisch-pharmakologischen Studien zur Untersuchung der Auswirkungen einer Nieren- und Leberfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Mirikizumab durchgeführt. In populationspharmakokinetischen Auswertungen hatten die Creatinin-Clearance (Bereich 36.2 bis 291 ml/min) oder das Gesamtbilirubin (Bereich 1.5 bis 29 µmol/l) keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Mirikizumab.

Präklinische Daten

Nicht-klinische Daten von Cynomolgus-Affen zeigten basierend auf Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, pharmakologischen Auswertungen zur Sicherheit, sowie Studien zur Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität keine besonderen Gefahren für den Menschen.

Es wurden keine nicht-klinischen Studien zur Untersuchung des gentoxischen oder karzinogenen Potentials von Mirikizumab durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Durchstechflasche: da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Omvoh soll nur mit Natriumchlorid 0.9 % Injektionslösung oder Glucose 5 % Injektionslösung verdünnt werden. Omvoh soll nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln über den gleichen intravenösen Zugang verabreicht werden.

Fertigspritze und Fertigpen: da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.

Nicht einfrieren. Omvoh nicht verwenden, wenn es eingefroren war.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Vorübergehende Aufbewahrung der verdünnten Infusionslösung:

Aus mikrobiologischer Sicht ist die verdünnte Lösung sofort zu verwenden. Wird die Lösung nicht sofort verwendet, so liegen Lagerungsbedingungen und Dauer der Lagerung in der Verantwortung des Anwenders und dürfen im Normalfall nicht mehr als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C betragen, es sei denn, die Rekonstitution/Verdünnung ist unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt.

Die chemische und physikalische Stabilität nach Verdünnung mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0.9 %) wurde für 96 Stunden bei 2 °C bis 8 °C und 10 Stunden bei Temperaturen bis zu 25 °C nachgewiesen.

Die chemische und physikalische Stabilität nach Verdünnung mit Glucose 5 % wurde für 48 Stunden bei 2 °C bis 8 °C und 5 Stunden bei Temperaturen bis zu 25 °C nachgewiesen.

Die verdünnte Lösung im vorbereiteten Infusionsbehältnis nicht einfrieren.

Temporäre Lagerung der Fertigspritze und des Fertigpens:

Omvoh Fertigspritze und Fertigpen können ungekühlt bis zu maximal 2 Wochen bei bis zu 30 °C gelagert werden. Wurde das Arzneimittel aus dem Kühlschrank genommen und bis 30°C aufbewahrt, muss es nach 14 Tagen oder nach Ablauf des auf dem Umkarton aufgedruckten Verfalldatums, je nachdem, was zuerst eintritt entsorgt werden, auch wenn es in den Kühlschrank zurückgelegt wird.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Nicht schütteln.

Omvoh ist eine sterile, Konservierungsmittel-freie, klare und farblose bis leicht gelbliche Lösung. Nicht verwenden, wenn Partikel auftreten oder wenn die Lösung wolkig und/oder merklich braun ist.

Die Durchstechflasche, Fertigspritze und der Fertigpen sind zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Die der Patienteninformation beigelegte Bedienungsanleitung der Fertigspritze bzw. des Fertigpens muss sorgfältig beachtet werden.

Omvoh 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: Verdünnung zur Vorbereitung der intravenösen Infusion und Anwendung

1.Jede Durchstechflasche ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

2.Verwenden Sie bei der Zubereitung der Infusionslösung eine aseptische Technik, um die Sterilität der zubereiteten Lösung sicherzustellen.

3.Überprüfen Sie den Inhalt der Durchstechflaschen. Die Lösung soll klar, farblos bis leicht gelblich und ohne sichtbare Partikel sein.

4.Entnehmen Sie 15 ml aus der Mirikizumab Durchstechflasche (300 mg), verwenden Sie dazu eine Nadel in angemessener Grösse (empfohlen werden 18 bis 21 Gauge), und überführen Sie die Lösung in das Infusionsbehältnis. Mirikizumab darf nur in Infusionsbehältnissen (Grösse des Behältnisses im Bereich von 50-250 ml) verdünnt werden, die ENTWEDER Natriumchlorid 0.9 % ODER Glucose 5 % Injektionslösung enthalten. Verdünnen Sie die Infusionslösung nicht mit anderen Lösungen, verabreichen Sie sie nicht zusammen mit anderen Elektrolyten oder Arzneimitteln.

5.Wenden Sie das Infusionsbehältnis vorsichtig, um den Inhalt zu vermischen. Das vorbereitete Behältnis nicht schütteln.

6.Verbinden Sie das vorbereitete Behältnis mit einem Besteck zur intravenösen Infusion und entlüften Sie es. Die Infusionsdauer beträgt mindestens 30 Minuten.

7.Um nach der Infusion eine vollständige Gabe der Dosis sicherzustellen, soll das Infusionsbesteck mit Natriumchlorid 0.9 % oder Glucose 5 % Injektionslösung gespült werden. Die Spülflüssigkeit soll mit der gleichen Rate infundiert werden, die zuvor für die Gabe von Omvoh verwendet wurde. Die Zeit zum Spülen der Omvoh Lösung aus dem Infusionsbesteck wird zusätzlich zur Infusionsdauer von mindestens 30 Minuten benötigt.

Zulassungsnummer

68950, 68951, 68952 (Swissmedic)

Packungen

Omvoh 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: 1 (B)

Omvoh 100 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze: 2 (B)

Omvoh 100 mg Injektionslösung im Fertigpen: 2 (B)

Zulassungsinhaberin

Eli Lilly (Suisse) SA, 1214 Vernier/GE

Stand der Information

November 2023