AIPS - Recherche individuelle

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Alhemo^®, solution injectable en stylo prérempli

Novo Nordisk Pharma AG

Composition

Principes actifs

Concizumab*

*produit par la technique de l'ADN recombinant dans des cellules ovariennes de hamster chinois (Chinese Hamster Ovary Cells, cellules CHO).

Excipients

L-Argininihydrochloridum

L-Histidinum

Natrii chloridum

Saccharum

Polysorbatum 80

Phenolum

Acidum hydrochloridum / Natrii hydroxidum (pour l'ajustement du pH)

Aqua ad iniectabile

Ce médicament contient au maximum 0,832 mg/ml de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Alhemo 15 mg/1,5 ml (10 mg/ml) solution injectable

1 ml de solution contient 10 mg de concizumab. Un stylo prérempli contient 15 mg de concizumab dans 1,5 ml de solution.

Alhemo 60 mg/1,5 ml (40 mg/ml) solution injectable

1 ml de solution contient 40 mg de concizumab. Un stylo prérempli contient 60 mg de concizumab dans 1,5 ml de solution.

Alhemo 150 mg/1,5 ml (100 mg/ml) solution injectable

1 ml de solution contient 100 mg de concizumab. Un stylo prérempli contient 150 mg de concizumab dans 1,5 ml de solution.

Alhemo 300 mg/3 ml (100 mg/ml) solution injectable

1 ml de solution contient 100 mg de concizumab. Un stylo prérempli contient 300 mg de concizumab dans 3 ml de solution.

Indications/Possibilités d’emploi

Le concizumab est indiqué dans le traitement des adolescents et des adultes (dès 12 ans) atteints

·d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) qui présentent des inhibiteurs du FVIII et ont besoin d'une prophylaxie systématique pour la prévention ou la diminution de fréquence des épisodes hémorragiques, ou

·d'hémophilie B (déficit congénital en facteur IX) qui présentent des inhibiteurs du FIX et ont besoin d'une prophylaxie systématique pour la prévention ou la diminution de fréquence des épisodes hémorragiques.

L'expérience clinique relative à l'administration de concizumab chez les patients présentant une hémophilie A légère ou modérée connue (activité du FVIII > 2%) ou hémophilie B légère ou modérée connue (activité du FIX > 2%) est limitée.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie et/ou des troubles hémorragiques. Il doit être instauré au stade non hémorragique.

Un traitement par rFVIIa doit être arrêté au moins 12 heures et un traitement par CCPa au moins 48 heures avant le début du traitement par concizumab.

·Les patients doivent arrêter le traitement prophylactique par agents bypassants avant de commencer le traitement par concizumab.

·Le traitement par rFVIIa doit être arrêté au moins 12 heures et le traitement par CCPa au moins 48 heures avant le début du traitement par concizumab.

·Les patients atteints d'hémophilie A avec inhibiteurs du facteur VIII doivent arrêter l'émicizumab 6 mois avant l'instauration du traitement par concizumab.

·Le concizumab est destiné à être auto-administré par le patient ou par un aidant (par ex., les parents) après avoir reçu une formation appropriée par des professionnels de santé.

·Les injections intramusculaires doivent être évitées, car elles peuvent être accidentelles, en particulier chez les patients minces et plus jeunes, chez lesquels il est recommandé de réaliser l'injection dans un pli cutané maintenu souplement.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Instauration du traitement

Le schéma posologique recommandé est une dose initiale de 1 mg/kg le premier jour, suivie d'une dose quotidienne initiale de 0,2 mg/kg, puis d'une dose quotidienne d'entretien individuelle définie selon le schéma suivant:

·Jour 1: une dose initiale de 1 mg/kg en injection unique

·Jour 2 et jusqu'à ajustement individuel de la dose d'entretien (voir ci-dessous): une dose de 0,20 mg/kg en injection unique quotidienne

·4 semaines après l'instauration du traitement: mesure des concentrations plasmatiques de concizumab avant l'administration de la dose par un dosage d'immunoabsorption enzymatique (ELISA) validé du concizumab.

·Dès que le résultat de la concentration plasmatique de concizumab est disponible pour la semaine 4, la dose d'entretien individuelle est déterminée comme indiqué au tableau 1 ci-dessous.

Traitement d'entretien

Tableau 1: Dose d'entretien individuelle basée sur la concentration plasmatique de concizumab

Le concizumab peut être administré à tout moment de la journée, mais il est recommandé aux patients de réaliser l'injection à la même heure chaque jour afin d'éviter que les doses ne soient trop rapprochées.

La dose d'entretien individuelle doit être déterminée le plus tôt possible (dès que le résultat de la concentration plasmatique de concizumab est disponible, soit 4 semaines après l'instauration du traitement), au plus tard 6 à 8 semaines après le début du traitement. La dose d'entretien individuelle ne doit être déterminée que chez les patients qui administrent de manière fiable leur dose quotidienne initiale. Les patients qui omettent des doses quotidiennes consécutives pendant cette phase de détermination de la dose doivent informer leur médecin de la nécessité de déterminer une nouvelle période d'administration quotidienne ininterrompue de quatre semaines avant de mesurer les concentrations plasmatiques de concizumab.

Dans l'étude NN7415-4311 (Explorer7), parmi les 97 patients qui présentaient une concentration plasmatique de concizumab à la semaine 4, la dose quotidienne de 0,20 mg/kg a été maintenue chez 74,2% (n = 72) des patients, elle a été augmentée à 0,25 mg/kg par jour chez 24,7% (n = 24) des patients et elle a été réduite à 0,15 mg/kg chez 1,0% (n = 1) des patients.

Une deuxième concentration de concizumab doit être envisagée chez les patients dont les concentrations plasmatiques de concizumab sont > 4000 ng/ml et qui nécessitent une réduction de la dose à 0,15 mg/kg. Idéalement, la deuxième concentration de concizumab doit être mesurée 8 semaines après le début de la dose plus faible afin de s'assurer que les patients ont atteint l'état d'équilibre. Si la concentration plasmatique reste supérieure à 4000 ng/ml, le bénéfice du concizumab doit être évalué par rapport au risque potentiellement accru d'événements thromboemboliques.

Des mesures supplémentaires de la concentration plasmatique de concizumab peuvent également être effectuées après 8 semaines à la même dose d'entretien, en fonction de l'état de santé du patient. Cela devrait être envisagé, par exemple, si un patient présente une fréquence accrue d'hémorragies ou une maladie concomitante qui pourrait affecter le système de coagulation du patient ou le métabolisme / l'excrétion du médicament.

Dans certains cas, une surveillance thérapeutique plus fréquente de la concentration plasmatique de concizumab peut être jugée appropriée (semestrielle ou annuelle); il convient d'en discuter en consultation avec le patient.

Calcul de la dose

La dose (en mg) est calculée comme suit:

Poids corporel du patient (kg) x dose (1; 0,15; 0,20 ou 0,25 mg/kg) = quantité totale (mg) d'Alhemo à administrer.

La dose peut être ajustée selon les incréments suivants:

·0,1 mg pour le stylo à 15 mg/1,5 ml (10 mg/ml; bleu),

·0,4 mg pour le stylo à 60 mg/1,5 ml (40 mg/ml; brun),

·1,0 mg pour les stylos à 150 mg/1,5 ml (100 mg/ml; doré) et 300 mg/3 ml (100 mg/ml; doré).

Les professionnels de santé doivent aider le patient à arrondir et identifier la dose injectable appropriée sur le stylo. Idéalement, les patients doivent utiliser un stylo pouvant délivrer la dose quotidienne d'entretien requise en une injection.

Durée du traitement

Alhemo a été conçu pour la prophylaxie à long terme.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique, aucun ajustement posologique n'est recommandé (outre la détermination de la dose d'entretien individuelle), voir rubrique «Pharmacocinétique».

Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (AST ou ALT > 3 x LSN [limite supérieure de la normale] en association avec une bilirubine totale > 1,5 x LSN) n'ont pas été inclus dans les études cliniques.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale, aucun ajustement posologique n'est recommandé (outre la détermination de la dose d'entretien individuelle), voir rubrique «Pharmacocinétique».

Les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (DFGe ≤30 ml/min/1,73 m²) n'ont pas été inclus dans les études cliniques.

Patients âgés

Chez les patientsde 65 ans et plus, aucun ajustement posologique n'est recommandé (outre la détermination de la dose d'entretien individuelle), voir rubrique «Pharmacocinétique».

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité d'Alhemo n'ont pas encore été étudiées chez les enfants de moins de 12 ans.

Prise en charge des hémorragies spontanées

En cas d'hémorragies spontanées, aucun ajustement de la dose d'Alhemo ne doit être effectué.

Il convient, le cas échéant, que les médecins discutent avec le patient et/ou le soignant de la dose et du schéma posologique des agents bypassants (par ex. rFVIIa ou CCPa) pendant la prophylaxie par Alhemo, y compris de l'utilisation de la dose efficace la plus faible afin de limiter le risque d'événements thromboemboliques en cas d'hémorragies légères à modérées, ce qui comprend une dose maximale de CCPa de 100 U/kg sur 24 heures

Le traitement par agents bypassants (par ex. rFVIIa ou CCPa) peut être utilisé en cas d'hémorragies spontanées, la dose et la durée du traitement étant fonction de la localisation et de la sévérité de l'hémorragie.

Pour les hémorragies légères et modérées nécessitant un traitement supplémentaire par agents bypassants (par ex. rFVIIa ou CCPa), il est recommandé, afin de limiter le risque d'événements thromboemboliques, d'utiliser la dose autorisée la plus faible et l'intervalle posologique approuvé. Pour le CCPa, une dose maximale de 100 U/kg de poids corporel sur 24 heures est également recommandée.

En cas d'hémorragies sévères, il est recommandé de suivre le schéma posologique approuvé pour le médicament concerné sur la base de l'évaluation clinique, en tenant compte du risque d'événements thromboemboliques mettant en jeu le pronostic vital.

Procédure en contexte périopératoire

Pour les interventions chirurgicales mineures, aucun ajustement de la dose d'Alhemo n'est nécessaire.

Pour les interventions chirurgicales majeures, un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie et/ou des troubles hémorragiques doit être consulté. En l'absence d'expérience clinique concernant l'utilisation du concizumab au cours d'interventions chirurgicales majeures, celui-ci n'étant pas autorisé dans les protocoles d'études cliniques en raison du risque potentiellement accru d'événements thromboemboliques chez ces patients, il est généralement recommandé d'interrompre le traitement par concizumab 4 jours avant une intervention chirurgicale majeure et de le reprendre à la dose quotidienne d'entretien normale (0,15; 0,20 ou 0,25 mg/kg) 10 à 14 jours après l'intervention, en tenant compte du tableau clinique général du patient.

Après une intervention chirurgicale majeure, il est possible qu'un patient sous Alhemo ne parvienne pas à contrôler efficacement les hémorragies pendant au moins deux semaines après la reprise du traitement, ce qui correspond au temps nécessaire pour que la concentration plasmatique de concizumab atteigne les niveaux thérapeutiques appropriés. Tenez compte de l'information professionnelle des médicaments bypassants en ce qui concerne leur administration à des patients hémophiles après des interventions majeures.

Induction de tolérance immunitaire (ITI)

La sécurité et l'efficacité du concizumab n'ont pas encore été démontrées chez les patients sous induction de tolérance immunitaire.

Mode d'administration

Alhemo est exclusivement destiné à une administration sous-cutanée.

Alhemo doit être administré par injection sous-cutanée dans l'abdomen ou la cuisse, le site d'injection étant changé quotidiennement. Il convient de ne pas administrer les injections sous-cutanées dans des zones où la peau est sensible, blessée, rougie ou indurée, ou présente des lentigos séniles ou des cicatrices.

Alhemo est fourni dans un stylo prérempli. Les aiguilles ne sont pas incluses.

Alhemo doit être administré quotidiennement à n'importe quel moment de la journée, pas nécessairement à la même heure.

Alhemo peut être administré par un professionnel de santé après une formation appropriée et par le patient lui-même ou un soignant après lecture attentive du mode d'emploi.

Utilisez une nouvelle aiguille à chaque injection.

Chaque stylo d'Alhemo est destiné à être utilisé par un seul patient. Un stylo d'Alhemo ne peut pas être utilisé par plusieurs patients, même si l'aiguille est changée.

Les injections intramusculaires doivent être évitées, car elles peuvent être accidentelles, en particulier chez les patients minces et plus jeunes, chez lesquels il est recommandé de réaliser l'injection dans un pli cutané maintenu souplement.

Voir la notice pour les instructions complètes sur l'administration d'Alhemo.

Dose manquée

Il est important que chaque patient observe sa posologie quotidienne.

Doses manquées avant la détermination de la dose d'entretien

Chez les patients qui omettent une dose avant la mesure de leur concentration plasmatique de concizumab à la semaine 4, le risque est que la dose d'entretien ne soit pas correctement déterminée. Les patients doivent reprendre le traitement dès que possible et en informer leur professionnel de santé, car ils devront entamer une nouvelle période d'administration ininterrompue de 4 semaines avant que la concentration plasmatique de concizumab soit mesurée.

Doses manquées après la détermination de la dose d'entretien

Les recommandations posologiques suivantes s'appliquent uniquement lorsque le patient a oublié ou manqué sa dose d'entretien en injection unique quotidienne. Elles ne concernent pas les patients qui ont interrompu la prise pour d'autres raisons (par ex. en raison d'une intervention chirurgicale).

·1 dose quotidienne omise: le patient doit administrer la dose d'entretien quotidienne sans dose supplémentaire.

·2 à 6 doses quotidiennes consécutives manquées: le patient doit immédiatement prendre contact avec son médecin. Il peut soit administrer la dose d'entretien quotidienne sans dose supplémentaire, soit, après évaluation attentive du tableau clinique, administrer la dose quotidienne deux fois (en deux injections distinctes, chacune correspondant à une dose quotidienne) et continuer ensuite avec la dose d'entretien quotidienne le lendemain. Lorsque la dose quotidienne est injectée deux fois, l'administration peut être effectuée sous la surveillance d'un médecin.

·7 doses quotidiennes oubliées ou plus: le patient doit immédiatement prendre contact avec son médecin. Après évaluation attentive du tableau clinique, le patient peut avoir besoin d'une nouvelle dose initiale avant de poursuivre sa dose quotidienne d'entretien le lendemain.

Si la prise a été interrompue pour d'autres raisons (par ex. en raison d'une intervention chirurgicale), le patient devra suivre les instructions de la section «Posologie/Mode d'emploi» ou reprendre la dose d'entretien quotidienne comme indiqué par le médecin.

En cas de doute, le patient doit prendre contact avec son médecin.

Contre-indications

Le traitement par Alhemo est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés dans la rubrique «Composition».

Mises en garde et précautions

Générales

Le médecin doit informer le patient au début du traitement par Alhemo que l'omission d'une ou plusieurs doses d'Alhemo peut affecter considérablement l'efficacité du médicament et qu'il est important de respecter le schéma posologique (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le médecin doit discuter d'autres options de traitement avec les patients qui ne peuvent pas ou ne veulent pas observer ce schéma.

Événements thromboemboliques

Des événements thromboemboliques ont été rapportés chez des patients traités par concizumab. Les patients doivent arrêter le traitement prophylactique par agents bypassants avant de commencer le traitement par concizumab.

Les patients traités par concizumab doivent être informés des signes et symptômes d'événements thromboemboliques et surveillés en vue de détecter leur apparition. Les patients ayant souffert d'événements thromboemboliques (ET) au cours des études cliniques présentaient une combinaison de différents facteurs de risque thromboemboliques, notamment l'utilisation de doses élevées ou fréquentes dans le traitement d'hémorragies spontanées.

Il convient de prendre en compte la demi-vie des médicaments bypassants et de l'émicizumab lors du passage au concizumab (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Les patients qui nécessitent un traitement supplémentaire par agents bypassants pour des hémorragies spontanées légères ou modérées doivent recevoir la plus petite dose efficace de ces médicaments hémostatiques (voir «Mises en garde et précautions»).

Les patients ont été exclus des études cliniques s'ils présentaient un risque élevé de développer des événements thromboemboliques et il convient d'examiner attentivement si le bénéfice potentiel du traitement par Alhemo l'emporte sur le risque potentiel de complications thromboemboliques chez ces patients. Les facteurs de risque englobent les antécédents médicaux ou familiaux d'ET, l'obésité, les troubles du rythme cardiaque, l'hypertension artérielle, le diabète, l'hypercholestérolémie, le tabagisme, les interventions chirurgicales majeures récentes et un âge avancé, l'ensemble des facteurs de risque de chaque patient devant être pris en compte. Dans des conditions où le facteur tissulaire est surexprimé (par ex. artériosclérose avancée, lésion par écrasement, cancer et septicémie), le traitement par Alhemo peut présenter un risque d'événements thromboemboliques ou de coagulation intravasculaire disséminée (CID).

Dans les études cliniques, une corrélation positive a été observée entre les concentrations plasmatiques de concizumab et les taux plasmatiques de D-dimères et de fragment 1+2 de la prothrombine (voir «Effets indésirables»).

En cas de suspicion d'événements thromboemboliques, il convient d'arrêter le concizumab, d'effectuer des examens complémentaires et d'instaurer un traitement médical approprié.

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité de nature allergique sont survenues sous Alhemo, entraînant notamment des hospitalisations et l'arrêt définitif du traitement. Les patients doivent être informés des signes de réactions d'hypersensibilité aiguë pendant le traitement par Alhemo.

Immunogénicité

Des anticorps anti-concizumab et des anticorps neutralisants anti-concizumab ont été détectés chez respectivement 25% et 6,5% des patients traités par Alhemo lors des études cliniques (voir «Propriétés/Effets, Informations complémentaires»). Chez la plupart des patients qui présentaient des anticorps anti-concizumab, aucune modification des concentrations plasmatiques de concizumab, ni augmentation des événements hémorragiques ou autres problèmes de sécurité n'ont été constatés. Cependant, dans deux cas (un dans une étude clinique et un dans un programme d'usage compassionnel), une diminution de l'efficacité d'Alhemo ^® a été signalée. Les patients doivent être informés d'arrêter immédiatement de prendre Alhemo dès l'apparition de symptômes d'hypersensibilité et de contacter le médecin, qui doit assurer un traitement approprié.

En cas de signes cliniques de perte d'efficacité (par ex. augmentation des métrorragies), consulter immédiatement un médecin pour en déterminer la cause et envisager un éventuel changement de traitement.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

Aucune étude clinique n'a été effectuée sur les interactions médicamenteuses pharmacocinétiques.

Interactions pharmacodynamiques

Les études d'interaction pharmacodynamique in vitro et ex vivo ont montré que les effets du concizumab en concomitance avec le FVIIa recombinant (rFVIIa), le CCPa, le rFVIII ou le rFIX étaient principalement additifs, avec un effet synergique supplémentaire représentant jusqu'à 40% de l'effet total observé.

Effet du concizumab sur d'autres médicaments

Interférence avec les tests biologiques

Les études in vitro n'ont révélé aucune interférence pertinente avec le concizumab lors de dosages standard du temps de prothrombine et du temps de céphaline activée ou lors des mesures de l'activité du FVIII et du FIX à l'aide de dosages de la coagulation et de tests chromogènes. De plus, aucune influence significative n'a été observée lors de tests de détermination des anticorps inhibiteurs du FVIII ou du FIX (test de Bethesda).

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer traitées par concizumab doivent utiliser une contraception fiable pendant le traitement par concizumab et jusqu'à sept semaines après la fin du traitement. Les bénéfices et les risques des contraceptifs utilisés doivent être évalués par le médecin traitant.

Grossesse

Il n'existe aucune donnée disponible sur l'utilisation du concizumab chez la femme enceinte. Aucune étude d'expérimentation chez l'animal n'a été effectuée pour évaluer la toxicité du concizumab sur la reproduction.

L'utilisation de concizumab n'est pas recommandée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode contraceptive.

Allaitement

On ne sait pas si le concizumab passe dans le lait maternel humain. Aucune étude n'a été menée pour évaluer les effets du concizumab sur la lactation ou sa présence dans le lait maternel. On sait que l'IgG humaine est présente dans le lait maternel. Une décision doit être prise sur l'opportunité de s'abstenir d'allaiter ou d'interrompre/arrêter le traitement par concizumab. Les avantages de l'allaitement maternel pour l'enfant, ainsi que les avantages du traitement pour la femme doivent être pris en compte.

Fertilité

Les études d'expérimentation chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs directs ou indirects sur la fertilité, voir rubrique «Données précliniques». Il n'existe pas de données de fertilité chez l'être humain. Les effets du concizumab sur la fertilité masculine et féminine ne sont donc pas connus.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le concizumab n'a aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables médicamenteux mentionnés dans cette rubrique peuvent survenir avec Alhemo.

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité global du concizumab est basé sur les données de l'étude NN7415-4311 (phase 3). L'analyse de sécurité inclut les événements rapportés chez les patients ayant reçu du concizumab avant une interruption du traitement de l'étude clinique, avec une dose de charge de 1,0 mg/kg le jour 1, suivie d'une dose quotidienne de 0,25 mg/kg, ainsi que les événements rapportés chez les patients traités avec le schéma posologique recommandé de concizumab après une interruption du traitement de l'étude clinique.

L'effet indésirable médicamenteux le plus fréquent, rapporté chez ≥10% des patients traités par au moins une dose de concizumab, était les réactions au site d'injection (22,8%).

Deux patients (hémophilie B avec inhibiteurs) ayant reçu une prophylaxie par concizumab lors des études cliniques ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables, à savoir des réactions d'hypersensibilité.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables suivants sont basés sur les données de l'étude clinique NN7415-4311 (phase 3a), au cours de laquelle un total de 114 patients de sexe masculin atteints d'hémophilie A avec inhibiteurs (71 patients) et d'hémophilie B avec inhibiteurs (43 patients) ont reçu au moins une dose de concizumab en prophylaxie systématique. Parmi les participants à l'étude, 78 étaient des adultes et 36 des adolescents (≥12 à < 18 ans). La durée totale d'exposition des patients était de 102,5 années d'exposition.

Chez 14 patients traités par Alhemo, 18 événements indésirables graves sont apparus, dont une réaction d'hypersensibilité (0,9%) et un événement thromboembolique (0,9%), qui ont tous deux entraîné l'arrêt définitif du traitement par Alhemo.

Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:

«très fréquent» (≥1/10)

«fréquent» (≥1/100, < 1/10)

«occasionnel» (≥1/1000, < 1/100)

«rare» (≥1/10 000, < 1/1000)

«très rare» (< 1/10 000).

«fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Tableau 2: Effets indésirables médicamenteux issus de l'étude clinique NN7415-4311 avec Alhemo

Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires

Augmentation des valeurs biologiques des D-dimères et du fragment 1.2 de la prothrombine

Il a été constaté une augmentation du taux de D-dimères chez 6 (5,3%) patients et du taux de fragment 1.2 chez 7 (6,1%) patients. La concentration plasmatique de concizumab présente une corrélation positive avec les D-dimères et le fragment 1.2 de la prothrombine, ce qui indique un effet hémostatique du concizumab.

Concernant le fibrinogène, l'antithrombine et les thrombocytes, aucune modification cliniquement significative n'a été observée.

Réactions au site d'injection

Des réactions au site d'injection ont été rapportées chez 26 (22,8%) patients dans les études cliniques à doses multiples. Les symptômes les plus fréquemment rapportés étaient l'érythème au site d'injection (7,9%) et la contusion au site d'injection (3,5%). La majorité des symptômes rapportés ont été légers, un cas de rash modéré au site d'injection ayant entraîné une interruption du traitement par concizumab.

Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché

Non pertinent.

Population pédiatrique

Le profil de sécurité était similaire chez les adolescents et les adultes et correspondait aux attentes pour le groupe d'âge.

On ne dispose que de données limitées pour les enfants de moins de 12 ans.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

On ne dispose que d'expériences limitées en matière de surdosage du concizumab.

Propriétés/Effets

Code ATC

B02BX

Mécanisme d'action

Le concizumab est un anticorps anti-TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor). Le TFPI est un inhibiteur du facteur Xa (FXa). Le concizumab se lie au TFPI, ce qui empêche ce dernier d'inhiber le FXa. L'augmentation de l'activité du FXa prolonge la phase d'activation de la cascade de coagulation et permet une formation suffisante de thrombine pour assurer une hémostase efficace. Le concizumab agit indépendamment du FVIII et du FIX, et l'effet du concizumab n'est pas affecté par la présence d'anticorps inhibiteurs du FVIII ou du FIX.

Le concizumab n'a pas de relation structurelle ou d'homologie de séquence avec le FVIII ou le FIX et n'induit donc pas ou ne favorise pas le développement d'inhibiteurs directs du FVIII ou du FIX.

Pharmacodynamique

Dans l'étude NN7415-4311 (Explorer7), la moyenne géométrique (coefficient de variation en %) du TFPI libre (TFPI plasmatique non lié au concizumab) chez les patients sous prophylaxie par concizumab est revenue de 88,3 (20%) ng/ml au début de l'étude à 10,7 (105%) ng/ml à la semaine 24, le pic de thrombine moyen ayant augmenté pour atteindre la plage de concentration plasmatique normale.

Efficacité clinique

L'efficacité a été évaluée chez des patients atteints d'hémophilie A et d'hémophilie B avec inhibiteurs après avoir traité tous les patients du bras de traitement à la demande et du bras de traitement prophylactique par concizumab pendant au moins 24 semaines et au moins 32 semaines, respectivement, en comparant le nombre d'épisodes hémorragiques spontanés et traumatiques traités entre les bras de traitement. Le critère d'évaluation principal était la comparaison du taux annualisé d'hémorragies (ABR) entre les deux groupes de traitement. Les résultats sont présentés au tableau 3.

Tableau 3: Taux annualisé d'hémorragies (ABR) moyen sous prophylaxie par Alhemo vs traitement à la demande chez des patients ≥12 ans atteints d'hémophilie A avec inhibiteurs et d'hémophilie B avec inhibiteurs

Abréviations: IC, intervalle de confiance; ABR, annualised bleeding rate (taux annualisé d'hémorragies).

Les ABR médians et le nombre de patients ne présentant aucune hémorragie sont présentés au tableau 4.

Tableau 4: ABR médian sous prophylaxie par Alhemo vs traitement à la demande chez des patients atteints d'hémophilie B avec inhibiteurs âgés de ≥12 ans

Abréviations: HBwI, hémophilie B avec inhibiteurs; ABR, annualised bleeding rate (taux annualisé d'hémorragies); IQR, écart interquartile, percentiles de 25% à 75%.

^a Y compris avec/sans arrêt définitif du traitement dans les 24 premières semaines du traitement.

Les définitions de l'hémorragie répondaient aux critères de la World Federation of Hemophilia.

Informations complémentaires

Immunogénicité

Lors des études cliniques, 47 (25%) des 185 patients traités qui ont été testés ont développé des anticorps anti-concizumab. Des anticorps neutralisants anti-concizumab ont été détectés chez 12 (6,5%) des 185 patients. Chez un patient ayant définitivement arrêté le traitement, le taux de TFPI libre est revenu à la valeur initiale, suggérant que l'efficacité du concizumab chez ce patient a probablement été altérée par les anticorps neutralisants.

Traitement des hémorragies spontanées dans les études cliniques

En utilisant le schéma posologique d'Alhemo et la recommandation concernant la prise en charge des hémorragies spontanées figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi», les hémorragies ont été traitées efficacement et en toute sécurité et aucun événement thromboembolique n'a été observé.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration d'une dose unique sous-cutanée de 0,05–3 mg/kg de concizumab chez des sujets en bonne santé et des patients hémophiles, le délai d'obtention de la concentration plasmatique maximale de concizumab (t_max) était comprise entre 8 et 99 heures (4,1 jours).

La biodisponibilité du concizumab après administration sous-cutanée a été estimée à 77,7% par modélisation de la pharmacocinétique de population.

Distribution

L'estimation basée sur un modèle du volume de distribution à l'état d'équilibre pour un sujet typique est de 5,92 l.

Métabolisme

Le concizumab est un anticorps qui, comme d'autres grandes protéines, se décompose principalement par protéolyse lysosomale en acides aminés, qui sont ensuite excrétés ou réutilisés par l'organisme.

Élimination

L'élimination du concizumab est assurée aussi bien par des voies linéaires que non linéaires. Chez les sujets en bonne santé et les patients hémophiles ayant reçu une dose unique sous-cutanée de 0,25–3 mg/kg, une demi-vie terminale comprise entre 39 heures (1,6 jour) et 195 heures (8,1 jours) a été mesurée. En raison de l'élimination non linéaire, la demi-vie dépend de la concentration de concizumab.

Après plusieurs injections sous-cutanées et sur la base d'une analyse PK de population, la clairance linéaire était d'environ 0,192 l/jour (0,008 l/h) et la demi-vie estimée à l'état d'équilibre C_min (665 ng/ml) était d'environ 38 heures.

Linéarité/Non-linéarité

La pharmacocinétique du concizumab est non linéaire. L'exposition systémique au concizumab (ASC et C_max) augmente plus que proportionnellement à la dose lors de l'augmentation de la dose. Cette pharmacocinétique non linéaire est associée à un processus TMDD (target-mediated drug disposition) qui se manifeste lorsque le concizumab se lie au TFPI endothélial associé aux cellules et que le complexe de structures cibles du principe actif est ensuite éliminé.

L'exposition au concizumab était comparable chez les patients atteints d'hémophilie A et chez ceux atteints d'hémophilie B. Selon les estimations du modèle pharmacocinétique, la concentration à l'état d'équilibre a été atteinte vers la semaine 4, après l'administration de 0,20 mg/kg en injection unique quotidienne, avec une dose de charge de 1 mg/kg le jour 1.

Les moyennes géométriques des concentrations de concizumab à l'état d'équilibre chez les adolescents et les adultes hémophiles (≥12 ans) avec inhibiteurs ayant reçu le schéma posologique recommandé sont présentées au tableau 5.

Tableau 5: Concentrations de concizumab à l'état d'équilibre avec intervalle de 24 heures entre les doses à la semaine 24 (Explorer7).

C_max, ss = concentration plasmatique maximale à l'état d'équilibre.

C_trough, ss = concentration plasmatique avant l'administration de la dose (trough, concentration minimale) à l'état d'équilibre.

* dans le cadre du schéma posologique d'Alhemo.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Aucune étude spécifique n'a été menée pour évaluer l'effet des troubles de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique du concizumab. Parmi les 112 patients traités avec le schéma posologique d'Alhemo dans l'étude Explorer7, 4 présentaient des enzymes hépatiques élevées (ALT ou AST ≥1,5 x LSN) au moment de l'administration de la dose initiale. Aucun effet sur l'exposition au concizumab n'a été observé.

Troubles de la fonction rénale

Aucune étude spécifique n'a été menée pour évaluer l'effet des troubles de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du concizumab. Parmi les 112 patients traités avec le schéma posologique d'Alhemo dans l'étude Explorer7, 5 présentaient un trouble de la fonction rénale (DFGe < 90 ml/min/1,73 m²) au moment de l'administration de la dose initiale. Aucun effet sur l'exposition au concizumab n'a été observé.

Enfants et adolescents

L'exposition moyenne au concizumab était légèrement plus faible chez les adolescents (≥12 ans) que chez les adultes.

Patients âgés

Le nombre de patients âgés de plus de 65 ans ayant participé aux études cliniques sur le concizumab n'était pas suffisant pour déterminer s'il existe des différences d'exposition par rapport aux patients plus jeunes.

Facteurs démographiques

Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population, l'exposition au concizumab à l'état d'équilibre augmente parallèlement au poids corporel.

Données précliniques

La formation de thrombus à médiation pharmacologique a été observée dans une étude de toxicité de 52 semaines chez le singe cynomolgus à des doses sous-cutanées ≥1 mg/kg/jour (correspondant à 300 fois l'exposition humaine sur la base de l'ASC_0–24 h).

Génotoxicité/Carcinogénicité

Aucune étude à long terme chez l'animal visant à évaluer le potentiel carcinogène du concizumab ou étude visant à déterminer le potentiel génotoxique n'a été menée.

Toxicité sur la reproduction

Aucune étude n'a été effectuée pour évaluer la toxicité sur la reproduction.

Fertilité

Dans une étude de toxicité de 26 semaines chez des singes cynomolgus mâles et femelles sexuellement matures à des doses sous-cutanées atteignant 9 mg/kg/jour (correspondant à 3400 fois l'exposition humaine sur la base de l'ASC_0–24 h), le concizumab n'a eu aucun effet sur la fertilité (taille des testicules, spermatozoïdes [nombre, motilité ou morphologie] ou durée du cycle menstruel) et n'a pas entraîné de changements dans les organes reproducteurs mâles ou femelles.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Stabilité après ouverture

Stabilité après ouverture: 4 semaines.

Remarques particulières concernant le stockage

Avant la première utilisation: Conserver au réfrigérateur (2-8°C).

Après ouverture: Peut être conservé hors du réfrigérateur, à une température ambiante inférieure à 30°C, pendant quatre semaines maximum.

Le stylo doit toujours être conservé avec le capuchon en place pour protéger la solution de la lumière.

Toujours stocker le stylo sans aiguille.

Ne pas congeler le stylo et ne pas le placer à côté de l'élément réfrigérant du réfrigérateur.

Conserver Alhemo à l'abri de la chaleur et de la lumière et ne pas l'exposer à la lumière directe du soleil.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Il est recommandé aux patients de lire très attentivement le mode d'emploi avant d'utiliser le stylo Alhemo. Le mode d'emploi du stylo Alhemo est joint à l'emballage.

L'aspect d'Alhemo doit être limpide à légèrement scintillant et incolore à légèrement jaunâtre. Des particules protéiniques translucides sont acceptables. Le médicament ne doit pas être utilisé si la solution est colorée ou contient des particules étrangères solides.

Il convient de vérifier le débit du stylo Alhemo avant chaque injection.

Le stylo doit être stocké sans aiguille. Cela permet de garantir un dosage correct et empêche la contamination, l'infection et une fuite du stylo.

Le stylo Alhemo ne doit pas être rempli à nouveau.

Le stylo Alhemo est destiné à être utilisé par une seule personne.

Numéro d’autorisation

68844 (Swissmedic)

Présentation

Alhemo est fourni dans un stylo prérempli portable multidose jetable. Il contient une cartouche en verre de 1,5 ml ou 3 ml, enfermée dans un stylo injecteur constitué de composants en plastique et de ressorts métalliques. La cartouche est fermée par une rondelle en caoutchouc en bas et une rondelle en caoutchouc laminé en haut, et scellée par une capsule en aluminium. Les rondelles en caoutchouc ne contiennent pas de latex de caoutchouc naturel.

Le bouton d'injection et le porte-cartouche du stylo injecteur sont identifiés par un code couleur selon le dosage:

·Alhemo 15 mg/1,5 ml (10 mg/ml) stylo prérempli (bleu): chaque emballage contient 1 stylo. [A]

·Alhemo 60 mg/1,5 ml (40 mg/ml) stylo prérempli (brun): chaque emballage contient 1 stylo. [A]

·Alhemo 150 mg/1,5 ml (100 mg/ml) stylo prérempli (doré): chaque emballage contient 1 stylo. [A]

·Alhemo 300 mg/3 ml (100 mg/ml) stylo prérempli (doré): chaque emballage contient 1 stylo. [A]

Les aiguilles ne sont pas incluses.

Il est recommandé d'utiliser Alhemo avec les aiguilles NovoFine^® Plus ou NovoFine^® d'un calibre de 32 G et d'une longueur de 4 mm. Lors de l'utilisation d'aiguilles de plus de 4 mm, il convient d'employer des techniques d'injection visant à limiter le risque d'injection intramusculaire.

Choix du dosage et du volume de produit

En raison de leurs caractéristiques techniques, les stylos Alhemo conviennent aux plages de poids corporel suivantes:

Pour les patients qui prennent une dose quotidienne de 0,15 mg/kg de poids corporel

Pour les patients qui prennent une dose quotidienne de 0,20 mg/kg de poids corporel

Pour les patients qui prennent une dose quotidienne de 0,25 mg/kg de poids corporel

Titulaire de l’autorisation

Novo Nordisk Pharma AG, Kloten

Domicile: Zurich

Mise à jour de l’information

Septembre 2023