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▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Alhemo^®, Injektionslösung im Fertigpen

Novo Nordisk Pharma AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Concizumab*

*hergestellt durch rekombinante DNA-Technologie in Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters (Chinese Hamster Ovary Cells, CHO-Zellen).

Hilfsstoffe

L-Argininihydrochloridum

L-Histidinum

Natrii chloridum

Saccharum

Polysorbatum 80

Phenolum

Acidum hydrochloridum / Natrii hydroxidum (zur pH-Wert-Einstellung)

Aqua ad iniectabile

Das Arzneimittel enthält maximal 0.832 mg/ml Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Alhemo 15 mg/1.5 ml (10 mg/ml) Injektionslösung

1 ml Lösung enthält 10 mg Concizumab. Ein Fertigpen enthält 15 mg Concizumab in 1,5 ml Lösung.

Alhemo 60 mg/1.5 ml (40 mg/ml) Injektionslösung

1 ml Lösung enthält 40 mg Concizumab. Ein Fertigpen enthält 60 mg Concizumab in 1,5 ml Lösung.

Alhemo 150 mg/1.5 ml (100 mg/ml) Injektionslösung

1 ml Lösung enthält 100 mg Concizumab. Ein Fertigpen enthält 150 mg Concizumab in 1,5 ml Lösung.

Alhemo 300 mg/3 ml (100 mg/ml) Injektionslösung

1 ml Lösung enthält 100 mg Concizumab. Ein Fertigpen enthält 300 mg Concizumab in 3 ml Lösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Concizumab ist indiziert für die Behandlung jugendlicher und erwachsener Patienten (ab 12 Jahren) mit

·Hämophilie A (kongenitalem Faktor-VIII-Mangel), die FVIII-Inhibitoren aufweisen und eine routinemässige Prophylaxe zur Verhinderung oder Verringerung der Häufigkeit von Blutungsepisoden benötigen, oder

·Hämophilie B (kongenitalem Faktor-IX-Mangel), die FIX-Inhibitoren aufweisen und eine routinemässige Prophylaxe zur Verhinderung oder Verringerung der Häufigkeit von Blutungsepisoden benötigen.

Es gibt nur begrenzte klinische Erfahrungen in der Anwendung von Concizumab bei Patienten mit bekannter leichter oder mittelschwerer Hämophilie A (FVIII-Aktivität > 2 %) sowie Hämophilie B (FIX-Aktivität > 2 %).

Dosierung/Anwendung

Die Therapie muss unter Aufsicht eines in der Behandlung von Hämophilie und/oder Blutungsstörungen erfahrenen Arztes eingeleitet werden. Die Therapie muss im nicht blutenden Stadium eingeleitet werden.

Eine Behandlung mit rFVIIa sollte mindestens 12 Stunden und eine Behandlung mit aPCC mindestens 48 Stunden vor Beginn der Therapie mit Concizumab abgesetzt werden.

·Vor Beginn der Behandlung mit Concizumab sollten die Patienten die prophylaktische Behandlung mit Bypass-Mitteln absetzen.

·Die Behandlung mit rFVIIa sollte mindestens 12 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Concizumab und die Behandlung mit aPCC sollte mindestens 48 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Concizumab abgesetzt werden.

·Hämophilie-A-Patienten mit Faktor VIII-Inhibitoren sollten Emicizumab 6 Monate vor Beginn der Behandlung mit Concizumab absetzen.

·Concizumab ist für die Selbstverabreichung durch den Patienten oder durch eine Betreuungsperson (z.B. Eltern) nach entsprechender Schulung durch medizinisches Fachpersonal vorgesehen.

·Intramuskuläre Injektionen sollten vermieden werden, da diese unbeabsichtigt erfolgen können, insbesondere bei schlanken und jüngeren Patienten, wird bei denen eine Injektion in eine locker gehaltene Hautfalte empfohlen.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Therapieeinleitung

Das empfohlene Dosierungsschema ist eine Initialdosis von 1 mg/kg am ersten Tag, gefolgt von einer anfänglichen Tagesdosis von 0.2 mg/kg, auf die eine individuelle tägliche Erhaltungsdosis nach dem folgenden Schema folgt:

·Tag 1: eine einmalige Initialdosis von 1 mg/kg

·Tag 2 und bis zur individuellen Einstellung der Erhaltungsdosis (siehe unten): einmalig täglich eine Dosis von 0.20 mg/kg

·4 Wochen nach Therapieeinleitung: Messung der Concizumab-Konzentration im Plasma vor der Dosis mittels einem validierten Concizumab-ELISA (Enzyme-linked Immunosorbent Assay).

·Sobald das Ergebnis der Concizumab-Konzentration im Plasma für Woche 4 vorliegt, wird die individuelle Erhaltungsdosis wie unten in Tabelle 1 angegeben festgelegt.

Erhaltungstherapie

Tabelle 1: Individuelle Erhaltungsdosis auf Basis der Concizumab-Konzentration im Plasma

Concizumab kann zu jedem beliebigen Zeitpunkt des Tages verabreicht werden, es wird jedoch empfohlen, den Patienten zu raten, die Injektion jeden Tag zur gleichen Zeit vorzunehmen, um zu verhindern, dass die Dosen zu dicht beieinander liegen.

Die individuelle Erhaltungsdosis sollte so früh wie möglich (nachdem das Ergebnis der Concizumab-Konzentration im Plasma 4 Wochen nach Therapieeinleitung vorliegt) und nicht später als 6-8 Wochen nach Behandlungsbeginn festgelegt werden. Die individuelle Erhaltungsdosis sollte nur bei Patienten bestimmt werden, die ihre anfängliche tägliche Dosis zuverlässig anwenden. Patienten, die während dieser Dosisfindungsphase aufeinanderfolgende Tagesdosen auslassen, sollten ihren Arzt bzw. ihre Ärztin informieren, damit vor der Messung der Concizumab-Plasmakonzentrationen ein neuer vierwöchiger ununterbrochener Tagesdosiszeitraum festgelegt wird.

In der Studie NN7415-4311 (Explorer7) wurde bei 97 Patienten, die in Woche 4 eine Concizumab-Konzentration im Plasma aufwiesen, in 74.2 % (n = 72) der Patienten die Tagesdosis von 0.20 mg/kg beibehalten, bei 24.7 % (n = 24) der Patienten wurde die Dosis auf 0.25 mg/kg pro Tag erhöht und bei 1.0 % (n = 1) der Patienten wurde die Dosis auf 0.15 mg/kg verringert.

Bei Patienten mit einer Concizumab-Konzentration im Plasma von > 4000 ng/ml, bei denen eine Dosisreduktion auf 0.15 mg/kg erforderlich war, sollte eine zweite Concizumab-Konzentration in Betracht gezogen werden. Idealerweise sollte die zweite Concizumab-Konzentration 8 Wochen nach Beginn der niedrigeren Dosis gemessen werden, um sicherzustellen, dass die Patienten den Steady-State erreichen. Bleibt die Plasmakonzentration über 4000 ng/ml, sollte der Nutzen von Concizumab gegen das potenziell erhöhte Risiko für thromboembolische Ereignisse abgewogen werden.

Zusätzliche Messungen der Concizumab-Plasmakonzentration können auch nach 8 Wochen mit der gleichen Erhaltungsdosis je nach dem Gesundheitszustand des Patienten vorgenommen werden. Dies sollte z.B. in Betracht gezogen werden, wenn bei einem Patienten eine erhöhte Blutungshäufigkeit auftritt oder eine Begleiterkrankung hinzukommt, die sich auf das Gerinnungssystem oder den Arzneimittelstoffwechsel / die Arzneinmittelexkretion des Patienten auswirken könnte.

In einigen Fällen kann eine häufigere therapeutische Überwachung der Concizumab-Plasmakonzentration als angemessen erachtet werden (halbjährlich oder jährlich); dies sollte in Konsultation mit dem Patienten besprochen werden.

Berechnung der Dosis

Die Dosis (in mg) wird wie folgt berechnet:

Körpergewicht des Patienten (kg) x Dosis (1, 0.15, 0.20 oder 0.25 mg/kg) = zu verabreichende Gesamtmenge (mg) an Alhemo.

Die Dosis wird in den folgenden Schritten eingestellt:

·0.1 mg beim Pen mit 15 mg/1.5 ml (10 mg/ml; blau),

·0.4 mg beim Pen mit 60 mg/1.5 ml (40 mg/ml; braun)

·1.0 mg bei den Pens mit 150 mg/1.5 ml (100 mg/ml; goldfarben) und 300 mg/3 ml (100 mg/ml; goldfarben).

Das medizinische Fachpersonal sollte den Patienten bei der Rundung und Identifizierung der angemessenen Injektionsdosis auf dem Pen unterstützen. Im Idealfall sollten die Patienten einen Pen verwenden, der die erforderliche tägliche Erhaltungsdosis mit einer Injektion verabreichen kann.

Therapiedauer

Alhemo ist für die Langzeitprophylaxe gedacht.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sind (neben der Festlegung der individuellen Erhaltungsdosis) keine Dosisanpassungen empfohlen, siehe Rubrik «Pharmakokinetik».

Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (AST oder ALT > 3x ULN (upper limit of normal) in Kombination mit Gesamtbilirubin > 1.5x ULN) wurden nicht in die klinischen Studien aufgenommen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind (neben der Festlegung der individuellen Erhaltungsdosis) keine Dosisanpassungen empfohlen, siehe Rubrik «Pharmakokinetik».

Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (eGFR ≤30 ml/min/1.73 m²) wurden nicht in die klinischen Studien aufgenommen.

Ältere Patienten

Bei Patienten ab 65 Jahren sind (neben der Festlegung der individuellen Erhaltungsdosis) keine Dosisanpassungen empfohlen, siehe Rubrik «Pharmakokinetik».

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alhemo bei Kindern unter 12 Jahren ist noch nicht untersucht worden.

Umgang mit Spontanblutungen

Bei Spontanblutungen sollte keine Anpassung der Dosis von Alhemo vorgenommen werden.

Die Ärzte sollten mit dem Patienten und/oder der Pflegefachperson gegebenenfalls über die Dosis und das Dosierschema von Bypassing Agents (z.B. rFVIIa oder aPCC) während der Prophylaxe mit Alhemo sprechen einschliesslich der Verwendung der kleinstmöglichen wirksamen Dosis zur Minimierung des Risikos thromboembolischer Ereignisse bei leichten und mittelschweren Blutungen, was eine maximale aPCC-Dosis von 100 U/kg innerhalb von 24 Stunden umfasst

Die Behandlung mit Bypassing Agents (z.B. rFVIIa oder aPCC) kann bei Spontanblutungen eingesetzt werden, wobei Dosis und Behandlungsdauer vom Ort und Schweregrad der Blutung abhängen.

Bei leichten und mässigen Blutungen, die eine zusätzliche Behandlung mit Bypassing Agents erfordern (z.B. rFVIIa oder aPCC), wird die niedrigste zugelassene Dosis und das zulassungsgemässe Dosierintervall empfohlen um das Risiko von thromboembolischen Ereignissen zu minimieren. Für aPCC wird ausserdem eine Maximaldosis von 100 U/kg Körpergewicht innerhalb von 24 Stunden empfohlen.

Bei schweren Blutungen wird empfohlen, sich basierend auf der klinischen Beurteilung an das zugelassene Dosierschema für das jeweilige Arzneimittel zu halten, unter Berücksichtigung des Potentials für lebensbedrohliche thromboembolische Ereignisse.

Vorgehensweise im perioperativen Kontext

Bei kleinen operativen Eingriffen ist keine Anpassung der Dosis von Alhemo erforderlich.

Bei grösseren operativen Eingriffen ist ein in der Behandlung von Hämophilie und/oder Blutungsstörungen erfahrener Arzt hinzuzuziehen. Da keine klinische Erfahrungen mit der Anwendung von Concizumab während grösseren Operationen vorliegen, weil dies in klinischen Studienprotokollen wegen des potenziell erhöhten Risikos thromboembolischer Ereignisse bei diesen Patienten nicht erlaubt war, wird im Allgemeinen empfohlen, die Behandlung mit Concizumab 4 Tage vor einer grösseren Operation zu unterbrechen und 10-14 Tage nach der Operation mit der normalen täglichen Erhaltungsdosis (entweder 0.15, 0.20 oder 0.25 mg/kg) wieder aufzunehmen, wobei das klinische Gesamtbild des Patienten zu berücksichtigen ist.

Nach einem grösseren chirurgischen Eingriff kann es sein, dass ein Patient unter Alhemo frühestens zwei Wochen nach Wiederaufnahme der Therapie eine wirksame Kontrolle der Blutungen erreicht, da es so lange dauern kann, bis die Concizumab-Plasmakonzentration die entsprechenden therapeutischen Werte erreichen. Beachten Sie die Fachinformation der Bypassing-Arzneimittel bezüglich ihrer Anwendung bei Hämophilie-Patienten nach grösseren Operationen.

Immuntoleranz-Induktion (ITI)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Concizumab wurde bei Patienten, bei denen eine Immuntoleranz-Induktion durchgeführt wird, bisher nicht nachgewiesen.

Art der Anwendung

Alhemo ist nur zur subkutanen Verabreichung bestimmt.

Alhemo ist durch subkutane Injektion in den Bauch oder Oberschenkel bei täglichem Wechsel der Injektionsstelle zu verabreichen. Subkutane Injektionen sollten nicht in Bereichen verabreicht werden, an denen die Haut empfindlich, verletzt, gerötet oder verhärtet ist oder Leberflecken oder Narben aufweist.

Alhemo wird in einem vorgefüllten Fertigpen geliefert. Nadeln sind nicht enthalten.

Alhemo sollte täglich zu einer beliebigen Tageszeit verabreicht werden, die nicht immer gleich sein muss.

Alhemo kann nach einer angemessenen Schulung durch eine medizinische Fachperson und nach dem Durchlesen der Gebrauchsanweisung vom Patienten selbst oder von einer Pflegefachperson verabreicht werden.

Verwenden Sie bei jeder Injektion eine neue Nadel.

Jeder Pen mit Alhemo ist für die Verwendung durch einen einzigen Patienten bestimmt. Ein Pen mit Alhemo darf nicht von mehreren Patienten verwendet werden, auch dann nicht, wenn die Nadel gewechselt wird.

Intramuskuläre Injektionen sollten vermieden werden, da diese unbeabsichtigt erfolgen können, insbesondere bei schlanken und jüngeren Patienten, wird bei denen eine Injektion in eine locker gehaltene Hautfalte empfohlen.

Umfassende Anweisungen zur Verabreichung von Alhemo siehe Packungsbeilage.

Versäumte Dosis

Es ist wichtig, dass sich jeder Patient an seine tägliche Dosierung hält.

Versäumte Dosen vor der Bestimmung der Erhaltungsdosis

Bei Patienten, die vor der Messung ihrer Concizumab-Plasmakonzentration in Woche 4 eine Dosis auslassen, besteht das Risiko, dass die Erhaltungsdosis nicht richtig bestimmt wird. Die Patienten sollten die Behandlung so bald wie möglich wieder aufnehmen und ihr medizinisches Fachpersonal informieren, damit vor der Messung der Concizumab-Plasmakonzentration ein neuer ununterbrochener 4-wöchiger Dosierungszeitraum begonnen wird.

Versäumte Dosen nach der Bestimmung der Erhaltungsdosis

Die folgenden Dosierungsrichtlinien gelten nur, wenn ein Patient vergessen hat, seine einmal tägliche Erhaltungsdosis einzunehmen, oder dies versäumt hat. Dies gilt nicht für Patienten, die die Einnahme aus anderen Gründen (z.B. wegen einer Operation) versäumt haben.

·1 ausgelassene Tagesdosis: Der Patient soll die tägliche Erhaltungsdosis ohne zusätzliche Dosis wieder verabreichen.

·2 bis 6 ausgelassene aufeinanderfolgende Tagesdosen: Der Patient soll sich sofort mit seinem Arzt bzw. seiner Ärztin in Verbindung setzen. Der Patient kann entweder die tägliche Erhaltungsdosis ohne zusätzliche Dosis wieder verabreichen oder der Patienten kann nach sorgfältiger Abwägung des klinischen Bildes die Tagesdosis zweimal verabreichen (als zwei separate Injektionen, die jeweils einer Tagesdosis entsprechen) und dann am nächsten Tag mit der täglichen Erhaltungsdosis fortfahren. Die zweimalige Tagesdosis kann unter der Aufsicht eines Arztes bzw. einer Ärztin verabreicht werden.

·7 oder mehr vergessene Tagesdosen: Der Patient soll sich sofort mit seinem Arzt bzw. seiner Ärztin in Verbindung setzen. Nach sorgfältiger Abwägung des klinischen Bildes, muss der Patient möglicherweise eine neue Initialdosis erhalten, bevor er am nächsten Tag seine tägliche Erhaltungsdosis fortsetzt.

Wenn die Einnahme aus anderen Gründen (z.B. wegen einer Operation) versäumt wurde, sollte der Patient die Anweisungen im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» befolgen oder die tägliche Erhaltungsdosis gemäss den Anweisungen des Arztes bzw. der Ärztin wieder aufnehmen.

Im Zweifelsfall sollte sich der Patient an seinen Arzt bzw. seine Ärztin wenden.

Kontraindikationen

Die Behandlung mit Alhemo ist bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der in der Rubrik «Zusammensetzung» aufgeführten Hilfsstoffe kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Der Arzt bzw. die Ärztin sollte mit den Patienten zu Beginn der Behandlung mit Alhemo besprechen, dass eine oder mehrere ausgelassene Dosen von Alhemo die Wirksamkeit des Arzneimittels erheblich beeinträchtigen können und dass es wichtig ist, das Dosierungsschema einzuhalten (siehe «Dosierung/Anwendung»). Der Arzt bzw. die Ärztin sollten alternative Behandlungsmöglichkeiten für Patienten diskutieren, die sich nicht an dieses Schema halten können oder wollen.

Thromboembolische Ereignisse

Bei Patienten, die mit Concizumab behandelt wurden, sind über thromboembolische Ereignisse berichtet worden. Vor Beginn der Behandlung mit Concizumab sollten die Patienten die prophylaktische Behandlung mit Bypass-Mitteln absetzen.

Mit Concizumab behandelte Patienten müssen über Anzeichen und Symptome thromboembolischer Ereignisse informiert werden und auf das Auftreten dieser Anzeichen und Symptome hin überwacht werden. Patienten, bei denen in klinischen Studien thromboembolische Ereignisse (TEs) auftraten, wiesen eine Kombination verschiedener thromboembolischer Risikofaktoren auf, darunter auch die Anwendung hoher oder häufiger Dosen zur Behandlung von Spontanblutungen.

Die Halbwertszeit von Bypassing-Arzneimitteln und Emicizumab sollte bei der Umstellung auf Concizumab berücksichtigt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Patienten, die bei leichten oder mittelschweren Spontanblutungen eine zusätzliche Behandlung mit Bypassing-Mitteln benötigen, sollten mit der kleinstmöglichen wirksamen Dosis dieser hämostatischen Arzneimitteln behandelt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen, wenn sie ein hohes Risiko für die Entwicklung thromboembolischer Ereignisse aufwiesen, und es sollte sorgfältig abgewogen werden, ob der potenzielle Nutzen der Behandlung mit Alhemo das potenzielle Risiko thromboembolischer Komplikationen bei diesen Patienten überwiegt. Zu den Risikofaktoren gehören TEs in der Vorgeschichte oder in der Familie, Fettleibigkeit, Herzrhythmusstörungen, Bluthochdruck, Diabetes, Hypercholesterinämie, Rauchen, kürzlich durchgeführte grössere Operationen und hohes Alter, wobei die Gesamtheit der Risikofaktoren des einzelnen Patienten zu berücksichtigen ist. Unter Bedingungen, in denen der Gewebefaktor überexprimiert ist (z.B. fortgeschrittene Arteriosklerose, Quetschung, Krebs und Septikämie) kann bei der Behandlung mit Alhemo das Risiko von thromboembolischen Ereignissen oder einer disseminierten intravaskulären Gerinnung (Disseminated Intravascular Coagulation, DIC) bestehen.

In klinischen Studien gab es eine positive Korrelation zwischen den Concizumab-Konzentrationen im Plasma und den D-Dimer- und Prothrombinfragment-1+2-Plasmaspiegeln (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Verdacht auf thromboembolische Ereignisse muss Concizumab abgesetzt und weitere Untersuchungen sowie eine angemessene medizinische Behandlung durchgeführt werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Unter Alhemo sind Überempfindlichkeitsreaktionen allergischer Art aufgetreten, einschliesslich Krankenhausaufenthalten und dauerhaftem Abbruch der Therapie. Patienten müssen über die Anzeichen akuter Überempfindlichkeitsreaktionen, während der Behandlung mit Alhemo, informiert werden.

Immunogenität

Anti-Concizumab-Antikörper und neutralisierende Anti-Concizumab-Antikörper wurden bei 25 % bzw. 6.5 % der mit Alhemo behandelten Patienten in klinischen Studien festgestellt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Weitere Informationen»). Bei den meisten Patienten, bei denen Anti-Concizumab-Antikörper festgestellt wurden, kam es weder zu einer Veränderung der Concizumab-Plasmakonzentration noch zu einer Zunahme von Blutungsereignissen oder zu zusätzlichen Sicherheitsbedenken. Es gab jedoch zwei Fälle (einer in einer klinischen Studie und einer in einem Compassionate-Use-Programm), in denen über eine Verringerung der Wirksamkeit von Alhemo berichtet wurde. Patienten müssen angewiesen werden, beim Auftreten von Symptomen einer Überempfindlichkeit die Anwendung von Alhemo umgehend abzubrechen und den Arzt zu kontaktieren, der eine angemessene Behandlung sicherstellen sollte.

Bei klinischen Anzeichen eines Verlustes der Wirksamkeit (z.B. Zunahme von Durchbruchblutungen) sollte umgehend ein Arzt aufgesucht werden, um die Ursache zu ermitteln und eine mögliche Änderung der Behandlung in Betracht zu ziehen.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Es wurden keine klinischen Studien zu pharmakokinetischen Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt.

Pharmakodynamische Interaktionen

Pharmakodynamische Interaktionsstudien in vitro und ex vivo zeigten, dass die Wirkungen von Concizumab bei gleichzeitiger Verabreichung mit rekombinantem FVIIa (rFVIIa), aPCC, rFVIII oder rFIX hauptsächlich additiv waren, wobei ein zusätzlicher synergistischer Effekt bis zu 40 % der gesamten beobachteten Wirkung ausmachte.

Wirkung von Concizumab auf andere Arzneimittel

Labortestinterferenz

In-vitro-Studien zeigten keine relevante Interferenz von Concizumab in Standard-Assays zur Prothrombinzeit und zur aktivierten partiellen Thromboplastinzeit oder Messungen der FVIII- bzw. FIX-Aktivität anhand von Gerinnungsassays und chromogenen Tests. Zudem wurde in Tests zur Bestimmung von FVIII- oder FIX-inhibierenden Antikörpern (Bethesda-Assay) kein relevanter Einfluss beobachtet.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter, die Concizumab erhalten, sollten während der Therapie mit Concizumab und bis sieben Wochen nach Therapieende eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Der Nutzen und die Risiken der verwendeten Verhütungsmittel sollten vom behandelnden Arzt beurteilt werden.

Schwangerschaft

Es sind keine Daten zur Anwendung von Concizumab bei schwangeren Frauen verfügbar. Es wurden mit Concizumab keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt.

Die Anwendung von Concizumab während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Concizumab in die menschliche Muttermilch übergeht. Es wurden keine Studien zur Beurteilung der Auswirkungen von Concizumab auf die Milchproduktion oder dessen Vorhandensein in der Muttermilch durchgeführt. Es ist bekannt, dass menschliches IgG in der Muttermilch vorhanden ist. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen unterlassen oder ob die Behandlung mit Concizumab abgebrochen/ausgesetzt werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die Fertilität, siehe Rubrik «Präklinische Daten». Es liegen keine Fertilitätsdaten zum Menschen vor. Die Auswirkungen von Concizumab auf die männliche und weibliche Fertilität sind daher nicht bekannt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Concizumab hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die in diesem Abschnitt aufgeführten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind bei Alhemo zu erwarten.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das gesamte Sicherheitsprofil von Concizumab basiert auf Daten aus der Studie NN7415-4311 (Phase 3). Die Sicherheitsanalyse umfasst Ereignisse, die bei Patienten berichtet wurden, die Concizumab vor einer Behandlungspause der klinischen Studie mit einer 1.0 mg/kg-Ladedosis an Tag 1, gefolgt von einer täglichen 0.25 mg/kg-Dosis, erhielten, sowie Ereignisse, die bei Patienten berichtet wurden, die nach einer Behandlungspause der klinischen Studie mit dem empfohlenen Concizumab-Dosierungsschema behandelt wurden.

Die häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkung, die bei ≥10% der mit mindestens einer Dosis Concizumab behandelten Patienten gemeldet wurde, waren Reaktionen an der Injektionsstelle (22.8%).

Zwei Patienten (Hämophilie B mit Inhibitoren), die in der klinischen Studie eine Prophylaxe mit Concizumab erhielten, brachen die Therapie aufgrund von unerwünschten Arzneimittelwirkungen, nämlich Überempfindlichkeitsreaktionen, ab.

Liste der unerwünschten Wirkungen

Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen basieren auf Daten aus der klinischen Studie NN7415-4311 (Phase 3a), in denen insgesamt 114 männliche Patienten mit Hämophilie A mit Inhibitoren (71 Patienten) und Hämophilie B mit Inhibitoren (43 Patienten) mindestens eine Dosis Concizumab als Routineprophylaxe erhielten. 78 der Studienteilnehmer waren Erwachsene und 36 waren Jugendliche (≥12 bis <18 Jahre). Die Expositionsdauer der Patienten betrug insgesamt 102.5 Expositionsjahre.

Bei 14 Patienten, die mit Alhemo behandelt wurden, traten 18 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf, darunter eine Überempfindlichkeitsreaktion (0.9 %) und ein thromboembolisches Ereignis (0.9 %), die beide zum dauerhaften Abbruch der Behandlung mit Alhemo führten.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:

«sehr häufig» (≥1/10)

«häufig» (≥1/100, <1/10)

«gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100)

«selten» (≥1/10'000, <1/1'000)

«sehr selten» (<1/10'000)

«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)

Tabelle 2: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus der klinischen Studie NN7415-4311 mit Alhemo

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Erhöhte Laborwerte von Fibrin-D-Dimer und Prothrombin-Fragment 1.2

Erhöhte Fibrin-D-Dimer-Spiegel wurden bei 6 (5.3%) Patienten und erhöhte Fragment-1.2-Spiegel wurden bei 7 (6.1%) Patienten beobachtet. Die Konzentration von Concizumab im Plasma korreliert positiv mit Fibrin-D-Dimer und Prothrombin-Fragment 1.2, was auf eine hämostatische Wirkung von Concizumab hindeutet.

Bei Fibrinogen, Antithrombin und den Thrombozyten wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen beobachtet.

Reaktionen an der Injektionsstelle

Reaktionen an der Injektionsstelle wurden in den klinischen Mehrfachdosis-Studien bei 26 (22.8%) der Patienten gemeldet. Die am häufigsten berichteten Symptome waren Erythem an der Injektionsstelle (7.9%), blauer Fleck an der Injektionsstelle (3.5%). Die Mehrheit der Symptome wurde als mild berichtet, wobei ein Ereignis eines moderaten Ausschlags an der Injektionsstelle zu einem Unterbruch der concizumab-Therapie führte.

Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase

Nicht zutreffend.

Pädiatrische Population

Das Sicherheitsprofil war bei Jugendlichen und erwachsenen Patienten ähnlich und entsprach den Erwartungen für die Altersgruppe.

Für Kinder unter 12 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit einer Überdosierung von Concizumab vor.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

B02BX

Wirkungsmechanismus

Concizumab ist ein Anti-TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor)-Antikörper. TFPI ist ein Faktor-Xa-(FXa)-Inhibitor. Concizumab bindet an TFPI und verhindert so die Hemmung von FXa durch TFPI. Die erhöhte FXa-Aktivität verlängert die Aktivierungsphase der Koagulationskaskade und ermöglicht eine ausreichende Thrombinbildung für eine wirksame Hämostase. Concizumab wirkt unabhängig von FVIII und FIX, und die Wirkung von Concizumab wird durch die Präsenz von FVIII oder FIX inhibierenden Antikörpern nicht beeinflusst.

Concizumab weist keine strukturelle Beziehung oder Sequenzhomologie zu FVIII oder FIX auf und induziert bzw. fördert daher die Entwicklung von direkten Inhibitoren gegen FVIII oder FIX nicht.

Pharmakodynamik

In der Studie NN7415-4311 (Explorer7) ging der geometrische Mittelwert (Variationskoeffizient%) des freien TFPI (nicht an Concizumab gebundenes Plasma-TFPI) bei Patienten unter Prophylaxe mit Concizumab von 88.3 (20%) ng/ml zu Studienbeginn auf 10.7 (105%) ng/ml in Woche 24 zurück und der mittlere Thrombin-Peak stieg in den Bereich des normalen Plasmas.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit wurde bei Hämophilie-A- und Hämophilie-B-Patienten mit Inhibitoren bewertet, wenn alle Patienten im On-Demand-Arm und im Concizumab-Prophylaxe-Arm mindestens 24 bzw. mindestens 32 Wochen lang behandelt worden waren, indem die Anzahl der behandelten spontanen und traumatischen Blutungsepisoden zwischen den Behandlungsarmen verglichen wurde. Der primäre Endpunkt war der Vergleich der annualisierten Blutungsrate (ABR) zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Table 3: Mittlere annualisierte Blutungsrate (ABR) bei Alhemo-Prophylaxe im Vergleich zur On-Demand-Behandlung bei Patienten mit Hämophilie A mit Inhibitoren und Hämophilie B mit Inhibitoren im Alter von ≥12 Jahren

Abkürzungen: KI, Konfidenzintervall; ABR, annualised bleeding rate;

Die medianen ABRs und die Anzahl der Patienten mit null Blutungen sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Table 4: Mediane ABR mit Alhemo Prophylaxe versus On-demand Behandlung in Patienten mit Hämophilie B mit Inhibitoren im Alter von ≥12 Jahren

Abkürzungen: HBwI, Hämophilie B mit Inhibitoren; ABR, annualised bleeding rate; IQR, Interquartilsabstand, 25 % bis 75 %-Perzentile;

^aEinschliesslich mit/ohne dauerhaften Behandlungsabbruch innerhalb der ersten 24 Wochen der Behandlung.

Die Blutungsdefinitionen entsprachen den Kriterien der World Federation of Hemophilia.

Weitere Informationen

Immunogenität

In klinischen Studien entwickelten 47 von 185 behandelten Patienten (25 %), die getestet wurden, Anti-Concizumab-Antikörper. Bei 12 der 185 Patienten (6.5 %) wurden neutralisierende Antikörper gegen Concizumab festgestellt. Bei einem Patienten, der die Therapie endgültig absetzte, erreichte der Spiegel des freien TFPI wieder den Ausgangswert, was darauf hindeutet, dass die Wirksamkeit von Concizumab bei diesem Patienten wahrscheinlich durch die neutralisierenden Antikörper beeinträchtigt wurde.

Behandlung von Spontanblutungen in klinischen Studien

Unter Anwendung des Dosierschemas von Alhemo und der Leitlinie zum Umgang mit Spontanblutungen gemäss Rubrik «Dosierung/Anwendung» wurden Blutungen wirksam und sicher behandelt und es wurden keine thromboembolischen Ereignisse beobachtet.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach einer subkutan verabreichten Einzeldosis von 0.05–3 mg/kg Concizumab bei gesunden Studienteilnehmern und Hämophilie-Patienten lag die Dauer bis zur maximalen Plasmakonzentration von Concizumab (t_max) in einer Spanne von 8 bis 99 Stunden (4.1 Tage).

Die Bioverfügbarkeit von Concizumab nach subkutaner Verabreichung wurde durch populationspharmakokinetischen Modellierung auf 77.7 % geschätzt.

Distribution

Die modellbasierte Schätzung des Verteilungsvolumens im Steady-State für einen typischen Probanden beträgt 5.92 L.

Metabolismus

Concizumab ist ein Antikörper, der wie andere grosse Proteine hauptsächlich durch lysosomale Proteolyse zu Aminosäuren abgebaut werden, die anschliessend ausgeschieden oder vom Körper wiederverwendet werden

Elimination

Die Elimination von Concizumab wird sowohl über lineare als auch über nichtlineare Wege vermittelt. Bei gesunden Studienteilnehmern und Patienten mit Hämophilie, die subkutan eine Einzeldosis von 0.25–3 mg/kg erhielten, wurde eine terminale Halbwertszeit in einer Spanne von 39 Stunden (1.6 Tage) bis 195 Stunden (8.1 Tage) gemessen. Aufgrund der nichtlinearen Elimination ist die Halbwertszeit von der Concizumab-Konzentration abhängig.

Nach mehreren subkutanen Injektionen und basierend auf einer Populations-PK-Analyse, betrug die lineare Clearance etwa 0.192 l/Tag (0.008 l/h) und die geschätzte Halbwertszeit bei Steady-State-C_trough (665 ng/ml) etwa 38 Stunden.

Linearität/Nichtlinearität

Die Pharmakokinetik von Concizumab ist nichtlinear. Die systemische Exposition gegenüber Concizumab (AUC und C_max) steigt mit zunehmender Dosis mehr als dosisproportional an. Diese nichtlineare Pharmakokinetik geht auf eine TMDD (target-mediated drug disposition), die sich manifestiert, wenn Concizumab an den zellassoziierten endothelialen TFPI bindet und der Wirkstoff-Zielstruktur-Komplex anschliessend eliminiert wird.

Die Exposition gegenüber Concizumab war bei Hämophilie A und B Patienten vergleichbar. Die Steady-State-Konzentration wurde nach einmal täglicher Verabreichung von 0.20 mg/kg mit einer Ladedosis von 1 mg/kg an Tag 1, ungefähr in Woche 4 erreicht, wie durch das pharmakokinetische Modell geschätzt.

Die geometrischen Mittelwerte der Steady-State-Konzentrationen von Concizumab bei jugendlichen und erwachsenen Hämophiliepatienten (≥12 Jahre) mit Inhibitoren, die das empfohlene Dosierungsschema erhielten, sind in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5: Steady-State-Konzentrationen von Concizumab bei einem 24-stündigen Dosisintervall in Woche 24 (Explorer7).

C_max, ss = maximale Plasmakonzentration im Steady-State.

C_trough, ss = Plasmakonzentration vor der Dosis (trough, Talkonzentration) im Steady-State.

* unter dem Dosierschema von Alhemo.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine spezifischen Studien zur Auswirkung von Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Concizumab durchgeführt. Von den 112 Patienten, die in der Studie Explorer7 mit dem Dosierschema von Alhemo behandelt wurden, wiesen 4 Patienten zum Zeitpunkt der Verabreichung der Initialdosis erhöhte Leberenzyme (ALT oder AST ≥1.5 x ULN) auf. Es wurden keine Auswirkungen auf die Exposition von Concizumab beobachtet.

Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine spezifischen Studien zur Auswirkung von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Concizumab durchgeführt. Von den 112 Patienten, die in der Studie Explorer7 mit dem Dosierschema von Alhemo behandelt wurden, hatten 5 Patienten zum Zeitpunkt der Verabreichung der Initialdosis eine Nierenfunktionsstörung (eGFR <90 ml/min/1.73 m²). Es wurden keine Auswirkungen auf die Exposition von Concizumab beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Die mittlere Concizumab-Exposition war bei Jugendlichen (≥12 Jahre) im Vergleich zu Erwachsenen etwas niedriger.

Ältere Patienten

An den klinischen Studien zu Concizumab nahmen nicht genügend Patienten über 65 Jahren teil, um zu bestimmen, ob es Unterschiede in der Exposition im Vergleich zu jüngeren Patienten gibt.

Demographische Faktoren

Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse steigt die Steady-State-Exposition von Concizumab mit zunehmendem Körpergewicht.

Präklinische Daten

Pharmakologisch vermittelte Thrombenbildung wurde in einer 52-wöchigen Toxizitätsstudie an Cynomolgus-Affen bei subkutanen Dosen von ≥1 mg/kg/Tag (entsprechend dem 300-Fachen der menschlichen Exposition auf Basis der AUC_0–24 h) beobachtet.

Genotoxizität/Kanzerogenität

Tierexperimentelle Langzeitstudien zur Beurteilung des kanzerogenen Potenzials von Concizumab oder Studien zur Ermittlung des genotoxischen Potenzials wurden nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Es wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt.

Fertilität

In einer 26-wöchigen Toxizitätsstudie an geschlechtsreifen männlichen und weiblichen Cynomolgus-Affen mit subkutanen Dosen von bis zu 9 mg/kg/Tag (entsprechend dem 3400-Fachen der menschlichen Exposition auf Basis der AUC_0–24 h) hatte Concizumab keine Auswirkungen auf die Fertilität (Hodengrösse, Spermien (Anzahl, Motilität oder Morphologie) oder Dauer des Menstruationszyklus) und führte nicht zu Veränderungen der männlichen oder weiblichen Fortpflanzungsorgane.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Haltbarkeit nach Anbruch: 4 Wochen.

Besondere Lagerungshinweise

Vor der ersten Verwendung: Im Kühlschrank (2–8°C) lagern.

Nach Anbruch: Kann bis zu vier Wochen lang ungekühlt bei Temperaturen unter 30°C gelagert werden.

Der Pen ist mit aufgesetzter Kappe aufzubewahren, um die Lösung vor Licht zu schützen.

Der Pen darf nicht mit aufgesetzter Nadel gelagert werden.

Den Pen nicht einfrieren und nicht neben dem Kühlelement des Kühlschranks lagern.

Alhemo sollte vor Hitze und Licht geschützt werden und nicht in direktem Sonnenlicht gelagert werden.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Patienten sollten die Gebrauchsanweisung äusserst sorgfältig lesen, bevor sie den Alhemo Pen verwenden. Die Gebrauchsanweisung des Alhemo-Pens liegt der Packung bei.

Alhemo sollte klar bis leicht schimmernd und farblos bis leicht gelblich aussehen. Durchscheinende Proteinpartikel sind akzeptabel. Das Arzneimittel darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung verfärbt ist oder feste Fremdpartikel enthält.

Der Durchfluss des Alhemo-Pens sollte vor jeder Injektion überprüft werden.

Der Pen ist ohne aufgesetzte Nadel zu lagern. Dies stellt eine korrekte Dosierung sicher und vermeidet Verunreinigungen, Infektionen und ein Auslaufen des Pens.

Der Alhemo-Pen darf nicht wieder aufgefüllt werden.

Der Alhemo-Pen ist nur für die Verwendung durch eine einzige Person bestimmt.

Zulassungsnummer

68844 (Swissmedic)

Packungen

Alhemo wird in einem tragbaren, vorgefüllten Mehrdosen-Einweg-Fertigpen geliefert. Dieser enthält entweder eine 1.5 ml- oder 3 ml-Glaspatrone, die in einem Pen-Injektor, der sich aus Kunststoffkomponenten und Metallfedern zusammensetzt, eingeschlossen ist. Die Patrone ist unten mit einer Gummischeibe verschlossen, und oben mit einer Scheibe aus Gummilaminat, versiegelt mit einer Aluminiumkappe. Die Gummischeiben bestehen nicht aus Naturkautschuklatex.

Der Injektionsknopf und der Patronenhalter des Pen-Injektors sind farblich nach Stärke gekennzeichnet:

·Alhemo 15 mg/1.5 ml (10 mg/ml) Fertigpen (blau): Packungen zu 1 Stück. [A]

·Alhemo 60 mg/1.5 ml (40 mg/ml) Fertigpen (braun): Packungen zu 1 Stück. [A]

·Alhemo 150 mg/1.5 ml (100 mg/ml) Fertigpen (goldfarben): Packungen zu 1 Stück. [A]

·Alhemo 300 mg/3 ml (100 mg/ml) Fertigpen (goldfarben): Packungen zu 1 Stück. [A]

Injektionsnadeln sind nicht enthalten.

Alhemo ist für die Verwendung mit NovoFine^® Plus- oder NovoFine^®-Nadeln mit einer Weite von 32 G (Gauge) und einer Länge von 4 mm empfohlen. Wenn Nadeln mit einer Länge von über 4 mm verwendet werden, sollten Injektionstechniken verwendet werden, die das Risiko einer intramuskulären Injektion minimieren.

Wahl von Produktstärke und -volumen

Auf der Grundlage ihrer technischen Eigenschaften eignen sich Alhemo-Pens für die folgenden Körpergewichtsbereiche:

Für Patienten mit einer täglichen Dosis von 0,15 mg/kg Körpergewicht

Für Patienten mit einer täglichen Dosis von 0,20 mg/kg Körpergewicht

Für Patienten mit einer täglichen Dosis von 0,25 mg/kg Körpergewicht

Zulassungsinhaberin

Novo Nordisk Pharma AG, Kloten

Domizil: Zürich

Stand der Information

September 2023