AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

ELZONRIS^®

Stemline Therapeutics Switzerland GmbH

Composizione

Principio attivo

Tagraxofusp.

Tagraxofusp è una proteina di fusione di tossina difterica-interleuchina-3 (IL-3), prodotta tramite tecnologia del DNA ricombinante in Escherichia coli.

Sostanze ausiliarie

Ciascun flacone contiene trometamolo, 1,98 mg di sodio cloruro, 50 mg di sorbitolo (E420), acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per soluzione per infusione.

Ciascun flaconcino da 1 ml di concentrato contiene 1 mg di tagraxofusp (1 mg/ml, e.v.).

Liquido chiaro e incolore. Possono essere presenti alcune particelle da bianche a traslucide.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

ELZONRIS è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con neoplasia a cellule dendritiche plasmacitoidi blastiche (BPDCN).

Posologia/Impiego

L'impiego di ELZONRIS deve avvenire sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di agenti antitumorali. Devono essere disponibili adeguate attrezzature per la rianimazione.

La dose raccomandata è di 12 μg tagraxofusp/kg di peso corporeo, somministrata tramite infusione endovenosa per 15 minuti, una volta al giorno, nei giorni 1-5 di un ciclo di 21 giorni. Il periodo di trattamento può essere prolungato per ritardi di dose fino al giorno 10 del ciclo. Il trattamento deve essere continuato fino alla progressione della malattia o all'insorgere di una tossicità inaccettabile.

Primo ciclo di trattamento

Il primo ciclo di ELZONRIS deve essere somministrato in regime di ricovero. I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni e sintomi di ipersensibilità o di sindrome da perdita capillare (CLS) fino ad almeno 24 ore dopo l'ultima infusione.

Cicli di trattamento successivi

ELZONRIS può essere somministrato in regime di ricovero o in un adeguato centro ambulatoriale attrezzato per il monitoraggio intensivo dei pazienti in trattamento con malattie tumorali del sistema ematopoietico.

Premedicazione

Circa 60 minuti prima dell'inizio dell'infusione, i pazienti devono essere pre-trattati con un antagonista dell'istamina H₁ (ad es. difenidramina cloridrato), un antagonista dell'istamina H₂, un corticosteroide (ad es. 50 mg di metilprednisolone per via endovenosa o equivalente) e paracetamolo.

Aggiustamento della dose/titolazione

Prima di preparare ogni dose di ELZONRIS, è necessario monitorare i parametri vitali e verificare i valori di albumina, transaminasi e creatinina. Cfr. la Tabella 1 per gli adeguamenti della dose raccomandati e la Tabella 2 per le linee guida sul trattamento di una CLS.

Durante il trattamento, i parametri vitali devono essere controllati frequentemente.

Tabella 1: Adeguamenti raccomandati dello schema posologico di ELZONRIS

Tabella 2: Linee guida per il trattamento di una sindrome da perdita capillare (CLS)

¹ Se la dose di ELZONRIS è sospesa:

·La somministrazione di ELZONRIS può riprendere nello stesso ciclo se tutti i segni/sintomi di CLS si sono risolti e per il paziente non sono state necessarie misure per trattare l'instabilità emodinamica.

·Il trattamento deve essere sospeso per la parte restante del ciclo se i segni/sintomi di CLS non si sono risolti o se per il paziente sono state necessarie misure per trattare l'instabilità emodinamica (ad es. somministrazione di liquidi e/o vasopressori per via endovenosa per trattare l'ipotensione, anche dopo la risoluzione).

·Il trattamento può riprendere nel ciclo successivo solo se tutti i segni/sintomi di CLS si sono risolti e il paziente è emodinamicamente stabile.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili dati per pazienti con disturbi della funzionalità epatica (cfr. «Farmacocinetica»). Nello studio clinico non sono stati esaminati pazienti con disturbi della funzionalità epatica gravi.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono disponibili dati per pazienti con disturbi della funzionalità renale (cfr. «Farmacocinetica»). Nello studio clinico non sono stati esaminati pazienti con disturbi della funzionalità renale gravi.

Pazienti anziani

Nei pazienti di età superiore ai 65 anni non sono necessari adeguamenti della dose. In generale, la sicurezza nei pazienti anziani (≥65 anni) e nei pazienti di età inferiore ai 65 anni trattati con ELZONRIS era comparabile.

Bambini e adolescenti

ELZONRIS non è omologato per l'uso nella popolazione pediatrica. Non sono possibili raccomandazioni posologiche. I dati attualmente disponibili sono riportati nelle rubriche «Effetti indesiderati» ed «Efficacia clinica».

Modo di somministrazione

ELZONRIS è per uso endovenoso.

La dose preparata di ELZONRIS diluita deve essere somministrata tramite una pompa a siringa per infusione nell'arco di 15 minuti. Il tempo totale di infusione deve essere verificato e l'intera dose e la soluzione iniettabile di sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/ml) devono essere somministrate utilizzando una pompa a siringa per infusione entro 15 minuti.

ELZONRIS non deve essere somministrato come infusione endovenosa rapida o bolo. Deve essere somministrato attraverso una fleboclisi endovenosa dedicata e non deve essere miscelato con altri medicamenti (cfr. la rubrica «Altre indicazioni, Incompatibilità»).

Prima dell'infusione, l'accesso venoso deve essere stabilito e mantenuto con una soluzione iniettabile di sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/ml).

Per le indicazioni sulla preparazione e l'uso del medicamento, cfr. la rubrica «Altre indicazioni, Indicazioni per la manipolazione».

Controindicazioni

ELZONRIS è controindicato in caso di ipersensibilità verso il principio attivo o una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità dei medicamenti biologici, il nome del farmaco e la designazione del lotto del farmaco utilizzato devono essere chiaramente documentati.

Sindrome da perdita capillare

Sono stati segnalati casi di sindrome da perdita capillare (CLS), compresi casi fatali e potenzialmente letali. La maggior parte dei casi si è verificata durante i primi cinque giorni del primo ciclo di trattamento. I segni e i sintomi più comuni di CLS erano aumento ponderale, ipoalbuminemia e ipotensione. L'incidenza di aumento ponderale, ipoalbuminemia, ipotensione e livelli elevati di fosfatasi alcalina nel sangue era maggiore tra i pazienti con CLS rispetto ai pazienti non affetti da CLS. L'insufficienza renale e il danno renale acuto sono stati riportati in due pazienti con BPDCN e in un paziente con LMA secondaria a CLS (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Prima di avviare il trattamento, è necessario assicurarsi che il paziente abbia un'adeguata funzione cardiaca e un'adeguata albumina sierica ≥3,2 g/dl. Durante il trattamento, i livelli di albumina sierica devono essere controllati regolarmente prima di ogni somministrazione della dose. Se clinicamente indicato, può essere necessario un monitoraggio più frequente. Inoltre, il paziente deve essere monitorato per la presenza di altri segni/sintomi di CLS, come ad es. aumento ponderale, nuova insorgenza o peggioramento di edema, compreso edema polmonare, e ipotensione, compresa instabilità emodinamica (cfr. la Tabella 2).

I pazienti devono essere esortati a prestare attenzione ai sintomi di CLS e istruiti su quando rivolgersi immediatamente a un medico. Possono essere necessarie integrazioni endovenose di albumina e interruzioni del trattamento (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Reazioni di ipersensibilità

Sono stati segnalati casi di reazioni di ipersensibilità gravi associate a ELZONRIS. Le reazioni segnalate comunemente erano eruzione cutanea (generalizzata/maculo-papulare), respiro sibilante, prurito, angioedema, tumefazione del viso e sensazione di calore (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per l'insorgenza di reazioni di ipersensibilità durante il trattamento. In caso di insorgenza di una reazione di ipersensibilità, è necessario interrompere l'infusione di ELZONRIS e adottare misure appropriate (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Anomalie ematologiche

Sono stati segnalati casi di trombocitopenia e neutropenia in pazienti che avevano ricevuto ELZONRIS in monoterapia (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). La maggior parte degli eventi è stata segnalata nel ciclo di trattamento 1 e 2. Tali eventi non erano limitativi della dose e non si sono più verificati nei cicli successivi. I pazienti devono essere regolarmente monitorati e trattati come clinicamente necessario.

Sindrome da lisi tumorale

ELZONRIS può causare la sindrome da lisi tumorale (TLS), che può essere fatale a causa della sua rapida attività antitumorale (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

La TLS deve essere identificata sulla base della presentazione clinica e dei sintomi, come insufficienza renale acuta, iperkaliemia, ipocalcemia, iperuricemia, o iperfosfatemia da lisi tumorale. I pazienti considerati ad alto rischio di TLS a causa dell'elevato carico tumorale devono essere trattati come clinicamente indicato, compresa la correzione delle anomalie elettrolitiche, il monitoraggio della funzione renale e del bilancio dei liquidi e la somministrazione di terapie di supporto.

Epatotossicità

Il trattamento con ELZONRIS è stato associato ad aumenti di enzimi epatici (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Sono state segnalate insufficienza epatica acuta ed encefalopatia epatica in un paziente trattato con ELZONRIS ad un dosaggio più elevato (16 μg/kg). Durante il trattamento, i livelli di ALT e AST devono essere monitorati regolarmente prima dell'inizio di ogni somministrazione. In caso di aumento dei valori delle transaminasi superiore a 5 volte il limite superiore della norma, il trattamento deve essere temporaneamente sospeso e ripreso con valori delle transaminasi ≤2,5 volte il limite superiore della norma (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Lesioni del plesso coroideo

In studi preclinici è stata identificata un'infiammazione dell'area del plesso coroideo (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). Questa evidenza non è stata osservata in studi clinici, ma qualora si manifestassero sintomi o segni clinici che indicano un danno al sistema nervoso centrale (SNC), si raccomanda un esame clinico completo e un esame di diagnostica per immagini, comprese fundoscopia e risonanza magnetica nucleare all'encefalo.

BPDCN con interessamento del SNC

Non è noto se il tagraxofusp passi attraverso la barriera emato-encefalica. In caso di patologia del SNC, devono essere valutate altre opzioni di trattamento.

Donne in età fertile/contraccezione

Nelle donne in età fertile, è necessario eseguire un test di gravidanza con esito negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento. Prima della prima dose e per almeno una settimana dopo l'ultima dose è necessario usare un metodo di contraccezione efficace.

Intolleranza ereditaria al fruttosio

Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non deve essere somministrato questo medicamento se non strettamente necessario.

Deve essere raccolta la storia clinica dei pazienti con particolare attenzione ai sintomi di intolleranza ereditaria al fruttosio prima di somministrare questo medicamento.

Sensibilità al sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ml, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Non sono stati condotti studi di interazione.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

Nelle donne in età fertile, è necessario eseguire un test di gravidanza con esito negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento. Prima della prima dose e per almeno una settimana dopo l'ultima dose è necessario usare un metodo di contraccezione efficace.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di ELZONRIS in donne in gravidanza.

Non sono stati condotti studi sperimentali di riproduzione negli animali con tagraxofusp (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

ELZONRIS non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che la condizione clinica della donna non richieda un trattamento con tagraxofusp.

Allattamento

Non è noto se tagraxofusp/metaboliti siano escreti nel latte materno.

Il rischio per i neonati/bambini allattati al seno non può essere escluso.

L'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con ELZONRIS e per almeno una settimana dopo l'ultima dose.

Fertilità

Non sono stati condotti studi di fertilità con tagraxofusp (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). Non sono disponibili dati sull'effetto di tagraxofusp sulla fertilità umana.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

ELZONRIS non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

L'effetto indesiderato più grave che può verificarsi durante il trattamento con ELZONRIS è la CLS (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»), segnalata nel 18% dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza della CLS era di 6 giorni.

Gli effetti indesiderati che si sono verificati in ≥20% dei pazienti trattati con ELZONRIS erano transaminasi aumentate, ipoalbuminemia, trombocitopenia, nausea, piressia, stanchezza ed edemi periferici.

Gli effetti indesiderati di grado 3 e superiore secondo i criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE) e che si sono verificati in >5% dei pazienti sono stati transaminasi aumentate, trombocitopenia, anemia, sindrome da perdita capillare e neutropenia.

Elenco degli effetti indesiderati

La frequenza degli effetti indesiderati viene riportata secondo la classificazione sistemica organica (SOC) MedDRA e i termini preferiti. Le categorie di frequenza degli effetti indesiderati sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10) e non comune (≥1/1000, <1/100).

Gli effetti indesiderati descritti in questo paragrafo sono stati individuati in studi clinici di pazienti con malattie tumorali del sistema ematopoietico (N=225), tra cui 89 pazienti con BPDCN. In questi studi, ELZONRIS è stato somministrato in monoterapia a dosi di 7 μg/kg (12/225, 5%), 9 μg/kg (9/225, 4%) e 12 μg/kg (204/225, 91%). L'incidenza e la gravità degli effetti indesiderati nei pazienti con BPDCN erano simili a quelle dell'intera popolazione oggetto di studio.

Tabella 3: Tabella degli effetti indesiderati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA

^a Comprende trombocitopenia e conta delle piastrine diminuita

^b Comprende sincope e presincope

^c Comprende encefalopatia ed encefalopatia metabolica

^d Comprende visione offuscata e compromissione della visione

^e Comprende ipotensione, ipotensione procedurale e ipotensione ortostatica

^f Comprende rossore e vampata di calore

^g Comprende dispnea e dispnea da esercizio fisico

^h Comprende nausea e conati di vomito

ⁱ Comprende transaminasi aumentate, alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) aumentate, valori della funzionalità epatica aumentati, enzimi epatici aumentati

^j Comprende iperbilirubinemia e bilirubina ematica aumentata

^k Comprende eruzione cutanea, eruzione cutanea pustolosa, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea maculare

^l Comprende dolore osseo e coccigodinia

^m Comprende edema periferico, edema generalizzato, edema, tumefazione periferica, ritenzione di liquidi, sovraccarico di liquidi, edema periorbitale, ipervolemia

ⁿ Comprende stanchezza, astenia, letargia

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Sindrome da perdita capillare

La sindrome da perdita capillare è stata individuata nel 18% (40/225) dei pazienti, di cui l'11% (24/225) di grado 2, il 4% (10/225) di grado 3, l'1% (3/225) di grado 4 e l'1,3% (3/225) con esito fatale. Dei pazienti che hanno ripreso il trattamento dopo l'insorgenza di CLS, solo 1 paziente ha avuto una recidiva di CLS. Il tempo mediano all'insorgenza di CLS è stato breve (6 giorni), e fino a 3 pazienti hanno avuto la prima insorgenza di CLS nel ciclo di trattamento 1. Nessun paziente ha avuto la prima insorgenza di CLS dopo il ciclo 2. L'incidenza complessiva della CLS è stata comparabile nei pazienti con BPDCN (21%, 19/89), di cui il 14% (12/89) di grado 2, il 2% di grado 3 (2/89), il 2% di grado 4 (2/89) e 3 casi (3%) con esito fatale. Ai pazienti è richiesto di avere una funzione cardiaca adeguata prima della somministrazione di ELZONRIS (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Epatotossicità

Gli incrementi di ALT e AST sono stati segnalati come effetti indesiderati rispettivamente nel 40% (90/225) e nel 39% (87/225) dei pazienti trattati con ELZONRIS in monoterapia. Gli incrementi di ALT e AST di grado ≥3 sono stati segnalati rispettivamente nel 18% (40/225) e nel 19% (42/225) dei pazienti. Nella maggioranza dei pazienti del ciclo 1, si è verificato un aumento degli enzimi epatici che è risultato reversibile a seguito di interruzioni della dose (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Nei pazienti con BPDCN sono stati osservati tempo di insorgenza e incidenza simili, laddove il 51% (45/89) dei pazienti ha manifestato effetti collaterali di ALT e AST aumentate, con aumento di ALT e AST di grado ≥3 riportato nel 28% (25/89) e 29% (26/89) rispettivamente. Due pazienti con BPDCN hanno soddisfatto i criteri di laboratorio per la legge di Hy. In entrambi i casi sono state rilevate anomalie di laboratorio durante il ciclo 1.

Anomalie ematologiche

La trombocitopenia è stata segnalata nel 27% (60/225) dei pazienti trattati con ELZONRIS in monoterapia e nel 35% (31/89) dei pazienti con BPDCN. La trombocitopenia di grado ≥3 è stata segnalata nel 20% (46/225) dei pazienti trattati con ELZONRIS in monoterapia e nel 26% (23/89) dei pazienti con BPDCN. La maggior parte degli eventi di trombocitopenia è stata segnalata nei cicli di trattamento 1 e 2. La neutropenia è stata segnalata nell'8% (17/225) dei pazienti trattati con ELZONRIS in monoterapia e nell'11% (10/89) dei pazienti con BPDCN, con eventi di grado ≥3 segnalati rispettivamente nel 5% (12/225) e nell'8% (7/89).

Ipersensibilità

Reazioni che indicano ipersensibilità sono state segnalate nel 19% (42/225) dei pazienti trattati con ELZONRIS in monoterapia e nel 18% (16/89) dei pazienti con BPDCN, con eventi di grado ≥3 segnalati rispettivamente nel 3% (6/225) e nel 4% (4/89) (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Immunogenicità

La risposta immunitaria è stata valutata analizzando la reattività legante nel siero rispetto a tagraxofusp (anticorpi anti-farmaci; ADA) e gli anticorpi neutralizzanti attraverso l'inibizione dell'attività funzionale. La risposta immunitaria è stata valutata tramite due test immunologici. Il primo test ha rilevato reattività diretta nei confronti di tagraxofusp (ADA) e il secondo test ha rilevato reattività contro la porzione di interleuchina-3 (IL-3) di tagraxofusp. Sono stati utilizzati due test basati su cellule per indagare la presenza di anticorpi neutralizzanti attraverso l'inibizione di una attività funzionale basata su cellule.

Dei 241 pazienti trattati con ELZONRIS in quattro studi clinici:

·Il 96% (216/224) dei pazienti valutabili per la presenza di ADA preesistenti al basale prima del trattamento è stato confermato come positivo, mentre il 27% è risultato positivo per la presenza di anticorpi neutralizzanti. L'alta prevalenza di ADA al basale era prevista per via di una vaccinazione contro la difterite.

·Il 99% (204/205) dei pazienti valutabili per ADA emergenti dal trattamento è risultato positivo e la maggior parte dei pazienti mostrava un aumento del titolo di ADA alla fine del secondo ciclo di ELZONRIS.

·Il 92% (155/169) di pazienti ADA-positivi valutabili per la presenza di anticorpi neutralizzanti dopo il trattamento era positivo agli anticorpi neutralizzanti.

·Il 76% (155/205) dei pazienti valutabili per anticorpi anti-IL-3 emergenti dal trattamento è risultato positivo al test. La maggior parte dei pazienti è risultata positiva entro il ciclo 3 di ELZONRIS.

·Il 70% (109/155) dei pazienti risultato positivo al test per gli anticorpi anti-IL-3 e valutabile per la presenza di anticorpi neutralizzanti era positivo agli anticorpi neutralizzanti.

Popolazione pediatrica

La sicurezza di ELZONRIS in bambini e adolescenti non è dimostrata. Sono disponibili solo dati limitati sui casi clinici di pazienti di età compresa tra 2 e 16 anni (età media 15 anni). Non sono disponibili dati su bambini di età inferiore ai 2 anni.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati riportati casi di una posologia eccessiva di ELZONRIS. In caso di posologia eccessiva, i pazienti devono essere attentamente monitorati per verificare la presenza di segni o sintomi di effetti indesiderati e deve essere fornito immediatamente un trattamento sintomatico adeguato.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XX67

Gruppo farmacoterapeutico: agenti antineoplastici, altri agenti antineoplastici

Meccanismo d'azione

Tagraxofusp è una citotossina diretta a CD123 composta da una proteina di fusione ricombinante da interleuchina-3 (IL-3) umana e una tossina difterica (DT) troncata che ha come obiettivo le cellule che esprimono CD123.

Farmacodinamica

Tagraxofusp provoca un'inibizione irreversibile della sintesi proteica nella cellula bersaglio inattivando il fattore di allungamento 2 (EF2), con conseguente apoptosi (morte cellulare).

Efficacia clinica

Lo studio STML-401-0114 è stato uno studio a più stadi (stadio 1 aumento progressivo della dose; stadio 2 espansione; stadio 3 conferma; stadio 4 accesso continuo), non randomizzato, in aperto e multicentrico di ELZONRIS. ELZONRIS è stato somministrato a 65 pazienti adulti con BPDCN precedentemente non trattata e a 19 pazienti adulti con BPDCN precedentemente trattata, secondo la classificazione dell'OMS, che hanno ricevuto una dose di 12 μg/kg nei giorni 1-5 di cicli multipli di trattamento di 21 giorni.

Allo studio hanno partecipato 65 pazienti precedentemente non trattati. L'età media era di 68 anni (fascia: da 22 a 84 anni), l'80% era di sesso maschile e l'88% di razza bianca. Il 48% dei pazienti aveva uno status di performance ECOG di 0, il 48% un valore pari a 1 e il 3% un valore pari a 2. Le specificità di BPDCN al basale erano per la maggioranza (92%) dei pazienti un interessamento cutaneo, seguito da un interessamento dei linfonodi (51%), del midollo osseo (49%), del sangue periferico (26%) e degli organi viscerali (14%). I pazienti con leucemia attiva nota o sospetto di leucemia del SNC e con malattie cardiovascolari clinicamente significative non sono stati inclusi nello studio.

L'endpoint primario era la combinazione di un tasso di risposta completa (CR; risoluzione completa della malattia)/tasso di risposta clinica completa (CRc; CR con anomalia cutanea residua non indicativa di malattia attiva). Per tutti e 65 i pazienti precedentemente non trattati, ELZONRIS ha portato a un tasso di CR/CRc del 56,9% (IC al 95%: 44,0, 69,2). Ciò ha incluso 13 pazienti nella coorte di efficacia di conferma, in cui il tasso di CR/CRc è stato del 53,8% (IC al 95%: 25,1, 80,8) (Tabella 4).

La durata mediana del tasso di sopravvivenza globale (OS) nei pazienti che hanno ricevuto ELZONRIS e un successivo trapianto di cellule staminali non è stata raggiunta (IC al 95% 18,9, NR). La OS mediana nei pazienti senza ponte al trapianto è stata di 9,0 mesi (IC al 95% 5,9, 12,0)

Tabella 4: Variabili di efficacia di pazienti con BPDCN trattati con 12 μg/kg di ELZONRIS

* La CRc è definita come risposta completa con un'anomalia cutanea residua non indicativa di una malattia attiva.

** La durata di CR/CRc include pazienti con ponte al trapianto di cellule staminali.

Bambini e adolescenti

L'efficacia di ELZONRIS in bambini e adolescenti non è dimostrata. Sono disponibili solo dati limitati sui casi clinici di pazienti di età compresa tra 2 e 16 anni (età media 15 anni). Non sono disponibili dati su bambini di età inferiore ai 2 anni.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di tagraxofusp è stata studiata in 43 pazienti con BPDCN. La maggior parte dei pazienti (n=38) aveva anticorpi anti-farmaco (ADA) pre-esistenti contro la componente tossina difterica (DT), per via di precedenti vaccinazioni. Gli ADA preesistenti hanno portato a una maggiore clearance e a una minore concentrazione di tagraxofusp libero. Durante il trattamento, tutti i pazienti hanno sviluppato elevati titoli di ADA e hanno mostrato livelli sostanzialmente ridotti di tagraxofusp libero (cfr. sotto).

Dopo la somministrazione di ELZONRIS a una dose di 12 μg/kg tramite infusione di 15 minuti in pazienti con BPDCN senza anticorpi anti-farmaco preesistenti (ADA, N=5), l'area media (DS, deviazione standard) sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC_libera) di tagraxofusp libero al Giorno 1 del primo ciclo di trattamento (C1G1) è stata di 230 (123) h*μg/l e la concentrazione plasmatica massima di tagraxofusp libero (C_max) è stata di 162 (58.1) μg/l. Nei pazienti ADA-positivi, AUC e C_max erano rispettivamente di 150 (89,1) h*μg/l e 80,3 (81,1) μg/l.

Assorbimento

ELZONRIS viene somministrato come infusione endovenosa.

Distribuzione

Tutti i dati di seguito si basano su concentrazioni di tagraxofusp libero nel primo ciclo di trattamento.

In 4 pazienti con BPDCN senza ADA preesistenti, il volume medio (DS) di distribuzione di tagraxofusp libero al C1G1 era di 5,1 (1,9) l e di 21,2 (25,4) l in 25 pazienti ADA positivi.

Metabolismo

Si prevede che la degradazione di tagraxofusp in peptidi e nei suoi aminoacidi costitutivi avvenga attraverso la proteolisi, senza alcun coinvolgimento di CYP o trasportatori.

Eliminazione

In 4 pazienti con BPDCN senza ADA preesistenti, la clearance media (DS) di tagraxofusp libero al C1G1 era di 7,1 (7,2) l/h e l'emivita terminale media (DS) di tagraxofusp era di 0,7 (0,3) ore. Nei pazienti ADA-positivi, la clearance era di 13,9 (19,4) l/ora e l'emivita di 1,18 (0,6) ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

A causa delle basse concentrazioni di tagraxofusp libero, non è stato possibile esaminare l'influsso di peso corporeo, età e sesso.

Disturbi della funzionalità epatica

A causa delle basse concentrazioni di tagraxofusp libero, non è stato possibile esaminare la farmacocinetica di tagraxofusp in pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Disfunzioni renali

A causa delle basse concentrazioni di tagraxofusp libero, non è stato possibile esaminare la farmacocinetica di tagraxofusp in pazienti con disfunzioni renali.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di tagraxofusp non è stata esaminata in bambini e adolescenti.

Relazioni farmacocinetico-farmacodinamiche

I dati raccolti durante il ciclo 3 hanno mostrato un aumento dei titoli di ADA e una sostanziale riduzione delle concentrazioni di tagraxofusp libero. Tuttavia, l'efficacia clinica è stata dimostrata oltre il ciclo 1, malgrado la ridotta esposizione. L'utilità delle concentrazioni di tagraxofusp libero come indicatore di risposta è limitata.

Dati preclinici

Nelle scimmie cynomolgus, a dosi equivalenti umane maggiori o uguali a 1,6 volte la dose raccomandata in base all'area di superficie corporea, è stata osservata una grave degenerazione/necrosi dei tubuli renali.

A dosi equivalenti umane pari alla dose raccomandata, è stata osservata una degenerazione/necrosi del plesso coroideo nel cervello nelle scimmie cynomolgus. Queste evidenze sono state generalmente osservate dopo 5 giorni di trattamento giornaliero. La reversibilità di questo risultato non è stata esaminata a dosi più basse, ma il risultato è stato irreversibile ed è diventato progressivamente più grave a una dose equivalente umana pari a 1,6 volte la dose raccomandata, fino a 3 settimane dopo l'interruzione del trattamento.

Genotossicità e cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità o genotossicità su tagraxofusp. Tagraxofusp è una proteina ricombinante, pertanto non ci si aspetta che interagisca direttamente con il DNA.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati condotti studi di fertilità su tagraxofusp. Una valutazione del rischio basata sulla letteratura suggerisce che l'esposizione all'IL-3 esogena o il blocco della segnalazione dell'IL-3 possono avere effetti embriotossici sull'ematopoiesi fetale e sullo sviluppo embrio-fetale.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Il medicamento può essere somministrato soltanto in combinazione con i medicamenti riportati sotto «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Questo preparato non contiene conservanti. Da un punto di vista microbiologico, dopo l'apertura il medicamento deve essere immediatamente diluito e infuso.

Stabilità dopo la preparazione della soluzione per infusione

La preparazione per l'infusione non contiene conservanti. La stabilità chimico-fisica durante l'uso è stata dimostrata per 4 ore giorni a una temperatura di 25°C. Per ragioni microbiologiche, il medicamento deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare e trasportare congelato (-20°C ± 5°C).

Non ricongelare dopo lo scongelamento.

Conservare il flaconcino nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Misure precauzionali generali

Devono essere osservate le procedure per una corretta manipolazione, compresi l'uso di dispositivi di protezione individuale (ad es. guanti) e per lo smaltimento dei medicamenti antitumorali.

La soluzione per infusione deve essere preparata da un professionista sanitario utilizzando una tecnica asettica adeguata per tutta la durata della manipolazione di questo medicamento.

Preparazione e somministrazione

Preparazione dell'infusione

Prima di scongelare ELZONRIS, è necessario assicurarsi di avere a disposizione i seguenti componenti necessari per la preparazione e la somministrazione della dose:

·una pompa a siringa per infusione

·un flaconcino sterile vuoto da 10 ml

·soluzione iniettabile di sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/ml)

·tre siringhe sterili da 10 ml

·una siringa sterile da 1 ml

·un connettore a Y mini-bifuso

·tubo microbore

·un filtro in linea di polietersulfone a basso legame proteico da 0,2 μm

La soluzione può essere utilizzata solo se è chiara e incolore o contiene solo poche particelle da bianche a traslucide.

Lasciare i flaconcini a una temperatura massima di 25°C o per un massimo di 1 ora nella confezione originale, così che si scongelino. Non ricongelare dopo lo scongelamento.

Determinazione del dosaggio

Calcolo per stabilire la dose totale di ELZONRIS (ml) da somministrare (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»):

Per la preparazione della dose finale di ELZONRIS sono necessari 2 passaggi:

Passaggio 1 – Preparazione di 10 ml di ELZONRIS in una concentrazione di 100 μg/ml

·Con una siringa sterile da 10 ml, trasferire 9 ml di soluzione iniettabile di sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/ml) in un flaconcino vuoto sterile da 10 ml.

·Agitare delicatamente il flaconcino di ELZONRIS per miscelare il contenuto, rimuovere il tappo e, utilizzando una siringa sterile da 1 ml, prelevare 1 ml di ELZONRIS scongelato dal flaconcino del medicamento.

·Trasferire 1 ml di ELZONRIS nel flaconcino da 10 ml contenente 9 ml di soluzione iniettabile di sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/ml). Capovolgere delicatamente il flaconcino almeno 3 volte per miscelare il contenuto. Non agitare energicamente.

·In seguito alla diluizione, la concentrazione finale di ELZONRIS è di 100 μg/ml.

Passaggio 2 – Preparazione del set di infusione per l'infusione di ELZONRIS

·Calcolare il volume richiesto di ELZONRIS diluito (100 μg/ml) in funzione del peso del paziente.

·Trasferire il volume richiesto in una nuova siringa. Se sono necessari più di 10 ml di ELZONRIS diluito (100 μg/ml) per la dose calcolata per il paziente, ripetere il passaggio 1 con un secondo flaconcino di ELZONRIS. Etichettare la siringa di ELZONRIS.

·Preparare una siringa separata con almeno 3 ml di soluzione iniettabile di sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/ml) da utilizzare per il lavaggio del set di somministrazione una volta erogata la dose di ELZONRIS.

·Etichettare la siringa per il lavaggio con soluzione iniettabile di sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/ml).

·Collegare la siringa per il lavaggio con soluzione iniettabile di sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/ml) a un braccio del connettore a Y e accertarsi che il morsetto sia chiuso.

·Collegare la siringa con il medicamento all'altro braccio del connettore a Y e accertarsi che il morsetto sia chiuso.

·Collegare l'estremità terminale del connettore a Y al tubo microbore.

·Rimuovere il tappo dal lato di alimentazione del filtro da 0,2 μm e fissarlo all'estremità terminale del tubo microbore.

·Sbloccare il braccio del connettore a Y collegato alla siringa per il lavaggio con soluzione iniettabile di sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/ml). Innescare il connettore a Y fino all'intersezione (non innescare l'intero set di infusione con soluzione iniettabile di sodio cloruro allo 0,9% [9 mg/ml]). Serrare nuovamente la linea del connettore a Y sul braccio di lavaggio con soluzione iniettabile di sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/ml).

·Rimuovere il tappo sull'estremità terminale del filtro da 0,2 μm e metterlo da parte. Sbloccare il braccio del connettore a Y collegato alla siringa del medicamento e innescare l'intero set di infusione, compreso il filtro. Rimettere il tappo sul filtro e riattaccare la linea del connettore a Y sul lato del medicamento. Il set di infusione è ora pronto per la somministrazione della dose.

La soluzione diluita deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione.

Somministrazione

1.Stabilire e mantenere l'accesso venoso con soluzione iniettabile sterile di sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/ml).

2.Somministrare la dose preparata di ELZONRIS con una pompa a siringa per infusione nell'arco di 15 minuti. Il tempo totale di infusione sarà controllato utilizzando una pompa a siringa per infusione, per erogare l'intera dose e il lavaggio a base di soluzione iniettabile di sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/ml) nell'arco di 15 minuti.

3.Inserire la siringa di ELZONRIS nella pompa a siringa per infusione, aprire il morsetto sul lato di ELZONRIS del connettore a Y, quindi erogare la dose preparata di ELZONRIS.

4.Una volta svuotata la siringa di ELZONRIS, rimuoverla dalla pompa e posizionare la siringa per lavaggio con soluzione iniettabile di sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/ml) nella pompa a siringa per infusione.

5.Aprire il morsetto sul lato del lavaggio con soluzione iniettabile di sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/ml) del connettore a Y e proseguire l'infusione mediante la pompa a siringa per infusione con la velocità di flusso pre-specificata, così da eliminare la restante dose di ELZONRIS dalla linea di infusione e completare l'infusione della dose completa.

Smaltimento

ELZONRIS è esclusivamente monouso.

Il medicamento non utilizzato o il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell'omologazione

68797 (Swissmedic)

Confezioni

ELZONRIS 1 flaconcino con 1 ml di concentrato con 1 mg di tagraxofusp (A)

Titolare dell’omologazione

Stemline Therapeutics Switzerland GmbH, Zug

Stato dell'informazione

Novembre 2022