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▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

ELZONRIS^®

Stemline Therapeutics Switzerland GmbH

Zusammensetzung

Wirkstoff

Tagraxofusp.

Tagraxofusp ist ein Diphtherietoxin-Interleukin-3 (IL-3)-Fusionsprotein, das durch rekombinante DNA-Technologie in Escherichia coli hergestellt wird.

Hilfsstoffe

Jede Durchstechflasche enthält Trometamol, 1.98 mg Natriumchlorid, 50 mg Sorbitol (E420), Wasser für Injektionszwecke.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Jede Durchstechflasche mit 1 ml Konzentrat enthält 1 mg Tagraxofusp (1mg/ml, i.v.).

Klare, farblose Flüssigkeit. Einige wenige weisse bis durchsichtige Partikel können vorhanden sein.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

ELZONRIS wird angewendet zur Erstlinienbehandlung erwachsener Patienten mit blastischer plasmazytoider dendritischer Zellneoplasie (BPDCN).

Dosierung/Anwendung

Die Anwendung von ELZONRIS sollte unter der Aufsicht eines Arztes erfolgen, der Erfahrung in der Anwendung von Krebsmedikamenten hat. Eine geeignete Reanimationsausrüstung sollte zur Verfügung stehen.

Die empfohlene Dosis beträgt 12 μg Tagraxofusp/kg Körpergewicht, verabreicht einmal täglich als intravenöse Infusion über 15 Minuten an den Tagen 1 – 5 eines 21-tägigen Zyklus. Der Behandlungszeitraum kann bei Behandlungsverzögerungen bis zu Zyklustag 10 verlängert werden. Die Behandlung ist bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortzusetzen.

Erster Behandlungszyklus

Der erste Zyklus ELZONRIS sollte nach stationärer Aufnahme des Patienten angewendet werden. Die Patienten sollten nach der letzten Infusion mindestens 24 Stunden lang auf Anzeichen und Symptome einer Überempfindlichkeit oder eines Kapillarlecksyndroms (CLS) überwacht werden.

Nachfolgende Behandlungszyklen

ELZONRIS kann im Rahmen eines stationären Aufenthalts oder in einem geeigneten ambulanten Patientenversorgungszentrum angewendet werden, das für die Intensivüberwachung von Patienten mit in Behandlung befindlichen Krebserkrankungen des blutbildenden Systems entsprechend ausgerüstet ist.

Vormedikation

Die Patienten müssen etwa 60 Minuten vor Infusionsbeginn eine Vorbehandlung mit einem H₁-Histamin-Antagonisten (z.B. Diphenhydramin-Hydrochlorid), einem H₂-Histamin-Antagonisten, einem Corticosteroid (z.B. 50 mg intravenöses Methylprednisolon oder Äquivalent) und Paracetamol erhalten.

Dosisanpassung/Titration

Vor der Zubereitung jeder Dosis ELZONRIS sind die Vitalparameter sowie die Albumin-, Transaminasen- und Kreatinin-Werte zu kontrollieren. Siehe Tabelle 1 bezüglich der empfohlenen Dosisanpassungen und Tabelle 2 bezüglich der Leitlinien für die Behandlung eines CLS.

Während der Behandlung sollten die Vitalparameter häufig kontrolliert werden.

Tabelle 1: Empfohlene Anpassungen des Dosierungsschemas von ELZONRIS

Tabelle 2: Leitlinien für die Behandlung eines Kapillarlecksyndroms (CLS)

¹ Wenn mit der ELZONRIS-Dosis abgewartet wird:

·Die Behandlung mit ELZONRIS kann im gleichen Zyklus wieder aufgenommen werden, wenn sich alle Anzeichen/Symptome des CLS zurückgebildet haben und bei dem Patienten keine Massnahmen zur Behandlung der hämodynamischen Instabilität erforderlich waren.

·Die Behandlung soll für den Rest des Zyklus unterbleiben, wenn sich die Anzeichen/Symptome des CLS nicht zurückgebildet haben oder wenn bei dem Patienten Massnahmen zur Behandlung einer hämodynamischen Instabilität erforderlich waren (z.B. erforderliche intravenöse Flüssigkeitsgaben und/oder Vasopressoren zur Behandlung von Hypotonie, auch nach der Rückbildung).

·Die Behandlung kann im nächsten Zyklus nur dann wieder aufgenommen werden, wenn sich alle Anzeichen/Symptome des CLS zurückgebildet haben und der Patient hämodynamisch stabil ist.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Für Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen keine Daten vor («siehe Pharmakokinetik»). Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurden in der klinischen Studie nicht untersucht.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen liegen keine Daten vor («siehe Pharmakokinetik»). Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurden in der klinischen Studie nicht untersucht.

Ältere Patienten

Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Im Allgemeinen war die Sicherheit bei mit ELZONRIS behandelten älteren Patienten (≥65 Jahre) und Patienten unter 65 Jahren vergleichbar.

Kinder und Jugendliche

ELZONRIS ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen. Es kann keine Dosierungsempfehlung erfolgen. Die derzeit vorliegenden Daten sind in den Rubriken «Unerwünschte Wirkungen» und «Klinische Wirksamkeit» beschrieben.

Art der Anwendung

ELZONRIS ist zur intravenösen Anwendung vorgesehen.

Die zubereitete Dosis verdünntes ELZONRIS ist mithilfe einer Spritzenpumpe für Infusionen über 15 Minuten zu geben. Die Gesamtinfusionsdauer ist zu kontrollieren und die vollständige Dosis sowie die 0.9%ige (9 mg/ml) Natriumchloridlösung für Injektionen sind innerhalb von 15 Minuten mithilfe einer Spritzenpumpe für Infusionen zu geben.

ELZONRIS darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion gegeben werden. Es muss über eine gesonderte intravenöse Leitung gegeben und darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden (siehe Rubrik «Sonstige Hinweise, Inkompatibilitäten»).

Vor der Infusion muss ein venöser Zugang hergestellt und mittels 0.9%iger (9 mg/ml) Natriumchloridlösung für Injektionen aufrecht erhalten werden.

Hinweise zur Vorbereitung und Anwendung des Arzneimittels, siehe Rubrik «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

ELZONRIS ist kontraindiziert bei einer Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Kapillarlecksyndrom

Es liegen Berichte über ein Kapillarlecksyndrom (CLS), einschliesslich lebensbedrohlicher und tödlicher Fälle, vor. Die meisten Fälle traten in den ersten fünf Tagen des ersten Behandlungszyklus auf. Die häufigsten Anzeichen und Symptome des CLS waren Gewichtszunahme, Hypoalbuminämie und Hypotonie. Die Inzidenz von Gewichtszunahme, Hypoalbuminämie, Hypotonie und erhöhten Blutspiegeln von alkalischer Phosphatase war jeweils bei Patienten mit CLS höher als bei Patienten ohne CLS. Über Nierenversagen und eine akute Nierenschädigung wurde bei zwei Patienten mit BPDCN sowie bei einem Patienten mit AML infolge eines CLS berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Vor Einleitung der Behandlung muss sichergestellt werden, dass der Patient eine adäquate Herzfunktion und einen Serumalbumin-Wert ≥3.2 g/dl hat. Während der Behandlung sind die Serumalbuminspiegel regelmässig vor jeder Anwendung einer Dosis zu kontrollieren. Wenn es klinisch angezeigt ist, kann eine häufigere Überwachung notwendig sein. Darüber hinaus muss der Patient auf andere Anzeichen/Symptome für ein CLS untersucht werden, wie z.B. Gewichtszunahme, ein neu aufgetretenes oder sich verschlimmerndes Ödem, einschliesslich Lungenödem, und Hypotonie, einschliesslich hämodynamische Instabilität (siehe Tabelle 2).

Die Patienten müssen angehalten werden, auf CLS-Symptome zu achten, und sind darauf hinzuweisen, wann sie sofort ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen müssen. Eine Supplementierung mit intravenösem Albumin und Behandlungsunterbrechungen können erforderlich sein (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Überempfindlichkeitsreaktionen

Es wurde über schwere Überempfindlichkeitsreaktionen bei ELZONRIS berichtet. Häufig gemeldete Reaktionen waren (generalisierter/makulo-papulöser) Ausschlag, Giemen, Pruritus, Angioödem, Gesichtsschwellung und Hitzegefühl (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sind während der Behandlung auf Überempfindlichkeitsreaktionen zu überwachen. Die Infusion mit Elzonris ist zu unterbrechen bei Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen und geeignete Massnahmen sind einzuleiten (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Blutbildanomalien

Es liegen Berichte über Thrombozytopenie und Neutropenie bei Patienten vor, die eine Monotherapie mit ELZONRIS erhielten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten Ereignisse wurden in Behandlungszyklus 1 und 2 gemeldet. Sie waren nicht dosisbegrenzend und traten in nachfolgenden Behandlungszyklen nicht mehr auf. Die Patienten müssen routinemässig überwacht und gegebenenfalls behandelt werden, wenn es klinisch erforderlich ist.

Tumorlysesyndrom

ELZONRIS kann ein Tumorlysesyndrom (TLS) auslösen, das aufgrund seiner schnellen Antitumorwirkung tödlich sein kann (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Das TLS ist anhand der klinischen Präsentation und Symptomen wie akute Niereninsuffizienz, Hyperkaliämie, Hypokalziämie, Hyperurikämie oder Hyperphosphatämie durch den Tumorzellzerfall zu identifizieren. Patienten, die wegen einer grossen Tumorlast als Hochrisikopatienten für ein TLS eingestuft werden, sind je nach klinischer Indikation zu behandeln, einschliesslich Korrektur von Elektrolytentgleisungen, Überwachung der Nierenfunktion und des Flüssigkeitshaushalts, und sollten eine unterstützende Behandlung erhalten.

Hepatotoxizität

Die Behandlung mit ELZONRIS wurde mit Leberenzymanstiegen in Verbindung gebracht (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Bei einem Patienten, der ELZONRIS in einer höheren Dosis (16 μg/kg) erhielt, wurde über akute Leberinsuffizienz und Leber-Enzephalopathie berichtet. Während der Behandlung müssen die ALT- und AST-Werte regelmässig vor Beginn jeder Anwendung kontrolliert werden. Bei einem Anstieg der Transaminasenwerte auf über das 5-Fache des oberen Normalwerts ist die Behandlung vorübergehend abzusetzen und bei Transaminasenwerten vom ≤2.5-Fachen des oberen Normalwerts wieder aufzunehmen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Läsionen des Plexus choroideus

In präklinischen Studien wurde eine Entzündung im Bereich des Plexus choroideus festgestellt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Dieser Befund wurde in klinischen Studien nicht beobachtet, aber wenn klinische Symptome oder Anzeichen auftreten, die auf eine Schädigung im Zentralnervensystem (ZNS) hindeuten, wird eine vollständige klinische und neurodiagnostische bildgebende Untersuchung, einschliesslich Funduskopie und Magnetresonanztomographie des Gehirns, empfohlen.

BPDCN mit ZNS-Beteiligung

Es ist nicht bekannt, ob Tagraxofusp die Blut-Hirn-Schranke passiert. Bei Vorliegen einer ZNS-Erkrankung sind andere Behandlungsmöglichkeiten zu erwägen.

Gebärfähige Frauen/Empfängnisverhütung

Bei gebärfähigen Frauen ist innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn ein negativer Schwangerschaftstest einzuholen. Vor Anwendung der ersten Dosis und für mindestens eine Woche nach der letzten Dosis muss eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode angewendet werden.

Hereditäre Fruktoseintoleranz

Patienten mit hereditärer Fruktoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht erhalten, es sei denn, es ist zwingend erforderlich.

Vor Anwendung dieses Arzneimittels ist bei jedem Patienten eine detaillierte Anamnese im Hinblick auf Symptome einer HFI zu erheben.

Natriumempfindlichkeit

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Studien zur Interaktion wurden nicht durchgeführt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Bei gebärfähigen Frauen ist innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn ein negativer Schwangerschaftstest einzuholen. Vor Anwendung der ersten Dosis und für mindestens eine Woche nach der letzten Dosis muss eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode angewendet werden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von ELZONRIS bei Schwangeren vor.

Es wurden keine tierexperimentellen Reproduktionsstudien mit Tagraxofusp durchgeführt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

ELZONRIS sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Tagraxofusp aufgrund des klinischen Zustands der Frau erforderlich ist.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Tagraxofusp/Metabolite in die Muttermilch übergehen.

Ein Risiko für gestillte Neugeborene/Kinder kann nicht ausgeschlossen werden.

Das Stillen soll während der Behandlung mit ELZONRIS und für mindestens eine Woche nach der letzten Dosis unterbrochen werden.

Fertilität

Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Tagraxofusp durchgeführt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Es liegen keine Daten über die Wirkung von Tagraxofusp auf die Fertilität des Menschen vor.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

ELZONRIS hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die schwerwiegendste unerwünschte Wirkung, die während der Behandlung mit ELZONRIS auftreten kann, ist ein CLS (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), das bei 18% der Patienten gemeldet wurde. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des CLS betrug 6 Tage.

Unerwünschte Wirkungen, die bei ≥20% der mit ELZONRIS behandelten Patienten auftraten, waren Transaminasenanstiege, Hypoalbuminämie, Thrombozytopenie, Übelkeit, Pyrexie, Fatigue und periphere Ödeme.

Unerwünschte Wirkungen des Grads 3 und höher nach den CTCAE-Kriterien (Common Terminology Criteria for Adverse Events), die bei >5% der Patienten auftraten, waren Transaminasenanstiege, Thrombozytopenie, Anämie, Kapillarlecksyndrom und Neutropenie.

Liste der unerwünschten Wirkungen

Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen wird nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC) und bevorzugten Begriffen aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien für das Auftreten von unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1000, <1/100).

Die in diesem Abschnitt beschriebenen unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien an Patienten mit Krebserkrankungen des blutbildenden Systems (N=225) festgestellt, darunter 89 Patienten mit BPDCN. In diesen Studien wurde ELZONRIS als Monotherapie in Dosen von 7 μg/kg (12/225, 5%), 9 μg/kg (9/225, 4%) und 12 μg/kg (204/225, 91%) angewendet. Inzidenz und Schwere der unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit BPDCN waren mit denen der gesamten untersuchten Population vergleichbar.

Tabelle 3: Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen nach MedDRA-Systemorganklasse

^a Beinhaltet Thrombozytopenie und Thrombozytenzahl vermindert

^b Beinhaltet Synkope und and Präsynkope

^c Beinhaltet Enzephalopathie und metabolische Enzephalopathie

^d Beinhaltet verschwommenes Sehen und Sehverschlechterung

^e Beinhaltet Hypotonie, verfahrensbedingte Hypotonie und orthostatische Hypotonie

^f Beinhaltet Flush und Hitzewallung

^g Beinhaltet Dyspnoe und Belastungsdyspnoe

^h Beinhaltet Übelkeit und Brechreiz

ⁱ Beinhaltet Transaminasen erhöht, Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) erhöht, erhöhte Leberfunktionswerte, erhöhte Leberenzyme

^j Beinhaltet Hyperbilirubinämie und erhöhtes Bilirubin im Blut

^k Beinhaltet Ausschlag, pustulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, erythematöser Ausschlag, generalisierter Ausschlag, makulöser Ausschlag

^l Beinhaltet Knochenschmerzen und Kokzygodynie

^m Beinhaltet peripheres Ödem, generalisiertes Ödem, Ödem, periphere Schwellung, Flüssigkeitsretention, Flüssigkeitsüberlastung, periorbitales Ödem, Hypervolämie

ⁿ Beinhaltet Fatigue, Asthenie, Lethargie

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Kapillarlecksyndrom

Ein Kapillarlecksyndrom wurde bei 18% (40/225) der Patienten festgestellt, darunter 11% (24/225) mit Grad 2, 4% (10/225) mit Grad 3, 1% (3/225) mit Grad 4 sowie 1.3% (3/225) mit tödlichem Verlauf. Von den Patienten, die nach dem Auftreten eines CLS die Behandlung wieder aufnahmen, kam es nur bei 1 Patienten zum Wiederauftreten des CLS. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des CLS war kurz (6 Tage) und bis auf 3 Patienten trat das CLS bei allen erstmals in Behandlungszyklus 1 auf. Bei keinem Patienten trat das CLS erstmals nach Zyklus 2 auf. Die Gesamtinzidenz des CLS war bei Patienten mit BPDCN vergleichbar (21%, 19/89), darunter 14% (12/89) mit Grad 2, 2% mit Grad 3 (2/89), 2% mit Grad 4 (2/89) und 3 Fälle (3%) mit tödlichem Ausgang. Die Patienten müssen vor der Anwendung von ELZONRIS eine adäquate Herzfunktion haben (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hepatotoxizität

ALT- und AST-Anstiege wurden von 40% (90/225) bzw. 39% (87/225) der mit einer ELZONRIS-Monotherapie behandelten Patienten als unerwünschte Wirkungen gemeldet. ALT- und AST-Anstiege ≥Grad 3 wurden bei 18% (40/225) bzw. 19% (42/225) der Patienten gemeldet. Leberenzymanstiege traten bei den meisten Patienten in Zyklus 1 auf und erwiesen sich nach Behandlungsunterbrechungen als reversibel (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei BPDCN-Patienten wurden eine ähnliche Zeit für das Auftreten und eine ähnliche Inzidenz beobachtet, wobei 51% (45/89) der Patienten ALT- und AST-Anstiege als Nebenwirkungen zeigten, wobei ALT- und AST-Erhöhungen ≥Grad 3 bei 28% (25/89) und 29% (26/89) berichtet wurden. Zwei BPDCN-Patienten erfüllten die Laborkriterien für das Hy's Gesetz. In beiden Fällen wurden die Laborwertanomalien in Zyklus 1 festgestellt.

Blutbildanomalien

Thrombozytopenie wurde bei 27% (60/225) der Patienten mit ELZONRIS-Monotherapie und bei 35% (31/89) der BPDCN-Patienten gemeldet. Eine Thrombozytopenie von Grad ≥3 wurde bei 20% (46/225) der Patienten mit ELZONRIS-Monotherapie und bei 26% (23/89) der BPDCN-Patienten gemeldet. Die meisten Thrombozytopenie-Ereignisse wurden in Behandlungszyklus 1 und 2 gemeldet. Neutropenie wurde von 8% (17/225) der Patienten mit ELZONRIS-Monotherapie und von 11% (10/89) der BPDCN-Patienten gemeldet, wobei Ereignisse ≥Grad 3 bei 5% (12/225) bzw. 8% (7/89) gemeldet wurden.

Überempfindlichkeit

Auf Überempfindlichkeit hinweisende Reaktionen wurden bei 19% (42/225) der Patienten mit ELZONRIS-Monotherapie und bei 18% (16/89) der BPDCN-Patienten gemeldet, wobei Ereignisse ≥Grad 3 bei 3% (6/225) bzw. 4% (4/89) gemeldet wurden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Immunogenität

Die Immunantwort wurde durch Beurteilung der Bindungsreaktivität gegen Tagraxofusp im Serum (Anti-Drug-Antikörper, ADA) und die Untersuchung neutralisierender Antikörper durch Hemmung der funktionellen Aktivität untersucht. Die Immunantwort wurde mithilfe von zwei Immunassays bewertet. Mit dem ersten Assay wurde die gegen Tagraxofusp (ADA) gerichtete Reaktivität nachgewiesen, und mit dem zweiten Assay die Reaktivität gegen den Interleukin-3 (IL-3)-Teil von Tagraxofusp. Zwei zellbasierte Assays wurden verwendet, um das Auftreten von neutralisierenden Antikörpern durch Hemmung einer zellbasierten funktionellen Aktivität zu untersuchen.

Von den 241 Patienten, die in vier klinischen Studien mit ELZONRIS behandelt wurden:

·wurden 96% (216/224) der Patienten, die für das Vorliegen bereits bestehender ADA zu Studienbeginn vor der Behandlung auswertbar waren, als positiv bestätigt, und 27% waren positiv für das Auftreten neutralisierender Antikörper. Die hohe Prävalenz von ADA zu Studienbeginn war aufgrund einer Diphtherie-Impfung zu erwarten.

·wurden 99% (204/205) der Patienten, die für unter der Behandlung auftretende ADA auswertbar waren, positiv getestet, wobei die meisten Patienten am Ende des 2. Behandlungszyklus mit ELZONRIS einen Anstieg des ADA-Titers zeigten.

·waren 92% (155/169) der ADA-positiven Patienten, die für das Vorliegen neutralisierender Antikörper nach der Behandlung auswertbar waren, positiv für neutralisierende Antikörper.

·wurden 76% (155/205) der Patienten, die für unter der Behandlung auftretende Anti-IL-3-Antikörper auswertbar waren, positiv getestet. Die meisten Patienten wurden im 3. Behandlungszyklus mit ELZONRIS positiv getestet.

·waren 70% (109/155) der Patienten, die positiv auf Anti-IL-3-Antikörper getestet wurden und für das Vorliegen von neutralisierenden Antikörpern auswertbar waren, positiv für neutralisierende Antikörper.

Pädiatrische Population

Die Sicherheit von ELZONRIS bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen nur begrenzte Daten aus Fallberichten über Patienten im Alter von 2-16 Jahren (Durchschnittsalter 15 Jahre) vor. Für Kinder unter einem Alter von 2 Jahren liegen keine Daten vor.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle einer Überdosierung mit ELZONRIS berichtet. Im Falle einer Überdosierung müssen die Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von unerwünschten Wirkungen überwacht werden, und es muss sofort eine geeignete symptomatische Behandlung bereitgestellt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XX67

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel; andere antineoplastische Mittel

Wirkungsmechanismus

Tagraxofusp ist ein gegen CD123 gerichtetes Zytotoxin bestehend aus einem rekombinanten Fusionsprotein aus humanem Interleukin-3 (IL-3) und einem trunkierten Diphtherietoxin (DT), das sich gezielt gegen CD123-exprimierende Zellen richtet.

Pharmakodynamik

Tagraxofusp bewirkt in der Zielzelle eine irreversible Hemmung der Proteinbiosynthese, indem es den Elongationsfaktor 2 (EF2) hemmt, und löst somit eine Apoptose (Zelltod) aus.

Klinische Wirksamkeit

Studie STML-401-0114 war eine nicht randomisierte, offene Multizenterstudie mit mehreren Stufen (Stufe 1 Dosissteigerung, Stufe 2 Erweiterung, Stufe 3 konfirmatorisch, Stufe 4 fortgesetzter Zugang) mit ELZONRIS. ELZONRIS wurde bei 65 erwachsenen Patienten mit zuvor unbehandelter BPDCN und 19 erwachsenen Patienten mit vorbehandelter BPDCN gemäss WHO-Klassifikation in einer Dosis von 12 μg/kg an den Tagen 1 – 5 in mehreren 21-tägigen Behandlungszyklen angewendet.

An der Studie nahmen 65 nicht vorbehandelte Patienten teil. Das Durchschnittsalter betrug 68 Jahre (Spanne: 22 bis 84 Jahre), 80 % waren männlich und 88 % waren weiss. 48 % der Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0, 48 % einen Wert von 1 und 3 % einen Wert von 2. Die BPDCN-Merkmale bei Studienbeginn waren bei der Mehrheit (92 %) der Patienten eine Hautbeteiligung, gefolgt von einer Beteiligung der Lymphknoten (51 %), des Knochenmarks (49 %), des peripheren Blutes (26 %) und der viszeralen Organe (14 %). Patienten mit bekannter aktiver oder Verdacht auf ZNS-Leukämie sowie mit klinisch bedeutsamen kardiovaskulären Erkrankungen wurden nicht in die Studie einbezogen.

Der primäre Endpunkt war die Kombination aus kompletter Remissionsrate (CR; vollständige Rückbildung der Erkrankung) /klinischer kompletter Remissionsrate (CRc; CR mit residualer Hautanomalie, die nicht auf eine aktive Krankheit hinweist). Bei allen 65 zuvor unbehandelten Patienten führte ELZONRIS zu einer CR/CRc-Rate von 56.9% (95%-KI: 44.0, 69.2). Dies schloss 13 Patienten in der konfirmatorischen Wirksamkeitskohorte ein, deren CR/CRc-Rate bei 53.8% (95%-KI: 25.1, 80.8) lag (Tabelle 4).

Die mediane Dauer der Gesamtüberlebensrate (OS) bei Patienten, die ELZONRIS erhielten und eine darauffolgende Stammzelltransplantation erhielten, wurde nicht erreicht (95% CI 18,9, NE). Die mediane OS bei Patienten, die nicht zur Transplantation übergeleitet wurden, betrug 9,0 Monate (95% CI 5,9, 12,0).

Tabelle 4: Wirksamkeitsvariablen von BPDCN-Patienten, die mit 12 μg/kg ELZONRIS behandelt wurden

* CRc ist definiert als vollständiges Ansprechen mit residualer Hautanomalie, die nicht auf eine aktive Krankheit hinweist.

** Die Dauer des CR/CRc schliesst Patienten ein, die zur Stammzelltransplantation überführt werden konnten.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit von ELZONRIS bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen nur begrenzte Daten aus Fallberichten über Patienten im Alter von 2-16 Jahren (Durchschnittsalter 15 Jahre) vor. Für Kinder unter einem Alter von 2 Jahren liegen keine Daten vor.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Tagraxofusp wurde bei 43 Patienten mit BPDCN untersucht. Die meisten Patienten (n=38) hatten bereits vorhandene Anti-Drug-Antikörper (ADA) gegen die Diphtherietoxin (DT)-Komponente, die auf eine frühere Impfung zurückzuführen waren. Bereits vorhandene ADAs führten zu einer höheren Clearance und niedrigeren ungebundenen Tagraxofusp-Konzentrationen. Während der Behandlung entwickelten alle Patienten hohe ADA-Titer und zeigten deutlich reduzierte Spiegel von ungebundenem Tagraxofusp (siehe unten).

Nach Anwendung von ELZONRIS in einer Dosis von 12 μg/kg als 15-minütige Infusion bei BPDCN-Patienten ohne bereits vorhandene Anti-Drug-Antikörper (ADA, N=5) betrug die mittlere (SD, Standardabweichung) Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve für ungebundenes Tagraxofusp (AUC_unbound) an Tag 1 des ersten Behandlungszyklus (Z1T1) 230 (123) h*μg/l und die maximale Plasmakonzentration von ungebundenem Tagraxofusp (C_max) betrug 162 (58.1) μg/l. Bei ADA-positiven Patienten betrugen AUC und C_max 150 (89,1) h* μg/l bzw. 80,3 (81,1) μg/l

Absorption

ELZONRIS wird als intravenöse Infusion verabreicht.

Distribution

Alle unten genannten Daten basieren auf den Konzentrationen von ungebundenem Tagraxofusp im ersten Behandlungszyklus.

Bei 4 BPDCN-Patienten ohne bereits vorhandene ADA betrug das mittlere (SD) Verteilungsvolumen von ungebundenem Tagraxofusp an Z1T1 5.1 (1.9) l und 21,2 (25,4) l bei 25 ADA-positiven Patienten.

Metabolismus

Es wird erwartet, dass Tagraxofusp ohne Beteiligung von CYP oder Transportern durch Proteolyse zu Peptiden und seinen Aminosäurenbestandteilen abgebaut wird.

Elimination

Bei 4 BPDCN-Patienten ohne bereits vorhandene ADA betrug die mittlere (SD) Clearance von ungebundenem Tagraxofusp an Z1T1 7.1 (7.2) l/h und die mittlere (SD) terminale Halbwertszeit von Tagraxofusp 0.7 (0.3) Stunden. Bei ADA-positiven Patienten betrug die Clearance 13,9 (19,4) l/Std. und die Halbwertszeit 1,18 (0,6) Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Aufgrund der niedrigen ungebundenen Tagraxofusp Konzentrationen konnte der Einfluss von Körpergewicht, Lebensalter und Geschlecht nicht untersucht werden.

Leberfunktionsstörungen

Aufgrund der niedrigen ungebundenen Tagraxofusp Konzentrationen konnte die Pharmakokinetik von Tagraxofusp bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht werden.

Nierenfunktionsstörungen

Aufgrund der niedrigen ungebundenen Tagraxofusp Konzentrationen konnte die Pharmakokinetik von Tagraxofusp bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht werden.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Tagraxofusp wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Die in Zyklus 3 erhobenen Daten zeigten erhöhte ADA-Titer und deutlich verminderte Konzentrationen von ungebundenem Tagraxofusp. Jedoch wurde trotz der geringeren Exposition auch nach Zyklus 1 eine klinische Wirksamkeit nachgewiesen. Der Nutzen der Konzentrationen von ungebundenem Tagraxofusp als Prädiktor für das Ansprechen ist begrenzt.

Präklinische Daten

Bei Cynomolgus-Affen wurde nach Dosen von grösser oder gleich dem 1.6-Fachen der für den Menschen empfohlenen Dosis auf der Grundlage der Körperoberfläche eine schwere Degeneration/Nekrose der Nierentubuli beobachtet.

Nach Dosen, die der empfohlenen Dosis für den Menschen entsprachen, wurde bei Cynomolgus-Affen eine Degeneration/Nekrose des Plexus choroideus im Gehirn beobachtet. Diese Befunde wurden im Allgemeinen nach 5 Tagen täglicher Behandlung festgestellt. Die Reversibilität dieses Befundes bei niedrigen Dosen wurde nicht untersucht, aber der Befund war irreversibel und wurde zunehmend schwerer bei einer Dosis, die dem 1.6-Fachen der für den Menschen empfohlenen Dosis entsprach, bis zu 3 Wochen nach dem Absetzen der Behandlung.

Genotoxizität und Kanzerogenität

Es wurden keine Kanzerogenitäts- oder Genotoxizitätsstudien mit Tagraxofusp durchgeführt. Tagraxofusp ist ein rekombinantes Protein und es ist daher nicht zu erwarten, dass es direkt mit der DNA interagiert.

Reproduktionstoxizität

Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Tagraxofusp durchgeführt. Eine auf einer Literaturrecherche basierende Risikobewertung deutet darauf hin, dass die Exposition gegenüber exogenem IL-3 oder eine Blockade der IL-3-Signalbahn embryotoxische Wirkungen auf die fetale Hämatopoese und die embryo-fetale Entwicklung haben könnte.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel nach Anbruch sofort verdünnt und infundiert werden.

Haltbarkeit nach Zubereitung der Infusionslösung

Die Infusionszubereitung ist nicht konserviert. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 4 Stunden bei 25°C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist das Arzneimittel sofort zu verwenden. Wenn es nicht sofort angewendet wird, liegen die Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen während des Gebrauchs vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders.

Besondere Lagerungshinweise

Tiefgekühlt lagern und transportieren (-20°C ±5°C).

Nach dem Auftauen nicht mehr einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Allgemeine Vorsichtsmassnahmen

Die Massnahmen für die korrekte Handhabung, einschliesslich des Tragens einer persönlichen Schutzausrüstung (z.B. Schutzhandschuhe), und für die Beseitigung von Arzneimitteln gegen Krebs sind zu beachten.

Die Infusionslösung muss von einer medizinischen Fachperson unter Einhaltung einer geeigneten aseptischen Vorgehensweise, die während des gesamten Umgangs mit diesem Arzneimittel beibehalten wird, zubereitet werden.

Zubereitung und Anwendung

Zubereitung der Infusion

Vor dem Auftauen von ELZONRIS ist sicherzustellen, dass die folgenden, für die Zubereitung und Anwendung der Dosis erforderlichen Utensilien bereitstehen:

·Eine Spritzenpumpe für Infusionen

·Eine leere, sterile 10-ml-Durchstechflasche

·0.9%ige (9 mg/ml) Natriumchloridlösung für Injektionen

·Drei sterile 10-ml-Spritzen

·Eine sterile 1-ml-Spritze

·Eine Mini-Bifuse Y-Verbindung

·Microbore-Schlauch

·Ein 0.2-μm-Inline-Filter aus Polyethersulfon mit geringer Proteinbindung

Die Lösung darf nur verwendet werden, wenn sie klar und farblos ist oder nur wenige weisse bis durchsichtige Partikel enthält.

Durchstechflaschen bei einer Temperatur von maximal 25°C für bis zu 1 Stunde im Umkarton stehen lassen, damit sie auftauen können. Nach dem Auftauen nicht mehr einfrieren.

Bestimmung der Dosisstärke

Berechnung der anzuwendenden Gesamtdosis ELZONRIS (ml) (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»):

Für die Zubereitung der endgültigen ELZONRIS-Dosis sind 2 Schritte erforderlich:

Schritt 1 – Zubereitung von 10 ml ELZONRIS in einer Konzentration von 100 μg/ml

·Mit einer sterilen 10-ml-Spritze, 9 ml 0.9%ige (9 mg/ml) Natriumchloridlösung für Injektionen in eine leere sterile 10-ml-Durchstechflasche überführen.

·Die Durchstechflasche mit ELZONRIS vorsichtig schwenken, um den Inhalt zu mischen, Verschlusskappe abnehmen und mit einer sterilen 1-ml-Spritze 1 ml aufgetautes ELZONRIS aus der Durchstechflasche mit dem Arzneimittel entnehmen.

·Die 1 ml ELZONRIS in die 10-ml-Durchstechflasche mit den 9 ml 0.9%iger (9 mg/ml) Natriumchloridlösung für Injektionen überführen. Die Durchstechflasche mindestens 3 Mal vorsichtig umdrehen, um den Inhalt zu mischen. Nicht kräftig schütteln.

·Nach der Verdünnung beträgt die Endkonzentration von ELZONRIS 100 μg/ml.

Schritt 2 – Vorbereitung des Infusionsbestecks für die ELZONRIS-Infusion

·Berechnen Sie das erforderliche Volumen verdünnten ELZONRIS (100 μg/ml) entsprechend dem Körpergewicht des Patienten.

·Ziehen Sie das erforderliche Volumen in eine neue Spritze auf. Falls mehr als 10 ml verdünntes ELZONRIS (100 μg/ml) für die errechnete Patientendosis erforderlich sind, Schritt 1 mit einer zweiten Durchstechflasche ELZONRIS wiederholen. Die ELZONRIS-Spritze beschriften.

·Eine separate Spritze mit mindestens 3 ml 0.9%iger (9 mg/ml) Natriumchloridlösung für Injektionen vorbereiten, die zum Spülen des Infusionsbestecks nach Gabe der ELZONRIS-Dosis verwendet werden soll.

·Die Spülspritze mit der 0.9%igen (9 mg/ml) Natriumchloridlösung für Injektionen beschriften.

·Die Spülspritze mit der 0.9%igen (9 mg/ml) Natriumchloridlösung für Injektionen an einem Arm der Y-Verbindung anschliessen und sicherstellen, dass die Klemme geschlossen ist.

·Die Spritze mit dem Arzneimittel am anderen Arm der Y-Verbindung anschliessen und sicherstellen, dass die Klemme geschlossen ist.

·Das terminale Ende der Y-Verbindung mit dem Microbore-Schlauch verbinden.

·Kappe von der Zufuhrseite des 0.2-μm-Filters entfernen und am terminalen Ende des Microbore-Schlauchs befestigen.

·Klemme des Arms der Y-Verbindung, an den die Spülspritze mit 0.9%iger (9 mg/ml) Natriumchloridlösung für Injektionen angeschlossen ist, lösen. Die Y-Verbindung bis zur Kreuzungsstelle füllen (nicht das gesamte Infusionsbesteck mit 0.9%iger [9 mg/ml] Natriumchloridlösung für Injektionen füllen). Die Klemme der Leitung der Y-Verbindung am Arm mit der zum Spülen vorgesehenen 0.9%igen (9 mg/ml) Natriumchloridlösung für Injektionen wieder schliessen.

·Die Kappe vom terminalen Ende des 0.2-μm-Filters abnehmen und beiseite legen. Die Klemme des Armes der Y-Verbindung, an dem die Spritze mit dem Arzneimittel angeschlossen ist, lösen und das gesamte Infusionsbesteck, einschliesslich Filter, füllen. Kappe wieder auf den Filter aufsetzen und die Klemme der Leitung der Y-Verbindung auf der Arzneimittelseite wieder schliessen. Das Infusionsbesteck ist nun für die Infusion der Dosis bereit.

Die verdünnte Lösung soll nach der Zubereitung sofort verwendet werden.

Anwendung

1.Einen venösen Zugang legen und mit steriler 0.9%iger (9 mg/ml) Natriumchloridlösung für Injektionen aufrecht erhalten.

2.Die zubereitete ELZONRIS-Dosis mit einer Spritzenpumpe für Infusionen über 15 Minuten infundieren. Die Gesamtinfusionsdauer wird mithilfe einer Spritzenpumpe für Infusionen kontrolliert, um über eine Zeitdauer von 15 Minuten die gesamte Dosis zu infundieren und die Spülung mit 0.9%iger (9 mg/ml) Natriumchloridlösung für Injektionen vorzunehmen.

3.Die ELZONRIS-Spritze in die Spritzenpumpe für Infusionen einsetzen, die Klemme auf der ELZONRIS-Seite der Y-Verbindung öffnen und die zubereitete Dosis ELZONRIS infundieren.

4.Wenn die ELZONRIS-Spritze leer ist, die Spritze von der Pumpe abnehmen und die Spülspritze mit der 0.9%igen (9 mg/ml) Natriumchloridlösung für Injektionen in die Spritzenpumpe einsetzen.

5.Klemme auf der Seite der Y-Verbindung mit der Spülung mit 0.9%iger (9 mg/ml) Natriumchloridlösung für Injektionen öffnen, und die Infusion über die Spritzenpumpe mit der voreingestellten Fliessgeschwindigkeit fortsetzen, um Reste der ELZONRIS-Dosis aus der Infusionsleitung zu spülen und die Infusion der vollständigen Dosis abzuschliessen.

Beseitigung

ELZONRIS ist nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

68797 (Swissmedic)

Packungen

ELZONRIS 1 Durchstechflasche mit 1 ml Konzentrat mit 1 mg Tagraxofusp (A)

Zulassungsinhaberin

Stemline Therapeutics Switzerland GmbH, Zug

Stand der Information

November 2022