AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, v. la rubrica «Effetti indesiderati».

Hemgenix^®

CSL Behring AG

Composizione

Principi attivi

Etranacogene dezaparvovec è un medicamento di terapia genica che impiega un vettore ricombinante, non replicante, basato sul virus adeno-associato di sierotipo 5 (AAV5) contenente una sequenza di DNA codificante per la variante R338L del fattore umano IX della coagulazione (hFIXco-Padova) ottimizzato per il codone sotto il controllo di un promotore specifico per il fegato (LP1).

Etranacogene dezaparvovec viene prodotto impiegando la tecnologia ricombinante del baculovirus.

Esso contiene un vettore geneticamente modificato derivato dal virus adeno-associato di sierotipo 5 (AAV5).

Sostanze ausiliarie

Saccarosio, polisorbato 20, cloruro di potassio, potassio diidrogeno fosfato (meno di 1 mmol, risp. 39 mg di potassio per flaconcino), cloruro di sodio, sodio fosfato bibasico (corrispondente a ≤1,53 mmol risp. 35,2 mg di sodio per flaconcino), acido cloridrico, acqua per iniettabili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione.

Etranacogene dezaparvovec è una soluzione trasparente, incolore.

Dopo la diluizione etranacogene dezaparvovec deve apparire come una soluzione trasparente e incolore.

Un millilitro di etranacogene dezaparvovec contiene una concentrazione nominale di 1 × 10¹³ copie del genoma (cg).

Un flaconcino contiene un volume estraibile di almeno 10 ml di concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione.

Il numero complessivo di flaconcini di ogni confezione corrisponde al dosaggio richiesto per il singolo paziente in base al suo peso corporeo (v. rubriche «Posologia/impiego» e «Confezioni»).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Etranacogene dezaparvovec è un medicamento di terapia genica basato su un vettore derivato da un virus adeno-associato ed è indicato per il trattamento di uomini adulti con emofilia B di grado severo/moderato (deficit congenito di fattore IX) e con un preesistente titolo di anticorpi neutralizzanti nei confronti del vettore virale adeno-associato, sierotipo 5 (AAV5) inferiore a 1:900, al fine di ridurre la frequenza degli episodi di sanguinamento e la necessità di una terapia sostitutiva del fattore IX, ovvero in casi in cui:

·si impiega attualmente una terapia profilattica con il fattore IX, oppure

·un'emorragia potenzialmente fatale è in atto o è nota dall'anamnesi o se si verificano emorragie spontanee gravi e ripetute.

Posologia/Impiego

Etranacogene dezaparvovec dev'essere prescritto e somministrato in un centro di trattamento clinico da parte di specialisti medici con esperienza nel trattamento dell'emofilia B.

Selezione dei pazienti

Per determinare i pazienti idonei, prima del trattamento occorre effettuare una valutazione specifica. Tale valutazione comprende le indagini seguenti:

·preesistente titolo di anticorpi neutralizzanti nei confronti del vettore virale adeno-associato di sierotipo 5 (AAV5) (v. rubriche «Indicazioni/possibilità d'impiego», «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Efficacia clinica»). Bisogna impiegare un saggio validato per gli anticorpi neutralizzanti nei confronti di AAV5 che sia omologato per etranacogene dezaparvovec.

·Presenza di inibitori del fattore IX.
In caso di positività dell'esito del test degli inibitori del fattore umano IX, entro circa due settimane bisognerà effettuare un nuovo test. Se anche il test ripetuto dà esito positivo, il paziente non potrà ricevere etranacogene dezaparvovec.

·Salute epatica:

·Test enzimatici (alanina aminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST], fosfatasi alcalina [ALP] e bilirubina totale). Si raccomanda di ripetere il test ALT almeno una volta prima della somministrazione di etranacogene dezaparvovec, per determinare il valore basale di ALT del paziente.

·Ecografia ed elastografia epatica.

In caso di anomalie radiologiche del fegato e/o di persistenti innalzamenti degli enzimi epatici, si raccomanda di consultare un epatologo per chiarire l'idoneità al trattamento con etranacogene dezaparvovec (v. rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati a ogni trattamento.

Posologia

Solo per singola infusione endovenosa.

Etranacogene dezaparvovec viene somministrato come dose singola di 2 × 10¹³ copie di genoma (cg) per chilogrammo (kg) di peso corporeo (p.c.) o 2,0 ml/kg di p.c. sotto forma di infusione endovenosa dopo diluizione con soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% (soluzione salina isotonica) (v. rubriche «Posologia/impiego» e «Indicazioni per la manipolazione»).

Il calcolo viene eseguito come segue:

Dose di etranacogene dezaparvovec (in ml) = peso corporeo del paziente (in chilogrammi) × 2

Etranacogene dezaparvovec può essere somministrato solo una volta.

Monitoraggio dopo la somministrazione

Dopo la somministrazione di etranacogene dezaparvovec è necessario un monitoraggio costante. Esso comprende le analisi seguenti:

·Determinazione degli enzimi epatici per verificare un eventuale innalzamento dei valori che può indicare epatotossicità immuno-mediata (v. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Dopo la somministrazione di etranacogene dezaparvovec controlli i valori di ALT settimanalmente per almeno 3 mesi (v. rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»). Trascorsi 3 mesi, nel primo anno dopo il trattamento si consiglia di verificare i valori di ALT ogni 3 mesi e, nel secondo anno post-trattamento, ogni 6 mesi. Successivamente i valori di ALT dovranno essere controllati annualmente per almeno 5 anni nel quadro di una valutazione di routine della funzionalità epatica.

·Attività del fattore IX (p. es. settimanalmente per almeno 3 mesi) (v. rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

·Controlli regolarmente nei pazienti l'attività del fattore IX, in particolare se viene somministrato fattore IX esogeno.

·L'impiego di reagenti diversi nei saggi può avere ripercussioni sugli esiti dei test. Pertanto nel monitoraggio dei pazienti per un lungo periodo si dovrebbe usare sempre lo stesso saggio e gli stessi reagenti.

·L'impiego di concentrati esogeni di fattore IX prima e dopo la somministrazione di etranacogene dezaparvovec può interferire con la determinazione dell'attività endogena del fattore IX derivata da etranacogene dezaparvovec.

·Nei pazienti con preesistenti fattori di rischio per il carcinoma epatocellulare eseguire regolarmente test dell'alfa-fetoproteina (AFP) ed esami ecografici dell'addome (per esempio annualmente) (v. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

·Controlli i pazienti per l'eventuale sviluppo di inibitori contro il fattore IX umano. Si devono effettuare dei test se, dopo la somministrazione, non si ottiene o diminuisce l'attività del fattore IX nel plasma, se si ha sanguinamento incontrollato o ripetuto.

Schema terapeutico corticosteroideo

In seguito alla somministrazione di etranacogene dezaparvovec si verifica una risposta immunitaria alle proteine capsidiche del vettore virale adeno-associato di sierotipo 5 (AAV5) (v. rubrica «Effetti indesiderati»). Questo può portare a un aumento delle transaminasi epatiche (transaminite) (v. rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»). In caso di livelli di ALT sopra la norma o raddoppiati rispetto al basale nei primi 3 mesi dopo la somministrazione, si dovrebbe prendere in considerazione un trattamento corticosteroideo per diminuire la risposta immunitaria, p. es. cominciando la terapia con prednisolone o prednisone orale alla dose di 60 mg/die (v. sotto). Non appena i valori di ALT scendono al di sotto del limite superiore, si comincia la graduale riduzione del corticosteroide.

Tabella 1: Trattamento raccomandato con prednisolone, impiegato in studi clinici con etranacogene dezaparvovec:

^$ Si possono usare anche medicamenti analoghi al prednisolone. In caso di fallimento del trattamento con prednisolone o in caso di controindicazione, si può prendere in considerazione anche un regimo immunosoppressivo combinato o l'impiego di altri preparati.

Fine della profilassi continuativa di routine con fattore IX umano esogeno

Possono volerci diverse settimane prima che l'infusione con etranacogene dezaparvovec produca un miglior controllo del sanguinamento (v. rubriche «Farmacocinetica» ed «Efficacia clinica»). Pertanto, nelle prime settimane dopo la somministrazione di etranacogene dezaparvovec, occorre proseguire con un supporto emostatico con fattore umano IX esogeno per assicurare una sufficiente copertura di fattore IX per il primo periodo dopo il trattamento. Per verificare la risposta del paziente a etranacogene dezaparvovec, dopo la somministrazione si raccomanda un periodo di monitoraggio dell'attività del fattore IX (per esempio settimanalmente per almeno 3 mesi).

Misure precauzionali nella manipolazione o somministrazione del medicamento

Questo medicamento contiene organismi geneticamente modificati. Nella preparazione o somministrazione di etranacogene dezaparvovec bisogna indossare un equipaggiamento di protezione personale comprendente guanti, occhiali protettivi, abbigliamento protettivo e maschere (v. rubrica «Indicazioni per la manipolazione»).

Indicazioni per la preparazione e manipolazione, per quanto riguarda le misure da adottare in caso di contatto accidentale e per lo smaltimento del medicamento, v. rubrica «Indicazioni per la manipolazione».

Particolari gruppi di pazienti

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica non si richiede nessun adeguamento della dose (v. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La sicurezza e l'efficacia di etranacogene dezaparvovec non sono state studiate in pazienti con disfunzione epatica avanzata, tra cui cirrosi, fibrosi epatica avanzata (ad esempio con evidenza di malattia di stadio 3 o corrispondente a METAVIR [meta-analisi dei dati istologici nell'epatite virale] o un valore di elastografia epatica (FibroScan) ≥9 kPa) o epatite B e C non controllata (v. rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nello studio di fase III di rilievo per l'omologazione, 8 dei 54 pazienti considerati presentavano insufficienza renale. Sette pazienti soffrivano di insufficienza renale lieve e 1 paziente di insufficienza medio-grave (v. rubrica «Efficacia clinica»). Tutti gli 8 pazienti con insufficienza renale rispondevano al trattamento con etranacogene dezaparvovec.

Non si richiede un adeguamento della dose.

La sicurezza e l'efficacia di etranacogene dezaparvovec non sono state esaminate in pazienti con insufficienza renale grave e terminale (v. rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Negli studi clinici con etranacogene dezaparvovec sono stati inclusi 6 pazienti anziani con emofilia B che al momento dell'arruolamento nello studio avevano un'età compresa tra 68 e 75 anni. In questi pazienti non sono state osservate differenze rilevanti riguardo alla sicurezza ed efficacia di etranacogene dezaparvovec rispetto a pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni; non si richiede nessun adeguamento di dose (v. rubrica «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

L'efficacia e la sicurezza di etranacogene dezaparvovec nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state esaminate. Non ci sono dati disponibili.

Preesistenti anticorpi neutralizzanti contro il vettore virale adeno-associato di sierotipo 5 (AAV5)

Negli studi clinici con etranacogene dezaparvovec i pazienti hanno risposto al trattamento se al basale avevano un titolo preesistente di anticorpi neutralizzanti contro AAV5 fino a 1:678 (equivalente a un titolo di 1:898 nel test validato di neutralizzazione dell'anticorpo AAV5 a range esteso) in base al test utilizzato negli studi clinici (v. rubrica «Efficacia clinica»).

Non si raccomanda un adeguamento della dose.

Non sono state studiate la sicurezza e l'efficacia di etranacogene dezaparvovec in pazienti con titoli di anticorpi neutralizzanti contro AAV5 preesistenti superiori a 1:678 in base al saggio utilizzato negli studi clinici (corrispondenti a un titolo di 1:898 nel test validato degli anticorpi neutralizzanti AAV5 a range esteso). Non è stata osservata alcuna risposta al trattamento in un paziente che allo screening presentava un titolo di anticorpi neutralizzanti anti-AAV 5 preesistenti di 1:3212 (utilizzando il saggio per gli studi clinici).

Modo di somministrazione

Per uso endovenoso.

Etranacogene dezaparvovec viene somministrato come infusione endovenosa unica dopo diluizione della dose con soluzione salina isotonica allo 0,9%:

·In pazienti di peso corporeo < 120 kg la dose totale di etranacogene dezaparvovec dev'essere diluita con 500 ml di soluzione salina isotonica allo 0,9% nella sacca per infusione.

·In pazienti di peso corporeo ≥120 kg la dose totale di etranacogene dezaparvovec dev'essere diluita in due sacche per infusione, ciascuna con 500 ml di soluzione salina isotonica allo 0,9%; la dose di etranacogene dezaparvovec viene suddivisa in parti uguali nelle due sacche per infusione da 500 ml.

Il prodotto diluito dev'essere somministrato a velocità d'infusione costante di 500 ml/ora (8 ml/min.).

Etranacogene dezaparvovec non deve essere somministrato per via endovenosa con iniezione push o in bolo.

·Se si verifica una reazione all'infusione durante la somministrazione, rallentare la velocità d'infusione o interrompere l'infusione, per assicurare la tollerabilità per il paziente (v. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Se si interrompe l'infusione, è possibile riprenderla a velocità d'infusione ridotta, non appena la reazione all'infusione si sia attenuata.

·Se si riduce la velocità d'infusione o se si interrompe l'infusione per poi riprenderla, la soluzione di etranacogene dezaparvovec dev'essere infusa entro il periodo di stabilità della soluzione diluita di etranacogene dezaparvovec, ossia entro 24 ore dalla preparazione della dose (v. rubrica «Stabilità dopo apertura»).

Per le indicazioni sulla diluizione del medicamento prima dell'uso, v. rubrica «Indicazioni per la manipolazione».

Controindicazioni

Ipersensibilità nei confronti del principio attivo o di uno degli altri componenti elencati nella rubrica «Composizione».

Avvertenze e misure precauzionali

Reazioni all'infusione

Sono possibili reazioni all'infusione, comprese reazioni di ipersensibilità (v. rubrica «Effetti indesiderati»).

Per tutta la durata dell'infusione e per almeno 3 ore dopo i pazienti devono essere monitorati attentamente per eventuali reazioni all'infusione.

La velocità d'infusione indicata nella rubrica «Posologia/impiego» dev'essere osservata con precisione per garantire la tollerabilità per il paziente.

In caso di sospetta reazione all'infusione (v. rubrica «Effetti indesiderati») l'infusione dev'essere rallentata o interrotta. Secondo la valutazione clinica, si può prendere in considerazione un trattamento aggiuntivo p. es. con un corticosteroide o un antistaminico per il trattamento della reazione all'infusione.

Epatotossicità

La somministrazione endovenosa di un vettore virale adeno-associato indirizzato al fegato (AAV-) può causare un aumento delle transaminasi epatiche (transaminite). Si ritiene che la transaminite, in particolare se osservata nei primi 3 mesi dopo la somministrazione di etranacogene dezaparvovec, si verifichi a causa del danno immuno-mediato agli epatociti trasdotti e possa ridurre l'efficacia terapeutica della terapia genica basata sul vettore AAV.

Per ridurre il rischio di epatotossicità, le transaminasi vanno monitorate strettamente, p. es. una volta alla settimana per almeno 3 mesi dopo la somministrazione di etranacogene dezaparvovec. Se il valore dell'alanina aminotransferasi (ALT) supera il limite superiore di normalità o raddoppia rispetto al livello iniziale di ALT del paziente, si deve prendere in considerazione un trattamento con corticosteroidi e successivo tapering (v. rubrica «Posologia/impiego»), insieme a indagini sull'attività del fattore IX umano.

Per facilitare l'interpretazione dei risultati dei test in caso di aumento delle ALT, il monitoraggio delle ALT deve essere accompagnato da test dell'AST e della creatina fosfochinasi (CPK) per escludere altre cause di aumento delle ALT (tra cui farmaci o agenti potenzialmente epatotossici, consumo di alcolici o esercizio fisico intenso). Si dovrebbe inoltre prendere in considerazione una ripetizione della determinazione dei valori di ALT entro 24-48 ore.

In studi clinici con etranacogene dezaparvovec sono stati osservati aumenti transitori asintomatici e per lo più lievi delle transaminasi epatiche, più frequentemente nei primi 3 mesi dopo la somministrazione di etranacogene dezaparvovec. Questi innalzamenti delle transaminasi sono tornati a valori normali spontaneamente o dopo il trattamento con un corticosteroide e successivo tapering dopo un periodo fino a diverse settimane (v. rubrica «Effetti indesiderati»).

Si raccomanda un monitoraggio regolare delle transaminasi in tutti i pazienti che abbiano sviluppato un innalzamento degli enzimi epatici fino a quando i livelli degli enzimi epatici non siano tornati ai valori basali.

A causa del rischio di potenziale perdita o riduzione di efficacia e di reazioni epatiche più gravi, si raccomanda ai pazienti trattati con Hemgenix di evitare, se possibile, l'uso concomitante di medicamenti epatotossici o di agenti potenzialmente epatotossici (compresi preparati erboristici potenzialmente epatotossici, integratori alimentari e alcolici).

Saggi per il fattore IX

I risultati della determinazione dell'attività del fattore IX sono inferiori, se misurati con il test del substrato cromogenico (CSA) rispetto al test di coagulazione one stage (OSA).

Negli studi clinici l'attività del fattore IX misurata mediante CSA dopo somministrazione di Hemgenix ha mostrato valori inferiori, con un rapporto medio tra l'attività del fattore IX misurata con CSA e quella misurata con OSA compreso tra 0,408 e 0,547.

Rischio di eventi tromboembolici

Rispetto alla popolazione generale, i pazienti con emofilia B hanno un rischio inferiore di eventi tromboembolici (ad es. tromboembolia polmonare o trombosi venosa profonda) a causa di un disturbo congenito nella cascata della coagulazione. Il miglioramento dei sintomi dell'emofilia B attraverso l'eliminazione del deficit di attività del fattore IX può esporre i pazienti al potenziale rischio di tromboembolia che si osserva nella popolazione generale non emofilica.

Nei pazienti con emofilia B con preesistenti fattori di rischio per eventi tromboembolici, quali malattie cardiovascolari o cardiometaboliche in anamnesi, arteriosclerosi, ipertensione, diabete ed età avanzata, il rischio potenziale di trombosi può essere più elevato.

Neutralizzazione immuno-mediata del capside del vettore virale adeno-associato sierotipo 5 (AAV5)

Nelle terapie geniche basate sul vettore AAV, gli anticorpi AAV neutralizzanti preesistenti possono impedire l'espressione transgenica al livello terapeutico desiderato.

Negli studi clinici con etranacogene dezaparvovec il sottogruppo di pazienti con anticorpi neutralizzanti AAV5 preesistenti, rilevabili fino a un titolo di 1:678 (equivalente a un titolo di 1:898 nel saggio validato degli anticorpi neutralizzanti AAV5 a range esteso), ha mostrato livelli medi di attività del fattore IX nello stesso range, ma numericamente inferiori rispetto a quelli del sottogruppo di pazienti senza anticorpi neutralizzanti AAV5 preesistenti rilevabili. Ciononostante entrambi i gruppi di pazienti, con e senza anticorpi neutralizzanti AAV5 preesistenti rilevabili, mostravano una migliore protezione emostatica rispetto alla profilassi standard con fattore IX (v. rubrica «Efficacia clinica»).

Si raccomanda di determinare il titolo di anticorpi neutralizzanti AAV5 preesistenti nei pazienti prima del trattamento con etranacogene dezaparvovec. In un paziente con titolo di anticorpi neutralizzanti AAV5 preesistenti di 1:3212 (nel saggio degli studi clinici) non è stata osservata nessuna espressione del fattore IX, per cui è stato necessario riprendere la profilassi con fattore IX esogeno (v. rubrica «Efficacia clinica»).

Cancerogenicità epatocellulare

Etranacogene dezaparvovec consiste in un vettore AAV5 non replicante, il cui DNA ha dimostrato di rimanere in gran parte in forma episomale; sono stati documentati solo alcuni eventi casuali di integrazione nel DNA umano. L'integrazione del vettore nel genoma umano è rara, tuttavia, in determinate circostanze, può dare luogo a mutagenesi inserzionale e contribuire così alla formazione di malignità.

In studi preclinici o clinici non è stata sinora osservata nessuna espansione clonale o cancerogenicità associata a etranacogene dezaparvovec (v. rubriche «Dati preclinici» ed «Efficacia clinica»).

Si raccomanda che i pazienti con fattori di rischio preesistenti per il carcinoma epatocellulare (p. es. cirrosi epatica, fibrosi epatica avanzata, malattia da epatite C o da epatite B, steatosi epatica non alcolica) si sottopongano a regolari esami ecografici dell'addome nei 5 anni successivi alla somministrazione e siano monitorati regolarmente (p. es. annualmente) per rilevare eventuali livelli elevati di alfa-fetoproteina (AFP) (v. rubrica «Posologia/impiego»).

Eliminazione

In pazienti trattati con etranacogene dezaparvovec si può avere un'eliminazione transitoria di DNA del vettore di etranacogene dezaparvovec nel sangue e nello sperma (v. rubrica «Farmacocinetica»). In virtù delle caratteristiche di non infettività e non replicabilità dei frammenti di DNA del vettore eliminati, il rischio di effetti nocivi sulla salute umana in caso di contatto accidentale e i rischi per l'ambiente sono considerati trascurabili.

I pazienti devono essere istruiti a utilizzare un metodo anticoncezionale barriera per un periodo di almeno 6 mesi dopo il trattamento con etranacogene dezaparvovec.

Donazione di sangue, organi, tessuti e cellule

I pazienti trattati con etranacogene dezaparvovec non devono donare né sangue, né organi e neppure tessuti e cellule per trapianti, al fine di minimizzare il rischio di esposizione di soggetti non target.

Gli operatori sanitari devono essere istruiti sulla corretta manipolazione dei rifiuti derivanti da materiali sanitari contaminati durante l'impiego di etranacogene dezaparvovec (v. rubrica «Indicazioni per la manipolazione»).

Tenore di sodio e potassio

Questo medicamento contiene ≤1,53 mmol (35,2 mg) di sodio per flaconcino, corrispondente all'1,8% dell'apporto giornaliero di 2 g raccomandato dall'OMS per le persone adulte.

Il medicamento contiene potassio, tuttavia in quantità inferiore a 1 mmol (39 mg) di potassio per flaconcino, ovvero è quasi «privo di potassio».

Interazioni

Non sono stati effettuati studi in merito.

Gravidanza, allattamento

Non sono disponibili dati sull'impiego di etranacogene dezaparvovec nelle donne.

Fertilità

Non sono stati eseguiti studi clinici per valutare gli effetti di etranacogene dezaparvovec sulla fertilità umana.

Gli effetti sulla fertilità maschile sono stati investigati in studi eseguiti sui topi. Non sono stati rilevati effetti negativi sulla fertilità (v. rubrica «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Etranacogene dezaparvovec non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Tuttavia alcuni degli effetti indicati nella rubrica «Effetti indesiderati» possono temporaneamente compromettere la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più frequentemente riferiti in studi clinici in relazione a etranacogene dezaparvovec erano innalzamenti dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) (10/57 pazienti [17,5%]), cefalea (9/57 pazienti [15,8%]), malattia simil-influenzale (8/57 pazienti [14%]) e aumenti dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST) (5/57 pazienti [8,8%]). Non sono stati riferiti effetti indesiderati gravi.

Elenco degli effetti indesiderati

La seguente tabella riassume gli effetti indesiderati (EI) rilevati in studi clinici con etranacogene dezaparvovec. Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA, secondo i PT (preferred terms = definizioni preferite) e la frequenza per paziente: gli EI rilevati su un totale di N = 57 pazienti che erano stati trattati con etranacogene dezaparvovec (n = 3 pazienti di uno studio clinico di fase II b e n = 54 pazienti di uno studio di fase III), sono stati classificati in base alla frequenza con la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10000, <1/1000), «molto raro» (<1/10 000) e «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna categoria di frequenza gli effetti indesiderati vengono elencati per frequenza decrescente.

Tabella 2: Eventi indesiderati (EI) da studi clinici con etranacogene dezaparvovec

* Isolate reazioni all'infusione si sono verificate in 1 o 2 partecipanti allo studio (incidenza da 1,8 a 3,5%) nelle 24 ore successive alla somministrazione della dose.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Reazioni dovute all'infusione

Negli studi clinici con etranacogene dezaparvovec sono state osservate reazioni da lievi a moderate in relazione all'infusione. Le infusioni sono state temporaneamente interrotte in 3 pazienti e riprese dopo il trattamento con antistaminici e/o corticosteroidi a una velocità d'infusione più lenta. In un paziente l'infusione è stata interrotta e non più ripresa (v. rubrica «Proprietà/Effetti»).

Transaminite immuno-mediata

Negli studi clinici si è verificato un innalzamento dell'ALT in 10 pazienti su 57. L'inizio dell'innalzamento dell'ALT avveniva tra il giorno 22 e il giorno 78 post-somministrazione. Nove pazienti su dieci con aumenti dell'ALT ricevevano un trattamento corticosteroideo con successivo tapering. Quattro dei dieci pazienti con aumento dell'ALT presentavano anche un aumento dell'AST. La durata media del trattamento corticosteroideo in caso di aumento dell'ALT era di 79,8 giorni. Tutti gli eventi indesiderati causati dal trattamento e correlati a un innalzamento dei valori di ALT non erano gravi e si risolvevano in un lasso di tempo compreso tra 3 e 127 giorni.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non ci sono dati disponibili da studi clinici sul sovradosaggio di etranacogene dezaparvovec.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

B02BD16

Meccanismo d'azione

Etranacogene dezaparvovec è un medicamento di terapia genica, progettato per introdurre una copia della sequenza di DNA codificante del fattore IX umano negli epatociti per trattare la causa della malattia dell'emofilia B. Etranacogene dezaparvovec consiste in una sequenza di DNA codificante ottimizzata per il codone della variante Padova gain-of-function del fattore IX umano (hFIXco-Padova) sotto il controllo del promotore LP1 specifico per il fegato, incorporata nel vettore virale ricombinante adeno-associato sierotipo 5 (AAV5) non replicante (v. rubrica «Composizione»).

Dopo una singola infusione endovenosa etranacogene dezaparvovec prende a bersaglio preferibilmente le cellule epatiche, nelle quali il DNA del vettore rimane in forma quasi esclusivamente episomale. Dopo la trasduzione etranacogene dezaparvovec controlla a lungo termine l'espressione epatica specifica della proteina del fattore IX-Padova. Conseguentemente etranacogene dezaparvovec compensa parzialmente o completamente il deficit di attività circolante procoagulante del fattore IX in pazienti con emofilia B, ripristinando così il potenziale emostatico e riducendo gli episodi di sanguinamento, nonché la necessità di un trattamento con fattore IX esogeno.

Farmacodinamica

Non pertinente.

Efficacia clinica

La sicurezza ed efficacia di etranacogene dezaparvovec come monodose sono state studiate in 2 studi prospettici, aperti, a braccio singolo: uno studio di fase IIb condotto negli USA, (CT-AMT-061-01) e uno studio multinazionale di fase III condotto negli USA, in Gran Bretagna e nell'UE (CT-AMT-061-02). In entrambi gli studi sono stati inclusi pazienti maschi (peso corporeo [PC]: 58 - 169 kg) con emofilia B di grado moderato o grave (N = 3 nella fase IIb e N = 54 in fase III) che hanno ricevuto una monodose endovenosa di 2 × 10¹³ copie genomiche (cg)/chilogrammo (kg) KG di etranacogene dezaparvovec e che sono entrati in un periodo di follow-up di 5 anni.

Studio di fase IIb(CT-AMT-061-01)

Nello studio di fase IIb in corso tutti e tre i pazienti partecipanti, che al momento dell'inclusione nello studio avevano un'età compresa tra 43 e 50 anni e soffrivano di emofilia B di grado moderato o grave, hanno ricevuto una monodose endovenosa di etranacogene dezaparvovec. Tutti e 3 i pazienti hanno completato 3 anni di follow-up dalla somministrazione e continueranno a essere monitorati per un totale di 5 anni dopo la somministrazione.

L'end-point primario di efficacia per lo studio di fase IIb era lo studio dell'attività endogena del fattore IX umano 6 settimane e 18 mesi dopo la somministrazione di etranacogene dezaparvovec. Altri end-point di efficacia erano la riduzione degli episodi di sanguinamento, il tasso di sanguinamento annualizzato (ABR) e la necessità di ricorrere a una terapia sostitutiva con fattore IX esogeno.

Tutti e tre i pazienti presentavano un aumento clinicamente rilevante dell'attività del fattore IX e terminavano la propria sostituzione del fattore IX profilattica di routine entro un periodo da 1 a 4 giorni dopo la somministrazione di etranacogene dezaparvovec. L'attività del fattore IX cresceva fino a un valore medio (±DS) di 30,6% (± 6,97%) (intervallo: dal 23,9% al 37,8%) del valore normale nella settimana 6 post-somministrazione. L'attività del fattore IX saliva dopo 52 settimane al 40,8%, dopo 24 mesi al 44,2% e dopo 30 mesi al 50,0% del valore normale, misurato con test di coagulazione a uno stadio (basato su aPTT).

Il livello di attività del fattore IX endogeno è rimasto elevato nei 2 partecipanti con campioni non contaminati disponibili 3 anni dopo la somministrazione, rispettivamente al 32,3% e al 41,5% (v. rubrica «Farmacocinetica»).

Dopo tre anni di follow-up si dimostrava una perdurante riduzione degli episodi di sanguinamento. Nell'anno precedente l'inclusione nello studio i pazienti presentavano 1, 3 risp. 5 episodi di sanguinamento. In 2 dei 3 pazienti dopo il trattamento con etranacogene dezaparvovec non si verificavano più episodi di sanguinamento. Nei primi 3 anni dopo il trattamento 1 paziente accusava 1 sanguinamento da trauma e 1 lieve sanguinamento spontaneo (sanguinamento muscolare ripetuto nella stessa coscia) che richiedevano in entrambi i casi un'unica dose di fattore IX esogeno. L'ABR medio per i 3 pazienti, calcolato come numero complessivo di episodi di sanguinamento diviso per il periodo di rischio in anni, era di 0,22 per il periodo di 3 anni di follow-up. Gli ABR medi per episodi di sanguinamento spontaneo e traumatico nei 3 anni erano in entrambi i casi di 0,11.

Tutti e 3 i pazienti erano positivi per anticorpi neutralizzanti preesistenti contro la proteina capsidica AAV5 (range del titolo: da 1:19,5 a 1:33,0 all'inizio dello studio) senza effetto clinicamente riconoscibile sull'aumento delle transaminasi epatiche o sull'efficacia del trattamento. Dopo la somministrazione di etranacogene dezaparvovec i titoli degli anticorpi neutralizzanti contro la proteina capsidica AAV5 aumentavano in tutti e 3 i pazienti fino alla settimana 2 a > 36'450 (limite di quantificazione superiore) e restavano fino alla fine del terzo anno a > 36'450.

Lievi aumenti transitori dei valori di alanina aminotransferasi (ALT) sono stati riferiti in 2 pazienti che non stavano ricevendo nessun trattamento con corticosteroidi e in cui gli aumenti di ALT non erano correlati a una perdita di attività del fattore IX. Tutti e 3 i pazienti avevano già avuto un'infezione da epatite C e 2 pazienti avevano una infezione da HIV controllata.

Nessuno dei 3 pazienti presentava evidenze di anticorpi neutralizzanti contro il fattore IX derivato di etranacogene dezaparvovec nei 3 anni dopo il trattamento.

Studio di fase III (CT-AMT-061-02)

Nello studio di Fase III in corso, rilevante ai fini dell'omologazione, un totale di N=54 pazienti maschi con emofilia B moderata o grave, di età compresa tra 19 e 75 anni al momento dell'arruolamento (n=47 ≥18 e <65 anni; n=7 ≥65 anni) ha completato una fase di lead-in osservazionale ≥6 mesi con la profilassi standard con Fattore IX. Successivamente i pazienti hanno ricevuto una monodose endovenosa di etranacogene dezaparvovec. Dopo il trattamento sono stati eseguiti regolari esami di follow-up: 53/54 pazienti hanno completato almeno l'esame di follow-up a 18 mesi. Un paziente di 75 anni al momento dello screening, con numerosi fattori di rischio cardiovascolare e urologico, è morto 15 mesi dopo il trattamento (all'età di 77 anni) per urosepsi e shock cardiogeno, un evento che si è dimostrato non correlato al trattamento. I rimanenti 53 pazienti su 54 hanno proseguito il follow-up per un totale di 5 anni post-somministrazione. Di questi 1 paziente, per una reazione all'infusione durante la somministrazione, ha ricevuto solo una dose parziale (10%) di etranacogene dezaparvovec.

L'end-point primario di efficacia per lo studio di fase III era la valutazione della riduzione del tasso di sanguinamento (ABR) tra il mese 7 e 18 post-somministrazione, ossia dopo il raggiungimento di un'espressione stabile del fattore IX entro 6 mesi dalla somministrazione, rispetto al periodo osservazionale di lead-in. A tale scopo sono stati presi in considerazione tutti gli episodi di sanguinamento, indipendentemente dalla valutazione del medico ricercatore. I risultati di efficacia dimostravano la superiorità di etranacogene dezaparvovec rispetto alla profilassi continuativa di routine con fattore IX. L'ABR per tutti i tipi di sanguinamento dopo la stabilizzazione dell'espressione del fattore IX è diminuito nel Full Analysis Set (FAS; N = 54) da una media di 4,19 nella fase lead-in a una media di 1,51 (p unilaterale = 0,0002) nei mesi 7-18 dopo la somministrazione (vedere Tabella 3). Questi risultati documentavano una regressione complessiva dell'ABR del 64% (intervallo di confidenza del 95% [IC]): 36%, 80%; p unilaterale = 0,0002) tra la fase lead-in e la fase successiva al trattamento.

Nella fase lead-in sono stati riferiti episodi di sanguinamento gravi o molto gravi nel 18,5%, risp. nel 5,6% dei pazienti. Nei mesi 7-18 questi valori sono scesi al 13%, risp. 3,7% di sanguinamenti gravi, risp. molto gravi. Gli ABR suddivisi per sottotipo di episodi emorragici sono stati significativamente ridotti dopo il trattamento con etranacogene dezaparvovec rispetto alla fase di lead-in, passando da 1,52 a 0,44 (p = 0,0034) per le emorragie spontanee, da 2,35 a 0,51 (p < 0,0001) per le emorragie articolari e da 2,09 a 0,62 (p < 0,0001) per gli episodi emorragici traumatici.

Tabella 3: Eventi emorragici complessivi e ABR

Abbreviazioni: ABR = tasso di sanguinamento annualizzato; FAS = Full Analysis Set (set di analisi completo): tutti i 54 pazienti trattati con etranacogene dezaparvovec; IC = intervallo di confidenza

* ABR aggiustato: l'ABR aggiustato e il confronto dell'ABR tra le fasi di lead-in e di follow-up sono stati stimati utilizzando la modellazione statistica (ovvero un modello di equazione di stima generalizzata con misure ripetute e regressione binomiale negativa che tiene conto del disegno di studio accoppiato con un parametro di offset per tenere conto dei diversi periodi di raccolta. Il periodo di trattamento è stato incluso come covariata categoriale).

** L'ABR è stato misurato dal mese 7 al mese 18 dopo l'infusione di etranacogene dezaparvovec, assicurando così che questo rappresentasse il periodo di espressione del fattore IX del transgene allo steady state.

*** I dati della popolazione includono tutti i pazienti trattati, tranne un paziente con un titolo preesistente di anticorpi neutralizzanti AAV5 di 1:3212 (nel saggio per gli studi clinici) che non ha risposto al trattamento, ovvero non ha mostrato un aumento dell'espressione e dell'attività del Fattore IX dopo la somministrazione.

**** Un valore unilaterale di p ≤0,025 per follow-up/lead-in < 1 è stato considerato statisticamente significativo.

Lo studio documentava inoltre la superiorità di etranacogene dezaparvovec 18 mesi dopo la dose rispetto alla profilassi standard con fattore IX esogeno nella fase lead-in. L'ABR per gli episodi di sanguinamento trattati con fattore IX al mese 7 e 18 mesi dopo la somministrazione è diminuito del 77% (95% IC: 54%, 88%; p unilaterale < 0,0001) rispetto alla fase lead-in (vedi Tabella 4).

Tabella 4: ABR per episodi di sanguinamento trattati con fattore IX

Abbreviazioni: ABR = tasso di sanguinamento annualizzato; FAS = Full Analysis Set (set di analisi completo): tutti i 54 pazienti trattati con etranacogene dezaparvovec; IC = intervallo di confidenza

Dopo una singola dose di etranacogene dezaparvovec sono stati osservati aumenti clinicamente rilevanti dell'attività del fattore IX (v. tabella 5). I pazienti hanno raggiunto un livello di attività del fattore IX non contaminato a 6, 12, 18 e 24 mesi dalla somministrazione, pari a una media (± SD) del 38,95% (± 18,72; range: 8,2-97,1), 41,48% (± 21,71; range: 5,9-113,0), 36,90% (± 21,40; range: 4,5 a 122,9) e 36,66% (± 18,96; range: 4,7-99,2) del valore normale, misurato in un test di coagulazione a una fase (basato sull'aPTT). L'attività del fattore IX al di sotto del 12% della norma è stata osservata solo in 3 pazienti 24 mesi dopo la somministrazione.

Tabella 5: Attività del fattore IX dopo 6, 12, 18 e 24 mesi (FAS; test di coagulazione a una fase [basato su aPTT])

Abbreviazioni: aPTT = tempo di protrombina parziale attivata; IC = intervallo di confidenza; FAS = Full Analysis Set (set di analisi completo): tutti e 54 i pazienti trattati con etranacogene dezaparvovec; LS = minimo quadrato; max. = massimo; min. = minimo; n.p. = non pertinente; DS = deviazione standard; ES = errore standard.

^ð Baseline: l'attività del fattore IX prima dell'inizio della terapia è stata determinata in base alla gravità dell'emofilia B documentata nella cartella clinica del paziente. Se il paziente aveva un deficit documentato di fattore IX grave (livello plasmatico di fattore IX < 1%), il suo livello di attività del fattore IX all'inizio della terapia è stato assunto pari all'1%. Se il paziente aveva un deficit documentato di fattore IX di media gravità (livello plasmatico di fattore IX ≥1% e ≤2%), il suo livello di attività del fattore IX all'inizio della terapia è stato assunto pari al 2%.

^# Non contaminato: i campioni di sangue prelevati entro 5 emivite dalla somministrazione esogena di preparati di fattore IX non sono stati presi in considerazione. Nella determinazione della contaminazione sono state prese in considerazione la data e l'ora dell'impiego del fattore IX esogeno e dei campioni di sangue. Per i pazienti per i quali non è stato possibile misurare valori non contaminati nel laboratorio centrale dopo il trattamento, la variazione rispetto al basale è stata impostata a zero per questa analisi e i loro valori post-basale sono stati equiparati al valore basale. Il valore iniziale del fattore IX era basato sulla gravità dell'emofilia B del paziente, come documentato nella scheda dei test della cartella clinica. Il FAS comprendeva anche un paziente che ha ricevuto solo il 10% della dose prevista, un paziente deceduto 15 mesi dopo il trattamento a causa di una comorbidità non correlata, un paziente che non ha risposto al trattamento e un paziente con contaminazione da fattore IX esogeno. Di conseguenza, i dati della popolazione comprendevano 54-50 pazienti con campioni non contaminati.

^Φ Least Squares Mean = media dei minimi quadrati (ES), valore medio di un modello misto lineare a misure ripetute e con la data dello studio come covariata categoriale.

^§ Un valore unilaterale di p ≤0,025 per il post-trattamento vs basale è stato considerato statisticamente significativo.

^η Per il mese 24 i dati si basavano su un'analisi ad hoc e il valore di p non era aggiustato per la molteplicità.

Anticorpi neutralizzanti contro il capside di AAV5 erano presenti in 21/54 (38,9%) pazienti all'inizio dello studio. 18 mesi dopo la somministrazione, l'attività media del fattore IX era del 31,14% e del 39,87% nei pazienti con e senza anticorpi neutralizzanti AAV5 preesistenti, rispettivamente, con un aumento medio della LS del 26,83% dal basale (IC 95%: 19,24; 34,41; p unilaterale < 0,0001) risp. 38,72% (IC 95%: 32,49; 44,95; aumento di p unilaterale < 0,0001) . Mentre nei pazienti con anticorpi AAV5 preesistenti complessivamente si osservava un'attività media del fattore IX numericamente inferiore, a 18 mesi dalla somministrazione non si constatava alcuna correlazione clinicamente significativa tra il rispettivo titolo degli anticorpi neutralizzanti AAV5 preesistenti e l'attività del fattore IX. L'aumento dell'attività del fattore IX 18 mesi dopo la somministrazione era osservabile fino a un titolo di 1:678 sulla base del saggio per gli studi clinici (equivalente a un titolo di 1:898 nel test convalidato dell'anticorpo AAV5 neutralizzante a range di misurazione esteso) (v. tabella 6). In un paziente (1/54) che aveva un titolo di screening di 1:3212 di anticorpi neutralizzanti AAV5 preesistenti (nel saggio per gli studi clinici) non è stata osservata alcuna risposta a etranacogene dezaparvovec, ovvero nessuna espressione o attività del fattore IX.

Tabella 6: Livello di attività del fattore IX endogeno (%) dopo la somministrazione e anticorpi neutralizzanti AAV5 preesistenti (FAS; test a uno stadio [basato su aPTT])

Abbreviazioni: FAS = Full Analysis Set (set di analisi completo): tutti e 54 i pazienti trattati con etranacogene dezaparvovec; aPTT = tempo di tromboplastina parziale attivata; IC = intervallo di confidenza; LS = minimo quadrato; max. = massimo; min. = minimo; n.p. = non pertinente; DS = deviazione standard; ES = errore standard.

^† Media dei minimi quadrati (ES) da un modello misto lineare con misurazioni ripetute e data della visita dello studio come covariata categoriale.

Tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia sostitutiva profilattica con fattore IX prima della somministrazione di etranacogene dezaparvovec. Il consumo di fattore IX sostitutivo è risultato significativamente più basso tra il mese 7 e il mese 18 dopo il trattamento con etranacogene dezaparvovec rispetto alla profilassi di routine con fattore IX standard nella fase lead-in, con una riduzione media del consumo di fattore IX di 248'825 UI/anno/paziente (96,69%, p unilaterale < 0,0001). Tra il mese 7 e il mese 24 dopo il trattamento con etranacogene dezaparvovec è stata osservata una riduzione media del consumo di fattore IX di 248'392,6 UI/anno/paziente (96,52%; p unilaterale < 0,0001). Dal giorno 21 ai mesi 7-24, 52 dei 54 (96,3%) pazienti trattati sono rimasti privi di profilassi continua di routine con fattore IX.

Lo studio di fase III ha valutato la qualità di vita correlata alla salute utilizzando il questionario sulla qualità di vita per gli adulti «Hemophilia Quality of Life Questionnaire» (Hem-A-QoL), validato e specifico per l'emofilia. Il questionario Hem-A-QoL forniva un punteggio complessivo e dieci punteggi di dominio separati. I punteggi dell'Hem-A-QoL andavano da 0 a 100, laddove i punteggi più bassi indicavano una migliore qualità di vita. Il trattamento con etranacogene dezaparvovec ha comportato un miglioramento del punteggio totale medio alla valutazione a 12 mesi rispetto alla fase lead-in. Le aree che hanno contribuito maggiormente a questo miglioramento sono state «benessere», «lavoro/scuola», «cure» e «futuro». I punteggi dell'Hem-A-QoL dopo 12 mesi sono riportati nella tabella 7:

Tabella 7: Variazione del punteggio nell'Hem-A-QoL (Haemophilia B Quality of Life Questionnaire for Adults) con il trattamento con etranacogene dezaparvovec rispetto alla fase lead-in (FAS)

Abbreviazioni: Hem-A-QoL = Hemophilia Quality of Life Questionnaire for Adults; FAS = Full Analysis Set (set di analisi completo): tutti e 54 i pazienti trattati con etranacogene dezaparvovec; LS = minimi quadrati; ES = errore standard; IC = intervallo di confidenza

* Le analisi non sono state aggiustate per la molteplicità.

** Un valore unilaterale di p ≤0,025 per fase post-trattamento/fase lead-in è stato considerato statisticamente significativo. I valori nominali di p non sono stati aggiustati per la molteplicità.

Pazienti anziani

Negli studi clinici con etranacogene dezaparvovec sono stati inclusi 6 pazienti anziani con emofilia B che al momento dell'arruolamento nello studio avevano un'età compresa tra 68 e 75 anni. In questi pazienti non sono state osservate differenze significative in termini di sicurezza ed efficacia di etranacogene dezaparvovec rispetto a pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni.

Pazienti pediatrici

Nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni etranacogene dezaparvovec non è stato studiato. Non ci sono dati disponibili.

Farmacocinetica

Attività del fattore IX e proteina fattore IX

Dopo una singola dose di etranacogene dezaparvovec sono stati osservati aumenti clinicamente rilevanti e statisticamente significativi dell'attività del fattore IX (v. rubrica «Efficacia clinica»).

Nello studio di fase III, dopo una singola dose di etranacogene dezaparvovec, i livelli medi di attività del fattore IX, misurati con un test a uno stadio (basato sul tempo di tromboplastina parziale attivata [aPTT]), sono gradualmente aumentati e i pazienti hanno raggiunto livelli medi (± DS) di attività del fattore IX non contaminato^a del 38,95% (± 18,72), 41,48% (± 21,71), 36,90% (± 21,40 risp. 36,66% (± 18,66) del valore normale, rispettivamente dopo 6, 12, 18 e 24 mesi (^a non contaminato: senza valori misurati nel periodo di 5 emivite dopo la terapia sostitutiva con fattore IX).

L'inizio dell'espressione della proteina fattore IX dopo la somministrazione è avvenuto alla settimana 3 nello studio di fase III (risp. alla settimana 1 nello studio di fase IIb; v. rubrica «Efficacia clinica») con il rilevamento della prima lettura non contaminata. In generale il profilo cinetico della proteina fattore IX presentava nella fase post-trattamento un trend simile all'attività del fattore IX, caratterizzato tuttavia da più oscillazioni.

L'analisi della durabilità dell'attività del fattore IX dopo la somministrazione, utilizzando un modello misto lineare con misure ripetute per variazioni nello studio di fase III, ha mostrato livelli stabili di fattore IX da 6 a 24 mesi (v. rubrica «Efficacia clinica»). L'analisi della durabilità dell'attività del fattore IX dopo la somministrazione del progenitore di etranacogene dezaparvovec, la terapia genica con rAAV5-hFIX codificante per il fattore IX umano wild type, utilizzata in precedenti studi clinici e preclinici, ha dimostrato che i livelli di fattore IX sono rimasti stabili dopo la somministrazione a partire dal mese 6 fino a 5 anni, se confrontati con i livelli al mese 6 (v. rubrica «Dati preclinici»).

Assorbimento

Non ci sono dati disponibili.

Distribuzione

Si prevede che la proteina fattore IX derivata da etranacogene dezaparvovec e prodotta nel fegato mostri percorsi di distribuzione simili a quelli della proteina fattore IX endogena nativa nelle persone senza deficit di fattore IX.

Metabolismo

Si prevede che la proteina fattore IX derivata da etranacogene dezaparvovec e prodotta nel fegato mostri processi catabolici simili a quelli della proteina fattore IX endogena nativa nelle persone senza deficit di fattore IX.

Eliminazione

Si prevede che la proteina fattore IX derivata da etranacogene dezaparvovec e prodotta nel fegato mostri percorsi di eliminazione simili a quelli della proteina fattore IX endogena nativa nelle persone senza deficit di fattore IX.

Eliminazione del DNA del vettore etranacogene dezaparvovec

La farmacocinetica dell'eliminazione del DNA del vettore nel sangue e nel liquido seminale dopo la somministrazione di etranacogene dezaparvovec è stata caratterizzata negli studi di fase IIb e di fase III.

La farmacocinetica di eliminazione dopo la somministrazione di Hemgenix è stata studiata con l'impiego di un sensibile saggio di reazione a catena della polimerasi (PCR) per la determinazione di sequenze di DNA del vettore in campioni di sangue e di liquido seminale. Questo saggio è sensibile nei confronti del DNA transgenico, compresi frammenti di DNA degradato. Il saggio, tuttavia, non indica se il DNA riconosciuto sia presente nel capside del vettore, nelle cellule o nella fase liquida della matrice (p. es. plasma sanguigno, liquido seminale) o se sia presente il vettore intatto.

Nello studio di fase IIb (N = 3), la clearance del DNA del vettore dallo sperma e dal sangue, confermata da 3 misurazioni consecutive al di sotto del limite di rilevamento (LOD), è stata raggiunta in 2/3 dei pazienti 3 anni dopo la somministrazione. La prima assenza di DNA vettoriale è stata riscontrata nello sperma 26,1 settimane dopo la somministrazione (media 26,21; range: 26,1-26,3 settimane) e nel sangue 31,1 settimane dopo la somministrazione (media 54,71; range: 31,1 a 78,3 settimane). Uno dei 3 pazienti presentava un risultato positivo nell'esame del sangue 3 anni dopo la somministrazione.

Nello studio di fase III, la concentrazione massima di DNA del vettore è stata misurata nel sangue dopo 4-7 ore e nel liquido seminale dopo 5-27 mesi dalla somministrazione di etranacogene dezaparvovec (N = 54 pazienti). La prima assenza di DNA vettoriale nel sangue (ovvero confermata da 3 misurazioni consecutive al di sotto del LOD del DNA vettoriale) è stata osservata alla settimana 17 (1/54; 1,9% dei pazienti). Complessivamente il 56% (30/54) dei pazienti presentava assenza di DNA vettoriale nel sangue entro il mese 24. L'assenza di DNA vettoriale nello sperma è stata rilevata per la prima volta nella settimana 6 (1/54; 1,9% dei pazienti). Complessivamente il 69% (37/54) dei pazienti presentava assenza di DNA vettoriale nello sperma entro il mese 24. Diversi pazienti non hanno fornito il numero di campioni di sangue e di sperma necessario per valutare lo stato di escrezione secondo la definizione. I risultati dell'escrezione degli ultimi due campioni consecutivi disponibili hanno mostrato che in totale 40/54 (74%) e 47/54 (87%) pazienti non presentavano DNA del vettore nel sangue o nello sperma dopo 24 mesi dalla somministrazione.

24 mesi dopo la somministrazione il tempo alla rilevazione di assenza di DNA del vettore nel sangue era di 52,3 settimane e di 45,8 settimane nello sperma.

Disturbi della funzionalità epatica

Nello studio di fase III, pazienti con vari gradi di steatosi epatica, in particolare un grado di steatosi epatica con un punteggio del parametro di attenuazione controllata (PAC) ≥ S2 (≥260 decibel/m) sono stati confrontati con un punteggio < S2 (< 260 decibel/m). In pazienti con punteggi (CAP) ≥ S2 (≥260 decibel/m; n = 12; range: 262-400), < S2 (< 260 decibel/m; n = 28; range: 100-259) e nessun punteggio (n = 14), non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti tra i gruppi in termini di livelli di attività del fattore IX dopo la somministrazione di etranacogene dezaparvovec.

I pazienti con grave compromissione epatica e fibrosi avanzata (elastografia p. es. ≥9 kPa o con evidenza di malattia di stadio 3 METAVIR o analogo) non sono stati studiati (v. rubrica «Posologia/impiego»).

Disfunzioni renali

Nello studio di fase III è stata osservata un'attività del fattore IX numericamente più elevata (fino al 37% di differenza relativa) in pazienti con lieve insufficienza renale (clearance della creatinina [CLcr] = 60-89 ml/min, definita con formula di Cockcroft-Gault, n = 7) rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (CLcr ≥90 ml/min; n = 45) in diversi punti temporali dopo la somministrazione di etranacogene dezaparvovec. Un paziente con disfunzione renale di media gravità (CLcr = 30 - 59 ml/min) in questo studio aveva un'attività del fattore IX simile a quella di pazienti con funzionalità renale normale.

Etranacogene dezaparvovec non è stato studiato in pazienti con grave insufficienza renale (CLcr = 15-29 ml/min) o malattia renale in fase terminale (CLcr < 15 ml/min) (v. rubrica «Posologia/impiego»).

Bambini e adolescenti

Nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni etranacogene dezaparvovec non è stato studiato. Non ci sono dati disponibili.

Dati preclinici

Gli studi preclinici erano cominciati con un prodotto di terapia genica che utilizza il virus ricombinante adeno-associato di sierotipo 5 (rAAV5) che esprime il fattore IX di coagulazione umano di tipo wild (rAAV5-hFIX). Etranacogene dezaparvovec (rAAV5-hFIX-Padova) è stato successivamente sviluppato da rAAV5-hFIX scambiando due nucleotidi nel transgene del fattore IX umano, generando così la variante Padova del fattore IX, presente in natura, che presenta un'attività significativamente maggiore (v. rubrica «Efficacia clinica»).

Etranacogene dezaparvovec e il suo predecessore sono stati somministrati per via endovenosa a topi e primati non umani (PNU) per determinarne la biodistribuzione e la potenziale tossicità. Per entrambi i vettori e la loro espressione transgenica è stata confermata la distribuzione preferenziale dose-dipendente nel fegato. Entrambi i prodotti erano ben tollerati e nel periodo di follow-up di 3, risp. 6 mesi non risultavano correlati a reazioni indesiderate. Il livello senza effetti avversi osservati (NOAEL) è stato rilevato alla dose più alta testata in PNU, pari a 9 ×10¹³ copie genomiche (cg)/chilogrammo (kg) di peso corporeo (pc), che è approssimativamente cinque volte la dose umana raccomandata di etranacogene dezaparvovec, ossia 2 × 10¹³ cg/kg pc.

Genotossicità

I rischi genotossici e riproduttivi sono stati studiati con rAAV5-hFIX. L'analisi del sito di integrazione nel DNA genomico dell'ospite è stata eseguita su tessuto epatico di topi e PNU iniettati con rAAV5-hFIX a una dose fino a 2,3 × 10¹⁴ cg/kg di peso corporeo, che è circa dieci volte la dose clinica utilizzata nell'uomo. Le sequenze di DNA del vettore rAAV5-hFIX trovate erano quasi esclusivamente forme episomali non integrate nel DNA dell'ospite. Le rimanenti basse quantità di DNA integrato di rAAV5-hFIX erano distribuite in tutto il genoma dell'ospite, senza alcuna integrazione preferenziale in geni associati alla mediazione di trasformazioni maligne nell'uomo.

Tossicità per la riproduzione

Il rischio di trasmissione germinale dopo la somministrazione di 2,3 x 10¹⁴ cg/kg di peso corporeo di rAAV5-hFIX, ovvero una dose circa 10 volte superiore a quella raccomandata per l'uomo, è stato studiato nei topi. La somministrazione di rAAV5-hFIX ha prodotto DNA del vettore rilevabile negli organi riproduttivi e nello sperma degli animali maschi. Tuttavia, dopo l'accoppiamento di questi topi con femmine non pretrattate 6 giorni dopo la somministrazione, il DNA del vettore rAAV5-hFIX non è stato rilevato nel tessuto riproduttivo femminile o nella prole, indicando che non si verifica nessuna trasmissione germinale paterna.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono stati eseguiti studi di compatibilità, il medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti, a eccezione della soluzione fisiologica isotonica allo 0,9% utilizzata per diluire etranacogene dezaparvovec prima della somministrazione (v. rubrica «Istruzioni per la manipolazione»).

La compatibilità di etranacogene dezaparvovec è stata determinata per linee di infusione endovenosa con integrati filtri in linea da 0,2μm in polietersulfone (PES).

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Dopo la diluizione con soluzione salina isotonica allo 0,9% (v. rubrica «Istruzioni per la manipolazione»), etranacogene dezaparvovec può essere conservato nella sacca per infusione a una temperatura compresa tra +15 e +25 °C, al riparo dalla luce. Tuttavia, la somministrazione della dose di etranacogene dezaparvovec al paziente deve essere completata entro 24 ore dalla preparazione della dose.

La stabilità dopo la diluizione è stata valutata per sacche per infusione in copolimero di polivinilcloruro (PVC) senza polietilene/polipropilene (PE/PP) contenenti soluzione salina isotonica allo 0,9%.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2–8°C).

Non congelare

Conservare il contenitore nella scatola al riparo dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni concernenti l'immagazzinamento del medicamento dopo la diluizione, v. rubrica «Stabilità dopo apertura».

Indicazioni per la manipolazione

Manipolazione di etranacogene dezaparvovec

Durante la manipolazione e la somministrazione di etranacogene dezaparvovec è necessario indossare dispositivi di protezione personale, tra cui guanti, occhiali, indumenti protettivi e maschere.

Preparazione di etranacogene dezaparvovec prima della somministrazione

1.Etranacogene dezaparvovec non contiene conservanti. Nella preparazione e somministrazione di etranacogene dezaparvovec adotti tecniche asettiche. Per ogni flaconcino di etranacogene dezaparvovec usi un ago/adattatore nuovo e una nuova siringa.

2.Utilizzi il/i flaconcino/i di etranacogene dezaparvovec solo una volta (flaconcino/i monouso).

3.Verifichi la dose richiesta di etranacogene dezaparvovec in base al peso corporeo del paziente. Il numero complessivo di flaconcini di ciascuna confezione corrisponde alla dose necessaria per il singolo paziente in base al suo peso corporeo.

Accessori e materiale necessari per la preparazione

·Sacca per infusione da 500 ml con soluzione salina isotonica (1 o 2 a seconda del peso corporeo del paziente) (v. rubrica «Stabilità dopo apertura»)

·Etichetta/e per la/le sacca/che per infusione da 500 ml

·Linea infusionale e.v./camera di gocciolamento preriempita di soluzione salina allo 0,9%

·Connettore/connettori per sacca per infusione

·Siringa/ghe Luer Lock da 20 ml o più

·Aghi da 20 G o adattatore per flaconcino

·Alcool isopropilico 70%

·Contenitore di sicurezza per aghi usati

Preparazione

4.Prima della somministrazione etranacogene dezaparvovec dev'essere diluito con soluzione salina isotonica allo 0,9%.

→ Prima della diluizione, prelevi il volume della dose calcolata di etranacogene dezaparvovec (in ml) dalla/e sacca/che di infusione da 500 ml con soluzione salina isotonica allo 0,9% (v. rubrica «Stabilità»). Il volume di soluzione salina isotonica allo 0,9% da prelevare dalla/e sacca/che di infusione dipende dal peso corporeo del paziente (v. tabella 9).

·Per pazienti di peso corporeo (p.c.) < 120 kg, etranacogene dezaparvovec viene diluito in una sacca per infusione da 500 ml con soluzione salina isotonica allo 0,9%.

·Per pazienti di peso corporeo ≥120 kg diluisca l'etranacogene dezaparvovec in due sacche per infusione, ciascuna con 500 ml di soluzione salina isotonica allo 0,9%; la dose di etranacogene dezaparvovec viene suddivisa in parti uguali nelle due sacche per infusione da 500 ml.

Tabella 8: Preparazione della sacca per infusione con soluzione salina isotonica allo 0,9%

·Prelevi la quantità di soluzione salina isotonica allo 0,9% con una siringa Luer lock dal port dell'adattatore di miscelazione del connettore corrispondente.

Iniezione di Hemgenix nella sacca per infusione

5.Trasferisca il volume della dose calcolata di etranacogene dezaparvovec nella/e sacca/che per infusione per riportare il volume totale di ciascuna sacca a 500 ml.

6.Durante la diluizione non inietti la dose di etranacogene dezaparvovec nello spazio d'aria della sacca di infusione.

7.Per miscelare la soluzione e garantire una distribuzione uniforme del prodotto diluito, capovolga con cautela la/le sacca/che per infusione almeno tre volte.

8.Eviti la formazione di schiuma come segue:
• Non agiti il/i flaconcino/i di etranacogene dezaparvovec e la/le sacca/che per infusione preparate.
• Per la preparazione di etranacogene dezaparvovec non usi aghi con filtro.

9.Per ridurre il rischio di fuoriuscita e/o aerosolizzazione, la/le sacca/che di infusione deve/devono essere già collegate/a a un sistema di infusione pre-riempito con soluzione fisiologica isotonica sterile allo 0,9%.

10.Il sistema di infusione pre-riempito con soluzione salina isotonica allo 0,9% sterile deve essere collegato alla linea di infusione endovenosa principale, anch'essa pre-riempita con soluzione salina isotonica allo 0,9% sterile, prima dell'uso.

11.Utilizzi esclusivamente soluzione salina isotonica allo 0,9%, poiché la stabilità di etranacogene dezaparvovec con altre soluzioni e diluenti non è stata studiata.

Somministrazione di etranacogene dezaparvovec

Accessori e materiale necessari per la somministrazione

·Set di cannule ad alette o catetere per somministrazione endovenosa

·Pompa per infusione

·Filtro in-line da 0,2 µm

·Tamponcino antisettico per disinfezione cutanea

·Tamponcino imbevuto di alcool isopropilico 70%

·Garza e cerotto adesivo o medicazione trasparente

·Contenitore di sicurezza per aghi usati

·Virucida per il trattamento di fuoriuscite di liquido/spill kit

12.La soluzione diluita di etranacogene dezaparvovec non deve essere infusa insieme ad altri prodotti tramite lo stesso accesso endovenoso.

13.Non usi un accesso o port centrale.

14.Prima della somministrazione etranacogene dezaparvovec dev'essere sottoposto a controllo visivo. Etranacogene dezaparvovec diluito dev'essere una soluzione trasparente e incolore. Se il contenuto della sacca d'infusione presenta particelle, torbidità o colorazione, la soluzione di etranacogene dezaparvovec non dev'essere utilizzata.

15.Dopo la diluizione usi il prodotto al più presto possibile. La stabilità del prodotto diluito non deve eccedere quella indicata in «Stabilità dopo apertura».

16.Utilizzi un filtro integrato (in linea) da 0,2 μm in polietersulfone (PES) (v. rubrica «Incompatibilità»).

17.La soluzione di etranacogene dezaparvovec diluita deve essere somministrata tramite una linea di infusione endovenosa separata attraverso un catetere venoso periferico in una vena periferica.

18.La soluzione di etranacogene dezaparvovec deve essere infusa esattamente alla velocità di infusione indicata nella rubrica «Posologia/impiego». La somministrazione deve essere completata entro ≤24 ore dalla preparazione della dose (v. rubrica «Stabilità dopo apertura»).

19.Dopo che l'intero contenuto della/e sacca/che di infusione è stato infuso, la linea di infusione deve essere lavata con soluzione fisiologica isotonica allo 0,9% alla stessa velocità di infusione per garantire che tutto l'etranacogene dezaparvovec venga somministrato.

Misure da adottare in caso di esposizione accidentale

Bisogna evitare l'esposizione accidentale a etranacogene dezaparvovec.

In caso di esposizione accidentale, seguire le linee guida locali per la manipolazione del materiale entrato in contatto con l'organismo geneticamente modificato (OGM). Le superfici di lavoro e i materiali che possono essere entrati in contatto con etranacogene dezaparvovec devono essere decontaminati con un disinfettante adeguato.

·In caso di contatto accidentale con gli occhi, lavare subito gli occhi per almeno 15 minuti con acqua. Non usi una soluzione alcolica.

·In caso di esposizione attraverso una puntura accidentale, lasciare sanguinare la ferita e lavare accuratamente con acqua e sapone il sito della puntura.

·In caso di contatto accidentale con la pelle, lavare accuratamente la zona cutanea con acqua e sapone per almeno 15 minuti. Non usi una soluzione alcolica.

·In caso di aspirazione accidentale, portare la persona all'aria aperta.

·In caso di esposizione orale accidentale, lavare la bocca con abbondante acqua.

·In ogni caso consultare successivamente un medico.

Smaltimento

Etranacogene dezaparvovec contiene un OGM. Il medicamento non utilizzato e tutti i materiali che sono entrati in contatto con l'OGM (rifiuti solidi e liquidi) devono essere gestiti in conformità alle linee guida locali sulla biosicurezza e smaltiti come rifiuti potenzialmente infettivi in un contenitore progettato per gli OGM, sterilizzati in autoclave e distrutti.

I materiali non monouso devono essere puliti dopo l'uso con un disinfettante virucida, p. es. un disinfettante a rilascio di cloro come l'ipoclorito contenente lo 0,1% di cloro disponibile (1000 ppm), e poi, se possibile, sterilizzati in autoclave. Le superfici entrate in contatto con il medicamento devono essere disinfettate con un disinfettante analogo.

Numero dell'omologazione

68780 (Swissmedic)

Confezioni

1 scatola con 11-48 flaconcini (un flaconcino = 10 ml), a seconda del peso corporeo del paziente [A].

Il numero totale di flaconcini di ogni confezione preconfezionata corrisponde alla dose richiesta per ciascun paziente in base al suo peso corporeo (v. tabella 9) ed è indicato sulla confezione.

Tabella 9: Volume dipendente dal peso corporeo e numero di flaconcini necessario

Titolare dell’omologazione

CSL Behring AG, Berna

Stato dell'informazione

Novembre 2024