AIPS - Recherche individuelle

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique « Effets indésirables » pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Hemgenix^®

CSL Behring AG

Composition

Principes actifs

Etranacogene dezaparvovec est un médicament de thérapie génique utilisant un vecteur recombinant non réplicatif dérivé d'un virus adéno-associé de sérotype 5 (AAV5), contenant une séquence ADN à codons optimisés pour le gène variant R338L du facteur IX de coagulation humain (hFIXco-Padua), sous le contrôle d'un promoteur spécifique du foie (LP1).

Etranacogene dezaparvovec est fabriqué en utilisant la technologie de production par baculovirus recombinant.

Contient un vecteur dérivé d'un virus adéno-associé de sérotype 5 (AAV5) génétiquement modifié.

Excipients

Saccharose, polysorbate 20, chlorure de potassium, dihydrogénophosphate de potassium (moins de 1 mmol ou 39 mg de potassium par flacon), chlorure de sodium, hydrogénophosphate de sodium (équivalent à ≤1,53 mmol ou 35,2 mg de sodium par flacon), acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution à diluer pour perfusion.

Etranacogene dezaparvovec est une solution limpide et incolore.

La solution diluée d'etranacogene dezaparvovec doit être limpide et incolore.

Chaque mL d'etranacogene dezaparvovec contient 1 x 10¹³ copies de génome du vecteur (cg).

Chaque flacon contient un volume extractible d'au moins 10 mL de solution à diluer pour perfusion.

Le nombre total de flacons dans chaque boîte correspond à la dose nécessaire pour le patient, en fonction de son poids corporel (voir rubriques « Posologie/Mode d'emploi » et «Présentation»).

Indications/Possibilités d’emploi

Etranacogene dezaparvovec est un médicament de thérapie génique basée sur un vecteur dérivé d'un virus adéno-associé et indiqué pour le traitement des patients adultes masculins atteints d'hémophilie B sévère ou modérée (déficit congénital en facteur IX) et ayant un titre préexistant d'anticorps neutralisants dirigés contre le vecteur viral adéno-associé de sérotype 5 (AAV5) inférieur à 1:900, pour réduire la fréquence des épisodes hémorragiques et la nécessité d'une substitution par le facteur IX, et cela dans les cas où:

·un traitement prophylactique par le facteur IX est actuellement utilisé ou

·lorsqu'il existe ou est connu un saignement potentiellement mortel, ou en cas d'hémorragies spontanées graves et récurrentes.

Posologie/Mode d’emploi

Etranacogene dezaparvovec doit être prescrit et administré dans un centre de traitement clinique par un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie B.

Sélection des patients

Pour sélectionner les patients adaptés, des examens correspondants sont nécessaires avant le traitement. Ils comprennent les examens suivants:

·Titration des anticorps neutralisants dirigés contre le vecteur viral adéno-associé de sérotype 5 (AAV5) préexistants (voir rubriques «Indications/Possibilités d'emploi», «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Efficacité clinique»). Il convient d'utiliser un test validé pour la titration des anticorps neutralisants contre l'AAV5 et autorisé pour etranacogene dezaparvovec.

·Présence d'inhibiteurs dirigés contre le facteur IX.
En cas de résultat positif au test de recherche d'inhibiteurs du facteur IX humain, il convient de répéter le test environ 2 semaines plus tard. Si les résultats de ces deux tests sont positifs, le patient ne doit pas recevoir d'etranacogene dezaparvovec.

·Santé du foie:

·Analyse des enzymes (alanine aminotransférase [ALAT], aspartate aminotransférase [ASAT], phosphatase alcaline [ALP] et bilirubine totale). Il est recommandé de répéter la mesure de l'ALAT au moins une fois avant l'administration d'etranacogene dezaparvovec afin d'établir la valeur d'ALAT de base du patient.

·Examen par échographie et élastographie du foie.

En cas d'anomalies hépatiques sur les clichés radiologiques et/ou d'élévations prolongées des enzymes hépatiques, une consultation avec un hépatologue est recommandée afin d'évaluer l'éligibilité du patient au traitement par etranacogene dezaparvovec (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés lors de chaque traitement.

Posologie

A administrer une seule fois par perfusion intraveineuse.

Etranacogene dezaparvovec est administré en dose unique de 2 × 10¹³ copies de génome (cg) par kilogramme (kg) de poids corporel (PC) ou 2,0 mL/kg de PC sous la forme d'une perfusion intraveineuse après dilution avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% (solution saline isotonique) (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Remarques concernant la manipulation»).

Le calcul est effectué de la manière suivante:

Dose d'etranacogene dezaparvovec (en mL) = poids corporel du patient (en kilogrammes) × 2

Etranacogene dezaparvovec ne peut être administré qu'une seule fois.

Surveillance après l'administration

Après administration d'etranacogene dezaparvovec, une surveillance continue est nécessaire. Cette dernière comprend les examens suivants:

·Dosage des enzymes hépatiques pour contrôler des élévations des transaminases laissant présager une hépatotoxicité à médiation immunitaire (voir rubrique « Mises en garde et précautions »). Contrôler toutes les semaines les taux d'ALAT pendant au moins 3 mois après l'administration d'etranacogene dezaparvovec (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Après 3 mois, il est recommandé de mesurer les taux d'ALAT tous les 3 mois pendant la première année suivant l'administration et tous les 6 mois au cours de la deuxième année suivant l'administration. Ensuite, ces contrôles devront avoir lieu une fois par an pendant au moins 5 ans dans le cadre d'une surveillance de routine de la fonction hépatique.

·Activité du facteur IX (par ex. toutes les semaines pendant au moins 3 mois) (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

·Contrôler régulièrement l'activité du facteur IX chez les patients, surtout en cas d'administration d'un facteur IX exogène.

·L'utilisation de différents réactifs de tests peut affecter les résultats des tests. Il est donc recommandé d'utiliser le même test et les mêmes réactifs pour la surveillance du patient au fil du temps.

·L'utilisation de concentrés de facteur IX exogène avant et après l'administration d'etranacogene dezaparvovec peut altérer les résultats des tests d'activité de la protéine endogène du facteur IX dérivée d'etranacogene dezaparvovec.

·Les patients présentant des facteurs de risque préexistants de carcinome hépatocellulaire doivent subir régulièrement des échographies abdominales et faire l'objet d'une surveillance des taux d'alpha-fœtoprotéine (AFP) (par ex. une fois par an) (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

·En cas d'absence d'augmentation des taux d'activité plasmatique du facteur IX ou en cas de diminution de ces taux, ou si les saignements ne sont pas contrôlés ou réapparaissent, après traitement, les patients doivent faire l'objet d'un test de recherche d'inhibiteurs du facteur IX humain.

Schéma thérapeutique par corticoïdes

Une réponse immunitaire à la protéine de la capside du vecteur viral adéno-associé de sérotype 5 (AAV5) se produira après l'administration d'etranacogene dezaparvovec (voir rubrique «Effets indésirables»). Dans certains cas, cela peut entraîner une élévation des transaminases hépatiques (transaminite) (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). En cas d'augmentation du taux d'ALAT au-dessus de la limite supérieure de la normale ou de doublement de ce taux par rapport à la valeur de base du patient dans les 3 premiers mois après traitement, une corticothérapie doit être envisagée pour atténuer la réponse immunitaire, par ex. en commençant par l'administration de 60 mg/jour de prednisolone ou de prednisone par voie orale (voir ci-dessous). Une réduction progressive des doses de corticothérapie doit être envisagée en cas dès que le taux d'ALAT revient en dessous de la limite supérieure de la normale.

Tableau 1: Schéma thérapeutique recommandé par prednisolone, utilisé dans les études cliniques sur etranacogene dezaparvovec

^$ Des médicaments équivalents à la prednisolone peuvent également être utilisés. Il peut également être envisagé d'utiliser un schéma immunosuppresseur combiné ou un autre traitement immunosuppresseur en cas d'échec de la prednisolone ou de contre-indication à ce médicament.

Arrêt de la prophylaxie de routine continue par facteur IX humain exogène

Plusieurs semaines pourront être nécessaires avant d'observer une amélioration du contrôle des saignements après la perfusion d'etranacogene dezaparvovec (voir rubriques «Pharmacocinétique» et «Efficacité clinique»). Par conséquent, la poursuite du traitement hémostatique par facteur IX humain exogène peut être nécessaire pendant les premières semaines suivant la perfusion d'etranacogene dezaparvovec afin d'assurer une couverture suffisante en facteur IX pendant la première période après traitement. Une surveillance de l'activité du facteur IX (par ex. une fois par semaine pendant au moins 3 mois) est recommandée après l'administration pour suivre la réponse du patient à etranacogene dezaparvovec.

Précautions lors de la manipulation ou l'administration du médicament

Ce médicament contient des organismes génétiquement modifiés. Un équipement de protection individuelle (gants, lunettes de sécurité, vêtements de sécurité et masque) doit être porté lors de la préparation et de l'administration d'etranacogene dezaparvovec (voir rubrique «Remarques concernant la manipulation»).

Pour les recommandations sur la préparation et la manipulation, sur les mesures à prendre en cas de contact accidentel et sur l'élimination du médicament, voir la rubrique «Remarques concernant la manipulation».

Populations particulières de patients

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé chez les patients insuffisants hépatiques (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

La sécurité et l'efficacité d'etranacogene dezaparvovec n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique avancée, y compris une cirrhose, une fibrose hépatique avancée (par ex. évoquant ou équivalant à une maladie de stade 3 selon la classification METAVIR [méta-analyse de données histologiques en cas d'hépatite virale] ou à un score d'élastographie hépatique (FibroScan) de ≥9 kPa) ou une hépatite B ou C non contrôlée (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Dans l'étude de phase III, pertinente pour l'autorisation, 8 patients sur 54 présentaient un trouble de la fonction rénale. Sept patients présentaient une insuffisance rénale légère et un patient une insuffisance rénale modérée (voir rubrique «Efficacité clinique»). Les 8 patients insuffisants rénaux ont tous répondu au traitement par etranacogene dezaparvovec.

Un ajustement de la posologie n'est pas recommandé.

La sécurité et l'efficacité d'etranacogene dezaparvovec n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Au cours des études cliniques sur etranacogene dezaparvovec, 6 patients atteints d'hémophilie B alors âgés de 68 à 75 ans ont été inclus. Chez ces patients, aucune différence pertinente n'a été notée concernant la sécurité et l'efficacité d'etranacogene dezaparvovec par rapport aux patients du groupe d'âge situé entre 18 et 65 ans; aucun ajustement de la posologie n'est recommandé (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité d'etranacogene dezaparvovec n'ont pas été étudiées chez les enfants ou les adolescents âgés de moins de 18 ans. Aucune donnée n'est disponible.

Patients porteurs d'anticorps préexistants dirigés contre le vecteur viral adéno-associé de sérotype 5 (AAV5)

Dans les études cliniques conduites avec etranacogene dezaparvovec, les patients ont répondu au traitement dès lors qu'ils présentaient au début de l'étude des anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants détectables jusqu'à un titre de 1:678 par le test utilisé pendant les études (équivalent à un titre de 1:898 mesuré par test validé des anticorps neutralisants anti-AAV5 dans une fourchette de mesure élargie) (voir rubrique «Efficacité clinique »).

Un ajustement de la posologie n'est pas recommandé.

La sécurité et l'efficacité d'etranacogene dezaparvovec n'ont pas été étudiées chez les patients présentant un titre d'anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants supérieur à 1:678 et mesuré par le test utilisé dans les études cliniques (correspondant à un titre de 1:898 avec un test validé des anticorps neutralisants anti-AAV5 avec intervalle de mesure élargi). Chez un patient présentant un titre d'anticorps neutralisants anti-AAV5 de 1:3212 lors du criblage (avec le test utilisé dans les études cliniques), aucune réponse au traitement n'a été observée.

Mode d'administration

Voie intraveineuse.

Etranacogene dezaparvovec est administré par perfusion intraveineuse unique après dilution de la dose requise avec une solution saline isotonique à 0,9 %:

·Pour les patients d'un poids corporel < 120 kg, la dose totale d'etranacogene dezaparvovec doit être diluée dans 500 mL de solution saline isotonique à 0,9 % dans une poche de perfusion.

·Pour les patients d'un poids corporel ≥120 kg, la dose totale d'etranacogene dezaparvovec doit être diluée dans deux poches de 500 mL chacune de solution saline isotonique à 0,9 %; en répartissant la dose d'etranacogene dezaparvovec en deux doses égales entre les poches de perfusion.

Le produit dilué doit être administré à un débit de perfusion constant de 500 mL/heure (8 mL/min).

Etranacogene dezaparvovec ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide ou en bolus.

·En cas de réaction liée à la perfusion pendant l'administration, le débit de perfusion doit être ralenti ou arrêté pour assurer la bonne tolérance du patient (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). En cas d'arrêt de la perfusion, celle-ci peut être redémarrée à un débit plus faible une fois la réaction liée à la perfusion résolue.

·Si le débit de perfusion doit être réduit ou si la perfusion doit être arrêtée puis reprise, la solution d'etranacogene dezaparvovec doit être perfusée en respectant la durée de conservation d'etranacogene dezaparvovec dilué, c'est-à-dire dans les 24 heures suivant la préparation de la dose (voir rubrique «Stabilité après ouverture»).

Pour les recommandations sur la dilution du médicament avant l'administration, voir la rubrique «Remarques concernant la manipulation».

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».

Mises en garde et précautions

Réactions à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion, y compris des réactions d'hypersensibilité, sont possibles (voir rubrique «Effets indésirables»).

Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter toute éventuelle réaction liée à la perfusion pendant toute la durée de la perfusion et au moins pendant 3 heures après la fin de celle-ci.

Le débit de perfusion recommandé indiqué à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» doit être strictement respecté pour assurer la tolérance du patient.

La suspicion de réaction à la perfusion nécessite de ralentir ou d'arrêter la perfusion (voir rubrique «Effets indésirables»). Selon l'avis du médecin, un traitement d'appoint, par ex. par corticostéroïde ou antihistaminique, peut être envisagé pour la prise en charge d'une réaction liée à la perfusion.

Hépatotoxicité

L'administration intraveineuse d'un vecteur viral adéno-associé (AAV) ciblant le foie peut potentiellement conduire à des élévations des transaminases hépatiques (transaminite).

La transaminite est supposée être due à une atteinte immuno-médiée des hépatocytes transduits et peut réduire l'efficacité thérapeutique de la thérapie génique par vecteur AAV, surtout si cette transaminite survient au cours des 3 premiers mois suivant l'administration d'etranacogene dezaparvovec.

Pour réduire le risque d'hépatotoxicité potentielle, il convient de surveiller étroitement les transaminases hépatiques du patient, par ex. une fois par semaine pendant au moins 3 mois après l'administration d'etranacogene dezaparvovec. Une corticothérapie suivie par une réduction progressive des doses de corticoïde doit être envisagée en cas d'augmentation du taux d'ALAT au-dessus de la limite supérieure de la normale ou de doublement de ce taux par rapport à la valeur de base du patient (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»), parallèlement à des examens de l'activité du facteur IX humain.

Pour faciliter l'interprétation des résultats des analyses en cas d'augmentation des taux d'ALAT, la surveillance des taux d'ALAT doit s'accompagner d'une surveillance des taux d'ASAT et de créatine phosphokinase (CPK) pour exclure les autres causes d'élévation du taux d'ALAT (telles que des agents ou médicaments potentiellement hépatotoxiques, la consommation d'alcool ou une activité physique intense). Il convient également d'envisager de répéter les dosages du taux d'ALAT dans les 24 à 48 heures.

Dans les études cliniques conduites avec etranacogene dezaparvovec, des élévations transitoires, asymptomatiques et majoritairement légères des transaminases hépatiques ont été observées, le plus souvent au cours des 3 premiers mois suivant l'administration d'etranacogene dezaparvovec. Ces élévations des transaminases se sont normalisées soit spontanément soit sous corticothérapie avec diminution progressive de la dose de corticoïdes après une durée pouvant atteindre plusieurs semaines (voir rubrique « Effets indésirables »).

Chez tous les patients présentant des élévations des enzymes hépatiques, un suivi régulier des transaminases est recommandé jusqu'à ce que les enzymes hépatiques reviennent à des valeurs au niveau basal.

Etant donné que les agents ou médicaments potentiellement hépatotoxiques peuvent réduire ou compromettre l'efficacité du médicament et augmenter le risque de réactions hépatiques sévères, il convient de recommander aux patients traités par Hemgenix d'éviter si possible d'en utiliser (y compris les préparations végétales potentiellement hépatotoxiques, les compléments alimentaires et l'alcool).

Mesures du facteur IX

Les résultats de la détermination de l'activité du facteur IX sont inférieurs à ceux du test de coagulation en une étape (OSA) lorsqu'ils sont mesurés à l'aide d'un dosage de substrat chromogène (CSA).

Dans les études cliniques, l'activité du facteur IX mesurée par CSA après l'administration d'Hemgenix a donné des valeurs plus faibles, avec un rapport d'activité moyen CSA/ASO du facteur IX compris entre 0,408 et 0,547.

Risque d'évènement thromboembolique

En raison d'une anomalie congénitale dans la cascade de coagulation, les patients souffrant d'hémophilie B courent un risque plus faible d'évènements thromboemboliques (par ex. thromboembolie pulmonaire ou thrombose veineuse profonde) que la population générale. L'amélioration des symptômes de l'hémophilie B par la correction du déficit de l'activité du facteur IX peut exposer les patients au risque potentiel de thromboembolie tel qu'il est observé dans la population générale non hémophile.

Chez les patients atteints hémophilie B présentant des facteurs de risques d'événements thromboemboliques préexistants, comme des antécédents de maladies cardiovasculaires ou cardiométaboliques, une artériosclérose, une hypertension, un diabète ou un âge avancé, le risque potentiel de thrombose peut être plus élevé.

Neutralisation immuno-médiée de la capside du vecteur viral adéno-associé de sérotype 5 (AAV5)

Lors des thérapies géniques basées sur l'utilisation des AAV, des anticorps neutralisants anti-AAV préexistants peuvent empêcher l'expression du transgène aux niveaux thérapeutiques souhaités.

Dans les études cliniques conduites avec etranacogene dezaparvovec, pour le sous-groupe de patients présentant des anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants détectables jusqu'à un titre de 1:678 (équivalant à un titre de 1:898 mesuré par test validé des anticorps neutralisants anti-AAV5 dans une fourchette de mesure élargie), les niveaux moyens d'activité du facteur IX étaient dans la même fourchette de valeurs mais étaient numériquement inférieurs à ceux du sous-groupe de patients sans anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants détectables. Toutefois, les deux groupes de patients, avec et sans anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants détectables, ont démontré une protection hémostatique améliorée par rapport à la prophylaxie standard par facteur IX après administration d'etranacogene dezaparvovec (voir rubrique «Efficacité clinique»).

Il est recommandé d'évaluer le titre d'anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants chez le patient avant le traitement par etranacogene dezaparvovec. Chez un patient présentant un titre d'anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants de 1:3212 (avec le test utilisé dans les études cliniques), aucune expression du facteur IX n'a été observée et une reprise de la prophylaxie par facteur IX exogène a été nécessaire (voir rubrique «Efficacité clinique»).

Carcinogénicité hépatocellulaire

Etranacogene dezaparvovec se compose d'un vecteur AAV5 non réplicatif dont l'ADN demeure presque exclusivement sous forme épisomale, comme cela a été prouvé; seuls quelques rares cas d'intégration accidentelle dans l'ADN humain sont documentés. Une intégration du vecteur dans le génome humain est rare mais peut cependant parfois entraîner une mutagénèse par insertion et donc contribuer à la survenue d'une malignité.

Au cours des études précliniques et cliniques, aucune expansion clonale ni carcinogénicité associée à etranacogene dezaparvovec n'a été observée à ce jour (voir rubriques «Données précliniques» et «Efficacité clinique»).

Il est recommandé que les patients présentant des facteurs de risque préexistants de carcinome hépatocellulaire (notamment cirrhose du foie, fibrose hépatique avancée, hépatite B ou C, stéatose hépatique non alcoolique) fassent l'objet d'examens réguliers de dépistage par échographie hépatique et d'une surveillance régulière des élévations des taux d'alpha-fœtoprotéine (AFP) (par ex. tous les ans) pendant au moins 5 ans après l'administration (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Excrétion

Une excrétion passagère de l'ADN du vecteur d'etranacogene dezaparvovec (voir rubrique «Pharmacocinétique») est détectable dans le sang et le sperme des patients traités par etranacogene dezaparvovec. En raison de la nature non infectieuse et non réplicative des fragments d'ADN du vecteur excrétés, le risque d'effets néfastes sur la santé humaine en cas de contact accidentel ainsi que les risques pour l'environnement sont considérés comme négligeables.

Il convient de recommander aux patients d'utiliser une méthode de contraception barrière pendant au moins 6 mois après le traitement par etranacogene dezaparvovec.

Don de sang, d'organes, de tissus et de cellules

Les patients traités par etranacogene dezaparvovec ne doivent pas donner de sang, d'organes, de tissus, ni de cellules pour une transplantation afin de minimiser les risques d'exposition pour les personnes non cibles.

Les personnels soignants doivent être formés à la manipulation appropriée des déchets générés par les accessoires médicaux contaminés pendant l'utilisation d'etranacogene dezaparvovec (voir rubrique «Remarques concernant la manipulation»).

Teneur en sodium et en potassium

Ce médicament contient ≤1,53 mmol (35,2 mg) de sodium par flacon, ce qui équivaut à 1,8% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (39 mg) de potassium par flacon, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans potassium».

Interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Grossesse, allaitement

On ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation d'etranacogene dezaparvovec chez la femme.

Fertilité

Aucune étude clinique n'a été menée pour évaluer les effets potentiellement négatifs d'etranacogene dezaparvovec sur la fertilité humaine.

Les effets sur la fertilité masculine ont été évalués dans des études chez la souris. Aucun impact négatif sur la fertilité n'a été observé (voir rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Etranacogene dezaparvovec n'exerce aucun effet ou seulement une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Certains effets mentionnés dans la rubrique «Effets indésirables» peuvent cependant altérer transitoirement l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques conduites avec etranacogene dezaparvovec étaient les suivants: augmentation du taux d'alanine aminotransférase (ALAT) (10/57 patients [17,5%]), céphalées (9/57 patients [15,8%]), syndrome grippal (8/57 patients [14%]) et augmentation du taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) (5/57 patients [8,8%]). Des effets indésirables graves n'ont pas été rapportés.

Liste des effets indésirables

Le tableau suivant résume les effets indésirables (EI) rapportés dans les essais cliniques conduits avec etranacogene dezaparvovec. Les effets indésirables sont rangés selon la classe de système d'organes (SOC) de la classification MedDRA, le niveau TP (termes préférentiels) et la fréquence par patient. Les EI notés chez 57 patients au total traités par etranacogene dezaparvovec (n = 3 patients issus d'une étude clinique de phase IIb et n = 54 patients issus d'une étude de phase III) sont rangés par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, < 1/10), «peu fréquents» (≥1/1 000, < 1/100), «rares» (≥1/10 000, < 1/1000), «très rares» (< 1/10 000) et «fréquence indéterminée» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de fréquence.

Tableau 2: Effets indésirables (EI) rapportés dans les études cliniques conduites avec etranacogene dezaparvovec

^* Des réactions à la perfusion individuelles sont survenues chez 1 à 2 patients (incidence de 1,8 à 3,5%) dans les 24 heures après l'administration de la dose.

Description d'effets indésirables particuliers et informations complémentaires

Réactions liées à la perfusion

Dans les études cliniques conduites avec etranacogene dezaparvovec, des réactions liées à la perfusion d'intensité légère à modérée ont été observées. La perfusion a été interrompue temporairement chez 3 patients et reprise à un débit plus faible après un traitement par antihistaminiques et/ou corticostéroïdes. Chez 1 patient, la perfusion a été arrêtée et n'a pas été reprise (voir rubrique «Propriétés/Effets»).

Transaminite à médiation immunitaire

Dans les études cliniques, une augmentation du taux d'ALAT est survenue chez 10 patients sur 57. Les élévations du taux d'ALAT sont apparues du jour 22 au jour 78 après traitement. Neuf patients sur 10 ayant présenté des élévations du taux d'ALAT ont reçu une corticothérapie à doses dégressives. Quatre patients sur 10 ayant développé des élévations du taux d'ALAT ont également développé des élévations du taux d'ASAT. La durée moyenne de la corticothérapie en cas d'augmentation de l'ALAT était de 79,8 jours. Tous les événements indésirables dus au traitement et liés à l'élévation du taux d'ALAT étaient non graves et se sont résolus dans les 3 à 127 jours.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe pas de données issues des études cliniques concernant le surdosage avec etranacogene dezaparvovec.

Propriétés/Effets

Code ATC

B02BD16

Mécanisme d'action

Etranacogene dezaparvovec est un produit de thérapie génique conçu pour introduire une copie de la séquence d'ADN codant pour le facteur IX humain dans les hépatocytes afin de traiter la cause première de l'hémophilie B. Etranacogene dezaparvovec est composé d'une séquence d'ADN à codons optimisés codant pour le variant gain de fonction Padua du facteur IX humain (hFIXco-Padua), sous le contrôle du promoteur spécifique du foie LP1, encapsulée dans un vecteur viral adéno-associé de sérotype 5 (AAV5) recombinant non réplicatif (voir la rubrique «Composition»).

Après une perfusion intraveineuse unique, etranacogene dezaparvovec cible préférentiellement les cellules hépatiques, où l'ADN du vecteur demeure presque exclusivement sous forme épisomale. Après la transduction, etranacogene dezaparvovec induit une expression à long terme et spécifique au foie de la protéine FIX-Padua. Par conséquent, etranacogene dezaparvovec améliore de façon partielle ou complète le déficit quant à l'activité procoagulante du facteur IX circulant chez les patients atteints d'hémophilie B, rétablit ainsi le potentiel hémostatique et diminue les épisodes hémorragiques ainsi que la nécessité d'un traitement par facteur IX exogène.

Pharmacodynamique

Sans objet

Efficacité clinique

La sécurité et l'efficacité d'etranacogene dezaparvovec ont été évaluées dans 2 études prospectives, en ouvert, à un seul bras consistant en l'administration unique du produit, une étude de phase IIb conduite aux États-Unis (CT-AMT-061-01) et une étude multinationale de phase III conduite aux États-Unis, au Royaume-Uni et dans l'Union européenne (CT-AMT-061-02). Les deux études incluaient des patients adultes de sexe masculin (poids corporel [PC]: 58-169 kg) atteints d'hémophilie B modérément sévère à sévère (N = 3 pour l'étude de phase IIb et N = 54 pour l'étude de phase III), qui ont reçu une dose intraveineuse unique de 2 × 10¹³ copies de génome (cg)/kilogramme (kg) de PC d'etranacogene dezaparvovec et ont bénéficié d'une période de suivi de 5 ans.

Étude de phase IIb (CT-AMT-061-01)

Au cours de l'étude de phase IIb en cours, les 3 patients âgés de 43 à 50 ans au moment de l'inclusion et souffrant d'hémophilie B modérée à sévère ont tous reçu une dose intraveineuse unique d'etranacogene dezaparvovec. Les 3 patients ont été suivis pendant 3 ans suite à l'administration et seront encore suivis pendant 2 ans.

Le critère d'évaluation primaire de l'efficacité de l'étude de phase IIb était l'activité endogène de facteur IX humain à 6 semaines et à 18 mois après l'administration d'etranacogene dezaparvovec. Les autres critères d'évaluation de l'efficacité étaient la diminution des épisodes hémorragiques, le taux de saignements annualisés (TSA) et la nécessité d'un traitement de substitution par le facteur IX exogène.

Les 3 patients ont tous montré une augmentation cliniquement pertinente de l'activité du facteur IX et ont arrêté leur prophylaxie substitutive de routine par facteur IX 1 à 4 jours après l'administration d'etranacogene dezaparvovec. L'activité du facteur IX a augmenté jusqu'à une valeur moyenne (± ET) de 30,6 % (± 6,97 %) (intervalle: 23,9 % à 37,8 %) de la valeur normale à la semaine 6 après l'administration. L'activité du facteur IX a augmenté à 40,8 % après 52 semaines, à 44,2 % après 24 mois et, après 30 mois, à 50,0 % de la valeur normale mesurée par un dosage chronométrique en un temps (basé sur le TCA).

Chez 2 participants dont les échantillons disponibles n'étaient pas contaminés, le niveau d'activité endogène du facteur IX est resté élevé 3 ans après l'administration (32,3 % et 41,5 %) (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Après 3 ans de suivi, une réduction durable des épisodes hémorragiques a été démontrée. Les patients avaient respectivement enregistré 1, 3 et 5 épisodes hémorragiques par an au cours de l'année précédant l'admission dans l'étude. Chez 2 patients sur 3, aucun épisode hémorragique n'a été noté après le traitement par etranacogene dezaparvovec. Au cours des 3 premières années après le traitement, 1 patient a été victime d'un saignement traumatique et d'une hémorragie spontanée légère (hémorragie intramusculaire dans la même jambe), nécessitant chacune un traitement substitutif par dose unique de facteur IX exogène. Le TSA moyen pour les 3 patients, calculé comme le nombre total d'épisodes hémorragiques divisé par la durée du risque en années, a été de 0,22 au cours des 3 ans de suivi. Les TSA moyens pour les épisodes hémorragiques spontanés et traumatiques ont été de 0,11 chacun au cours de ces 3 ans.

Ces 3 patients étaient tous positifs au test des anticorps neutralisants préexistants dirigés contre la protéine de la capside de l'AAV5 (titres compris entre 1:19,5 et 1:33,0 au début de l'étude) sans effet cliniquement identifiable sur l'augmentation des transaminases hépatiques ou l'efficacité du traitement. Après l'administration d'etranacogene dezaparvovec, les titres en anticorps neutralisants dirigés contre la protéine de la capside de l'AAV5 ont augmenté chez les 3 patients jusqu'à la semaine 2 à une valeur > 36 450 (limite supérieure de quantification) et sont restés au-dessus de 36 450 jusqu'à la fin de la 3^è année.

Des élévations légères et passagères des taux d'alanine aminotransférase (ALAT) ont été rapportées chez 2 patients qui n'ont pas reçu de corticothérapie et ces augmentations d'ALAT n'étaient pas été associées à une perte de l'activité du facteur IX. Ces 3 patients avaient tous déjà présenté une hépatite C et une infection par le VIH sous contrôle était présente chez 2 d'entre eux.

Au cours de ce suivi de 3 ans, aucun développement d'inhibiteurs neutralisants dirigés contre le facteur IX dérivé d'etranacogene dezaparvovec n'a été observé chez les 3 patients.

Étude de phase III (CT-AMT-061-02)

Dans l'étude pivot de phase III encore en cours, N = 54 patients de sexe masculin, âgés de 19 à 75 ans à l'inclusion (n = 47 ≥18 et < 65 ans; n = 7 ≥65 ans) atteints d'hémophilie B modérément sévère à sévère ont suivi une phase observationnelle initiale d'une durée ≥6 mois pendant laquelle ils ont bénéficié d'une prophylaxie de routine standard par facteur IX avant de recevoir une dose intraveineuse unique d'etranacogene dezaparvovec. Des visites de suivi après traitement se sont tenues régulièrement et 53/54 patients sont parvenus au terme d'au moins 18 mois de suivi. Un patient âgé de 75 ans lors de la sélection, qui présentait de nombreux facteurs de risque cardiovasculaire et urologique, est décédé au 15^è mois après traitement (à l'âge de 77 ans) d'un urosepsis et d'un choc cardiogénique, événements confirmés comme n'étant pas liés au traitement. Les autres patients (53/54) poursuivent le suivi pour un total de 5 ans après le traitement. L'un de ces patients a reçu une dose partielle (10 %) d'etranacogene dezaparvovec en raison d'une réaction à la perfusion pendant l'administration du produit.

L'objectif d'efficacité principal pour l'étude de phase III était d'évaluer la réduction du taux de saignements annualisés (TSA) entre les mois 7 et 18 après traitement, c'est-à-dire après l'établissement d'une expression stable de facteur IX au 6^è mois après traitement, en comparaison à la période observationnelle initiale. À cette fin, tous les épisodes de saignement, indépendamment de l'évaluation de l'investigateur, ont été pris en compte. Les résultats d'efficacité ont montré la supériorité d'etranacogene dezaparvovec par rapport à la prophylaxie de routine continue par facteur IX. Le TSA tous types de saignement confondus après stabilisation de l'expression du facteur IX a diminué dans le Full Analysis Set (FAS; N = 54) d'une valeur moyenne de 4,19 pendant la phase initiale à une valeur moyenne de 1,51 (valeur de p en situation unilatérale = 0,0002) au cours des mois 7–18 après l'administration (voir tableau 3). Ces résultats démontrent une diminution du TSA total de 64% (intervalle de confiance à 95% [IC]: 36%, 80%; valeur de p en situation unilatérale = 0,0002) entre la phase initiale et la phase après le traitement.

Des saignements sévères à très sévères pendant la phase initiale ont été rapportés chez respectivement 18,5% et 5,6% des patients. Au cours des mois 7–18, ces chiffres sont passés à 13% et 3,7% respectivement. En fonction du type de saignements, le TSA a été significativement réduit après le traitement par etranacogene dezaparvovec par rapport à la phase initiale: de 1,52 à 0,44 (p = 0,0034) pour les saignements spontanés, de 2,35 à 0,51 (p < 0,0001) pour les saignements intra-articulaires et de 2,09 à 0,62 (p < 0,0001) pour les saignements traumatiques.

Tableau 3: Événements hémorragiques totaux et TSA

Abréviations: TSA = taux de saignements annualisés; FAS = Full Analysis Set (population d'analyse complète) comprenant les 54 patients traités par etranacogene dezaparvovec; IC = intervalle de confiance

* TSA ajusté: le TSA ajusté et la comparaison des TSA entre la période initiale et la période après traitement ont été estimés à partir d'une modélisation statistique (à savoir un modèle de régression binomiale négative par la méthode des équations d'estimation généralisées pour mesures répétées tenant compte de la conception appariée de l'étude avec un paramètre de décalage pour tenir compte des périodes de recueil différentielles. La période de traitement a été incluse comme covariable catégorielle.)

** Le TSA a été mesuré du mois 7 au mois 18 après la perfusion d'etranacogene dezaparvovec, pour garantir que cette période représente l'expression du facteur IX à l'état d'équilibre après l'administration du transgène.

*** Les données de cette population incluent tous les patients traités à l'exception de celui qui présentait un titre d'anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants de 1:3 212 qui n'a pas répondu au traitement, c'est-à-dire qu'il n'a pas montré d'expression ni d'activité du facteur IX après traitement.

**** Une valeur de p en situation unilatérale ≤0,025 pour un ratio période après le traitement/période initiale < 1 était considérée comme statistiquement significative.

L'étude a également démontré la supériorité d'etranacogene dezaparvovec à 18 mois après traitement par rapport à la prophylaxie de routine standard par facteur IX exogène pendant la période initiale. Le TSA pour les épisodes de saignements traités par facteur IX pendant la période allant du mois 7 au mois 18 après le traitement a été réduit de 77% (IC à 95%: 54%, 88%; valeur de p en situation unilatérale < 0,0001) par rapport à la phase initiale (voir tableau 4).

Tableau 4: Taux de saignements annualisés pour les épisodes de saignements traités par facteur IX

Abréviations: TSA = taux de saignements annualisés; FAS = Full Analysis Set (population d'analyse complète) comprenant les 54 patients traités par etranacogene dezaparvovec; IC = intervalle de confiance

Après l'administration unique d'etranacogene dezaparvovec, des augmentations cliniquement pertinentes de l'activité du facteur IX ont été observées (voir tableau 5). Après 6, 12, 18 et 24 mois suivant l'administration, les patients ont atteint une activité moyenne (± ET) non contaminée du facteur IX de 38,95% (± 18,72; intervalle: 8,2 à 97,1), 41,48% (± 21,71; intervalle: 5,9 à 113,0), 36,90% (± 21,40; intervalle: 4,5 à 122,9) et 36,66% (± 18,96; intervalle: 4,7 à 99,2) de la valeur normale respectivement, mesurée par dosage chronométrique en un temps (basé sur le TCA). Une activité du facteur IX inférieure à 12% de la valeur normale n'a été observée que chez 3 patients après l'administration.

Tableau 5: Activité du facteur IX à 6, 12, 18 et 24 mois (FAS; dosage chronométrique en un temps [basé sur le TCA])

Abréviations: TCA = temps de céphaline activée; IC = intervalle de confiance; FAS = Full Analysis Set (population d'analyse complète) comprenant les 54 patients traités par etranacogen dezaparvovec; MC = moindres carrés; max = maximum; min = minimum; s.o. = sans objet.

^¥ Inclusion: l'activité du facteur IX à l'inclusion a été imputée sur la base de la sévérité historique de l'hémophilie B du patient, documentée dans le cahier d'observation. Si le patient avait un déficit en facteur IX documenté sévère (taux plasmatique de facteur IX < 1 %), son niveau d'activité du facteur IX à l'inclusion était imputé comme 1%. Si le patient avait un déficit en facteur IX documenté modérément sévère (taux plasmatique de facteur IX ≥1% et ≤2%), son niveau d'activité du facteur IX à l'inclusion était imputé comme 2%.

^# Non contaminée: les échantillons de sang prélevés dans les 5 demi-vies suivant l'utilisation de facteur IX exogène étaient exclus. La date et l'heure de l'utilisation de facteur IX exogène et du prélèvement sanguin ont été prises en compte dans la détermination de la contamination. Chez les patients ne disposant pas de valeurs après le traitement non contaminées déterminées par le laboratoire central, la variation par rapport à l'inclusion a été établie à zéro pour cette analyse et les valeurs post-inclusion ont été considérées comme égales à la valeur d'inclusion. L'activité du facteur IX à l'inclusion a été imputée sur la base de la sévérité historique de l'hémophilie B du patient, documentée dans le cahier d'observation. La population FAS incluait 1 patient ayant reçu seulement 10% de la dose prévue, 1 patient décédé au 15^è mois après traitement en raison d'une maladie concomitante non liée au traitement, 1 patient qui n'a pas répondu au traitement et 1 patient qui présentait une contamination par facteur IX exogène. Par conséquent, les données de cette population incluaient 54 à 50 patients avec un prélèvement non contaminé.

^Φ Moyenne (erreur type) des moindres carrés: moyenne issue d'un modèle mixte linéaire pour mesures répétées avec la visite comme covariable catégorielle.

^§ Une valeur de p en situation unilatérale ≤0,025 pour une valeur après traitement supérieure à la valeur d'inclusion était considérée comme statistiquement significative.

^η Pour le mois 24, les données étaient basées sur une analyse ad hoc et la valeur de p n'a pas été ajustée pour prendre en compte la multiplicité.

Des anticorps neutralisants dirigés contre la capside de l'AAV5 étaient déjà présents chez 21/54 (38,9 %) patients à l'inclusion. Dix-huit mois après l'administration, l'activité moyenne du facteur IX était de respectivement 31,14% et 39,87% chez les patients avec et sans anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants et la moyenne des MC avait augmenté par rapport à la valeur initiale de respectivement 26,83% (IC à 95%: 19,24; 34,41; valeur de p en situation unilatérale < 0,0001) et de 38,72% (IC à 95%: 32,49; 44,95; valeur de p en situation unilatérale < 0,0001). Même si, globalement, une activité moyenne du facteur IX numériquement plus faible a été observée chez les patients présentant des anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants, aucune corrélation cliniquement significative n'a été identifiée entre le titre d'anticorps anti-AAV5 préexistants des patients et leur activité du facteur IX à 18 mois après traitement. Une augmentation de l'activité du facteur IX 18 mois après l'administration a été notée jusqu'à un titre de 1:678, mesuré avec le test utilisé pour les études cliniques (correspondant à un titre de 1:898 avec un test validé des anticorps neutralisants anti-AAV5 avec fourchette de dosage élargie) (voir tableau 6). Chez 1 patient (1/54) présentant un titre d'anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants de 1:3 212 (avec le test utilisé pour les études cliniques) lors de la sélection, aucune réponse correspondante au traitement par etranacogene dezaparvovec n'a été observée, sans aucune expression ni activité du facteur IX.

Tableau 6: Niveaux d'activité (%) du facteur IX endogène après traitement et anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants (FAS; dosage chronométrique en un temps [basé sur le TCA])

Abréviations: FAS = Full Analysis Set (population d'analyse complète) comprenant les 54 patients traités par etranacogene dezaparvovec; TCA = temps de céphaline activée; IC = intervalle de confiance; MC = moindres carrés; max = maximum; min = minimum; s.o. = sans objet.

^† Moyenne (erreur type) des moindres carrés: issue d'un modèle mixte linéaire pour mesures répétées avec la visite comme covariable catégorielle.

Tous les patients ont reçu avant le traitement par etranacogene dezaparvovec un traitement de substitution prophylactique par le facteur IX. La consommation de traitement substitutif par facteur IX a significativement diminué entre les mois 7 et 18 après traitement par etranacogene dezaparvovec par rapport à la prophylaxie de routine par facteur IX standard pendant la phase initiale, avec une diminution moyenne de la consommation de facteur IX de 248 825 UI/an/patient (96,69%, valeur de p en situation unilatérale < 0,0001). Entre les mois 7 et 24 après traitement par etranacogene dezaparvovec, la consommation moyenne de traitement substitutif par facteur IX a significativement diminué de 248 392,6 UI/an/patient (96,52%; valeur de p en situation unilatérale < 0,0001). À partir du jour 21 jusqu'aux mois 7 à 24, 52 des 54 (96,3%) patients traités n'ont pas reçu de prophylaxie de routine continue par facteur IX.

Pendant l'étude de phase III, la qualité de vie relative à la santé a été évaluée en utilisant le questionnaire validé et spécifique de l'hémophilie «Haemophilia Quality of Life Questionnaire for Adults (Hem-A-QoL)». Ce questionnaire a permis d'établir un score global et 10 scores spécifiques pour différents aspects. Les scores de l'Hem-A-QoL allaient de 0 à 100, avec de faibles valeurs indiquant une meilleure qualité de vie. Le traitement par etranacogene dezaparvovec a permis une amélioration du score global moyen lors de l'évaluation à 12 mois par rapport à la phase initiale. Parmi les différents aspects ayant majoritairement contribué à cette amélioration, se trouvaient «Bien-être», «Travail/Études», «Traitements» et «Avenir». Les scores de l'Hem-A-QoL après 12 mois sont présentés dans le tableau 7:

Tableau 7: Évolution du score de l'Hem-A-QoL (Haemophilia B Quality of Life Questionnaire for Adults) après traitement par etranacogene dezaparvovec par rapport à la phase initiale (FAS)

Abréviations: Hem-A-QoL = Hemophilia Quality of Life Questionnaire for Adults; FAS = Full Analysis Set (population d'analyse complète) comprenant les 54 patients traités par etranacogene dezaparvovec; MC = moindres carrés; IC = intervalle de confiance.

^* Les analyses n'ont pas été ajustées pour prendre en compte la multiplicité.

^** Une valeur de p en situation unilatérale ≤0,025 pour un ratio période après le traitement/période initiale a été considérée comme statistiquement significative. Les valeurs nominales de p n'ont pas été ajustées pour prendre en compte la multiplicité.

Patients âgés

Au cours des études cliniques sur etranacogene dezaparvovec, 6 patients âgés présentant une hémophilie B ont été inclus avec un âge au moment de l'inclusion entre 68 et 75 ans. Chez ces patients, aucune différence significative en termes de sécurité et d'efficacité d'etranacogene dezaparvovec n'a été notée par rapport au groupe de patients de 18 à 65 ans.

Pédiatrie

Etranacogene dezaparvovec n'a pas été étudié chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Des données ne sont pas disponibles.

Pharmacocinétique

Activité du facteur IX et protéine facteur IX

Après l'administration d'etranacogene dezaparvovec, une augmentation cliniquement pertinente et statistiquement significative de l'activité du facteur IX a été notée (voir rubrique «Efficacité clinique»).

Au cours de l'étude de phase III, l'activité moyenne du facteur IX, mesurée par dosage chronométrique en un temps (basé sur l'analyse du temps de céphaline activée, TCA) a augmenté progressivement après l'administration unique d'etranacogene dezaparvovec et les patients ont atteint une activité moyenne (± ET) non contaminée^a du facteur IX de 38,95% (± 18,72), 41,48% (± 21,71), 36,90% (± 21,40 et 36,66% (± 18,96) de la valeur normale après respectivement 6, 12, 18 et 24 mois (^a non contaminée: les échantillons de sang prélevés dans les 5 demi-vies suivant l'utilisation de facteur IX exogène étaient exclus).

L'apparition d'une expression de la protéine facteur IX après traitement a été détectable dès la première mesure non contaminée au cours de l'étude de phase III à la semaine 3 (ou à la semaine 1 de l'étude de phase IIb; voir rubrique « Efficacité clinique »). En général, bien que plus variable, le profil cinétique de la protéine facteur IX pendant la période après traitement a suivi une tendance similaire à l'activité du facteur IX.

L'analyse de durabilité de l'activité du facteur IX après l'administration avec utilisation d'un modèle mixte linéaire avec mesures répétées pour les changements au cours de l'étude de phase III a montré des taux de facteur IX stables de 6 mois jusqu'à 24 mois (voir rubrique «Efficacité clinique»). L'analyse de durabilité de l'activité du facteur IX après traitement par le prédécesseur d'etranacogene dezaparvovec, la thérapie génique rAAV5-hFIX codant pour le facteur IX humain de type sauvage et utilisé au cours des études cliniques et précliniques antérieures, a montré une activité du facteur IX après traitement stable à partir de 6 mois jusqu'à 5 ans par rapport au mois 6 (rubrique «Efficacité clinique»).

Absorption

Sans objet.

Distribution

La protéine du facteur IX dérivée d'etranacogene dezaparvovec produite dans le foie devrait suivre une distribution similaire à celle de la protéine endogène native du facteur IX chez les personnes sans déficit en facteur IX.

Métabolisme

La protéine du facteur IX dérivée d'etranacogene dezaparvovec produite dans le foie devrait suivre des voies cataboliques similaires à celles de la protéine endogène native du facteur IX chez les personnes sans déficit en facteur IX.

Élimination

La protéine du facteur IX dérivée d'etranacogene dezaparvovec produite dans le foie devrait suivre des voies d'élimination similaires à celle de la protéine endogène native du facteur IX chez les personnes sans déficit en facteur IX.

Excrétion de l'ADN du vecteur d'etranacogene dezaparvovec

La pharmacocinétique de l'excrétion de l'ADN du vecteur a été caractérisée dans le sang et le liquide séminal après l'administration d'etranacogene dezaparvovec au cours des études de phase IIb et III.

La pharmacocinétique de l'excrétion a été caractérisée après l'administration d'Hemgenix avec un test sensible basé sur l'amplification en chaîne par polymérase (PCR) afin de détecter les séquences d'ADN du vecteur dans des échantillons de sang et de sperme, respectivement. Ce test est sensible à l'ADN du transgène, y compris aux fragments d'ADN dégradé. Il n'indique pas si l'ADN reconnu est présent dans la capside du vecteur, dans les cellules ou dans la phase liquide de la matrice (par ex. le plasma sanguin, le liquide séminal) ou si le vecteur intact est présent.

Au cours de l'étude de phase IIb (N = 3), la clairance de l'ADN du vecteur dans le sperme et le sang, confirmée par 3 mesures consécutives inférieures au seuil de détection (<SD), a été atteinte 3 ans après l'administration chez 2 patients sur 3. L'absence la plus rapide d'ADN du vecteur a été atteinte dans le sperme 26,1 semaines après l'administration (moyenne 26,21; intervalle: 26,1 à 26,3 semaines) et dans le sang 31,1 semaines après l'administration (moyenne 54,71; intervalle: 31,1 à 78,3 semaines). Chez l'un des 3 patients, un résultat positif a été constaté au test sanguin 3 ans après l'administration.

Au cours de l'étude de phase III, la concentration maximale de l'ADN du vecteur après administration d'etranacogene dezaparvovec a été atteinte après 4 à 7 heures dans le sang et après 5 à 27 mois dans le liquide séminal (N = 54 patients). L'absence la plus rapide d'ADN du vecteur dans le sang (confirmée par 3 échantillons consécutifs à une concentration d'ADN du vecteur inférieure au seuil de détection) a été atteinte à la semaine 17 (1/54; 1,9% des patients). Au total, l'absence d'ADN du vecteur dans le sang a été constatée chez 56% (30/54) des patients au mois 24. L'absence la plus rapide d'ADN du vecteur dans le sperme a été notée à la semaine 6 (1/54; 1,9% des patients). Au total, l'absence d'ADN du vecteur dans le sperme a été notée chez 69% (37/54) des patients au mois 24. Plusieurs patients n'ont pas remis le nombre requis d'échantillons de sang et de sperme pour évaluer le statut en matière d'excrétion conformément à la définition. Si l'on considère les résultats d'excrétion obtenus avec les 2 derniers échantillons consécutifs disponibles, 40/54 (74%) et 47/54 (87%) patients ont été identifiés comme ayant atteint l'absence d'ADN du vecteur dans le sang et le sperme, respectivement, 24 mois après traitement.

Le délai médian avant absence d'excrétion était de 52,3 semaines dans le sang et de 45,8 semaines dans le sperme à 24 mois après traitement.

Troubles de la fonction hépatique

Pendant l'étude de phase III, les patients présentant divers degrés de stéatose hépatique, notamment un degré de stéatose hépatique mesuré par score «Controlled-Attenuation-Parameter» (CAP) ≥ S2 (≥260 décibels/m), ont été comparés à ceux présentant un degré < S2 (< 260 décibels/m). Chez les patients avec des scores CAP ≥ S2 (≥260 décibels/m; n = 12; fourchette: 262 à 400), < S2 (< 260 décibels/m; n = 28; fourchette: 100 à 259) et sans score (n = 14), aucune différence cliniquement pertinente en termes de niveau d'activité du facteur IX n'a été notée entre les groupes après l'administration d'etranacogene dezaparvovec.

Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et une fibrose hépatique sévère (présence ou suspicion de maladie de stade 3 selon la classification METAVIR ou score d'élastographie hépatique ≥9 kPa) n'ont pas été étudiés (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Troubles de la fonction rénale

Dans l'étude de phase III, les patients avec une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [CLcr] = 60 à 89 ml/min, d'après l'équation de Cockcroft-Gault, n = 7) présentaient une activité du facteur IX numériquement plus élevée (différence relative allant jusqu'à 37%) que les patients avec une fonction rénale normale (CLcr ≥90 ml/min; n = 45) à différents moments après l'administration d'etranacogene dezaparvovec. Un patient avec une insuffisance rénale modérée (CLcr = 30 à 59 ml/min) au cours de cette étude présentait une activité du facteur IX similaire aux patients avec une fonction rénale normale.

Etranacogene dezaparvovec n'a pas été étudié chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (CLcr = 15 à 29 ml/min) ou une insuffisance rénale terminale (CLcr < 15 ml/min) (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité d'etranacogene dezaparvovec n'ont pas été étudiées chez les enfants ou les adolescents âgés de moins de 18 ans. On ne dispose d'aucune donnée.

Données précliniques

Des études précliniques ont été initiées avec un produit de thérapie génique utilisant le virus adéno-associé de sérotype 5 recombinant (rAAV5) exprimant le facteur IX de coagulation humain de type sauvage (rAAV5-hFIX). Etranacogene dezaparvovec (rAAV5-hFIX-Padua) a ensuite été développé à partir du rAAV5-hFIX par l'introduction d'un changement de 2 nucléotides dans le transgène pour le facteur IX humain, générant ainsi le variant Padua naturel du facteur IX, qui présente une activité significativement augmentée (voir rubrique «efficacité clinique»).

La biodistribution et la toxicité éventuelle d'etranacogene dezaparvovec et de son prédécesseur, la thérapie génique par facteur IX humain de type sauvage, ont été évaluées chez des souris et des primates non humains après administration intraveineuse. Une distribution dose-dépendante préférentielle au niveau du foie a été confirmée pour les deux vecteurs et l'expression de leur transgène. Les deux produits ont été bien tolérés et n'ont pas été mis en relation avec des effets indésirables pendant le suivi de 3 et 6 mois respectivement. La dose sans effet toxique observable (No Observed-Adverse-Effect-Level, NOAEL) a été observée à la plus forte dose testée de 9x10¹³ copies de génome (cg)/kg (kilogramme) de poids corporel (PC) chez des primates non humains, ce qui correspond à environ 5 fois la dose d'etranacogene dezaparvovec utilisée chez l'être humain de 2 × 10¹³ gc/kg KG.

Génotoxicité

La génotoxicité et les risques pour la reproduction ont été évalués avec le rAAV5-hFIX. L'analyse des sites d'intégration du vecteur dans l'ADN génomique hôte du tissu hépatique a été effectuée chez des souris et primates non humains avec une injection de rAAV5-hFIX à une dose de 2,3 x 10¹⁴ cg/kg de poids corporel, correspondant à environ 10 fois la dose clinique utilisée chez l'être humain. Les séquences d'ADN du vecteur rAAV5-hFIX retrouvées représentaient presque exclusivement des formes épisomiques non intégrées dans l'ADN hôte. Le faible taux restant d'ADN de rAAV5-hFIX intégré était distribué dans l'ensemble du génome hôte sans intégration préférentielle dans les gènes associés à la médiation de la transformation maligne chez l'être humain.

Toxicité sur la reproduction

Le risque de transmission germinale après l'administration de 2,3 x 10¹⁴ cg/kg de PC de rAAV5-hFIX, à savoir une dose environ 10 fois supérieure à celle recommandée chez l'être humain, a été évalué chez la souris. L'administration de rAAV5-hFIX s'est traduite par la présence d'ADN de vecteur détectable dans les organes génitaux et le sperme des animaux mâles. Cependant, après accouplement de ces animaux avec des femelles naïves 6 jours après l'administration, on n'a pas détecté d'ADN du vecteur rAAV5-hFIX dans les tissus génitaux des femelles ni chez la descendance, ce qui indique une absence de transmission germinale paternelle.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, à l'exception de la solution saline isotonique à 0,9% utilisée pour diluer l'etranacogene avant l'administration (voir rubrique «Remarques concernant la manipulation»).

La compatibilité d'etranacogene dezaparvovec avec les lignes de perfusion comprenant un filtre intégré (en ligne) de 0,2 μm en polyéthersulfone (PES) a été montrée.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Stabilité après ouverture

Une fois dilué avec une solution injectable isotonique de chlorure de sodium à 0,9% (voir rubrique «Remarques concernant la manipulation»), etranacogene dezaparvovec peut être conservé à une température comprise entre 15 °C et 25 °C dans la poche de perfusion, à l'abri de la lumière. Cependant, l'administration de la dose d'etranacogene dezaparvovec au patient doit être terminée dans les 24 heures suivant sa préparation.

La stabilité après dilution a été établie pour des poches de perfusion en copolymère polyéthylène/polypropylène (PE/PP) sans polychlorure de vinyle (PVC), avec une solution isotonique injectable de chlorure de sodium à 0,9%.

Remarques particulières concernant le stockage

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Conserver hors de portée des enfants.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique «Stabilité après ouverture».

Remarques concernant la manipulation

Manipulation d'etranacogene dezaparvovec

Un équipement de protection individuelle (gants, lunettes de sécurité, vêtements de sécurité et masque) doit être porté lors de la préparation et de l'administration d'etranacogene dezaparvovec.

Préparation d'etranacogene dezaparvovec avant administration

1.Etranacogene dezaparvovec ne contient pas de conservateur. Il convient d'utiliser des techniques aseptiques pendant la préparation et l'administration d'etranacogene dezaparvovec. Pour chaque flacon d'etranacogene dezaparvovec, utiliser une/un nouvelle aiguille/nouvel adaptateur et une nouvelle seringue.

2.Le(s) flacon(s) d'etranacogene dezaparvovec ne doi(ven)t être utilisé(s) qu'une seule fois (flacon[s] à usage unique).

3.Vérifier la dose requise d'etranacogene dezaparvovec en fonction du poids du patient. Le nombre total de flacons dans chaque boîte correspond à la dose nécessaire pour le patient en fonction de son poids corporel.

Matériel et accessoires nécessaires pour la préparation

·Poche de 500 mL de solution saline isotonique pour injection (1 ou 2 en fonction du poids corporel du patient) (voir rubrique «Stabilité après ouverture»)

·Étiquette(s) pour la/les poche(s) de perfusion de 500 mL

·Ligne de perfusion i.v./chambre compte-gouttes pré-remplie de sérum physiologique à 0,9%

·Connecteur(s) pour la poche de perfusion

·Seringue(s) Luer-Lock de 20 mL ou plus

·Aiguilles de 20 G ou adaptateurs pour flacons

·Alcool isopropylique à 70 %

·Conteneur transparent spécial pour déchets pointus ou tranchants

Préparation

4.Etranacogene dezaparvovec doit être dilué avec une solution isotonique injectable de chlorure de sodium à 0,9 % avant l'administration.

→ Avant la dilution, prélever le volume correspondant à la dose calculée d'etranacogene dezaparvovec (en mL) dans la (les) poche(s) de perfusion de 500 mL contenant la solution isotonique injectable de chlorure de sodium à 0,9 %. Le volume à prélever variera en fonction du poids du patient (voir tableau 9).

·Pour les patients d'un poids corporel < 120 kg, la dose totale d'etranacogene dezaparvovec doit être diluée dans 500 mL de solution saline isotonique à 0,9% dans la poche de perfusion.

·Pour les patients d'un poids corporel ≥120 kg, la dose totale d'etranacogene dezaparvovec doit être diluée dans deux poches de solution saline isotonique à 0,9% de 500 mL chacune; pour ce faire, la dose d'etranacogene dezaparvovec est répartie en deux doses égales entre les poches de perfusion.

Tableau 8: Préparation de la/des poche(s) de perfusion de solution saline isotonique à 0,9%

·Prélever la quantité de solution saline isotonique à 0,9% avec une seringue Luer-Lock via le port de mélange du connecteur correspondant.

Injection d'Hemgenix dans la/les poche(s) de perfusion

5.Ajouter ensuite la dose requise d'etranacogene dezaparvovec dans la (les) poche(s) de perfusion pour ramener le volume total dans chaque poche à 500mL.

6.Ne pas ajouter la dose de Hemgenix dans l'air se trouvant dans la poche de perfusion pendant la dilution.

7.Retourner délicatement la (les) poche(s) de perfusion au moins 3 fois pour mélanger la solution et garantir une répartition homogène du produit dilué.

8.Pour éviter la formation de mousse:
• Ne pas agiter le(s) flacon(s) d'etranacogene dezaparvovec ni la (les) poche(s) de perfusion préparée(s).
• Ne pas utiliser d'aiguille-filtre pendant la préparation d'etranacogene dezaparvovec.

9.Pour réduire le risque de déversement et/ou de formation d'aérosols, la (les) poche(s) de perfusion doi(ven)t avoir été raccordée(s) à une tubulure de perfusion préremplie de solution injectable stérile de chlorure de sodium à 0,9%.

10.La tubulure de perfusion préremplie de solution injectable stérile de chlorure de sodium à 0,9% doit être raccordée à la ligne de perfusion intraveineuse principale également amorcée avec une solution injectable stérile de chlorure de sodium à 0,9% avant utilisation.

11.Utiliser uniquement une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% car la stabilité d'etranacogene dezaparvovec n'a pas été déterminée avec d'autres solutions et diluants.

Administration d'etranacogene dezaparvovec

Matériel et accessoires nécessaires pour l'administration

·Canule intraveineuse de type papillon ou kit de cathéter

·Pompe de perfusion

·Filtre intégré de 0,2 µm

·Compresses antiseptiques de désinfection cutanée

·Compresses d'alcool isopropylique à 70%

·Gaze et sparadrap ou bandage de plaie transparent

·Conteneur transparent spécial pour déchets pointus ou tranchants

·Virucide pour le traitement des éventuels déversements de solution/spill-kit

12.Ne pas perfuser la solution diluée d'etranacogene dezaparvovec dans la même ligne de perfusion que d'autres produits

13.Ne pas utiliser de voie centrale

14.La solution diluée d'etranacogene dezaparvovec doit être inspectée visuellement avant administration. La solution diluée d'etranacogene dezaparvovec doit être limpide et incolore. Si la solution contenue dans la poche de perfusion contient des particules, est trouble ou présente une coloration anormale, ne pas l'utiliser.

15.Utiliser le produit dès que possible après dilution. Vous ne devez pas dépasser la durée de conservation du produit dilué indiquée à la rubrique «Stabilité après ouverture».

16.Utiliser un filtre intégré (en ligne) de 0,2 μm en polyéthersulfone (PES) (voir rubrique «Incompatibilités»).

17.La solution diluée d'etranacogene dezaparvovec doit être administrée dans une veine périphérique par une ligne de perfusion intraveineuse séparée au moyen d'un cathéter veineux périphérique.

18.La solution d'etranacogene dezaparvovec doit être perfusée en respectant scrupuleusement le(s) débit(s) de perfusion indiqué(s) à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». L'administration doit être terminée dans les 24 heures suivant la préparation de la dose (voir rubrique «Stabilité après ouverture»).

19.Une fois que l'intégralité du contenu de la (des) poche(s) de perfusion a été perfusée, la ligne de perfusion doit être rincée au même débit avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% pour s'assurer que tout l'etranacogene dezaparvovec a été administré.

Mesures à prendre en cas d'exposition accidentelle

Toute exposition accidentelle à etranacogene dezaparvovec doit être évitée.

En cas d'exposition accidentelle, il convient de suivre les directives locales concernant la manipulation du matériel étant entré en contact avec un organisme génétiquement modifié (OGM). Les surfaces de travail et les matériels susceptibles d'avoir été en contact avec etranacogene dezaparvovec doivent être décontaminés avec un désinfectant approprié.

·En cas d'exposition accidentelle des yeux, les rincer immédiatement à l'eau pendant au moins 15 minutes. Ne pas utiliser de solution alcoolique

·En cas de piqûre accidentelle avec l'aiguille, favoriser le saignement de la plaie et bien nettoyer la zone d'injection avec de l'eau et du savon.

·En cas d'exposition accidentelle de la peau, nettoyer minutieusement la zone affectée à l'eau et au savon pendant au moins 15 minutes. Ne pas utiliser de solution alcoolique.

·En cas d'inhalation accidentelle, mettre la personne à l'air libre.

·En cas d'exposition orale accidentelle, rincer abondamment la bouche à l'eau.

·Dans chaque cas, consulter ensuite un médecin.

Élimination

Etranacogene dezaparvovec contient un OGM. Le médicament non utilisé et tout le matériel susceptible d'avoir été en contact avec l'OGM (déchets solides et liquides) doivent être manipulés conformément aux directives locales en vigueur en matière de biosécurité, puis éliminés, autoclavés et détruits dans un conteneur spécial OGM en tant que déchets potentiellement infectieux.

Le matériel non jetable doit être nettoyé après utilisation avec un désinfectant ayant une activité virucide, par ex. un désinfectant libérant du chlore comme de l'hypochlorite contenant 0,1% de chlore disponible (1 000 ppm) puis autoclavé, si possible. Les surfaces en contact avec etranacogene dezaparvovec doivent être désinfectées avec un désinfectant similaire.

Numéro d’autorisation

68780 (Swissmedic)

Présentation

1 boîte contenant 11 – 48 flacons perforables (un flacon perforable = 10 mL), en fonction du poids corporel du patient [A].

Le nombre total de flacons dans chaque boîte prête à l'emploi, qui correspond à la dose nécessaire pour le patient en fonction de son poids (voir tableau 9), est indiqué sur l'emballage.

Tableau 9: Volumes et nombre de flacons perforables nécessaires en fonction du poids corporel du patient

Titulaire de l’autorisation

CSL Behring AG, Berne

Mise à jour de l’information

Novembre 2024