▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire. qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.
Jaypirca est autorisé pour une durée limitée, voir la rubrique «Indications/Possibilités d’emploi».
Jaypirca™
Eli Lilly (Suisse) SA
Composition
Principes actifs
Pirtobrutinib.
Excipients
Succinate d'acétate d'hypromellose, cellulose microcristalline, lactose monohydraté, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, dioxyde de silicium hydraté.
Hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), triacétine, carmin d'indigo (E132).
Jaypirca comprimés pelliculés de 50 mg
Chaque comprimé pelliculé contient 38.3 mg de lactose (sous forme de monohydrate).
Chaque comprimé pelliculé contient 0.7 mg de sodium (sous forme de croscarmellose sodique).
Jaypirca comprimés pelliculés de 100 mg
Chaque comprimé pelliculé contient 76.5 mg de lactose (sous forme de monohydrate).
Chaque comprimé pelliculé contient 1.4 mg de sodium (sous forme de croscarmellose sodique).
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Comprimés pelliculés de 50 mg resp. de 100 mg de pirtobrutinib.
Jaypirca comprimés pelliculés de 50 mg
Comprimés bleus, 9 x 9 x 4 mm, en forme de triangle arrondi, gravés avec l'inscription «Lilly 50» sur une face et «6902» sur l'autre face.
Jaypirca comprimés pelliculés de 100 mg
Comprimés bleus, 10 x 6 mm, ronds avec l'inscription «Lilly 100» sur une face et «7026» sur l'autre face.
Indications/Possibilités d’emploi
Jaypirca en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de lymphome à cellules du manteau (LCM) en rechute ou réfractaire qui ont reçu précédemment au minimum deux lignes de traitement systémiques, y compris un anticorps anti-CD20 et un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK), lorsqu'un traitement CAR-T n'est pas adapté pour le patient (voir «Efficacité clinique»).
En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande, cette/ces indication(s) est/sont autorisée(s) pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.
Posologie/Mode d’emploi
Posologie usuelle
La dose recommandée est de 200 mg de pirtobrutinib une fois par jour.
Le traitement doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
Ajustement de la posologie
Les ajustements posologiques recommandées pour des effets indésirables de grade 3 ou 4 sont décrites dans le tableau suivant:
Tableau 1. Ajustements posologiques recommandées pour certains effets indésirables
Type d'effet indésirablea | Survenue de ce même effet indésirable qui nécessite un ajustement posologique | Ajustement |
·Toxicité non hématologique de grade 3 ou 4b ·Neutropénie de grade 3 avec fièvre et/ou infection ·Neutropénie de grade 4 d'une durée ≥7 jours ·Thrombocytopénie de grade 3 avec saignement ·Thrombocytopénie de grade 4 | Dès la 1ère fois | Interruption de la prise de Jaypirca jusqu'au retour au grade 1 ou au niveau de base. Poursuite du traitement à la dose initiale de 200 mg une fois par jour. |
| Dès la 2ème fois | Interruption de la prise de Jaypirca jusqu'au retour au grade 1 ou au niveau de base. Poursuite du traitement à la dose réduite de 100 mg une fois par jour. |
| Dès la 3ème fois | Interruption de la prise de Jaypirca jusqu'au retour au grade 1 ou au niveau de base. Poursuite du traitement à la dose réduite de 50 mg une fois par jour. |
| Dès la 4ème fois | Arrêt de la prise de Jaypirca. |
a En cas de lymphocytose asymptomatique, aucun ajustement posologique n'est recommandée. En cas d'élévation asymptomatique de la lipase, un ajustement posologique n'est pas nécessairement requis.
b Après une toxicité non hématologique de grade 4, on évaluera le bénéfice et les risques avant de poursuivre le traitement à la même dose.
La définition du degré de gravité se base sur les National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE).
Ajustement posologique en cas d'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A
La prise concomitante de Jaypirca à des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A doit être évitée. Si l'association avec des inhibiteurs modérés du CYP3A ne peut être évitée et que la dose actuelle de Jaypirca est de 200 mg une fois par jour, on augmentera la dose à 300 mg. Si la dose actuelle est de 50 mg ou 100 mg une fois par jour, on augmentera la dose de 50 mg.
Ajustement posologique en cas d'utilisation concomitante de inhibiteurs puissants du CYP3A
La prise concomitante de Jaypirca avec des inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»). Si l'utilisation concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP3A est inévitable, réduisez la dose de Jaypirca de 50 mg. Si la dose actuelle est de 50 mg une fois par jour, interrompez le traitement par Jaypirca pendant la durée de l'utilisation d'un inhibiteur puissant du CYP3A. Cinq demi-vies après l'arrêt d'un inhibiteur puissant du CYP3A, le traitement avec Jaypirca peut être recommencé avec la dose de Jaypirca qui était utilisée avant la prise de l'inhibiteur puissant du CYP3A.
Dose oubliée
Si plus de 12 heures se sont écoulées depuis qu'un patient a oublié de prendre une dose, le patient doit être informé de prendre la dose suivante à l'heure prévue; le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire. En cas de vomissements, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire mais poursuivre le traitement avec la prochaine dose prévue.
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge (voir rubriques «Pharmacocinétique» et «Effets indésirables»).
Troubles de la fonction rénale
Chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale (DFGe 15-29 ml/min) et prenant actuellement une dose de 200 mg une fois par jour, on réduira la dose de Jaypirca à 100 mg une fois par jour, dans les autres cas la dose sera réduite de 50 mg. Si la dose actuelle est de 50 mg, le traitement de Jaypirca doit être arrêté (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients souffrant de trouble léger ou modéré de la fonction rénale (DFGe 30-89 ml/min).
Il n'existe pas de données chez les patients sous dialyse (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère. (Voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
Jaypirca n'est pas autorisé pour une utilisation dans la population pédiatrique.
La sécurité et l'efficacité de Jaypirca chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Pour usage oral.
Le comprimé doit être avalé en entier pour assurer une action constante (les patients ne doivent pas mâcher, écraser ou diviser les comprimés avant de les avaler). Le comprimé peut être pris indépendamment des repas.
Les patients doivent prendre la dose approximativement à la même heure chaque jour.
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».
Mises en garde et précautions
Infections
Chez les patients traités par Jaypirca, des infections graves et d'issue fatale (y compris des infections par des bactéries, des virus ou des champignons) ainsi que des infections opportunistes ont été rapportées. Dans les études cliniques, des infections de grade 3 ou supérieur ont été rapportées chez 17% des 583 patients, la plus fréquente étant la pneumonie (9%), avec des infections fatales chez 4.1% des patients. Une septicémie a été rapportée chez 4.5% des patients, une neutropénie fébrile chez 2.9%. Au nombre des infections opportunistes survenues après un traitement par Jaypirca figuraient (mais non exclusivement) la pneumonie à Pneumocystis jirovecii et des infections fongiques.
Des mesures prophylactiques, y compris des vaccinations et un traitement antimicrobien prophylactique, doivent être envisagées chez les patients qui présentent un risque accru d'infections, y compris d'infections opportunistes. Surveillez chez les patients l'apparition de signes et de symptômes d'infection, clarifiez-les sans attendre et traitez-les de façon appropriée. Selon le grade de l'infection, la dose doit être réduite, le traitement doit être interrompu ou Jaypirca doit être définitivement arrêté (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Syndrome de lyse tumorale
Un syndrome de lyse tumorale (SLT) a été rarement rapporté au cours du traitement par Jaypirca. Les patients présentant un risque important de SLT sont ceux présentant une charge tumorale élevée avant le début du traitement. Les patients doivent être évalués afin de déterminer s'ils présentent un risque éventuel de SLT et faire l'objet d'une surveillance étroite selon les indications cliniques.
Hémorragies
Des saignements, y compris d'issue fatale, sont survenus chez des patients traités par Jaypirca. Des saignements majeurs (définis comme étant de grade 3 ou supérieur, ou des hémorragies dans le système nerveux central) ont été rapportés chez 2.4% des 583 patients sous Jaypirca, y compris des saignements gastrointestinaux; des saignements d'issue fatale ont été rapportés chez 0.2% des patients. Des événements hémorragiques de tout grade, à l'exception des épanchements sanguins et des pétéchies, ont été rapportés chez 14% des patients.
Des événements hémorragiques sévères sont survenus chez 1.7% des patients traités par Jaypirca sans traitement antithrombotique et chez 0.7% des patients recevant Jaypirca et un traitement antithrombotique. Les risques et les bénéfices d'un traitement antithrombotique doivent être évalués lorsqu'il est coadministré avec Jaypirca. Les patients doivent être surveillés afin de déceler tout signe de saignement. Selon le grade du saignement, la dose doit être réduite, le traitement doit être interrompu ou Jaypirca doit être définitivement arrêté (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Le rapport bénéfice-risque d'une interruption du traitement par Jaypirca pendant 3 à 7 jours avant et après une intervention chirurgicale doit être évalué en fonction du type d'intervention et du risque de saignement.
Cytopénies
Des cytopénies de grade 3 ou 4, y compris des cas de neutropénie (24%), d'anémie (11%) et de thrombocytopénie (11%) sont survenues chez des patients traités par Jaypirca. Dans l'étude clinique, 13% des patients ont développé une neutropénie de grade 4 et 5% une thrombocytopénie de grade 4.
La formule sanguine complète doit être surveillée à intervalles réguliers chez les patients au cours du traitement. Selon le grade de la cytopénie, la dose doit être réduite, le traitement doit être interrompu ou Jaypirca doit être définitivement arrêté (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Fibrillation/flutter auriculaire
Une fibrillation auriculaire et un flutter auriculaire ont été observés chez des patients traités par Jaypirca. Une fibrillation auriculaire et un flutter auriculaire ont été rapportés chez 2.7% des patients, une fibrillation auriculaire et un flutter auriculaire de grade 3 ou 4 chez 1.0% des 583 patients participant à l'étude clinique. Les patients présentant des facteurs de risque cardiaques tels qu'hypertension ou antécédents d'arythmies peuvent être exposés à un risque accru.
Les signes et les symptômes d'arythmies (palpitations, vertige, syncope, dyspnée) doivent être surveillés chez les patients et traités en conséquence. Selon le grade de fibrillation auriculaire/flutter auriculaire, la dose doit être réduite, le traitement doit être interrompu ou Jaypirca doit être définitivement arrêté (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Seconds cancers primitif
Des seconds cancers primitifs, y compris des cancers cutanés non-mélanomateux, se sont développés chez 6% des 583 patients sous monothérapie de Jaypirca. L'affection maligne la plus fréquente était le cancer cutané non-mélanomateux, qui a été rapporté chez 3.8% des 583 patients. Les autres seconds cancers primitifs ont englobé des tumeurs solides (y compris des cancers urogénitaux et des cancers du sein) et le mélanome. Recommandez aux patients d'utiliser une protection solaire et surveillez chez les patients l'apparition de seconds cancers primitifs.
Toxicité embryo-fœtale
Jaypirca peut avoir des effets délétères sur le fœtus s'il est administré à une femme enceinte (voir rubrique «Grossesse/allaitement»).
Lactose
Les patients présentant des maladies héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par unité de dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Interactions
Effet du pirtobrutinib sur d'autres médicamentsl
Cytochrome P450 enzyme CYP: In vitro le pirtobrutinib inhibe CYP2C8, CYP2C9, CYP3A, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 und CYP2D6. In vitro le pirtobrutinib induit CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6 et CYP2C19.
Systèmes de transporteurs: In vitro le pirtobrutinib inhibe P-gp et BCRP, mais pas OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ou MATE2-K.
Tableau 2. Effets cliniques du pirtobrutinib sur d'autres médicaments
Médicament concomitant (enzyme ou transporteur | Dosage du médicament concomitant | Dosage de pritobrutinib | GMRa (90% CIb) | Dosage recommandé pour le médicament concomitant |
| | | Cmax | AUC0-inf | |
Midazolam (Substrat de CYP3A) | Midazolam 250 µg IV en dose unique | 200 mg QD | 0.99 (0.83, 1.18) | 1.12 (1.04, 1.21) | Avec les substrats pour lequels des variations minimes de concentration augmentent les effets indésirables, les recommandations contenues dans leur information professionnelle sur l'utilisation en association avec des inhibiteurs de CYP2C8, CYP2C19, CYP3A, P-gp ou BCRP doivent être suivies. |
| Midazolam 500 µg oral en dose unique | 200 mg QD | 1.58 (1.40, 1.78) | 1.70 (1.55, 1.86) | |
Caféine (Substrat de CYP1A2) | Caféine 200 mg en dose unique | 200 mg QD | 0.99 (0.93, 1.05) | 0.94 (0.91, 0.98) | |
S-Warfarine (Substrat de CYP2C9) | Warfarine 10 mg en dose unique | 200 mg QD | 1.02 (0.97, 1.06) | 1.11 (1.08, 1.14) | |
Oméprazole (Substrat de CYP2C19) | Oméprazole 40 mg en dose unique | 200 mg QD | 1.49 (1.31, 1.70) | 1.56 (1.35, 1.80) | |
Répaglinide (Substrat de CYP2C8) | Répaglinide 0.5 mg en dose unique | 200 mg QD | 1.98 (1.62, 2.43) | 2.30 (1.86, 2.84) | |
Digoxine (Substrat de P-gp) | Digoxine 0.25 mg BID/QDd | 200 mg en dose unique | 1.51 (1.32, 1.73) | 1.17 (1.11, 1.23)c | |
| | 200 mg QD | 1.55 (1.35, 1.78) | 1.35 (1.29, 1.42)c | |
Rosuvastatine (Substrat de BCRP) | Rosuvastatine 20 mg en dose unique | 200 mg en dose unique | 2.43 (2.18, 2.71) | 2.18 (2.00, 2.37) | |
| | 200 mg QD | 2.46 (2.20, 2.75) | 2.40 (2.21, 2.62) | |
a GMR – Rapport entre les moyennes géométriques définies comme l'exposition (concentration maximale ou aire sous la courbe AUC) au médicament concomitant quand il est utilisé avec du pirtobrutinib, divisé par l'exposition au médicament concomitant sans pirtobrutinib
b CI = Intervalle de confiance
c AUCtau
d BID (deux fois par jour) le jour 1, ensuite QD (une fois par jour).
Effets d'autres médicament sur le pirtobrutinib
Enzymes métabolisantes: In vitro le pirtobrutinib est un substrat de CYP3A4, UGT1A8 et UGT1A9.
Systèmes de transporteurs: In vitro le pirtobrutinib est un substrat de P-gp et BCRP, mais pas de OCT1, OATP1B1, OATP1B3 ou BSEP. Le pirtobrutinib n'est pas un substrat des transporteurs hépatiques.
Tableau 3. Effets cliniques d'autres médicaments sur le pirtobrutinib
Médicament concomitant (enzyme ou transporteur | Dosage du médicament concomitant | Dosage de pirtobrutinib | GMRa (90% CIb) | Dosage recommandé pour le pirtobrutinib |
| | | Cmax | AUC0-inf | |
Itraconazole (Inhibiteur puissant de CYP3A et P-gp) | 200 mg d'itraconazole BID (deux fois par jour) au jour 1, ensuite QD (une fois par jour) pendant 10 jours. | 200 mg en dose unique | 1.04 (0.95, 1.13) | 1.49 (1.40, 1.58) | L'utilisation en association avec des inhibiteurs puissants de CYP3A doit être évitée. Si l'association avec un inhibiteur puissant de CYP3A ne peut être évitée, la dose doit être réduite de 50 mg. Si la dose actuelle est de 50 mg une fois par jour, le traitement doit être interrompu pendant l'utilisation de l'inhibiteur puissant du CYP3A (voir la section «Posologie/Mode d'emploi»). Lorsqu'il est utilisé en association avec des inhibiteurs de P-gp, aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir aussi les résultats après une dose unique de rifampicine). |
Vérapamilc (inhibiteur moderé de CYP3A) | 80 mg trois fois par jour | 200 mg QD | 1.21 (1.20, 1.22) | 1.30 (1.29, 1.32)d | Lorsqu'il est utilisé en association avec des inhibiteurs modérés de CYP3A, aucun ajustement posologique n'est nécessaire. |
Diltiazemc (inhibiteur moderé de CYP3A-) | 60 mg trois fois par jour | 200 mg QD | 1.14 (1.13, 1.14) | 1.20 (1.19, 1.21)d | |
Rifampicine (inhibiteur de OATP1B et P-gp et inducteur puissant de CYP3A) | 600 mg de rifampicine QD pendant 16 jours (jours 8 à 23) | 200 mg en dose unique jour 8 | 0.93 (0.87, 1.00) | 0.97 (0.94, 1.00)e | Lorsqu'il est utilisé en association avec des inhibiteurs de OATP1B et de P-gp, aucun ajustement posologique n'est nécessaire. |
| | 200 mg en dose unique jour 17 | 0.58 (0.54, 0.62) | 0.29 (0.27, 0.32) | L'utilisation en association avec des inducteurs puissants de CYP3A doit être évitée (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). |
Éfavirenzc (Inducteur modéré de CYP3A) | 600 mg QD | 200 mg QD | 0.67 (0.65, 0.69) | 0.51 (0.48, 0.54)d | Si l'utilisation avec un inducteur modéré de CYP3A est inévitable et que la dose actuelle est de 200 mg une fois par jour, la dose doit être augmentée à 300 mg. Si la dose actuelle est de 50 mg ou 100 mg une fois par jour, la dose doit être augmentée de 50 mg (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi») |
Bosentanc (Inducteur modéré de CYP3A) | 125 mg BID | 200 mg QD | 0.80 (0.79, 0.81) | 0.73 (0.72, 0.75)d | |
Oméprazole (substance pour réduire l'acide gastrique) | 40 mg QD | 200 mg en dose unique | 1.01 (0.86, 1.18) | 1.11 (1.02, 1.22) | Lorsqu'il est utilisé en association avec des substances pour réduire l'acide gastrique, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire. |
a GMR – Rapport entre les moyennes géométriques définies comme l'exposition (concentration maximale ou aire sous la courbe AUC) au pirtobrutinib quand il est utilisé avec un médicament concomitant, divisé par l'exposition au pirtobrutinib sans médicament concomitant
b CI = Intervalle de confiance
c Interaction prévue selon une modélisation PBPK
d GMR de l'AUCtau
e GMR de l'AUC0-24h
Grossesse, allaitement
Contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement et la poursuivre pendant au moins une semaine après la dernière dose de pirtobrutinib.
Grossesse
On ne dispose d'aucune expérience sur l'utilisation de Jaypirca chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir la rubrique «Données précliniques»). Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour l'enfant à naître. Jaypirca ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse.
Allaitement
Il n'existe aucune donnée sur la présence de Jaypirca dans le lait maternel ou sur l'effet de Jaypirca sur l'enfant allaité ou sur la production de lait maternel. En raison de la possibilité de graves effets indésirables chez l'enfant allaité, les femmes doivent être informées de ne pas allaiter pendant le traitement par Jaypirca et jusqu'à une semaine après la dernière prise du médicament.
Fertilité
Il n'y a pas de données cliniques concernant l'effet de Jaypirca sur la fertilité chez l'être humain. Des études sur la fertilité chez l'animal n'ont pas été réalisées. Dans des études de toxicité avec administration répétée sur une durée allant jusqu'à 3 mois, le pirtobrutinib n'a exercé aucun effet sur les organes de reproduction masculins ou féminins.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Aucune étude n'a été menée sur les effets du pirtobrutinib sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le résumé du profil de sécurité et le Tableau 4 présentent les effets indésirables en lien avec l'administration de Jaypirca en monothérapie tirés des données d'études cliniques. Les effets indésirables sont basés sur les données groupées de 593 patients traités par Jaypirca en monothérapie à la dose initiale de 200 mg une fois par jour, sans augmentation de la dose, dans une étude clinique de phase 1/2.
Les patients étaient traités pour un LCM, une leucémie lymphoïde chronique/un lymphome lymphocytaire à petites cellules (CLL/SLL) et d'autres lymphomes non hodgkiniens (NHL).
Le effets indésirables de tout grade les plus fréquents (≥15%) ont été: neutropénie (25.6%), fatigue (28.3%), diarrhée (24.1%), contusion (19.1%), COVID-19 (18.9%), anémie (17.2%), nausée (16.9%), dyspnée (16.4%) et toux (16.2%).
Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 45% des patients sous Jaypirca. Les effets indésirables graves décrits chez ≥2% des patients ont été: pneumonie (6.4%), pneumonie à COVID-19 (5.9%), COVID-19 (2.9%), neutropénie fébrile (2.7%), septicémie (2.7%) et anémie (2.2%). Des effets indésirables avec issue fatale ont été rapportés chez 7.6% des patients, les plus fréquents ont été dus à des infections (4.4%), y compris à COVID-19 (0.8% de tous les patients).
Les effets indésirables ont entraîné une réduction de la dose chez 5.2% des patients, une interruption du traitement chez 40.8% des patients et un arrêt définitif de Jaypirca chez 9.3% des patients. Aucun effet indésirable n'a entraîné d'ajustement de la dose chez >5% des patients. Aucun effet indésirable n'a entraîné un arrêt de la prise de Jaypirca chez >1% des patients.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables relevés chez des patients qui ont reçu Jaypirca pour une affection maligne des cellules B sont listés ci-après selon la classe de système d'organes et la fréquence. Les catégories de fréquences sont définies par la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1 000, <1/100); rare (≥1/10 000, <1/1 000); très rare (<1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 4. Effets indésirables chez des patients traités par Jaypirca en monothérapie à la dose de 200 mg une fois par joura
Classe de système d'organes (MedDRA) | Effet indésirable | Catégorie de fréquence (%) (tous grades) N=593 | Grade ≥3a (%) |
Affections hématologiques et du système lymphatique | Neutropénieb | Très fréquent (27.0) | 23.4 |
| Anémieb | Très fréquent (18.0) | 10.5 |
| Thrombocytopénieb | Très fréquent (16.7) | 8.9 |
| Lymphocytoseb | Fréquent | 3.5 |
| Diminution du nombre de lymphocytes | Très fréquent (30.6) | 11.8 |
Affections oculaires | Alteration de la visionc | Fréquent | 0.5 |
Affections cardiaques | Fibrillation auriculaire | Fréquent | 1.5 |
| Flutter auriculaire | Occasionnel | 0.0 |
Affections gastro-intestinales | Diarrhée | Très fréquent (24.1) | 1.2 |
| Nausée | Très fréquent (16.9) | 0.2 |
| Maux de ventre | Très fréquent (12.6) | 1.2 |
Affections hépatobiliaires | AST augmentée | Très fréquent (21.3) | 1.0 |
| ALT augmentée | Très fréquent (17.9) | 1.4 |
| Lipase augmentée | Très fréquent (18.8) | 7.4 |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Fatigue | Très fréquent (28.3) | 1.7 |
| Pyrexie | Très fréquent (14.5) | 1.2 |
| Oedèmec | Très fréquent (16.5) | 0.7 |
Infections et infestations | Pneumonie | Très fréquent (10.5) | 7.1 |
| Infections des voies aériennes supérieures | Fréquent | 0.0 |
| Infections des voies urinaires | Fréquent | 1.2 |
| Septicémiec | Fréquent | 5.9 |
Lésions, intoxications et complications d'interventions | Contusion | Très fréquent (19.1) | 0.2 |
Affections musculo-squelettiques et du tissus conjontif | Arthralgie | Très fréquent (14.7) | 0.8 |
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. Kystes et polypes) | Seconde tumeur maligne primitivec | Fréquent | 2.9 |
Affections du système nerveux | Céphalées | Très fréquent (11.8) | 0.7 |
| Neuropathie périphériquec | Très fréquent (14.3) | 1.7 |
| Vertige | Fréquent | 0.0 |
Affections du rein et des voies urinaires | Hématurie | Fréquent | 0.0 |
| Augmentation du taux de créatinine dans le sang | Très fréquent (30.2) | 1.0 |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Épistaxis | Fréquent | 0.0 |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Éruption cutanéeb | Très fréquent (18.5) | 0.8 |
| Pétéchies | Fréquent | 0.0 |
Affections vasculaires | Hématome | Fréquent | 0.2 |
| Saignementsc | Très fréquent (36.4) | 3.0 |
| Calcium abaissé | Fréquent | 1.2 |
Investigations | Potassium abaissé | Très fréquent (15.2) | 1.2 |
| Sodium abaissé | Très fréquent (24.4) | 0.7 |
| Phosphatase alcaline augmentée | Très fréquent (14.7) | 0.5 |
| Potassium augmenté | Très fréquent (10.1) | 0.2 |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | Syndrome de lyse tumorale | Occasionnel | 0.7 |
a Attribution d'un grade de sévérité selon les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables de l'Institut national américain du cancer (NCI CTCAE), version 5.0.
b Comprend plusieurs termes d'effets indésirables.
c Ce terme comprend d'autres termes connexes.
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Lymphocytose
Dans la population générale de sécurité des patients de l'étude BRUIN qui ont reçu une dose quotidienne de 200 mg, on a observé chez 41% des patients, après le début du traitement avec Jaypirca, une élévation transitoire du nombre de lymphocytes (définie comme une augmentation du nombre absolu de lymphocytes ≥50% par rapport à la valeur initiale, et une valeur ≥5 000/μl après le début de l'étude). Le temps médian d'apparition de la lymphocytose a été de 1.1 semaine, 75% des cas étant apparus en l'espace de 2.1 semaines et la durée médiane a été de 15.0 semaines.
Populations particulières
Patients âgés
Parmi les patients atteints de LCM qui avaient reçu une dose de 200 mg de Jaypirca dans l'étude BRUIN, 93 (78%) patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 39 (33%) patients avaient 75 ans ou plus (voir «Efficacité clinique»). Dans la population de sécurité de patients atteints d'affections hématologiques malignes évaluée de façon combinée, 392 (67%) patients avaient 65 ans ou plus et 153 (26%) patients avaient 75 ans ou plus. Les patients âgés de 65 ans ou plus ont rapporté des taux plus élevés d'effets indésirables de grade 3 ou plus élevé et des taux plus élevés d'effets indésirables graves que les patients âgés de moins de 65 ans.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
En cas de surdosage, on instaurera un traitement de soutien approprié. Il n'existe aucun antidote connu pour un surdosage de pirtobrutinib.
Propriétés/Effets
Code ATC
Non encore attribué
Mécanisme d'action
Le pirtobrutinib est un inhibiteur non covalent réversible de la tyrosine kinase de Bruton (BTK). La BTK est une protéine de signalisation des voies du récepteur antigénique des cellules B (BCR) et du récepteur des cytokines. Dans les cellules B, la signalisation induite par la BTK entraîne l'activation des voies nécessaires à la prolifération, au transport, au chimiotactisme et à l'adhésion des cellules B. Le pirtobrutinib se lie à la BTK de type sauvage ainsi qu'à la BTK porteuse de mutations C481, ce qui entraîne une inhibition de l'activité kinase de la BTK. Dans des études non cliniques, le pirtobrutinib a inhibé l'expression de CD69 des cellules B passant par la BTK et la prolifération de cellules B malignes. Le pirtobrutinib a démontré une inhibition dose-dépendante de la croissance tumorale et a induit une régression de la tumeur dans des modèles de xénogreffes de souris avec BTK de type sauvage et BTK porteuse de la mutation C481S.
Pharmacodynamique
Au dosage recommandé de 200 mg une fois par jour, les valeurs minimales de la concentration de pirtobrutinib étaient plus élevées que la BTK-CI96. Le taux d'occupation de BTK s'est maintenu pendant l'intervalle de dosage, indépendamment du taux intrinsèque de turnover de BTK.
Electrophysiologie cardiaque
L'effet d'une dose unique de 900 mg de pirtobrutinib sur l'intervalle QTc a été évalué dans une étude versus placebo et témoins positifs chez 30 sujets sains. La dose choisie est équivalente à une concentration approximativement 2 fois supérieure aux concentrations atteintes au steady-state à la posologie recommandée de 200 mg une fois par jour. Le pirtobrutinib n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la modification de l'intervalle QTcF (c.-à-d. >10 ms). Il n'a été observé aucune relation entre l'exposition au pirtobrutinib et la modification de l'intervalle QTc.
Efficacité clinique
Lymphome à cellules du manteau
L'efficacité de Jaypirca chez des patients atteints de LCM a été examinée dans l'étude BRUIN [NCT03740529], une étude ouverte internationale à un seul bras sur Jaypirca en monothérapie. L'efficacité était basée sur 120 patients atteints de LCM qui avaient reçu précédemment un inhibiteur de BTK et qui étaient traités avec Jaypirca. Jaypirca a été administré par voie orale à un dosage de 200 mg une fois par jour et poursuivi jusqu'à une progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable. Les patients atteints de lymphome avec participation active du système nerveux central ou avec une transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) ou ayant reçu une thérapie cellulaire CAR-T dans les 60 jours ont été exclus.
L'âge médian était de 71 ans (fourchette: de 46 à 88 ans); 79% étaient des hommes; 78% étaient caucasiens, 14% asiatiques, 1.7% noirs ou afro-américains. 78% avaient le variant classique/leucémique du LCM, 12% un LCM pléïomorphe et 11% un LCM blastoïde. Le score International Prognostic Index simplifié (sMIPI) était bas chez 15% des patients, chez 59% il était dans la moyenne et il était élevé chez 26% des patients. Les patients avaient reçu précédemment une médiane de 3 lignes thérapeutiques (fourchette: de 1 à 9), 93% avaient reçu précédemment 2 lignes ou davantage. Tous avaient reçu précédemment 1 ou plusieurs lignes avec un inhibiteur de BTK; au nombre des traitements précédents figuraient une chimio-immunothérapie chez 88%, une HSCT chez 20%, le lénalidomide chez 18% et un traitement de CAR-T- chez 9% des patients. Les inhibiteurs de BTK le plus fréquemment reçus précédemment étaient l'ibrutinib (67%), l'acalabrutinib (30%) et le zanubrutinib (8%); 83% des patients avaient arrêté le dernier inhibiteur de BTK à cause du caractère réfractaire de la maladie ou à cause d'une progression, 10% en raison d'une toxicité et 5% pour d'autres raisons.
L'efficacité était basée sur l'évaluation de la réponse globale (overall response rate, ORR) et de la durée de la réponse (duration of response, DOR), et elle a été évaluée par un Independent Review-Comitee (IRC) à l'aide des critères de Lugano 2014.
Chez 120 patients pouvant être évalués pour l'efficacité, l'ORR était de 50%, (IC à 95%: 41, 59), y compris 13% de patients avec une réponse complète (complete response, CR).
Le temps écoulé jusqu'à la réponse a été de 1.8 mois (IC à 95%: 0.8, 4.2) et la durée de la réponse a été de 8.3 mois (IC à 95%: 5.7, NE).
En outre, l'évaluation de Kaplan-Meier pour le taux de DOR au bout de 6 mois a été de 65.3% (IC à 95%: 49.8, 77.1).
Pharmacocinétique
La pharmacocinétique du pirtobrutinib a été caractérisée chez des sujets sains et chez des patients ayant un cancer. Après une administration unique d'une dose de 300 mg à 800 mg par voie orale (de 1.5 à 4 fois le dosage autorisé recommandé) et après des utilisations une fois par jour allant de 25 à 300 mg (de 0.125 à 1.5 fois le dosage recommandé), l'exposition (ASC) et la Cmax du pirtobrutinib ont augmenté de manière proportionnelle. Le steady state a été atteint dans les 5 jours suivant l'administration une fois par jour, le taux d'accumulation moyen (CV%) était de 1.63 (26.7%) sur la base de l'AUC après l'administration d'une dose de 200 mg. Après l'administration de la dose recommandée, les moyennes géométriques (CV%) de l'AUC et de la Cmax du pirtobrutinib au steady state étaient de 91 300 h*ng/ml (41%) et de 6 460 ng/ml (26%). Les moyennes géométriques (CV%) de l'AUC0-24 et de la Cmax du pirtobrutinib au jour 8 du cycle 1 étaient de 81 800 h*ng/ml (66.6%) et de 3 670 ng/ml (89.5%).
Absorption
La biodisponibilité absolue du pirtobrutinib après une dose orale unique de 200 mg est de 85.5 % chez les sujets sains. Le temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale (tmax) est d'environ 2 heures à la fois chez les patients ayant un cancer et chez les sujets sains.
Effet des aliments
La prise d'un repas riche en matières grasses et à forte teneur en calories par des sujets sains a diminué de 23 % la Cmax du pirtobrutinib et a retardé le tmax de 1 heure. Aucun effet n'a été observé sur l'AUC du pirtobrutinib.
Distribution
Le volume de distribution apparent central moyen du pirtobrutinib est de 32.8 l chez les patients ayant un cancer. La liaison aux protéines plasmatiques est de 96 % et s'est avérée indépendante de la concentration entre 0.5 et 50 μM. Le rapport moyen sang/plasma est de 0.79.
Métabolisme
Le métabolisme du pirtobrutinib se fait in vitro principalement par le CYP3A4 et par glucuronidation directe par l'UGT1A8 et l'UGT1A9.
Élimination
La clairance apparente moyenne du pirtobrutinib est de 2.02 l/h avec une demi-vie effective d'environ 19 heures. Chez des sujets sains, après l'administration d'une dose unique de 200 mg de pirtobrutinib radiomarqué, 37% de la dose ont été retrouvés dans les selles (dont 18% sous forme inchangée) et 57% dans l'urine (dont 10% sous forme inchangée).
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge, sexe et poids corporel
D'après une analyse pharmacocinétique de population chez des patients ayant un cancer, l'âge (intervalle: 27-95 ans), le sexe (394 hommes et 201 femmes), le poids corporel (fourchette: 35.7-152.5 kg) et l'origine ethnique (caucasiens 86%, asiatiques 7%) n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au pirtobrutinib
Les effets d'autres provenances ou origines ethniques sur la pharmacocinétique de pirtobrutinib ne sont pas connus.
Troubles de la fonction hépatique
Dans une étude consacrée à l'insuffisance hépatique, une insuffisance hépatique (Child-Pugh A, B et C) n'a montré aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du pirtobrutinib par rapport à une fonction hépatique normale.
Dans une analyse pharmacocinétique de population, chez des patients atteints de cancer il n'y avait pas de différences cliniquement significatives dans la pharmacocinétique du pirtobrutinib chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale = limite supérieure de la normale (ULN) et aspartate aminotransférase (AST) > ULN ou bilirubine totale >1 à 1.5 × ULN et toute AST), modérée (bilirubine totale > de 1.5 à 3 × ULN et toute AST) ou sévère (bilirubine totale > 3 × ULN et toute AST).
Troubles de la fonction rénale
Après une administration orale unique de 200 mg à des patients souffrant d'un trouble sévère de la fonction rénale (eGFR 15-29 ml/min), l'AUC du pirtobrutinib a augmenté de 62% et l'AUC moyenne non liée de 68% par rapport à des sujets en bonne santé ayant une fonction rénale normale. Chez les participants atteints de trouble de la fonction rénale léger (eGFR 60-89 ml/min) ou modéré (eGFR 30-59 ml/min), il n'est pas apparu de différences cliniquement significatives dans la pharmacocinétique du pirtobrutinib. Les effets d'un trouble de la fonction rénale nécessitant une dialyse sur la pharmacocinétique du pirtobrutinib ne sont pas connus.
Données précliniques
Pharmacologie de sécurité / Toxicité après administration répétée
Les études portant sur une administration répétée pour la caractérisation de la toxicité ont été menées chez le rat et le chien. Les effets importants ont été une diminution de la taille, du poids ou de la cellularité des organes lymphatiques, une diminution des lymphocytes B et d'autres marqueurs de la fonction du système immunitaire, ainsi que des lésions minimes à légères de la cornée.
Cancérogénicité
Aucune étude sur la cancérogénicité n'a été menée avec le pirtobrutinib.
Génotoxicité
Le pirtobrutinib s'est révélé non mutagène dans un test de mutagénicité sur bactéries (Ames). Le pirtobrutinib s'est révélé aneugène dans des tests des micronoyaux in vitro utilisant des lymphocytes du sang périphérique humain. Le pirtobrutinib n'a eu aucun effet dans un test des micronoyaux in vivo sur de la moelle osseuse de rats.
Toxicité sur la reproduction
Dans une étude expérimentale sur la reproduction chez l'animal, l'administration de pirtobrutinib à des rates gestantes pendant l'organogenèse a provoqué des troubles du développement, notamment des anomalies structurelles, une altération de la croissance fœtale et une mortalité embryofœtale lors d'une exposition maternelle correspondant environ à 3 fois l'exposition de patientes recevant la dose journalière recommandée de 200 mg.
Remarques particulières
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Conserver dans l'emballage d'origine.
Garder hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation
68733 (Swissmedic)
Présentation
Jaypirca 50 mg: 30 comprimés (A)
Jaypirca 100 mg: 30, 60 comprimés (A)
Titulaire de l’autorisation
Eli Lilly (Suisse) SA, Vernier/Genève
Mise à jour de l’information
Août 2023