â–¼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».
MOUNJARO®
Eli Lilly (Suisse) SA
Composizione
Principi attivi
Tirzepatide
Sostanze ausiliarie
Monoidrogeno fosfato di sodio eptaidrato
Cloruro di sodio
Acido cloridrico e idrossido di sodio (per la regolazione del valore del pH)
Acqua per preparazioni iniettabili
Tenore di sodio totale: 1.8-1.9 mg/0.5 ml
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Soluzione iniettabile in penna preriempita.
Una penna preriempita monouso contiene 2.5 mg, o 5 mg, o 7.5 mg, o 10 mg, o 12.5 mg o 15 mg di tirzepatide in 0.5 ml di soluzione.
Soluzione iniettabile in fiala
Una fiala monouso contiene 2.5 mg, o 5 mg, o 7.5 mg, o 10 mg, o 12.5 mg, o 15 mg di tirzepatide in 0,5 ml di soluzione.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Diabete mellito di tipo 2
Mounjaro è indicato per il trattamento di adulti affetti da diabete mellito tipo 2 la cui glicemia non è sufficientemente controllata con la dieta e l'esercizio fisico:
·in monoterapia in caso di controindicazione o intolleranza alla metformina.
·in combinazione con altri medicamenti ipoglicemizzanti.
Vedere la sezione «Efficacia clinica» per i risultati degli studi clinici sulle combinazioni di medicamenti esaminate.
Regolazione cronica del peso corporeo
Mounjaro è indicato in aggiunta a una dieta povera di calorie e ad un aumento dell'attività fisica per la regolazione cronica del peso corporeo, inclusi la riduzione del peso e il mantenimento del peso, in pazienti adulti con un indice di massa corporea (IMC) iniziale di
·≥30 kg/m2 (obesità), o
·da ≥27 kg/m2 a < 30 kg/m2 (sovrappeso) in presenza di almeno una co-morbidità correlata al peso (ad esempio ipertensione, dislipidemia, apnea ostruttiva del sonno, malattia cardiovascolare, prediabete o diabete mellito di tipo 2).
Posologia/Impiego
La dose iniziale di tirzepatide è di 2.5 mg una volta alla settimana. Dopo 4 settimane la dose viene aumentata a 5 mg una volta alla settimana. Se necessario la dose può essere aumentata in incrementi di 2.5 mg dopo almeno 4 settimane con la dose attuale.
La dose massima è di 15 mg una volta alla settimana.
Quando tirzepatide viene aggiunto a una terapia preesistente con metformina e/o un inibitore SGLT2 (cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2), la dose di metformina e/o di inibitore SGLT2 può essere mantenuta senza variazioni. Quando tirzepatide viene aggiunto alla terapia in corso con una sulfonilurea o con un'insulina, è opportuno valutare una riduzione della dose di sulfonilurea o di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia. L'automonitoraggio della glicemia è necessario per correggere la dose di sulfonilurea o di insulina. Si raccomanda di ridurre gradualmente la dose di insulina.
Il giorno della somministrazione settimanale può essere cambiato, se necessario, a condizione che l'ultima dose sia stata somministrata almeno 3 giorni (72 ore) prima.
Istruzioni posologiche speciali (vedere anche «Farmacocinetica»)
Non sono necessari aggiustamenti della dose in funzione di genere, origine, appartenenza etnica e peso corporeo.
Pazienti anziani
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose, neanche in presenza di patologie renali allo stadio finale.
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l'efficacia di tirzepatide in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono ancora state stabilite. Non sono disponibili dati.
Somministrazione ritardata della dose
Se il paziente dimentica di assumere una dose, questa deve essere somministrata il prima possibile entro 4 giorni (96 ore). Se sono trascorsi più di 4 giorni, la dose che il paziente ha dimenticato di assumere deve essere saltata e l'iniezione successiva deve essere somministrata il giorno regolarmente programmato. In ogni caso, i pazienti possono poi riprendere la loro regolare programmazione una volta alla settimana.
Modo di somministrazione
La dose può essere somministrata in qualsiasi momento della giornata indipendentemente dai pasti.
Mounjaro deve essere iniettato per via sottocutanea nell'addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio.
Il sito di iniezione deve essere cambiato ad ogni somministrazione.
Si deve raccomandare ai pazienti di leggere attentamente le istruzioni per l'uso contenute nel foglietto illustrativo della penna preriempita o le «Istruzioni per l'uso/la manipolazione» contenute nel foglietto illustrativo della fiala prima della somministrazione.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.
Avvertenze e misure precauzionali
Pazienti con carcinoma midollare della tiroide
Studi con agonisti del recettore del GLP-1 e tirzepatide in roditori dimostrano un rischio aumentato di tumori tiroidei a cellule C (vedere la rubrica «Dati preclinici»). Un aumento analogo nell'uomo del rischio di tumori tiroidei a cellule C, incluso il carcinoma midollare della tiroide (medullary thyroid carcinoma, MTC), non è chiaro. Pazienti con MTC o sindrome da neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN 2) non sono stati esaminati in studi clinici con tirzepatide. Questi pazienti dovrebbero pertanto ricevere un trattamento con tirzepatide solo dopo un'attenta ponderazione del rapporto rischio-beneficio.
Pancreatite acuta
Tirzepatide non è stato studiato in pazienti con pancreatite nell'anamnesi; pertanto, in questi pazienti deve essere utilizzato con cautela.
Nei pazienti trattati con tirzepatide sono stati segnalati casi di pancreatite acuta.
I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici della pancreatite acuta. In caso di sospetto di pancreatite, la somministrazione di tirzepatide deve essere interrotta. Se la diagnosi di una pancreatite è confermata, il trattamento con tirzepatide non deve essere ripreso. In assenza di altri sintomi di pancreatite acuta, l'incremento dei soli enzimi pancreatici non è predittivo di pancreatite acuta.
Ipoglicemia
I pazienti trattati con tirzepatide in combinazione con sulfonilurea o insulina possono presentare un rischio aumentato di ipoglicemia. Il rischio di ipoglicemia può essere ridotto diminuendo la dose di sulfonilurea o di insulina.
Effetti gastrointestinali
La somministrazione di tirzepatide può essere associata a effetti collaterali gastrointestinali quali nausea, vomito e diarrea. Queste reazioni possono provocare disidratazione e portare a un peggioramento della funzione renale e a insufficienza renale acuta. I pazienti trattati con tirzepatide, in particolare quelli con funzionalità renale già limitata, devono essere informati e adottare precauzioni per evitare un'insufficienza di liquidi.
Patologie gastrointestinali severe
Tirzepatide non è stato studiato in pazienti affetti da patologie gastrointestinali severe, compresa gastroparesi severa, e deve pertanto essere usato con cautela in questi pazienti.
Retinopatia diabetica
La somministrazione di tirzepatide a pazienti con retinopatia diabetica non proliferativa che richiede un trattamento acuto, nonché a pazienti con retinopatia diabetica proliferativa o edema maculare diabetico, richiede cautela e un adeguato monitoraggio. Un abbassamento troppo rapido e intenso del livello glicemico, in particolare in pazienti con retinopatia diabetica, può causare inizialmente un peggioramento di questa patologia.
Malattie acute della cistifellea
I risultati di studi clinici e i dati post-marketing sugli agonisti del recettore del GLP-1 evidenziano un rischio aumentato di malattie acute della cistifellea. Negli studi clinici controllati con placebo del programma di sviluppo della tirzepatide tali eventi (colelitiasi, colica biliare e colecistectomie) si sono verificati nello 0.6% dei pazienti trattati con tirzepatide, mentre nel controllo con placebo non sono stati riportati casi (0%). In caso di sospetto di colelitiasi sono opportuni un'accurata indagine diagnostica e adeguati controlli successivi.
Tenore di sodio
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Tirzepatide ritarda lo svuotamento gastrico misurato sulla base della farmacocinetica del paracetamolo e ha quindi potenzialmente effetti sull'assorbimento di trattamenti concomitanti somministrati per via orale. Occorre tenerne conto in particolare nel caso di medicamenti assunti in concomitanza con tirzepatide, la cui efficacia dipende da concentrazioni soglia, e per i medicamenti con una stretta finestra terapeutica(p. es. warfarina, digossina).
Secondo modelli farmacocinetici a base fisiologica non si prevede che il trattamento con tirzepatide abbia un'influenza clinicamente significativa su medicinali somministrati per via orale (ad es. warfarin, metformina, lisinopril, metoprololo, digossina, paracetamolo, norelgestromina, etinilestradiolo, sitagliptin e atorvastatina). Non sono necessari aggiustamenti della dose di medicinali orali somministrati in concomitanza.
Paracetamolo
Dopo una singola dose di tirzepatide (5 mg) la concentrazione massima di paracetamolo (Cmax) si è ridotta del 50% e il valore massimo medio della concentrazione plasmatica (tmax) è stato raggiunto un'ora dopo. Dopo la somministrazione concomitante, nella settimana 4 non si sono riscontrati effetti degni di nota sulla Cmax e la tmax del paracetamolo. L'esposizione totale del paracetamolo (AUC) non è stata influenzata. In caso di somministrazione concomitante con tirzepatide non è necessario alcun aggiustamento della dose di paracetamolo.
Contraccettivi orali
La somministrazione di contraccettivi orali combinati (0,035 mg di etinilestradiolo più 0.25 mg di norgestimato, un profarmaco della norelgestromina) con una singola dose di tirzepatide (5 mg) ha determinato una riduzione di Cmax e dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dei contraccettivi orali. La Cmax dell'etinilestradiolo si è ridotta del 59% e la AUC del 20% con un ritardo della tmax di 4 ore. La Cmax della norelgestromina si è ridotta del 55% e la AUC del 23% con un ritardo della tmax di 4.5 ore. La Cmax del norgestimato si è ridotta del 66% e la AUC del 20% con un ritardo della tmax di 2.5 ore.
L'impiego di tirzepatide può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali orali. In caso di contraccezione mediante contraccettivi ormonali orali si consiglia di passare a un metodo non orale oppure, per almeno 4 settimane dopo l'inizio del trattamento con tirzepatide o dopo ogni aumento della dose, di utilizzare anche un metodo barriera.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
La quantità di dati sull'uso di tirzepatide in donne in gravidanza è inesistente o limitata. Studi sperimentali condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere «Dati preclinici»). Tirzepatide non deve essere usato durante la gravidanza. Alle donne in età fertile si consiglia di usare la contraccezione durante il trattamento con tirzepatide. Tirzepatide non deve essere utilizzato per la riduzione del peso durante la gravidanza.
Allattamento
Non è noto se il tirzepatide venga escreto nel latte materno. Non è possibile escludere un rischio per i bambini allattati al seno.
Si deve decidere se terminare l'allattamento o l'utilizzo di tirzepatide confrontando i vantaggi dell'allattamento con quelli offerti dalla terapia.
Fertilità
Gli effetti di tirzepatide sulla fertilità umana non sono noti.
Studi con il tirzepatide condotti sugli animali non hanno dimostrato effetti dannosi diretti sulla fertilità. Nei ratti femmina non vi sono stati effetti indiretti sulla fertilità (vedere «Dati preclinici»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati condotti studi in merito agli effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine. Quando il tirzepatide viene usato in combinazione con una sulfonilurea o insulina, i pazienti devono essere informati affinché possano prendere precauzioni per prevenire un'ipoglicemia durante la guida o l'utilizzo di macchinari.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Diabete mellito di tipo 2
In 7 studi conclusi di fase 3, 5119 pazienti hanno assunto tirzepatide da solo o in combinazione con altri medicamenti ipoglicemizzanti. Le reazione avverse riportate più frequentemente negli studi clinici sono state disturbi gastrointestinali, compresi nausea, diarrea e vomito. In generale, queste reazioni erano di grado lieve o moderato, si sono verificate più frequentemente durante l'aumento del dosaggio e sono diminuite nel corso del tempo.
Regolazione cronica del peso corporeo
In 2 studi di fase 3 completati, 2519 pazienti sono stati esposti a tirzepatide in monoterapia o in combinazione con altri medicamenti ipoglicemizzanti. Gli effetti collaterali riportati più frequentemente sono stati disturbi gastrointestinali, inclusi nausea (molto comune), diarrea (molto comune), stipsi (molto comune) e vomito (molto comune). In generale, queste reazioni sono state per lo più di gravità lieve o moderata, si sono verificate con maggiore frequenza durante l'aumento della dose e sono diminuite con il tempo.
Elenco degli effetti indesiderati
I seguenti effetti indesiderati sono stati individuati sulla base della valutazione degli studi clinici ed elencati secondo la terminologia MedDRA in base alla classificazione per sistemi e organi e in ordine di frequenza decrescente (molto comune: ≥1/10; comune: ≥1/100, <1/10; non comune: ≥1/1000, <1/100; raro: ≥1/10 000, <1/1000; molto raro: <1/10 000).
Patologie del sistema immunitario
Comune: reazioni di ipersensibilità
Patologie del sistema nervoso
Comune: vertiginid
Patologie vascolari
Comune: ipotensioned
Patologie gastrointestinali
Molto comune: nausea (18-28%), diarrea (15-21%), stipsid (13,6%), vomitod (10,8%)
Comune: dolori addominali, vomitoa, dispepsia, stipsia, meteorismo, eruttazione, flatulenza, reflusso gastroesofageo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: diminuzione dell'appetitoa
Ipoglicemia nei pazienti con diabete mellito di tipo 2b
Molto comune:
Ipoglicemiab quando usato in concomitanza con sulfonilurea o insulina:
·con sulfonilurea (10-14%)
·con insulina basale (14-19%)
Comune:
Ipoglicemiab quando usato con metformina e SGLT2ic,
Non comune:
Ipoglicemiab quando usato con metformina
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: perdita di capellid
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: stanchezza, reazioni nel sito di iniezione.
a Solo nell'indicazione diabete mellito di tipo 2
b Un'ipoglicemia clinicamente significativa è stata definita come una glicemia < 3,0 mmol/l (< 54 mg/dl) o ipoglicemia grave (richiede l'assistenza di un'altra persona)
c Inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio
d Solo nell'indicazione regolazione cronica del peso corporeo
I seguenti effetti collaterali si basano su segnalazioni spontanee dopo la commercializzazione di tirzepatide:
Raro: reazione anafilattica e angioedema
Descrizione di effetti indesiderati specifici e informazioni aggiuntive
Reazioni di ipersensibilità
Negli studi clinici controllati con placebo sul diabete mellito di tipo 2 sono state riportate reazioni di ipersensibilità a tirzepatide, a volte gravi (ad esempio orticaria ed eczema).
Reazioni di ipersensibilità sono state riportate nel 3,2% dei pazienti trattati con tirzepatide rispetto all'1,7% dei pazienti trattati con placebo.
Negli studi clinici controllati con placebo sulla regolazione cronica del peso corporeo sono state riportate reazioni di ipersensibilità a tirzepatide, a volte gravi (ad esempio dermatite ed eruzione cutanea). Reazioni di ipersensibilità sono state riportate nel 5,1% dei pazienti trattati con tirzepatide rispetto al 3,1% dei pazienti trattati con placebo.
Ipoglicemia nei pazienti con diabete mellito di tipo 2
Il rischio di ipoglicemia grave sotto tirzepatide è ridotto. Negli studi clinici 10 pazienti (0.20%) hanno riferito 12 episodi di ipoglicemia grave. Di questi 10 pazienti, 5 (0.10%) avevano ricevuto insulina glargine o sulfonilurea e hanno riferito ognuno 1 episodio. Un'ipoglicemia clinicamente significativa si è verificata nel 10-14% dei pazienti (0.14-0.16 eventi/pazienti-anno) in caso di somministrazione di tirzepatide in aggiunta a sulfonilurea e nel 14-19% dei pazienti (0.43-0.64 eventi/pazienti-anno) in caso di somministrazione di tirzepatide in aggiunta a insulina basale.
Il tasso di ipoglicemie clinicamente significative sotto tirzepatide usato in monoterapia o in aggiunta ad altri antidiabetici orali è stato di 0.03 eventi/pazienti-anno.
Effetti collaterali gastrointestinali
Gli eventi gastrointestinali sono stati per lo più lievi o moderati. Nausea, vomito e diarrea si sono verificati in misura maggiore nella fase di aumento del dosaggio e sono diminuiti nel corso del tempo.
Immunogenicità
L'incidenza di anticorpi diretti contro il medicamento (ADA) che è stata osservata dipende fortemente dalla sensibilità e dalla specificità del test. Le differenze tra i metodi di analisi utilizzati non consentono comparazioni attendibili tra l'incidenza di ADA negli studi descritti di seguito e quella emersa in altri studi, inclusi quelli sulla tirzepatide o sugli agonisti del recettore del peptide 1 simile a glucagone (GLP-1).
Diabete mellito di tipo 2
In sette studi clinici di fase 3, 2570 (51,1%) pazienti trattati con tirzepatide hanno sviluppato anticorpi diretti contro il medicamento (ADAs). In questi studi la formazione di ADA nel 34% rispettivamente nel 14% dei pazienti trattati con tirzepatide ha mostrato una reattività incrociata con peptide insulinotropico glucosio-dipendente nativo (GIP) o GLP-1 nativo.
Dei 2570 pazienti trattati con tirzepatide, l'1,9% e il 2,1% presentava anticorpi neutralizzanti, rivolti contro l'attività di tirzepatide su recettori del GIP e del GLP-1, e lo 0,9% rispettivamente 0,4% presentava anticorpi neutralizzanti contro GIP o GLP-1 nativo. Non sono emerse evidenze di un profilo farmacocinetico variato o di un'influenza sull'efficacia in relazione allo sviluppo di ADA.
Nei pazienti trattati con tirzepatide che hanno sviluppato anticorpi diretti contro il tirzepatide sono state riportate reazioni di ipersensibilità o reazioni nel sito di iniezione con maggiore frequenza rispetto ai pazienti che non hanno sviluppato tali anticorpi.
Regolazione cronica del peso corporeo
In due studi clinici di fase 3, il 64,5% dei pazienti con obesità o sovrappeso ha sviluppato anticorpi diretti contro il medicamento (ADAs). Dei pazienti con obesità o sovrappeso trattati con tirzepatide, il 2,8% e il 2,7% presentava anticorpi neutralizzanti, rivolti contro l'attività di tirzepatide su recettori del GIP e del GLP-1, e lo 0,8% rispettivamente lo 0,1% presentava anticorpi neutralizzanti contro GIP o GLP-1 nativo.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
In caso di sovradosaggio, deve essere iniziato un appropriato trattamento di supporto a seconda dei segni e sintomi clinici presentati dal paziente. In considerazione dell'emivita di tirzepatide (circa 5 giorni) possono essere necessari l'osservazione e il trattamento di questi sintomi per un determinato periodo di tempo.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
A10BX16
Meccanismo d'azione
Diabete mellito di tipo 2 e regolazione cronica del peso corporeo
Tirzepatide è un agonista ad azione lenta del recettore del GIP e del GLP-1. È un peptide composto da 39 aminoacidi e da una porzione di diacido grasso C20 che consente il legame dell'albumina e prolunga l'emivita. Tirzepatide forma un legame altamente selettivo con recettori del GIP e GLP-1-umani e ha un'elevata affinità con i recettori del GIP e GLP-1-. L'attività di tirzepatide sul recettore del GIP è simile a quella dell'ormone GIP nativo. L'attività di tirzepatide sul recettore del GLP-1- è inferiore rispetto a quella dell'ormone GLP-1 nativo.
Tirzepatide migliora la sensibilità all'insulina.
Tirzepatide riduce l'assunzione di cibo.
Diabete mellito di tipo 2
Tirzepatide aumenta la sensibilità al glucosio delle cellule β. Migliora la prima e la seconda fase della secrezione di insulina e abbassa le concentrazioni plasmatiche del glucagone, in funzione della concentrazione del glucosio.
Tirzepatide ritarda lo svuotamento gastrico; questo effetto si attenua nel tempo.
Regolazione cronica del peso corporeo
I recettori del GIP e del GLP-1 sono stati individuati in regioni cerebrali importanti per la regolazione dell'appetito.
Tirzepatide regola l'appetito e riduce l'assunzione di cibo. Tirzepatide riduce il peso corporeo e la massa grassa.
Gli studi sugli animali indicano che tirzepatide modula il consumo di energia.
Farmacodinamica
Controllo glicemico
Tirzepatide migliora il controllo glicemico abbassando la concentrazione di glucosio a digiuno e postprandiale in pazienti con diabete mellito di tipo 2 tramite diversi meccanismi.
Glicemia a digiuno
Il trattamento con tirzepatide ha abbassato significativamente la glicemia a digiuno rispetto al valore basale (differenza tra valore basale e valore finale da -2.4 mmol/l a -3.8 mmol/l). Si sono verificati abbassamenti significativi della glicemia a digiuno rispetto al valore basale a partire da un periodo di due settimane. Il miglioramento della glicemia a digiuno è proseguito per tutta la durata massima dello studio di 104 settimane.
Glicemia postprandiale
Il trattamento con tirzepatide ha abbassato significativamente la glicemia postprandiale media 2 ore dopo la somministrazione (media dei tre pasti al giorno) rispetto al valore basale (differenza tra valore basale e valore finale da -3.35 mmol/l a -4.85 mmol/l).
Secrezione di insulina
In uno studio con clamp dell'iperglicemia su pazienti con diabete mellito di tipo 2, la secrezione di insulina è stata confrontata con placebo e con l'agonista selettivo del recettore del GLP-1 semaglutide 1 mg. Tirzepatide 15 mg ha migliorato il tasso della prima e della seconda fase della secrezione di insulina rispettivamente del 466% e del 302% rispetto al valore basale. Sotto placebo il tasso della prima e della seconda fase della secrezione di insulina non ha subito variazioni, mentre sotto semaglutide 1 mg i tassi sono aumentati del 298% e del 223%.
Sensibilità all'insulina
Tirzepatide 15 mg ha migliorato la sensibilità all'insulina del corpo del 63%, misurata sulla base del valore M, una misura dell'assorbimento del glucosio nei tessuti utilizzando un clamp euglicemico iperinsulinemico. Il valore M è rimasto invariato sotto placebo ed è aumentato del 35% sotto semaglutide 1 mg.
Tirzepatide abbassa il peso corporeo in pazienti con obesità e sovrappeso e in pazienti con diabete mellito di tipo 2 (indipendentemente dal peso corporeo), il che può contribuire al miglioramento della sensibilità all'insulina. La ridotta assunzione di cibo sotto tirzepatide contribuisce alla perdita di peso. Il calo ponderale è da ricondurre prevalentemente alla riduzione della massa grassa.
Concentrazione di glucagone
Tirzepatide ha ridotto le concentrazioni di glucagone a digiuno e postprandiali. Tirzepatide 15 mg ha ridotto la concentrazione di glucagone a digiuno del 28% e la AUC del glucagone dopo un pasto misto del 43%, rispetto all'assenza di variazioni sotto placebo e a una riduzione del glucagone a digiuno sotto semaglutide 1 mg del 22% e della AUC del glucagone del 29%.
Svuotamento gastrico
Tirzepatide ritarda lo svuotamento gastrico e ciò può rallentare l'assorbimento del glucosio dopo un pasto e avere un effetto favorevole sulla glicemia postprandiale. Tirzepatide rallenta l'assorbimento del glucosio dopo un pasto, riducendo le concentrazioni di glucosio postprandiali. Il massimo ritardo si registra dopo la prima somministrazione; questo effetto si attenua nel tempo. L'abbassamento delle concentrazioni di glucosio postprandiali è risultato più accentuato nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 rispetto ai pazienti con obesità o sovrappeso, non affetti da diabete mellito di tipo 2.
Enzimi pancreatici
Diabete mellito di tipo 2
Negli studi controllati con placebo di fase 3, il trattamento con tirzepatide ha determinato un aumento medio dell'amilasi pancreatica del 33-38% e della lipasi del 31-42% rispetto al valore basale. Nei pazienti sotto placebo si è registrato un aumento dell'amilasi del 4% rispetto al valore basale e non si sono osservate variazioni della lipasi. In assenza di altri sintomi di pancreatite acuta, l'incremento dei soli enzimi pancreatici non è predittivo di pancreatite acuta.
Regolazione cronica del peso corporeo
Il trattamento con tirzepatide ha determinato un aumento medio dell'amilasi pancreatica del 20-25% e della lipasi del 28-35% rispetto al valore basale.
Elettrofisiologia cardiaca (intervalli QTc)
Con un dosaggio fino a 15 mg tirzepatide non determina un prolungamento dell'intervallo QTc.
Efficacia clinica
Diabete mellito di tipo 2
Controllo glicemico e peso corporeo
La sicurezza e l'efficacia di tirzepatide sono state esaminate in cinque studi controllati, randomizzati, globali di fase 3 (SURPASS 1 - 5) che hanno coinvolto in totale 6263 pazienti con diabete di tipo 2, 4199 dei quali sono stati trattati con tirzepatide. L'endpoint primario per attestare l'efficacia glicemica era la variazione (abbassamento) della HbA1c. Endpoint secondari determinanti erano la variazione (abbassamento) del peso corporeo e del glucosio sierico a digiuno (fasting serum glucose, FSG), nonché la percentuale dei pazienti che raggiungevano il target di HbA1c (tasso di risposta). Tutti gli studi hanno esaminato tirzepatide 5, 10 e 15 mg applicando il seguente schema di titolazione. La dose iniziale era di 2.5 mg alla settimana ed è stata incrementata ogni 4 settimane di 2.5 mg fino a raggiungere la dose target assegnata (5, 10 o 15 mg).
In tutti gli studi il trattamento con tirzepatide ha determinato, rispetto al braccio di confronto (placebo, semaglutide, insulina degludec o insulina glargine), una riduzione superiore di HbA1c e del peso corporeo nel corso di un periodo di trattamento di 40-104 settimane. I risultati dei singoli studi sono descritti in dettaglio qui di seguito sulla base di una popolazione Intent-to-Treat modificata (mITT) (tutti i pazienti randomizzati che hanno ricevuto ≥1 dose del medicamento in studio a eccezione di coloro che hanno interrotto il trattamento a causa di un arruolamento errato). Per stimare l'efficacia è stato utilizzato un modello misto per misurazioni ripetute.
SURPASS 1 – Monoterapia
In uno studio controllato con placebo in doppio cieco, condotto per 40 settimane, 478 pazienti (età media all'inizio dello studio ~54 anni) con un controllo glicemico insufficiente con la dieta e l'esercizio fisico (HbA1c media inizio dello studio ~7.94%) sono stati randomizzati con tirzepatide 5 mg, 10 mg o 15 mg una volta alla settimana o con placebo. La durata media del diabete dei pazienti all'inizio dello studio era di ca. 4.7 anni.
Tabella 1. SURPASS 1: risultati alla settimana 40
| Tirzepatide 5 mg | Tirzepatide 10 mg | Tirzepatide 15 mg | Placebo |
Popolazione mITT (n) | 121 | 121 | 120 | 113 |
HbA1c (%) | Valore basale
(medio) | 7.97 | 7.88 | 7.88 | 8.08 |
Variazione rispetto al basale | -1.87## | -1.89## | -2.07## | +0.04 |
Differenza rispetto al placebo [95% CI] | -1.91** (-2.18, -1.63) | -1.93** (-2.21, -1.65) | -2.11** (-2.39, -1.83) | - |
HbA1c (mmol/mol) | Valore basale
(medio) | 63.6 | 62.6 | 62.6 | 64.8 |
Variazione rispetto al basale | -20.4## | -20.7## | -22.7## | +0.4 |
Differenza rispetto al placebo [95% CI] | -20.8** (-23.9, -17.8) | -21.1** (-24.1, -18.0) | -23.1** (-26.2, -20.0) | - |
Pazienti (%) con HbA1c target raggiunta | < 7% | 86.8** | 91.5** | 87.9** | 19.6 |
≤6.5 % | 81.8†† | 81.4†† | 86.2†† | 9.8 |
< 5.7% | 33.9** | 30.5** | 51.7** | 0.9 |
Peso corporeo (kg) | Valore basale
(medio) | 87.0 | 85.7 | 85.9 | 84.4 |
Variazione rispetto al basale | -7.0## | -7.8## | -9.5## | -0.7 |
Differenza rispetto al placebo [95% CI] | -6.3** (-7.8, -4.7) | -7.1** (-8.6, -5.5) | -8.8** (-10.3, -7.2) | - |
* p < 0.05, ** p < 0.001 per la superiorità, correzione per molteplicità.
†p < 0.05, †† p < 0.001 rispetto al placebo, senza correzione per molteplicità.
#p < 0.05, ## p < 0.001 rispetto al valore basale, senza correzione per molteplicità.
SURPASS 2 – Terapia combinata con metformina
In uno studio aperto, con controllo attivo, condotto per 40 settimane (in doppio cieco in riferimento alla dose assegnata di tirzepatide), 1879 pazienti sono stati randomizzati con tirzepatide 5 mg, 10 mg o 15 mg una volta alla settimana o con semaglutide 1 mg una volta alla settimana, tutti in combinazione con metformina. La durata media del diabete dei pazienti all'inizio dello studio era di 9 anni.
Tabella 2. SURPASS 2: risultati alla settimana 40
| Tirzepatide 5 mg | Tirzepatide 10 mg | Tirzepatide 15 mg | Semaglutide 1 mg |
Popolazione mITT (n) | 470 | 469 | 469 | 468 |
HbA1c (%) | Valore basale
(medio) | 8.33 | 8.31 | 8.25 | 8.24 |
Variazione rispetto al basale | -2.09## | -2.37## | -2.46## | -1.86## |
Differenza rispetto a semaglutide [95% CI] | -0.23** (-0.36, -0.10) | -0.51** (-0.64, -0.38) | -0.60** (-0.73, -0.47) | - |
HbA1c (mmol/mol) | Valore basale
(medio) | 67.5 | 67.3 | 66.7 | 66.6 |
Variazione rispetto al basale | -22.8## | -25.9## | -26.9## | -20.3 |
Differenza rispetto a semaglutide [95% CI] | -2.5** (-3.9, -1.1) | -5.6** [-7.0 -4.1] | -6.6** [-8.0 -5.1] | N/A |
Pazienti (%) con HbA1c target raggiunta | < 7% | 85.5* | 88.9** | 92.2** | 81.1 |
≤6.5% | 74.0† | 82.1†† | 87.1†† | 66.2 |
< 5.7% | 29.3†† | 44.7** | 50.9** | 19.7 |
Peso corporeo (kg) | Valore basale
(medio) | 92.6 | 94.9 | 93.9 | 93.8 |
Variazione rispetto al basale | -7.8## | -10.3## | -12.4## | -6.2## |
Differenza rispetto a semaglutide [95% CI] | -1.7** (-2.6, -0.7) | -4.1** (-5.0, -3.2) | -6.2** (-7.1, -5.3) | - |
* p < 0.05, ** p < 0.001 per la superiorità, correzione per molteplicità.
† p < 0.05, †† p < 0.001 rispetto a semaglutide 1 mg, senza correzione per molteplicità.
# p < 0.05, ## p < 0.001 rispetto al valore basale, senza correzione per molteplicità.
SURPASS 3 – In combinazione con metformina con o senza SGLT2i
In uno studio aperto, con controllo attivo, condotto per 52 settimane, 1444 pazienti sono stati randomizzati con tirzepatide 5 mg, 10 mg o 15 mg una volta alla settimana o con insulina degludec, tutti in combinazione con metformina con o senza SGLT2i. All'inizio dello studio il 32% dei pazienti ha ricevuto SGLT2i. I pazienti sotto insulina degludec hanno iniziato con una dose di 10 unità/giorno e successivo aggiustamento sulla base di un algoritmo con l'obiettivo di una glicemia a digiuno < 5 mmol/l. La durata media del diabete dei pazienti all'inizio dello studio era di 8 anni.
Tabella 3. SURPASS 3: risultati alla settimana 52
| Tirzepatide 5 mg | Tirzepatide 10 mg | Tirzepatide 15 mg | Insulina degludeca
titolata |
Popolazione mITT (n) | 358 | 360 | 358 | 359 |
HbA1c (%) | Valore basale (medio) | 8.17 | 8.19 | 8.21 | 8.13 |
Variazione rispetto al basale | -1.93## | -2.20## | -2.37## | -1.34## |
Differenza rispetto a insulina degludec [95% CI] | -0.59** (-0.73, -0.45) | -0.86** [-1.00, -0.72] | -1.04** [-1.17, -0.90] | - |
HbA1c (mmol/mol) | Valore basale (medio) | 65.8 | 66.0 | 66.3 | 65.4 |
Variazione rispetto al basale | -21.1## | -24.0## | -26.0## | -14.6## |
Differenza rispetto a insulina degludec [95% CI] | -6.4** (-7.9, -4.9) | -9.4** (-10.9, -7.9) | -11.3** (-12.8, -9.8) | - |
Pazienti (%) con HbA1c target raggiunta | < 7% | 82.4** | 89.7** | 92.6** | 61.3 |
≤6.5% | 71.4†† | 80.3†† | 85.3†† | 44.4 |
< 5.7% | 25.8†† | 38.6†† | 48.4†† | 5.4 |
Peso corporeo (kg) | Valore basale (medio) | 94.5 | 94.3 | 94.9 | 94.2 |
Variazione rispetto al basale | -7.5## | -10.7## | -12.9## | +2.3## |
Differenza rispetto a insulina degludec [95% CI] | -9.8** (-10.8, -8.8) | -13.0** (-14.0, -11.9) | -15.2** (-16.2, -14.2) | - |
a La dose media di insulina degludec alla settimana 52 era di 49 unità/giorno.
* p < 0.05, ** p < 0.001 per la superiorità, correzione per molteplicità.
† p < 0.05, †† p < 0.001 rispetto a insulina degludec, senza correzione per molteplicità.
# p < 0.05, ## p < 0.001 rispetto al valore basale, senza correzione per molteplicità.
Monitoraggio continuo del glucosio (CGM)
Un sottogruppo di pazienti (N = 243) ha preso parte a una valutazione del profilo del glucosio nelle 24 ore, effettuata con CGM in cieco. Nella settimana 52 i pazienti sotto tirzepatide (10 mg e 15 mg valutati in combinazione) avevano trascorso un periodo significativamente più lungo nell'intervallo euglicemico, definito da valori di glucosio tra 71 e 140 mg/dl (3.9 – 7.8 mmol/l), rispetto a pazienti sotto insulina degludec, con il 73% rispetto al 48% del periodo di 24 ore entro l'intervallo.
Dopo 52 settimane, i pazienti con tutti i 3 dosaggi di tirzepatide avevano trascorso una parte maggiore del periodo di 24 ore con una glicemia nell'intervallo da 71 a 180 mg/dl (3.9 – 10.0 mmol/l) rispetto ai pazienti sotto insulina degludec: tirzepatide (intervallo): 84.9% - 91.2%; insulina degludec, 75.0%.
Contenuto di grasso epatico (liver fat content, LFC) e tessuto adiposo
Un sottogruppo di pazienti (N = 296) ha partecipato a una valutazione di LFC, tessuto adiposo viscerale (visceral adipose tissue, VAT) e tessuto adiposo sottocutaneo addominale (abdominal subcutaneous adipose tissue, ASAT), valutati mediante tomografia a risonanza magnetica. Nella settimana 52 i pazienti sotto tirzepatide (10 mg e 15 mg valutati in combinazione) hanno mostrato una riduzione media statisticamente significativamente maggiore di LFC rispetto a insulina degludec (-8.09% rispetto a -3.38%), partendo dal 15.67% e 16.58% all'inizio dello studio. I pazienti sotto tirzepatide 5 mg, 10 mg e 15 mg hanno mostrato una riduzione significativamente maggiore del volume di VAT (-1.10, -1.53 o -1.65 l) e ASAT (-1.40, -2.25 e -2.05 l) rispetto ai valori basali totali di 6.6 l e 10.4 l dopo 52 settimane, a fronte di un aumento sotto insulina degludec (0.38 e 0.63 l).
SURPASS 4 – In combinazione con 1-3 antidiabetici orali (metformina, sulfaniluree o SGLT2i)
In uno studio aperto, con controllo attivo, condotto per un periodo fino a 104 settimane (endpoint primario dopo 52 settimane), 2002 pazienti con diabete mellito di tipo 2 ed aumentato rischio cardiovascolare sono stati randomizzati con tirzepatide 5 mg, 10 mg o 15 mg una volta alla settimana o con insulina glargine una volta al giorno in aggiunta a metformina (95%) e/o sulfoniluree (54%) e/o SGLT2i (25%). I pazienti trattati con insulina glargine hanno iniziato con una dose di 10 unità/giorno e successivo aggiustamento sulla base di un algoritmo con l'obiettivo di una glicemia a digiuno < 5,6 mmol/l. La durata media del diabete dei pazienti all'inizio dello studio era di 12 anni.
Tabella 4. SURPASS 4: risultati alla settimana 52
| Tirzepatide 5 mg | Tirzepatide 10 mg | Tirzepatide 15 mg | Insulina glarginea
titolata |
Popolazione mITT (n) | 328 | 326 | 337 | 998 |
52 settimane |
HbA1c (%) | Valore basale (medio) | 8.52 | 8.60 | 8.52 | 8.51 |
Variazione rispetto al basale | -2.24## | -2.43## | -2.58## | -1.44## |
Differenza rispetto a insulina glargine [95% CI] | -0.80** (-0.92, -0.68) | -0.99** (-1.11, -0.87) | -1.14** (-1.26, -1.02) | - |
HbA1c (mmol/mol) | Valore basale (medio) | 69.6 | 70.5 | 69.6 | 69.5 |
Variazione rispetto al basale | -24.5## | -26.6## | -28.2## | -15.7## |
Differenza rispetto a insulina glargine [95% CI] | -8.8** (-10.1, -7.4) | -10.9** (-12.3, -9.6) | -12.5** (-13.8, -11.2) | - |
Pazienti (%) con HbA1c target raggiunta | < 7% | 81.0** | 88.2** | 90.7** | 50.7 |
≤6.5% | 66.0†† | 76.0†† | 81.1†† | 31.7 |
< 5.7% | 23.0†† | 32.7†† | 43.1†† | 3.4 |
Peso corporeo (kg) | Valore basale (medio) | 90.3 | 90.7 | 90.0 | 90.3 |
Variazione rispetto al basale | -7.1## | -9.5## | -11.7## | +1.9## |
Differenza rispetto a insulina glargine [95% CI] | -9.0** (-9.8, -8.3) | -11.4** (-12.1, -10.6) | -13.5** (-14.3, -12.8) | - |
a La dose media di insulina glargine alla settimana 52 era di 44 unità/giorno.
* p < 0.05, ** p < 0.001 per la superiorità, correzione per molteplicità.
† p < 0.05, †† p < 0.001 rispetto a insulina glargine, senza correzione per molteplicità.
# p < 0.05, ## p < 0.001 rispetto al valore basale, senza correzione per molteplicità.
SURPASS 5 – Come terapia add-on all'insulina basale con o senza metformina
In uno studio controllato con placebo in doppio cieco, condotto per 40 settimane, 475 pazienti con insufficiente controllo glicemico sotto insulina glargine con o senza metformina sono stati randomizzati con tirzepatide 5 mg, 10 mg o 15 mg una volta alla settimana o con placebo. La dose di insulina glargine è stata aggiustata sulla base di un algoritmo con l'obiettivo di una glicemia a digiuno < 5.6 mmol/l. In pazienti con un valore HbA1c ≤8.0% la dose di insulina glargine è stata ridotta del 20% entro la prima settimana (fino alla somministrazione della seconda dose di tirzepatide). Nei pazienti con un valore basale di HbA1c- > 8.0% la dose di insulina glargine non è stata ridotta. La durata media del diabete dei pazienti all'inizio dello studio era di 13 anni.
Tabella 5. SURPASS 5: risultati alla settimana 40
| Tirzepatide 5 mg | Tirzepatide 10 mg | Tirzepatide 15 mg | Placeboa |
Popolazione mITT (n) | 116 | 118 | 118 | 119 |
HbA1c (%) | Valore basale
(medio) | 8.29 | 8.34 | 8.22 | 8.39 |
Variazione rispetto al basale | -2.23## | -2.59## | -2.59## | -0.93## |
Differenza rispetto al placebo [95% CI] | -1.30** (-1.52, -1.07) | -1.66** (-1.88, -1.43) | -1.65** (-1.88, -1.43) | - |
HbA1c (mmol/mol) | Valore basale
(medio) | 67.1 | 67.7 | 66.4 | 68.2 |
Variazione rispetto al basale | -24.4## | -28.3## | -28.3## | -10.2## |
Differenza rispetto al placebo [95% CI] | -14.2** (-16.6, -11.7) | -18.1** (-20.6, -15.7) | -18.1** (-20.5, -15.6) | - |
Pazienti (%) con HbA1c target raggiunta | < 7% | 93.0** | 97.4** | 94.0** | 33.9 |
≤6.5% | 80.0†† | 94.7†† | 92.3†† | 17.0 |
< 5.7% | 26.1†† | 47.8†† | 62.4†† | 2.5 |
Peso corporeo (kg) | Valore basale
(medio) | 95.5 | 95.4 | 96.2 | 94.1 |
Variazione rispetto al basale | -6.2## | -8.2## | -10.9## | +1.7# |
Differenza rispetto al placebo [95% CI] | -7.8** (-9.4, -6.3) | -9.9** (-11.5, -8.3) | -12.6** (-14.2, -11.0) | - |
a La dose mediana totale di insulina glargine all'inizio dello studio era di 34 unità/giorno. La dose mediana di insulina glargine alla settimana 40 era di 38, 36, 29 o 59 unità/giorno sotto tirzepatide 5 mg, 10 mg, 15 mg rispettivamente sotto placebo.
* p < 0.05, ** p < 0.001 per la superiorità, correzione per molteplicità.
† p < 0.05, †† p < 0.001 rispetto al placebo, senza correzione per molteplicità.
# p < 0.05, ## p < 0.001 rispetto al valore basale, senza correzione per molteplicità.
Regolazione cronica del peso corporeo
La sicurezza e l'efficacia di tirzepatide per la regolazione cronica del peso corporeo (riduzione del peso e mantenimento del peso) in combinazione con una dieta povera di calorie e un aumento dell'attività fisica sono state esaminate in due studi randomizzati di fase 3, controllati con placebo in doppio cieco, in pazienti senza diabete mellito (SURMOUNT-1) e con diabete mellito (SURMOUNT-2).
SURMOUNT-1
In uno studio controllato con placebo in doppio cieco condotto per 72 settimane, 2539 pazienti adulti con obesità (IMC ≥30 kg/m2) o sovrappeso (IMC da ≥27 kg/m2 a <30 kg/m2) e almeno una co-morbidità correlata al peso, come ad esempio dislipidemia trattata o non trattata, ipertensione, apnea ostruttiva nel sonno o malattia cardiovascolare, sono stati randomizzati con tirzepatide 5 mg, 10 mg o 15 mg una volta alla settimana o con placebo. I pazienti con diabete mellito di tipo 2 sono stati esclusi. L'età media dei pazienti era di 45 anni, il 67,5% era costituito da donne. All'inizio dello studio il 40,6% dei pazienti presentava un prediabete. L'età media dei pazienti era 45 anni. Il peso corporeo medio era di 104,8 kg e l'IMC medio era pari a 38 kg/m2.
Nello studio SURMOUNT-1, la dose di tirzepatide o placebo corrispondente (matching) è stata aumentata a 5 mg, 10 mg o 15 mg per via sottocutanea una volta alla settimana in una fase di 20 settimane, seguita da una fase di mantenimento.
La riduzione del peso sotto tirzepatide è iniziata rapidamente e si è protratta durante tutto lo studio. Al termine del trattamento (settimana 72) la riduzione del peso sotto tirzepatide è risultata superiore e clinicamente rilevante rispetto al placebo (vedere Tabella 7 e Figura 6). Nella settimana 72 l'89%, il 96% e il 96% dei pazienti trattati rispettivamente con 5 mg, 10 mg e 15 mg di tirzepatide aveva raggiunto una riduzione del peso pari a ≥5%, rispetto al 28% dei pazienti sotto placebo (P <0.001 per tutti i confronti con placebo). Un numero maggiore di pazienti nei gruppi tirzepatide ha mostrato una riduzione del peso di ≥10%, ≥15% e ≥20% dal valore basale rispetto ai pazienti del gruppo placebo (p <0.001).
Tabella 7. SURMOUNT-1: risultati alla settimana 72
| Tirzepatide 5 mg | Tirzepatide 10 mg | Tirzepatide 15 mg | Placebo |
Popolazione mITT (n) | 630 | 636 | 630 | 643 |
Peso corporeo |
Valore basale (kg) | 102.9 | 105.9 | 105.5 | 104.8 |
Variazione (%) rispetto al basale | -16.0†† | -21.4†† | -22.5†† | -2.4 |
Differenza (%) rispetto al placebo [95 % CI] | -13.5** [-14.6, -12.5] | -18.9** [-20.0, -17.8 | -20.1** [-21.2, -19.0] | - |
Differenza (kg) rispetto al basale | -16.1†† | -22.2†† | -23.6†† | -2.4†† |
Differenza (kg) rispetto al placebo [95% CI] | -13.8## [-15.0, -12.6] | -19.8## [-21.0, -18.6] | -21.2## [-22.4, -20.0] | - |
Pazienti (%) con riduzione del peso corporeo |
≥5% | 89.4** | 96.2** | 96.3** | 27.9 |
≥10% | 73.4## | 85.9** | 90.1** | 13.5 |
≥15% | 50.2## | 73.6** | 78.2** | 6.0 |
≥20% | 31.6## | 55.5** | 62.9** | 1.3 |
Circonferenza vita (cm) |
Valore basale | 113.2 | 114.9 | 114.4 | 114.0 |
Variazione rispetto al basale | -14.6†† | -19.4†† | -19.9†† | -3.4†† |
Differenza rispetto al placebo [95% CI] | -11.2## [-12.3, -10.0] | -16.0** [-17.2, -14.9] | -16.5** [-17.7, -15.4] | - |
## p <0.001 rispetto al placebo, senza correzione per molteplicità.
**p <0.001 rispetto al placebo, con correzione per molteplicità.
††p <0.001 rispetto al valore basale.
Figura 6. Variazione media del peso corporeo (%) rispetto al valore basale fino alla settimana 72
Nel sottogruppo con prediabete all'inizio dello studio (N=1032), il 95,3% dei pazienti trattati con tirzepatide ha nuovamente raggiunto la normoglicemia entro la settimana 72, rispetto al 61,9% dei pazienti con placebo.
SURMOUNT-2
In uno studio controllato con placebo in doppio cieco condotto per 72 settimane, 938 pazienti adulti con IMC ≥27 kg/m2) e diabete mellito di tipo 2 sono stati randomizzati con tirzepatide 10 mg o 15 mg una volta alla settimana o con placebo. L'età media dei pazienti era di 54 anni e il 50,7% era costituito da donne. All'inizio dello studio il peso corporeo medio era di 100,7 kg e l'IMC medio era di 36,1 kg/m2.
La dose di tirzepatide o placebo corrispondente (matching) è stata aumentata a 10 mg o 15 mg per via sottocutanea una volta alla settimana in una fase di 20 settimane, seguita da una fase di mantenimento.
La riduzione del peso è iniziata rapidamente e si è protratta durante tutto lo studio. Al termine del trattamento (settimana 72) la riduzione del peso è risultata superiore e clinicamente rilevante rispetto al placebo (vedere Tabella 8 e Figura 7). Nella settimana 72 l'81,6% e l'86,4% dei pazienti trattati rispettivamente con 10 mg e 15 mg di tirzepatide aveva raggiunto una riduzione del peso pari a ≥5%, rispetto al 30,6% dei pazienti sotto placebo (P <0.001 per tutti i confronti con placebo). Un numero maggiore di pazienti nei gruppi tirzepatide ha mostrato una riduzione del peso di ≥10%, ≥15% e ≥20% dal valore basale rispetto ai pazienti sotto placebo (p <0.001).
Tabella 8. SURMOUNT-2: risultati alla settimana 72
| Tirzepatide 10 mg | Tirzepatide 15 mg | Placebo |
Popolazione mITT (n) | 312 | 311 | 315 |
Peso corporeo |
Valore basale (kg) | 101.1 | 99.5 | 101.7 |
Variazione (%) rispetto al basale | -13.4†† | -15.7†† | -3.3†† |
Differenza (%) rispetto al placebo [95 % CI] | -10.1** [-11.5, -8.8] | -12.4** [-13.7, -11.0] | - |
Differenza (kg) rispetto al basale | -13.5†† | -15.6†† | -3.2†† |
Differenza (kg) rispetto al placebo [95% CI] | -10.3** [-11.7, -8.8] | -12.4** [-13.8, -11.0] | - |
Pazienti (%) con riduzione del peso corporeo |
≥5% | 81.6** | 86.4** | 30.6 |
≥10% | 63.4** | 69.6** | 8.7 |
≥15% | 41.4** | 51.8** | 2.6 |
≥20% | 23.0** | 34.0** | 1.0 |
Circonferenza vita (cm) |
Valore basale | 114.3 | 114.6 | 116.1 |
Variazione rispetto al basale | -11.2†† | -13.8†† | -3.4†† |
Differenza rispetto al placebo [95% CI] | -7.8** [-9.2, -6.4] | -10.4** [-11.8, -8.9] | - |
##p <0.001 rispetto al placebo, senza correzione per molteplicità
**p <0.001 rispetto al placebo, con correzione per molteplicità.
††p <0.001 rispetto al valore basale.
Durante lo studio, ha interrotto il trattamento il 9,3% e il 13,8% dei pazienti randomizzati con tirzepatide 10 mg e 15 mg rispetto al 14,9% dei pazienti sotto placebo.
Figura 7. Variazione media del peso corporeo (%) rispetto al basale fino alla settimana 72
Ulteriori informazioni
Variazioni nella composizione corporea
Le variazioni della composizione corporea sono state esaminate in un sottostudio di SURMOUNT-1 tramite densitometria ossea (DEXA). I risultati dell'analisi DEXA hanno mostrato che il trattamento con tirzepatide è associato a una maggiore riduzione della massa grassa rispetto alla massa magra, che ha determinato una migliore composizione corporea rispetto al placebo alla settimana 72. Inoltre, la riduzione della massa grassa totale è accompagnata da una riduzione del grasso viscerale. Questi risultati permettono di supporre che la maggior parte della riduzione del peso è complessivamente dovuta a una riduzione del tessuto adiposo, compreso il grasso viscerale.
Valutazione cardiovascolare
Diabete mellito di tipo 2
Il rischio cardiovascolare (CV) è stato valutato sulla base di una metanalisi degli studi di fase 2 e 3. L'endpoint combinato (major adverse cardiac event, MACE-4) comprendeva morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o ospedalizzazione a causa di angina instabile. Tutti gli eventi verificatisi sono stati sottoposti a valutazione da un comitato di cardiologici specializzati.
In una metanalisi primaria in totale 116 pazienti (tirzepatide: 60 [n = 4410]; tutti i comparatori: 56 [n = 2169]) hanno riferito almeno un evento MACE-4 confermato nella valutazione. I risultati hanno dimostrato che tirzepatide, rispetto ai comparatori valutati in combinazione, non era associato a un rischio aumentato di eventi cardiovascolari (HR: 0.81; KI: 0.52 - 1.26).
Una valutazione aggiuntiva è stata effettuata specificamente per lo studio SURPASS-4 in cui erano arruolati pazienti con patologia CV confermata. In totale 109 pazienti (tirzepatide: 47 [n = 995]; insulina glargine: 62 [n = 1000]) hanno riferito almeno 1 evento MACE-4 confermato nella valutazione. I risultati hanno dimostrato che tirzepatide non era associato a un rischio aumentato di eventi cardiovascolari rispetto a insulina glargine (HR: 0.74; KI: 0.51 - 1.08).
Regolazione cronica del peso corporeo
Per lo studio SURMOUNT-1 è stato valutato un totale di 14 pazienti (tirzepatide: 9 (0,47%) su 1.896; placebo: 5 (0,78%) su 643) con almeno un evento MACE confermato nella valutazione. Le percentuali di pazienti con un evento MACE confermato nella valutazione sono risultate simili per placebo e tirzepatide.
È stato sottoposto a valutazione lo studio SURMOUNT-2. Un totale di 11 pazienti (tirzepatide: 7 (1,12%) su 623; placebo: 4 (1,27%) su 315) ha riferito almeno un evento MACE confermato nella valutazione. Le percentuali di pazienti con un evento MACE confermato nella valutazione sono risultate simili per placebo e tirzepatide.
Pressione arteriosa
Diabete mellito di tipo 2
Negli studi controllati con placebo di fase 3 il trattamento con tirzepatide ha portato a una riduzione media della pressione sistolica e diastolica di 6-9 mmHg rispettivamente di 3-4 mmHg. Nei pazienti sotto placebo la pressione sistolica e diastolica è diminuita in media rispettivamente di 2 mmHg.
Regolazione cronica del peso corporeo
Il trattamento con tirzepatide ha portato a una riduzione media della pressione sistolica e diastolica di 7-8 mmHg rispettivamente di 4-5 mmHg. Nei pazienti sotto placebo la pressione sistolica e diastolica è diminuita in media rispettivamente di 1 mmHg.
Frequenza cardiaca
Diabete mellito di tipo 2
Negli studi controllati con placebo di fase 3 il trattamento con tirzepatide ha portato a un aumento medio della frequenza cardiaca da 2 a 4 battiti al minuto. Nei pazienti sotto placebo l'aumento medio della frequenza cardiaca è stato di 1 battito al minuto.
Regolazione cronica del peso corporeo
Il trattamento con tirzepatide ha portato a un aumento medio della frequenza cardiaca da 1 a 3 battiti al minuto. Nei pazienti sotto placebo l'aumento medio della frequenza cardiaca è stato di 0 battiti al minuto.
Popolazioni speciali
L'efficacia di tirzepatide per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 non è stata influenzata da età, genere, origine, appartenenza etnica, regione o da IMC iniziale, HbA1c, durata del diabete o grado del disturbo della funzionalità epatica o renale.
L'efficacia di tirzepatide per il trattamento della regolazione cronica del peso corporeo non è stata influenzata da età, genere, origine, appartenenza etnica, regione, IMC iniziale o prediabete esistente o non esistente.
Farmacocinetica
Assorbimento
La concentrazione massima di tirzepatide viene raggiunta da 8 a 72 ore dopo la somministrazione. L'esposizione steady state viene raggiunta con una somministrazione una volta alla settimana dopo 4 settimane. L'esposizione a tirzepatide aumenta in modo proporzionale alla dose.
In caso di somministrazione sottocutanea di tirzepatide in corrispondenza di addome, coscia o braccio è stata raggiunta un'esposizione simile.
La biodisponibilità assoluta di tirzepatide somministrato per via sottocutanea è dell'80%.
Distribuzione
Il volume medio apparente di distribuzione di tirzepatide allo steady state dopo somministrazione per via sottocutanea in pazienti con diabete mellito di tipo 2 ammonta all'incirca a 10.3 l.
Tirzepatide si lega fortemente all'albumina plasmatica (99%).
Metabolismo
Tirzepatide viene metabolizzato tramite scissione proteolitica della struttura peptidica, beta-ossidazione della porzione di diacido grasso C20 e idrolisi ammidica.
Eliminazione
La clearance apparente media rilevata per la popolazione di tirzepatide è di 0,06 l/h con un'emivita di eliminazione di circa 5 giorni, che rende possibile una somministrazione una volta alla settimana.
Tirzepatide viene eliminato tramite il metabolismo. I metaboliti di tirzepatide vengono escreti principalmente nell'urina e nelle feci. Non è stato osservato tirzepatide intatto nell'urina o nelle feci.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Età, genere, origine, appartenenza etnica
Età, genere, origine o appartenenza etnica non hanno alcuna influenza clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di tirzepatide. La valutazione si basa su un'analisi farmacocinetica di popolazione.
Diabetici di tipo 2
Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, la farmacocinetica di tirzepatide è analoga a quella nei pazienti con obesità o sovrappeso, senza diabete mellito di tipo 2.
Disturbi della funzionalità epatica
Un disturbo della funzionalità epatica non ha alcuna influenza sulla farmacocinetica di tirzepatide. La farmacocinetica di tirzepatide è stata valutata dopo una singola dose di 5 mg in pazienti con disturbi della funzionalità epatica di grado diverso (leggero, moderato, severo) rispetto a pazienti con funzionalità epatica normale.
Disfunzioni renali
Un disturbo della funzionalità renale non ha alcuna influenza sulla farmacocinetica di tirzepatide. La farmacocinetica di tirzepatide è stata valutata dopo una singola dose di 5 mg in pazienti con disturbi della funzionalità renale di grado diverso (leggero, moderato, severo, ESRD) rispetto a pazienti con funzionalità renale normale. Questo è stato dimostrato anche per pazienti con diabete mellito di tipo 2 e disturbo della funzionalità renale, sulla base di dati da studi clinici. La valutazione si basa su un'analisi farmacocinetica di popolazione.
Pazienti anziani
L'età non ha un effetto clinicamente rilevante sulle proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche di tirzepatide.
Bambini e adolescenti
Tirzepatide non è stato studiato in pazienti pediatrici.
Peso corporeo
Le analisi farmacocinetiche hanno descritto una relazione inversa tra peso corporeo ed esposizione a tirzepatide, sebbene non vi fosse alcun effetto clinicamente rilevante del peso sul controllo glicemico.
Dati preclinici
Sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, di tossicità per somministrazione ripetuta o di genotossicità, i dati non clinici non rivelano pericoli particolari per l'essere umano.
Cancerogenicità
Nell'ambito di uno studio di cancerogenicità di 2 anni, ratti maschio e femmina hanno ricevuto tirzepatide in dosaggi di 0.15, 0.50 e 1.5 mg/kg (corrispondenti a 0.12, 0.36 e 1.02 volte la dose massima raccomandata per l'uomo (MRHD) in base alla AUC), somministrati due volte alla settimana mediante iniezione sottocutanea. A tutti i dosaggi tirzepatide ha causato un aumento delle cellule tumorali C della tiroide (adenomi e carcinomi) rispetto ai controlli. L'importanza di questi risultati per l'uomo è sconosciuta.
In uno studio di cancerogenicità di 6 mesi condotto su topi transgenici rasH2, tirzepatide a dosaggi di 1, 3 e 10 mg/kg (corrispondenti a 1.2, 3.4 e 10.6 volte la dose massima settimanale raccomandata per l'uomo (MRHD) in base alla AUC), somministrati due volte alla settimana mediante iniezione sottocutanea, non ha portato in nessuno dei dosaggi a un'incidenza aumentata di neoplasie.
Tossicità per la riproduzione
Studi con tirzepatide condotti su animali non hanno dimostrato effetti dannosi diretti sulla fertilità.
In studi sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce, ratti maschio e femmina hanno ricevuto dosi di 0,5, 1,5 e 3 mg/kg (corrispondenti a 0.3, 1 e 2 volte rispettivamente a 0.3, 0.9 e 2 volte la dose massima raccomandata una volta alla settimana per l'uomo (MRHD) di 15 mg in base alla AUC), somministrate due volte alla settimana mediante iniezione sottocutanea. Non si sono riscontrati effetti di tirzepatide sulla morfologia spermatica, il comportamento nell'accoppiamento, la fertilità e il concepimento. Nei ratti femmina è stato osservato a tutte le dosi un aumento degli animali con diestro prolungato o una diminuzione del numero medio di corpi lutei, con una conseguente diminuzione del numero di siti di impianto ed embrioni vitali. Questi effetti sono stati considerati secondari rispetto agli effetti farmacologici di tirzepatide sull'assunzione di cibo e sul peso corporeo.
In studi sulla riproduzione si è osservata nei ratti un' incidenza aumentata di malformazioni esterne, viscerali e scheletriche nonché di variazioni nello sviluppo viscerale e scheletrico. Nei ratti e nei conigli si sono osservate riduzioni della crescita fetale. Tutti gli effetti sullo sviluppo si sono verificati a dosaggi tossici per la madre. L'esposizione degli animali era al di sotto della MRHD basata sulla AUC. In studi su animali giovani, analogamente agli studi con ratti adulti, gli effetti di tirzepatide sulla crescita e lo sviluppo erano limitati all'effetto farmacologico sul peso corporeo e sull'assunzione di cibo. In animali di sesso maschile e femminile si sono notati ritardi nel solco balano-prepuziale e nella pervietà vaginale, che sono stati attribuiti agli effetti di tirzepatide sul peso corporeo e non sono stati valutati come una reazione diretta a tirzepatide.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare in frigorifero (2ºC-8ºC).
Non congelare.
Conservare nella confezione originale al riparo dalla luce.
Conservazione temporanea
Mounjaro può essere conservato non refrigerato fino a 21 giorni a una temperatura non superiore a 30°C.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Penna preriempita:
La penna preriempita è monouso.
Seguire attentamente le istruzioni per l'utilizzo della penna preriempita incluse nella confezione.
Mounjaro deve essere controllato visivamente prima dell'uso e scartato in presenza di particelle o alterazioni del colore.
Mounjaro non deve essere utilizzato se è stato congelato.
Fiala:
La fiala è monouso.
Le istruzioni per effettuare l'iniezione di Mounjaro in fiala sono descritte nel foglietto illustrativo e devono essere seguite attentamente.
Mounjaro deve essere controllato visivamente prima dell'uso e scartato in presenza di particelle o alterazioni del colore.
Mounjaro non deve essere utilizzato se è stato congelato.
Numero dell'omologazione
68726, 69415 (Swissmedic)
Confezioni
Mounjaro 2,5 mg soluzione iniettabile in una penna preriempita monouso: 4 penne (B)
Mounjaro 5 mg soluzione iniettabile in una penna preriempita monouso: 4 penne (B)
Mounjaro 7,5 mg soluzione iniettabile in una penna preriempita monouso: 4 penne (B)
Mounjaro 10 mg soluzione iniettabile in una penna preriempita monouso: 4 penne (B)
Mounjaro 12,5 mg soluzione iniettabile in una penna preriempita monouso: 4 penne (B)
Mounjaro 15 mg soluzione iniettabile in una penna preriempita monouso: 4 penne (B)
Mounjaro 2,5 mg soluzione iniettabile in fiala monouso: 1 fiala e 4 fiale (B)
Mounjaro 5 mg soluzione iniettabile in fiala monouso: 1 fiala e 4 fiale (B)
Mounjaro 7,5 mg soluzione iniettabile in fiala monouso: 1 fiala e 4 fiale (B)
Mounjaro 10 mg soluzione iniettabile in fiala monouso: 1 fiala e 4 fiale (B)
Mounjaro 12,5 mg soluzione iniettabile in fiala monouso: 1 fiala e 4 fiale (B)
Mounjaro 15 mg soluzione iniettabile in fiala monouso: 1 fiala e 4 fiale (B)
Titolare dell’omologazione
Eli Lilly (Suisse) S.A., Vernier/Genève
Stato dell'informazione
Aprile 2024