AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni sulla notifica degli effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

IMJUDO^®

AstraZeneca AG

Composizione

Principi attivi

Tremelimumab (prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante in cellule mielomatose murine).

Sostanze ausiliarie

L-istidina, L-istidina cloridrato monoidrato, α,α-trealosio diidrato, disodio edetato diidrato, polisorbato 80, acqua per preparazioni iniettabili.

Ogni flaconcino contiene 0,012 mg sodio/1,25 ml o 0,185 mg sodio/15 ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per soluzione per infusione; 20 mg/ml in flaconcino monodose per somministrazione endovenosa.

Un flaconcino da 1,25 ml contiene 25 mg di tremelimumab.

Un flaconcino da 15 ml contiene 300 mg di tremelimumab.

Soluzione sterile da limpida a leggermente opalescente, da incolore a giallo pallido, priva di conservanti e priva o praticamente priva di particelle visibili.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Carcinoma epatocellulare (HCC)

IMJUDO in combinazione con durvalumab è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma epatocellulare inoperabile (uHCC) che non hanno ancora ricevuto un pretrattamento sistemico (cfr. «Efficacia clinica»).

Posologia/Impiego

Il trattamento deve essere avviato e monitorato da un oncologo esperto.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Posologia abituale

La dose raccomandata di IMJUDO è indicata nella Tabella 1.

IMJUDO viene somministrato mediante infusione endovenosa nell'arco di 1 ora.

Tabella 1: Posologia raccomandata di IMJUDO

^a IMJUDO viene somministrato prima di durvalumab nello stesso giorno. Osservare le indicazioni posologiche riportate nell'Informazione professionale di durvalumab.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Non è consigliato ridurre la dose di durvalumab durante il trattamento. In linea generale il trattamento deve essere sospeso se si manifestano effetti collaterali immuno-mediati gravi (grado 3). Il trattamento deve essere interrotto in via permanente in caso di effetti collaterali immuno-mediati potenzialmente fatali (grado 4), effetti collaterali immuno-mediati gravi (grado 3) recidivanti che richiedono un trattamento con immunosoppressori per via sistemica, nonché nei casi in cui la dose giornaliera di corticosteroidi non possa essere ridotta a ≤10 mg di prednisone o equivalente entro 12 settimane dall'avvio della terapia corticosteroidea.

Qualora vi sia il sospetto di reazioni avverse immuno-mediate, è necessaria una valutazione adeguata per confermare l'eziologia o escludere eziologie alternative.

In caso di reazioni avverse non immuno-mediate di grado 2 e 3, durvalumab deve essere sospeso fino al miglioramento al grado ≤1 o alla loro normalizzazione al basale. Qualora si manifestino effetti indesiderati di grado 4, durvalumab deve essere interrotto.

Indicazioni su quando sospendere una dose o interrompere in via permanente il trattamento a causa di reazioni avverse immuno-mediate sono riepilogate nella Tabella 2. Per ulteriori informazioni sul monitoraggio e sulla valutazione, cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Tabella 2. Modifiche della terapia in caso di reazioni avverse immuno-mediate*

^* Dal momento che IMJUDO viene somministrato come dose singola in combinazione con durvalumab, le modifiche della dose valgono solo per durvalumab.

^a Common Terminology Criteria for Adverse Events, versione 4.03. ALT: alanina aminotransferasi; AST: aspartato aminotransferasi; ULN: limite superiore della norma (upper limit of normal); BLV: basale (baseline value).

^b Nei pazienti con risoluzione completa o parziale (grado da 0 a 1) dopo riduzione graduale dei corticosteroidi fino a completa cessazione è possibile riprendere il trattamento. Il trattamento deve essere interrotto in via permanente se gli effetti indesiderati non si risolvono parzialmente o completamente entro 12 settimane dall'avvio della terapia corticosteroidea o qualora la dose di corticosteroidi non possa essere ridotta a ≤10 mg di prednisone o equivalente entro 12 settimane dall'avvio della terapia corticosteroidea.

^c Nei pazienti con altra causa occorre osservare le raccomandazioni per gli aumenti di AST o ALT senza concomitante innalzamento della bilirubina.

^d Se i valori basali di AST e ALT nei pazienti con coinvolgimento epatico sono uguali o al di sotto dell'ULN, occorre sospendere o interrompere in via permanente durvalumab conformemente alle raccomandazioni per l'epatite senza coinvolgimento epatico.

^e In caso di grado 3, IMJUDO va interrotto definitivamente; tuttavia, il trattamento con durvalumab può essere ripreso dopo la risoluzione dell'evento.

^f IMJUDO e durvalumab devono essere interrotti in via permanente se gli effetti indesiderati non migliorano al grado ≤1 entro 30 giorni o se sono presenti segni di insufficienza respiratoria.

^g Comprende trombocitopenia immunitaria, pancreatite, artrite immuno-mediata e uveite.

Particolari gruppi di pazienti

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, non sono consigliati adeguamenti della dose di IMJUDO in base all'età dei pazienti, al peso corporeo, al sesso o all'appartenenza etnica (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

IMJUDO in combinazione con durvalumab non è omologato per l'impiego nella popolazione pediatrica. Al di fuori dell'indicazione omologata, IMJUDO in combinazione con durvalumab è stato valutato in bambini di età compresa tra 1 e 17 anni con neuroblastoma, tumori solidi e sarcomi.

I risultati di questo studio non hanno dimostrato alcuna efficacia di IMJUDO in combinazione con durvalumab in questa popolazione.

I dati attualmente disponibili relativi alla sicurezza di IMJUDO in combinazione con durvalumab sono descritti nella rubrica «Effetti indesiderati».

Pazienti anziani

Non sono necessari adeguamenti della dose nei pazienti anziani (età ≥65 anni) (cfr. le rubriche «Farmacocinetica» e «Proprietà/effetti»). Sono disponibili dati limitati sui pazienti a partire dall'età di 75 anni. Dei 462 pazienti con uHCC trattati con IMJUDO in combinazione con durvalumab, 236 avevano un'età pari o superiore a 65 anni e 63 un'età pari o superiore a 75 anni. Nei pazienti di età ≥75 anni è stata osservata una maggiore mortalità (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, non sono consigliati adeguamenti della dose di IMJUDO nei pazienti con funzionalità renale compromessa. IMJUDO non è stato esaminato in pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado severo (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, non sono consigliati adeguamenti della dose di IMJUDO nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica. IMJUDO non è stato esaminato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado moderato o severo (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»).

Modo di somministrazione

IMJUDO è per uso endovenoso.

Per indicazioni sulla diluizione del medicamento prima dell'uso, cfr. la rubrica «Altre indicazioni».

Nell'uHCC IMJUDO viene somministrato prima di durvalumab nello stesso giorno. IMJUDO e durvalumab vengono somministrati in infusioni endovenose separate. Per informazioni sulla somministrazione di durvalumab, si rimanda alla relativa Informazione professionale.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

IMJUDO è un anticorpo monoclonale che blocca i segnali inibitori delle cellule T indotti dalla via di segnalazione CTLA-4 sopprimendo l'inibizione della risposta immunitaria. In combinazione con durvalumab, un inibitore di PD-L1, questi anticorpi monoclonali possono potenzialmente causare reazioni avverse immuno-mediate. Le reazioni avverse immuno-mediate elencate in questa Informazione professionale potrebbero non includere tutti i potenziali effetti collaterali immuno-mediati gravi e fatali.

Le reazioni avverse immuno-mediate, che possono essere gravi o fatali, possono interessare qualunque sistema di organi o tessuti. Le reazioni avverse immuno-mediate possono manifestarsi in qualsiasi momento dopo l'inizio della terapia con IMJUDO in combinazione con durvalumab. Sebbene si manifestino normalmente durante il trattamento, possono comparire anche dopo l'interruzione del trattamento con IMJUDO e/o durvalumab.

L'individuazione e il trattamento tempestivi delle reazioni avverse immuno-mediate sono essenziali per garantire un uso sicuro di IMJUDO in combinazione con durvalumab. I pazienti devono essere monitorati per l'insorgenza di eventuali segni e sintomi che possono essere manifestazioni cliniche delle sottostanti reazioni avverse immuno-mediate. Prima del trattamento e prima di ogni dose, occorre valutare i parametri di laboratorio chimico-clinici quali enzimi epatici, creatinina, livelli sierici di ormone adrenocorticotropo (ACTH) e funzionalità tiroidea. Eventualmente va avviato immediatamente un trattamento medico, compreso un eventuale consulto specialistico.

A seconda della gravità, il trattamento deve essere sospeso o interrotto in via permanente (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»). Se la combinazione di IMJUDO e durvalumab richiede la sospensione o l'interruzione permanente del trattamento, in genere va somministrata una terapia corticosteroidea sistemica (1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente) fino al miglioramento al grado 1 o inferiore. A seguito di miglioramento al grado 1 o inferiore, è possibile ridurre gradualmente la terapia corticosteroidea fino a completa cessazione nell'arco di almeno 1 mese. Nei pazienti con reazioni avverse immuno-mediate che non possono essere controllate con una terapia corticosteroidea, deve essere preso in considerazione l'uso di altri immunosoppressori sistemici.

Di seguito sono illustrate le linee guida per la gestione della tossicità degli effetti indesiderati che non richiedono necessariamente l'uso di corticosteroidi sistemici (ad es. endocrinopatie e reazioni dermatologiche).

Per le modifiche raccomandate della terapia e il trattamento raccomandato delle reazioni avverse immuno-mediate, cfr. la rubrica «Posologia/impiego», Tabella 2.

Polmonite immuno-mediata

In pazienti trattati con IMJUDO in combinazione con durvalumab si sono verificati casi di polmonite immuno-mediata o malattia polmonare interstiziale, anche con esito fatale, definite dalla necessità di usare corticosteroidi sistemici e assenza di una chiara eziologia alternativa (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per l'insorgenza di segni e sintomi di polmonite. Il sospetto di polmonite deve essere confermato da esami radiologici e,  una volta escluse altre cause infettive e patologiche, il trattamento deve avvenire conformemente alle raccomandazioni riportate nella rubrica «Posologia/impiego». In caso di eventi di grado 2, occorre iniziare il trattamento con 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente, quindi ridurre gradualmente la posologia fino a completa cessazione. In caso di eventi di grado 3 o 4, occorre iniziare il trattamento con 2-4 mg/kg/giorno di metilprednisolone o equivalente, quindi ridurre gradualmente la posologia fino a completa cessazione.

Epatite immuno-mediata

In pazienti trattati con IMJUDO in combinazione con durvalumab si sono verificati casi di epatite immuno-mediata, anche con esito fatale, definita dalla necessità di usare corticosteroidi sistemici e assenza di una chiara eziologia alternativa (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Prima e su base regolare durante il trattamento, i pazienti devono sottoporsi a prove di funzionalità epatica per escludere valori epatici anomali. L'epatite immuno-mediata deve essere trattata conformemente alle raccomandazioni riportate nella rubrica «Posologia/impiego». In tutti gli ordini di gravità, occorre iniziare il trattamento con corticosteroidi partendo da una dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente, quindi ridurre gradualmente la posologia fino a completa cessazione.

Colite immuno-mediata

In pazienti trattati con IMJUDO in combinazione con durvalumab si sono verificati casi di colite o diarrea immuno-mediata, definite dalla necessità di usare corticosteroidi sistemici e assenza di una chiara eziologia alternativa (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). In pazienti trattati con IMJUDO in combinazione con durvalumab sono stati riportati casi di perforazione intestinale e perforazione del colon. I pazienti devono essere monitorati per l'insorgenza di segni e sintomi di colite/diarrea e perforazione intestinale, e il trattamento deve avvenire conformemente alle raccomandazioni riportate nella rubrica «Posologia/impiego». In caso di eventi di grado 2-4, occorre iniziare il trattamento con corticosteroidi partendo da una dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente, quindi ridurre gradualmente la posologia fino a completa cessazione. Se si sospetta una perforazione intestinale di QUALSIASI grado, si deve consultare immediatamente un chirurgo.

Endocrinopatie immuno-mediate

Ipotiroidismo, ipertiroidismo e tiroidite immuno-mediati

IMJUDO in combinazione con durvalumab può causare malattie tiroidee immuno-mediate. La tiroidite può manifestarsi con o senza endocrinopatia. L'ipotiroidismo può far seguito all'ipertiroidismo. Si deve iniziare una terapia ormonale sostitutiva per l'ipotiroidismo o un trattamento medico appropriato per l'ipertiroidismo, se clinicamente indicato.

In pazienti trattati con IMJUDO in combinazione con durvalumab si sono verificati casi di ipotiroidismo, ipertiroidismo o tiroidite immuno-mediati (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Prima e a intervalli regolari durante il trattamento, i pazienti devono essere monitorati per variazioni della funzionalità tiroidea e il trattamento deve avvenire conformemente alle raccomandazioni riportate nella rubrica «Posologia/impiego». In caso di ipotiroidismo immuno-mediato di grado 2-4, occorre avviare una terapia sostitutiva con ormone tiroideo, se clinicamente indicato. In caso di ipotiroidismo immuno-mediato o tiroidite immuno-mediata di grado 2-4, si può effettuare un trattamento sintomatico.

Insufficienza surrenalica immuno-mediata

In pazienti trattati con IMJUDO in combinazione con durvalumab si sono verificati casi di insufficienza surrenalica immuno-mediata (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per l'insorgenza di segni e sintomi clinici di insufficienza surrenalica e il trattamento deve avvenire conformemente alle raccomandazioni riportate nella rubrica «Posologia/impiego». In caso di insufficienza surrenalica immuno-mediata di grado 2-4, occorre iniziare il trattamento con corticosteroidi partendo da una dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente, quindi ridurre gradualmente la posologia fino a completa cessazione, e passare a una terapia ormonale sostitutiva, se clinicamente indicato.

Diabete mellito di tipo 1 immuno-mediato

In pazienti trattati con IMJUDO in combinazione con durvalumab si sono verificati casi di diabete mellito di tipo 1 immuno-mediato, che può manifestarsi con chetoacidosi diabetica (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per l'insorgenza di segni e sintomi clinici di diabete mellito di tipo 1 e il trattamento deve avvenire conformemente alle raccomandazioni riportate nella rubrica «Posologia/impiego». In caso di eventi di grado 2-4, si può avviare un trattamento con insulina, se clinicamente indicato.

Ipofisite/insufficienza ipofisaria immuno-mediata

IMJUDO in combinazione con durvalumab può causare ipofisite immuno-mediata. L'ipofisite può manifestarsi con sintomi acuti, accompagnati da effetto massa, come cefalea, fotofobia o difetti del campo visivo. L'ipofisite può causare insufficienza ipofisaria. In questo caso, ove clinicamente indicato, si deve iniziare un trattamento sintomatico, compresa una terapia ormonale sostitutiva.

In pazienti trattati con IMJUDO in combinazione con durvalumab si sono verificati casi di ipofisite o insufficienza ipofisaria immuno-mediata (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per l'insorgenza di segni e sintomi clinici di ipofisite o insufficienza ipofisaria e il trattamento deve avvenire conformemente alle raccomandazioni riportate nella rubrica «Posologia/impiego». In caso di eventi di grado 2-4, occorre iniziare il trattamento con corticosteroidi partendo da una dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente, quindi ridurre gradualmente la posologia fino a completa cessazione e avviare una terapia ormonale sostitutiva, se clinicamente indicato.

Nefrite immuno-mediata

Nei pazienti trattati con IMJUDO in combinazione con durvalumab si sono verificati casi di nefrite immuno-mediata, definita dalla necessità di usare corticosteroidi sistemici e assenza di una chiara eziologia alternativa (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Prima e a intervalli regolari durante il trattamento, i pazienti devono essere monitorati per variazioni della funzionalità renale e il trattamento deve avvenire conformemente alle raccomandazioni riportate nella rubrica «Posologia/impiego». In caso di nefrite immuno-mediata di grado 2-4, occorre iniziare il trattamento con corticosteroidi partendo da una dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente, quindi ridurre gradualmente la posologia fino a completa cessazione.

Eruzione cutanea immuno-mediata

IMJUDO in combinazione con durvalumab può causare eruzione cutanea o dermatite immuno-mediata. Con gli anticorpi bloccanti CTLA-4 e PD-1/L-1 si sono verificati casi di dermatite esfoliativa, comprese la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN). Per il trattamento di eruzioni cutanee non esfoliative da lievi a moderate possono essere indicati emollienti e/o corticosteroidi topici. A seconda della gravità, il trattamento deve essere sospeso o interrotto in via permanente (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

In pazienti trattati con IMJUDO in combinazione con durvalumab si sono verificati casi di eruzione cutanea o dermatite immuno-mediata (incluso il pemfigoide), definita dalla necessità di usare corticosteroidi sistemici e assenza di una chiara eziologia alternativa (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per l'insorgenza di segni e sintomi di eruzione cutanea o dermatite e il trattamento deve avvenire conformemente alle raccomandazioni riportate nella rubrica «Posologia/impiego». In caso eruzione cutanea immuno-mediata di grado 2 per >1 settimana o di grado 3 e 4, occorre iniziare il trattamento con corticosteroidi partendo da una dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente, quindi ridurre gradualmente la posologia fino a completa cessazione.

Miocardite immuno-mediata

In pazienti trattati con IMJUDO in combinazione con durvalumab si sono verificati casi di miocardite immuno-mediata con decorso potenzialmente fatale (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per l'insorgenza di segni e sintomi di miocardite immuno-mediata e il trattamento deve avvenire conformemente alle raccomandazioni riportate nella rubrica «Posologia/impiego». In caso di miocardite immuno-mediata di grado 2-4, occorre iniziare il trattamento con corticosteroidi partendo da una dose iniziale di 2-4 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente, quindi ridurre gradualmente la posologia fino a completa cessazione. Se nonostante la somministrazione di corticosteroidi non subentra alcun miglioramento entro 2-3 giorni, è necessario iniziare immediatamente un'ulteriore terapia immunosoppressiva. Dopo la convalescenza (grado 0) occorre ridurre gradualmente i corticosteroidi fino a completa cessazione nell'arco di almeno 1 mese.

Linfoistiocitosi emofagocitica immuno-mediata (HLH)

In pazienti trattati con IMJUDO in combinazione con durvalumab si sono verificati casi di HLH. La HLH è una sindrome potenzialmente fatale con attivazione patologica del sistema immunitario. Se non individuata e trattata tempestivamente, la HLH ha un decorso spesso letale. La malattia si caratterizza per sintomi e segni clinici di grave infiammazione come febbre, eruzione cutanea, epatosplenomegalia, citopenia (in particolare, anemia e trombocitopenia), linfoadenopatia, sintomi neurologici, ferritina sierica elevata, ipertrigliceridemia nonché compromissione della funzionalità epatica e della coagulazione. I pazienti che presentano tali segni e sintomi devono essere esaminati immediatamente valutando una possibile diagnosi di HLH. Il trattamento deve essere sospeso fintanto che non sia possibile stabilire un'eziologia alternativa.

Pancreatite immuno-mediata

IMJUDO in combinazione con durvalumab può causare pancreatite immuno-mediata.

Altre reazioni avverse immuno-mediate

A causa del meccanismo d'azione di IMJUDO e durvalumab, nei pazienti trattati con questa combinazione potrebbero verificarsi anche altre reazioni avverse immuno-mediate.

Le seguenti reazioni avverse immuno-mediate clinicamente rilevanti si sono verificate ciascuna con un'incidenza inferiore all'1% nei pazienti trattati con IMJUDO in combinazione con durvalumab o sono state osservate con l'uso di altri inibitori del checkpoint immunitario.

Sistema nervoso: meningite, encefalite, mielite e demielinizzazione, sindrome miastenica/miastenia gravis (comprese le esacerbazioni), sindrome di Guillain-Barré, paralisi nervosa, neuropatia autoimmune. I pazienti devono essere monitorati per l'insorgenza di segni e sintomi indicativi di mielite.

Occhi: possono verificarsi uveite, irite e altre tossicità infiammatorie oculari. Alcuni casi possono essere associati a distacco della retina. La compromissione della visione può essere di vari gradi fino alla cecità. Se l'uveite si manifesta in associazione con altre reazioni avverse immuno-mediate, deve essere presa in considerazione la sindrome di Vogt-Koyanagi-Haradalike, poiché questa può richiedere un trattamento con corticosteroidi sistemici per ridurre il rischio di perdita permanente della visione.

Ematologici: anemia emolitica e anemia aplastica. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi indicativi di queste reazioni avverse immuno-mediate.

Sono state osservate le seguenti reazioni avverse immuno-mediate: pericardite, vasculite, miosite, polimiosite, rabdomiolisi, artrite e trombocitopenia immune (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per l'insorgenza di segni e sintomi corrispondenti e il trattamento deve avvenire conformemente alle raccomandazioni riportate nella rubrica «Posologia/impiego».

Durante il trattamento con altri inibitori del checkpoint immunitario sono stati riportati casi di insufficienza pancreatica esocrina, che possono verificarsi anche durante il trattamento con tremelimumab.

In caso di effetti indesiderati di grado 2-4, occorre iniziare il trattamento con corticosteroidi partendo da una dose di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente, quindi ridurre gradualmente la posologia fino a completa cessazione.

Reazioni correlate a infusione

Con l'utilizzo di inibitori del checkpoint immunitario sono state osservate reazioni correlate a infusione gravi o potenzialmente fatali. I pazienti devono essere monitorati per l'insorgenza di segni e sintomi di reazioni correlate a infusione e il trattamento deve avvenire conformemente alle raccomandazioni riportate nella rubrica «Posologia/impiego». Cfr. anche la rubrica «Effetti indesiderati». In caso di reazioni di grado 1 o 2, si può prendere in considerazione una premedicazione per la profilassi di successive reazioni da infusione. Le reazioni da infusione severe di grado 3 o 4 devono essere trattate secondo la prassi della struttura ospedaliera, le linee guida pertinenti per la pratica clinica e/o le linee guida delle associazioni professionali.

Insulto cerebrovascolare

Con tremelimumab in combinazione con durvalumab sono stati osservati casi di insulto cerebrovascolare (CVI), compresi eventi cerebrali emorragici e ischemici, anche con esito fatale. I pazienti trattati con IMJUDO in combinazione con durvalumab devono essere monitorati per l'insorgenza di segni e sintomi di insulto cerebrovascolare.

Pazienti anziani

Sono disponibili solo dati limitati per i pazienti di età >75 anni nel pool IMJUDO+durvalumab (n = 404/3781). Dei pazienti (n = 3781) trattati con IMJUDO in combinazione con durvalumab, il 45,1% (n = 1703) aveva un'età pari o superiore a 65 anni e il 10,7% (n = 404) un'età pari o superiore a 75 anni. La frequenza dei decessi nei pazienti di età ≥75 anni è stata dell'11,1%, nei pazienti di età ≥65 anni e <75 anni del 7,6% e nei pazienti di età <65 anni del 5,7%.

Effetti indesiderati in pazienti trapiantati

Nella fase di post-marketing, in pazienti trattati con inibitori PD-1/PD-L1 è stato osservato rigetto di trapianti di organi solidi. In questi pazienti occorre soppesare il beneficio del trattamento con inibitori PD-1/PD-L1, incluso durvalumab, rispetto al rischio di un possibile rigetto dell'organo.

Popolazioni di pazienti non esaminate nell'ambito di studi clinici

Dallo studio HIMALAYA sono stati esclusi i pazienti con le seguenti caratteristiche: punteggio Child-Pugh B o C, trombosi della vena porta principale, trapianto di fegato, ipertensione non trattata, metastasi cerebrali pregresse o in corso, compressione del midollo spinale, coinfezione da virus dell'epatite B e C, emorragia gastrointestinale (GI) attiva o documentata negli ultimi 12 mesi, ascite negli ultimi 6 mesi con necessità di intervento non farmacologico, encefalopatia epatica nei 12 mesi precedenti l'inizio della terapia, malattia autoimmune o infiammatoria attiva o precedentemente documentata.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Tremelimumab è un'immunoglobulina e le sue principali vie di eliminazione sono il catabolismo proteico attraverso il sistema reticoloendoteliale o la disposizione mediata dalla struttura bersaglio. Pertanto, non essendo previste interazioni farmacologiche metaboliche, non sono stati condotti studi formali di farmacocinetica (PK) al fine di individuare interazioni farmacologiche con tremelimumab. Le interazioni farmacologiche PK tra tremelimumab in combinazione con durvalumab e la chemioterapia a base di platino sono state valutate nell'ambito dello studio POSEIDON e non ne sono emerse di clinicamente significative. Le interazioni farmacologiche PK per tremelimumab in combinazione con durvalumab sono state valutate nello studio HIMALAYA e non ne sono emerse di clinicamente significative.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di tremelimumab in gravidanza. Gli studi sulla funzione riproduttiva negli animali non sono stati associati né a tossicità materna né a effetti sul mantenimento della gravidanza o sullo sviluppo embrio-fetale (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). A fronte del suo meccanismo d'azione, tremelimumab potrebbe avere un effetto sul proseguimento della gestazione e provocare danni fetali se somministrato a donne in gravidanza. È noto che le IgG2 umane sono in grado di superare la barriera placentare. Tremelimumab non deve essere utilizzato durante la gravidanza né in donne potenzialmente in grado di iniziare una gravidanza e che non utilizzano un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento e per un periodo di almeno 3 mesi dopo l'ultima dose, a meno che il trattamento con tremelimumab non sia necessario a causa delle condizioni cliniche della donna.

Allattamento

Non sono disponibili dati sulla presenza di tremelimumab nel latte materno né sul suo assorbimento e sui suoi effetti sul bambino allattato al seno o sulla produzione del latte. Le IgG2 umane vengono escrete nel latte materno. A causa dei potenziali effetti indesiderati di tremelimumab nei neonati allattati al seno, si consiglia alle donne che allattano di sospendere l'allattamento durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose.

Fertilità

Non sono disponibili dati sui possibili effetti di tremelimumab sulla fertilità umana.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

In base alle sue proprietà farmacodinamiche è improbabile che tremelimumab abbia effetti sulla capacità di guidare e sulla capacità di utilizzare macchine. Se tuttavia i pazienti manifestano effetti indesiderati che compromettono la loro capacità di concentrazione e di reazione, come ad es. stanchezza (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»), si deve consigliare loro di usare cautela nella guida di veicoli o nell'utilizzo di macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di IMJUDO in combinazione con durvalumab si basa sui dati di 462 pazienti dello studio HIMALAYA e dello studio 22 (uHCC, pool HCC) nonché di 3319 pazienti trattati con altre combinazioni, in posologie diverse, in fase di sperimentazione clinica (n = 3319). Gli effetti indesiderati più comuni sono stati diarrea (23,7%), eruzione cutanea (22,6%), prurito (19,6%), tosse/tosse produttiva (15,5%), piressia (14,8%), dolore addominale (14,1%), ipotiroidismo (12,6%) e aspartato aminotransferasi aumentata/alanina aminotransferasi aumentata (11,3%).

Riepilogo in formato tabellare degli effetti indesiderati

Nella tabella 3 sono riportate le frequenze degli effetti indesiderati riscontrati nei pazienti trattati con IMJUDO in combinazione con durvalumab. Gli effetti indesiderati sono elencati in accordo con la classificazione sistemica organica secondo MedDRA. All'interno delle classi sistemiche organiche, gli effetti indesiderati vengono elencati in ordine di frequenza discendente. Inoltre le categorie di frequenza degli effetti indesiderati si basano sulla convenzione CIOMS III e sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3. Effetti indesiderati nei pazienti trattati con IMJUDO in combinazione con durvalumab (pool HCC, n = 462) e altre combinazioni, in posologie diverse, in fase di sperimentazione clinica (n = 3319)

^a Effetto indesiderato non osservato nel pool HCC ma segnalato nei pazienti trattati con IMJUDO e durvalumab in altre combinazioni, in posologie diverse, in fase di sperimentazione clinica.

^b Comprende miocardite autoimmune.

^c Comprende ormone tireostimolante ematico aumentato e ipotiroidismo.

^d Comprende ormone tireostimolante ematico diminuito e ipertiroidismo.

^e Comprende tiroidite autoimmune, tiroidite immuno-mediata, tiroidite e tiroidite subacuta.

^f Comprende dolore addominale, dolore addominale basso, dolore addominale alto e dolore al fianco.

^g Comprende colite, enterite, enterocolite.

^h Comprende pancreatite e pancreatite acuta.

ⁱ Comprende edema periferico e tumefazione periferica.

^j Comprende alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, enzima epatico aumentato e transaminasi aumentate.

^k Comprende epatite autoimmune, epatite, danno epatocellulare, epatotossicità ed epatite immuno-mediata.

^l Comprende nasofaringite, faringite, rinite, tracheobronchite e infezione delle vie respiratorie superiori.

^m Comprende polmonite da Pneumocystis jirovecii e polmonite.

ⁿ Comprende parodontite, pulpite dentale, ascesso dentale e infezione dentale.

^o Comprende reazione correlata a infusione e orticaria.

^p Comprende encefalite ed encefalite autoimmune.

^q Comprende nefrite autoimmune e nefrite immuno-mediata.

^r Comprende polmonite immuno-mediata e polmonite.

^s Comprende eczema, eritema, reazione cutanea, reazione maculare, reazione maculopapulare, reazione papulare e reazione pruriginosa.

^t Comprende dermatite e dermatite immuno-mediata.

^u Anche con esito fatale

^v Effetto indesiderato segnalato in pazienti trattati con durvalumab e/o IMJUDO + durvalumab in studi clinici promossi da AstraZeneca.

^w Comprende rabdomiolisi (con miosite/polimiosite).

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

I dati seguenti si riferiscono agli effetti indesiderati di IMJUDO in combinazione con durvalumab (n = 3781), con inclusione dei pazienti con HCC (pool HCC, n = 462) e dei pazienti trattati con altre combinazioni, in posologie diverse, in fase di sperimentazione clinica (pool D+T-pan-tumor, n = 3319). Le raccomandazioni terapeutiche per questi effetti indesiderati sono descritte nelle rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali».

Polmonite immuno-mediata

Con IMJUDO in combinazione con durvalumab è stata osservata polmonite immuno-mediata in 131 pazienti (3,5%), di cui 39 pazienti (1,0%) con grado 3, 7 pazienti (0,2%) con grado 4 e 11 pazienti (0,3%) con grado 5. Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 115 dei 131 pazienti hanno ricevuto un trattamento a base di corticosteroidi ad alto dosaggio (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente). Undici pazienti hanno ricevuto inoltre altri immunosoppressori. In 62 pazienti il trattamento è stato interrotto. 73 pazienti si sono ristabiliti.

Epatite immuno-mediata

Con IMJUDO in combinazione con durvalumab è stata osservata epatite immuno-mediata in 164 pazienti (4,3%), di cui 99 pazienti (2,6%) con grado 3, 16 pazienti (0,4%) con grado 4 e 5 pazienti (0,1%) con grado 5. Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 145 dei 164 pazienti hanno ricevuto un trattamento a base di corticosteroidi ad alto dosaggio (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente). Ventisei pazienti hanno ricevuto inoltre altri immunosoppressori. In 56 pazienti il trattamento è stato interrotto. 94 pazienti si sono ristabiliti.

Colite immuno-mediata

Con IMJUDO in combinazione con durvalumab è stata osservata colite o diarrea immuno-mediata in 284 pazienti (7,5%), di cui 125 pazienti (3,3%) con grado 3 e 3 pazienti (<0,1%) con grado 4. Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 258 dei 284 pazienti hanno ricevuto un trattamento a base di corticosteroidi ad alto dosaggio (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente). Trentatré pazienti hanno ricevuto inoltre altri immunosoppressori. In 87 pazienti il trattamento è stato interrotto. 236 pazienti si sono ristabiliti.

Con IMJUDO in combinazione con durvalumab sono state osservate perforazioni intestinali in un paziente.

Perforazione intestinale immuno-mediata

In un paziente (<0,1%) trattato con IMJUDO in combinazione con durvalumab è stata osservata perforazione intestinale immuno-mediata (grado 4). Il paziente ha ricevuto un trattamento a base di corticosteroidi ad alto dosaggio (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente). Il trattamento è stato interrotto e il paziente si è ristabilito.

Endocrinopatie immuno-mediate

Ipotiroidismo immuno-mediato

Con IMJUDO in combinazione con durvalumab è stato osservato ipotiroidismo immuno-mediato in 369 pazienti (9,8%), di cui 10 pazienti (0,3%) con grado 3. Venti pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 13 pazienti hanno ricevuto un trattamento a base di corticosteroidi ad alto dosaggio (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente). 364 pazienti hanno avuto bisogno di un'altra terapia (terapia endocrina, tiamazolo, carbimazolo, propiltiouracile, perclorato, calcio-antagonisti o betabloccanti). 82 pazienti si sono ristabiliti. In 287 pazienti l'ipertiroidismo immuno-mediato è stato preceduto da ipotiroidismo immuno-mediato.

Ipertiroidismo immuno-mediato

Con IMJUDO in combinazione con durvalumab è stato osservato ipertiroidismo immuno-mediato in 107 pazienti (2,8%), di cui 8 pazienti (0,2%) con grado 3. Trentuno pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 22 pazienti hanno ricevuto un trattamento a base di corticosteroidi ad alto dosaggio (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente). Novantatré pazienti hanno avuto bisogno di un'altra terapia (tiamazolo, carbimazolo, propiltiouracile, perclorato, calcio-antagonisti o betabloccanti). Tre pazienti hanno interrotto il trattamento a causa di ipertiroidismo. 81 pazienti si sono ristabiliti.

Tiroidite immuno-mediata

Con IMJUDO in combinazione con durvalumab è stata osservata tiroidite immuno-mediata in 26 pazienti (0,7%), di cui 2 pazienti (<0,1%) con grado 3. Dieci pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 6 di loro hanno ricevuto un trattamento a base di corticosteroidi ad alto dosaggio (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente). Ventiquattro pazienti hanno avuto bisogno di un'altra terapia, come terapia ormonale sostitutiva, tiamazolo, carbimazolo, propiltiouracile, perclorato, calcio-antagonisti o betabloccanti. In un paziente il trattamento è stato interrotto. 8 pazienti si sono ristabiliti.

Insufficienza surrenalica immuno-mediata

Con IMJUDO in combinazione con durvalumab è stata osservata insufficienza surrenalica immuno-mediata in 59 pazienti (1,6%), di cui 25 pazienti (0,7%) con grado 3 e 2 pazienti (<0,1%) con grado 4. Cinquantotto pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 19 di loro hanno ricevuto un trattamento a base di corticosteroidi ad alto dosaggio (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente). In due pazienti il trattamento è stato interrotto. 18 pazienti si sono ristabiliti.

Diabete mellito di tipo 1 immuno-mediato

Con IMJUDO in combinazione con durvalumab è stato osservato diabete mellito di tipo 1 immuno-mediato in 8 pazienti (0,2%), di cui 2 pazienti (<0,1%) con grado 3 e 2 pazienti (<0,1%) con grado 4. Tutti i pazienti hanno avuto bisogno di una terapia endocrina. In un paziente il trattamento è stato interrotto. Un paziente si è ristabilito.

Ipofisite/insufficienza ipofisaria immuno-mediata

Con IMJUDO in combinazione con durvalumab è stata osservata ipofisite/insufficienza ipofisaria immuno-mediata in 37 pazienti (1,0%), di cui 15 pazienti (0,4%) con grado 3. Trentacinque pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 17 di loro hanno ricevuto un trattamento a base di corticosteroidi ad alto dosaggio (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente). Undici pazienti hanno avuto bisogno inoltre di una terapia endocrina. In 6 pazienti il trattamento è stato interrotto. 14 pazienti si sono ristabiliti.

Nefrite immuno-mediata

Con IMJUDO in combinazione con durvalumab è stata osservata nefrite immuno-mediata in 23 pazienti (0,6%), di cui 4 pazienti (0,1%) con grado 3. Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 17 dei 23 pazienti hanno ricevuto un trattamento a base di corticosteroidi ad alto dosaggio (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente). In 8 pazienti il trattamento è stato interrotto. 15 pazienti si sono ristabiliti.

Eruzione cutanea immuno-mediata

Con IMJUDO in combinazione con durvalumab è stata osservata eruzione cutanea o dermatite immuno-mediata (incl. pemfigoide) in 182 pazienti (4,8%), di cui 38 pazienti (3,0%) con grado 3 e 1 paziente (<0,1%) con grado 4. Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 93 dei 182 pazienti hanno ricevuto un trattamento a base di corticosteroidi ad alto dosaggio (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente). Un paziente ha ricevuto altri immunosoppressori. In 14 pazienti il trattamento è stato interrotto. 114 pazienti si sono ristabiliti.

Reazioni correlate a infusione

Con IMJUDO in combinazione con durvalumab sono state osservate reazioni correlate a infusione in 64 pazienti (1,7%).

Pancreatite immuno-mediata

Con IMJUDO in combinazione con durvalumab è stata osservata pancreatite immuno-mediata in 67 pazienti (1,8%), di cui 31 pazienti (0,8%) con grado 3 e 18 pazienti (0,5%) con grado 4. Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 54 pazienti hanno ricevuto un trattamento a base di corticosteroidi ad alto dosaggio (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente). In 10 pazienti il trattamento è stato interrotto. 54 pazienti si sono ristabiliti.

Miocardite immuno-mediata

Con IMJUDO in combinazione con durvalumab è stata osservata miocardite immuno-mediata in 3 pazienti (<0,1%), di cui 1 paziente (< 0,1%) con grado 4 e 1 paziente (<0,1%) con grado 5. Tutti i 3 pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e tutti e 3 hanno ricevuto un trattamento a base di corticosteroidi ad alto dosaggio (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente). Un paziente ha ricevuto altri immunosoppressori. In due pazienti il trattamento è stato interrotto. 1 paziente si è ristabilito.

Miastenia gravis immuno-mediata

Con IMJUDO in combinazione con durvalumab è stata osservata miastenia gravis immuno-mediata in 4 pazienti (0,1%), di cui 1 paziente (<0,1%) con grado 3 e 1 paziente (<0,1%) con grado 5. Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 3 pazienti hanno ricevuto un trattamento a base di corticosteroidi ad alto dosaggio (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente). In 1 paziente il trattamento è stato interrotto. 1 paziente si è ristabilito.

Sindrome di Guillain-Barré immuno-mediata

Con IMJUDO in combinazione con durvalumab è stata osservata la sindrome di Guillain-Barré immuno-mediata in 1 paziente (<0,1%). Il paziente ha ricevuto un trattamento a base di corticosteroidi ad alto dosaggio (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente). Il trattamento è stato interrotto e il paziente si è ristabilito.

Miosite immuno-mediata

Con IMJUDO in combinazione con durvalumab è stata osservata miosite immuno-mediata in 10 pazienti (0,3%), di cui 9 pazienti (0,2%) con grado 3. Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 9 dei 10 pazienti hanno ricevuto un trattamento a base di corticosteroidi ad alto dosaggio (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente). Un paziente ha ricevuto altri immunosoppressori. In 5 pazienti il trattamento è stato interrotto. 5 pazienti si sono ristabiliti.

Altre reazioni avverse immuno-mediate

Con IMJUDO in combinazione con durvalumab sono state osservate altre reazioni avverse immuno-mediate in 41 pazienti (1,1%), di cui 11 pazienti (0,3%) con grado 3. Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 19 pazienti hanno ricevuto un trattamento a base di corticosteroidi ad alto dosaggio (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente). Un paziente ha ricevuto altri immunosoppressori. In 3 pazienti il trattamento è stato interrotto. 24 pazienti si sono ristabiliti.

Bambini e adolescenti

Nello studio clinico D419EC00001, che ha esaminato 50 pazienti pediatrici (<18 anni), in tutte le fasi del trattamento, in oltre il 20% dei pazienti si sono verificati eventi avversi quali vomito, anemia, cefalea, nausea, piressia, dolori addominali e aumento dell'alanina aminotransferasi. In questo studio sono stati riportati eventi avversi di grado 3 o 4 in 20 pazienti su 50 (40%). Nella popolazione pediatrica non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza rispetto ai profili di sicurezza noti di IMJUDO e durvalumab negli adulti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non esiste un trattamento specifico per un eventuale sovradosaggio di tremelimumab e i sintomi di sovradosaggio non sono noti. In caso di sovradosaggio, devono essere attuate misure di supporto generali trattando eventuali sintomi.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01FX20

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

Il CTLA-4 è espresso prevalentemente sulla superficie dei linfociti T. L'interazione del CTLA-4 con i suoi ligandi CD80 e CD86 limita l'attivazione delle cellule T effettrici attraverso una serie di potenziali meccanismi, ma principalmente limitando la segnalazione co-stimolatoria tramite CD28.

Tremelimumab è un anticorpo IgG2 selettivo, completamente umano, che blocca l'interazione di CTLA-4 con CD80 e CD86, potenziando l'attivazione e la proliferazione delle cellule T con conseguente aumento della diversità delle cellule T e migliore attività antitumorale del sistema immunitario.

La combinazione di durvalumab, un inibitore di PD-L1, e tremelimumab potenzia l'attivazione e la funzione delle cellule T antitumorali a più livelli della risposta immunitaria accrescendo così l'immunità antitumorale.

L'effetto di IMJUDO in combinazione con durvalumab sulle conte di cellule T CD8+ citotossiche proliferative è stato valutato nello studio 22 in pazienti con uHCC mediante un test CD8+Ki67+. Al giorno 15, è stato osservato un aumento significativo delle popolazioni di cellule T CD8+ proliferanti nel braccio IMJUDO in combinazione con durvalumab rispetto al braccio durvalumab in monoterapia. I pazienti trattati con IMJUDO in combinazione con durvalumab hanno presentato anche un più alto tasso di risposta obiettiva (ORR) rispetto agli altri bracci di trattamento, e i responder in tutti i bracci dello studio hanno mostrato una conta mediana di cellule T CD8+ citotossiche proliferative più elevata rispetto ai non-responder.

Efficacia clinica

HCC – Studio HIMALAYA

L'efficacia di IMJUDO in combinazione con durvalumab è stata valutata nello studio HIMALAYA, uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, in pazienti con uHCC confermato non precedentemente trattati con una terapia sistemica per l'HCC. Lo studio includeva pazienti con BCLC in stadio C o B (non idoneo per la terapia locoregionale) e con punteggio Child-Pugh A.

Dallo studio sono stati esclusi pazienti con co-infezione da virus dell'epatite B e C, sanguinamento gastrointestinale attivo o documentato negli ultimi 12 mesi, ascite negli ultimi 6 mesi con necessità di intervento non farmacologico, encefalopatia epatica nei 12 mesi precedenti l'inizio della terapia; malattia autoimmune o infiammatoria attiva o precedentemente documentata. Nello studio sono stati inclusi i pazienti con varici esofagee, tranne quelli con sanguinamento gastrointestinale attivo o precedentemente documentato nei 12 mesi precedenti l'ingresso nello studio.

La randomizzazione è stata stratificata in base a invasione macrovascolare (MVI) (sì vs no), eziologia della patologia epatica (virus dell'epatite B confermato vs virus dell'epatite C confermato vs altri) e Performance status secondo l'ECOG (0 vs 1).

Nello studio HIMALAYA 1171 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 a ricevere uno dei seguenti trattamenti:

·D: Durvalumab 1500 mg ogni 4 settimane

·IMJUDO in combinazione con durvalumab: IMJUDO 300 mg come singola dose di carico + durvalumab 1500 mg, seguiti da durvalumab 1500 mg ogni 4 settimane

·S: Sorafenib 400 mg due volte al giorno

Il trattamento è stato continuato fino alla progressione o alla comparsa di tossicità inaccettabile. I pazienti di tutti i bracci dello studio potevano continuare il trattamento dopo la conferma della progressione della malattia se, a giudizio dello sperimentatore, traevano beneficio dal preparato sperimentale e soddisfacevano tutti i criteri di inclusione ed esclusione per il trattamento post-progressione. Inoltre i pazienti nel braccio IMJUDO in combinazione con durvalumab che hanno continuato il trattamento dopo la comparsa di progressione potevano essere trattati ancora una volta con una dose singola di IMJUDO 300 mg dopo il ciclo 5 di durvalumab.

Le valutazioni del tumore sono state effettuate ogni 8 settimane per i primi 12 mesi e successivamente ogni 12 settimane. Le valutazioni della sopravvivenza sono state effettuate mensilmente nei primi 3 mesi dopo la fine della terapia e successivamente ogni 2 mesi.

L'endpoint primario era la sopravvivenza globale (OS). I principali endpoint secondari erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), il tasso di risposta globale (ORR) valutato dallo sperimentatore e la durata della risposta (DoR) secondo i criteri RECIST v1.1.

I dati demografici e le caratteristiche della malattia al basale erano generalmente rappresentativi per i pazienti con uHCC. I dati demografici al basale della popolazione complessiva dello studio erano i seguenti: sesso maschile (83,7%), età <65 anni (50,4%) (l'età mediana all'ingresso nello studio era di 64,0 anni [range: 18-88 anni]), bianchi (44,6%), asiatici (50,7%), neri o afroamericani (1,7%), altre etnie (2,3%), ECOG PS 0 (62,6%), classe Child-Pugh A (99,5%), invasione macrovascolare (25,2%), diffusione extraepatica (53,4%), eziologia virale, epatite B (30,6%), epatite C (27,2%), assenza di infezioni (42,2%).

Lo studio ha evidenziato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della OS per IMJUDO in combinazione con durvalumab rispetto a sorafenib [HR = 0,78 [IC 95% 0,66, 0,92]; p = 0,0035]. Cfr. Tabella 5.

Tabella 5. Risultati di efficacia dello studio HIMALAYA per IMJUDO in combinazione con durvalumab vs sorafenib

^a Sulla base di una funzione alfa-spending di Lan-DeMets con limite di tipo O'Brien Fleming e del numero effettivo di eventi osservati, il limite per dichiarare la significatività statistica per IMJUDO in combinazione con durvalumab vs S era 0,0398 (Lan e DeMets 1983).

^b Risposta completa confermata.

IC: intervallo di confidenza

Immunogenicità

Come per tutte le proteine terapeutiche, esiste un potenziale di immunogenicità. L'immunogenicità di tremelimumab si basa sui dati aggregati di 2075 pazienti trattati con IMJUDO 75 mg o 1 mg/kg e valutabili per la presenza di anticorpi anti-farmaco (ADA). 225 pazienti (12,1%) sono risultati positivi agli ADA emergenti dal trattamento. Anticorpi neutralizzanti anti-tremelimumab sono stati rilevati nel 10,0% (208/2075) dei pazienti. La presenza di ADA non ha influito sulla farmacocinetica di tremelimumab e non vi sono stati effetti evidenti sull'efficacia e sulla sicurezza.

Nello studio HIMALAYA, 20 dei 182 pazienti (11,0%) trattati con IMJUDO in combinazione con durvalumab e valutabili per la presenza di ADA anti-tremelimumab sono risultati positivi agli ADA emergenti dal trattamento. Anticorpi neutralizzanti anti-tremelimumab sono stati rilevati nel 4,4% (8/182) dei pazienti. La presenza di ADA non ha avuto effetti evidenti sulla farmacocinetica o sulla sicurezza.

I risultati dei test di immunogenicità dipendono in misura marcata da vari fattori, quali la sensibilità e la specificità del test, la metodologia impiegata, la manipolazione del campione, il momento della raccolta del campione, i medicamenti concomitanti e la malattia di base.

Per questi motivi, un confronto dell'incidenza degli anticorpi anti-tremelimumab con l'incidenza degli anticorpi ad altri prodotti può essere fuorviante.

Farmacocinetica

La farmacocinetica (PK) di tremelimumab è stata valutata per tremelimumab in combinazione con durvalumab e chemioterapia a base di platino e per tremelimumab in combinazione con durvalumab.

La farmacocinetica di tremelimumab è stata valutata in pazienti con tumori solidi a posologie comprese tra 75 mg e 750 mg o 10 mg/kg somministrati per via endovenosa ogni 4 o 12 settimane in monoterapia o alla dose singola di carico di 300 mg. L'esposizione PK è aumentata in misura proporzionale alla dose (PK lineare) a dosi ≥75 mg. Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo circa 12 settimane (dopo tre dosi nell'intervallo posologico 1-10 mg/kg di tremelimumab Q4W). In base a un'analisi farmacocinetica di popolazione relativa a pazienti trattati con tremelimumab in monoterapia o in combinazione con durvalumab con o senza chemioterapia nell'intervallo posologico ≥75 mg (o 1 mg/kg) ogni 3 o 4 settimane, la media geometrica del volume di distribuzione allo stato stazionario (V_ss) è risultata di 5,97 l. La clearance (CL) di tremelimumab in combinazione con durvalumab e chemioterapia è diminuita nel tempo raggiungendo allo stato stazionario (CL_ss) una media geometrica di 0,202 l/giorno al giorno 365. La riduzione della CL_ss è stata classificata come clinicamente non rilevante. La media geometrica (VK%) dell'emivita terminale è risultata di circa 20,4 (34,7) giorni. Non è stata riscontrata alcuna differenza clinicamente rilevante tra la PK di tremelimumab in monoterapia, in combinazione con durvalumab e in combinazione con durvalumab e la chemioterapia.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

I parametri età (18-87 anni), peso corporeo (34-149 kg), sesso, positività per gli anticorpi anti-farmaco (ADA), valori di albumina, valori di LDH, tipo di tumore, appartenenza etnica, lieve compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina (CrCL) 60-89 ml/min), compromissione moderata della funzionalità renale (CrCL 30-59 ml/min), lieve compromissione della funzionalità epatica (bilirubina ≤ULN e AST >ULN o bilirubina >1,0-1,5 × ULN e qualsiasi valore di AST), compromissione moderata della funzionalità epatica (bilirubina >1,5-3 x ULN e qualsiasi valore di AST) o stato secondo l'ECOG/OMS non hanno avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla PK di tremelimumab.

Non è noto l'effetto di una compromissione grave della funzionalità renale (CrCL 15-29 ml/min) o della funzionalità epatica (bilirubina >3,0 x ULN e qualsiasi valore di AST) sulla PK di tremelimumab.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di tremelimumab in combinazione con durvalumab è stata valutata in uno studio su 50 pazienti pediatrici (42 dei quali inclusi nel set di dati popPK) di età compresa tra 1 e 17 anni (studio D419EC00001). I pazienti sono stati trattati con tremelimumab 1 mg/kg o in combinazione con durvalumab 20 mg/kg o in combinazione con durvalumab 30 mg/kg ogni 4 settimane per 4 cicli, seguito da durvalumab in monoterapia ogni 4 settimane. Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, l'esposizione sistemica a tremelimumab nei pazienti pediatrici di peso ≥35 kg che sono stati trattati con 1 mg/kg di tremelimumab ogni 4 settimane è stata paragonabile all'esposizione negli adulti che sono stati trattati con 1 mg/kg di tremelimumab ogni 4 settimane, mentre nei pazienti pediatrici di peso <35 kg l'esposizione (AUC_0-inf) è stata inferiore del 45% rispetto agli adulti.

Dati preclinici

Tossicologia e/o farmacologia animale

Nello studio di tossicità cronica di sei mesi su scimmie del genere Cynomolgus, la somministrazione settimanale di tremelimumab per via endovenosa è stata associata a un'incidenza dose-dipendente di eruzioni cutanee, esfoliazione e ferite aperte, risultate limitanti la dose. Questi segni clinici erano inoltre associati a una diminuzione dell'appetito e del peso corporeo e all'ingrossamento dei linfonodi periferici. Alla dose di 50 mg/kg, il trattamento è stato interrotto prematuramente in 7 animali su 12 a causa di referti correlati al trattamento. I referti istopatologici correlati ai segni clinici osservati includevano infiammazione reversibile nell'intestino cieco e nel colon nonché infiltrazione di cellule mononucleate in diversi tessuti, tra cui pelle e tessuto linfatico, con incidenza e gravità dipendenti dalla dose.

Mutagenicità e cancerogenicità

Il potenziale cancerogeno e genotossico di tremelimumab non è stato esaminato.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati effettuati studi con tremelimumab sulla fertilità negli animali. Negli studi sulla riproduzione, la somministrazione di tremelimumab a scimmie del genere Cynomolgus gravide a dosi di 5, 15, 30 mg/kg/settimana durante l'organogenesi (dal 20° al 50° giorno di gestazione) non è stata associata a tossicità materna né a perdita della gravidanza, effetti sul peso dei feti, anomalie esterne, viscerali o scheletriche, né a effetti sul peso di organi fetali selezionati. In base all'area sotto la curva concentrazione plasmatica - tempo (AUC), l'esposizione alla dose di 30 mg/kg è risultata di circa 1,2-3,7 volte superiore rispetto alle dosi cliniche raccomandate nell'intervallo di 75-300 mg.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non sono state osservate incompatibilità tra IMJUDO e 9 g/l (0,9%) di cloruro di sodio o 50 g/l (5%) di destrosio in sacche per infusione in polivinilcloruro o poliolefina.

Questo medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti, ad eccezione di quelli elencati al paragrafo «Indicazioni per la manipolazione».

Non si devono somministrare in concomitanza altri medicamenti attraverso lo stesso accesso endovenoso.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Soluzione diluita

IMJUDO non contiene conservanti. Somministrare la soluzione per infusione immediatamente dopo la ricostituzione. Se la soluzione per infusione non viene somministrata immediatamente e viene conservata, valgono le seguenti raccomandazioni:

La stabilità chimico-fisica della soluzione per infusione pronta all'uso è stata dimostrata fino a 28 giorni a una temperatura di 2-8°C e fino a 48 ore a temperatura ambiente (non superiore a 30°C) a partire dal momento della ricostituzione.

Per ragioni microbiologiche, la soluzione per infusione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso della soluzione pronta all'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2-8°C o 12 ore a temperatura ambiente (≤25°C), a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Flaconcino sigillato

Conservare i flaconcini in frigorifero a 2-8°C nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Non congelare.

Non agitare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Soluzione diluita

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione della soluzione per infusione, cfr. il paragrafo «Soluzione diluita».

Indicazioni per la manipolazione

Preparazione della soluzione

IMJUDO viene fornito in flaconcini monodose e non contiene conservanti di alcun genere. Rispettare le procedure di asepsi.

·Ispezionare visivamente il medicamento per verificare l'eventuale presenza di particelle in sospensione e alterazioni di colore. IMJUDO è una soluzione da limpida a leggermente opalescente, da incolore a giallo pallido. Gettare il flaconcino se la soluzione presenta torbidità o alterazioni di colore o se sono visibili particelle in sospensione. Non agitare il flaconcino.

·Prelevare il volume necessario dal/i flaconcino/i di IMJUDO e aggiungerlo a una sacca per infusione contenente soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% o soluzione iniettabile di glucosio al 5%. Miscelare la soluzione diluita capovolgendo delicatamente. La concentrazione finale della soluzione diluita deve essere compresa tra 0,1 e 10 mg/ml. Non congelare e non agitare la soluzione.

·Prestare grande attenzione alla sterilità delle soluzioni ricostituite.

·Una volta prelevato il medicamento, non forare nuovamente il flaconcino.

·Gettare l'eventuale contenuto rimanente del flaconcino.

Somministrazione

·Somministrare la soluzione per infusione per via endovenosa nell'arco di 1 ora attraverso un accesso endovenoso contenente un filtro in linea sterile da 0,2 o 0,22 micron con basso legame proteico.^,

·Non somministrare contemporaneamente altri medicamenti attraverso la stessa linea di infusione.

Il medicamento non utilizzato o il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità alle prescrizioni nazionali.

Numero dell'omologazione

68706 (Swissmedic)

Confezioni

IMJUDO 25 mg/1,25 ml: 1 flaconcino [A]

IMJUDO 300 mg/15 ml: 1 flaconcino [A]

Titolare dell’omologazione

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Stato dell'informazione

Agosto 2024