AIPS - Einzelabfrage

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

IMJUDO^®

AstraZeneca AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Tremelimumab (hergestellt mittels rekombinanter DNA-Technologie in murinen Myelomzellen).

Hilfsstoffe

L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, α,α-Trehalose-Dihydrat, Dinatriumedetat-Dihydrat, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke.

Jede Durchstechflasche enthält 0.012 mg Natrium/1,25 ml bzw. 0.185 mg Natrium/15 ml.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung; 20 mg/ml in einer Einzeldosis-Durchstechflasche zur intravenösen Verabreichung.

Eine Durchstechflasche mit 1,25 ml enthält 25 mg Tremelimumab.

Eine Durchstechflasche mit 15 ml enthält 300 mg Tremelimumab.

Sterile, konservierungsmittelfreie, klare bis leicht opaleszierende, farblose bis blassgelbe Lösung, die frei oder praktisch frei von sichtbaren Partikeln ist.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Hepatozelluläres Karzinom (HCC)

IMJUDO in Kombination mit Durvalumab ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit inoperablem hepatozellulärem Karzinom (uHCC), die noch keine systemische Vorbehandlung erhalten haben (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte von einem erfahrenen Onkologen eingeleitet und überwacht werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis von IMJUDO ist in Tabelle 1 angegeben.

IMJUDO wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 1 Stunde verabreicht.

Tabelle 1: Empfohlene Dosierung von IMJUDO

^a IMJUDO wird vor Durvalumab am selben Tag verabreicht. Die Dosierungsangaben in der Fachinformation für Durvalumab sind zu beachten.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Eine Dosisreduktion von Durvalumab wird während der Behandlung nicht empfohlen. Im Allgemeinen ist die Behandlung bei schweren immunvermittelten Nebenwirkungen (Grad 3) auszusetzen. Dauerhaft abzusetzen ist die Behandlung bei lebensbedrohlichen immunvermittelten Nebenwirkungen (Grad 4), bei wiederkehrenden schweren immunvermittelten Nebenwirkungen (Grad 3), die eine systemische immunsuppressive Behandlung erfordern, oder wenn die Kortikosteroid-Dosis nicht innerhalb von 12 Wochen nach Beginn der Kortikosteroidtherapie auf ≤10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag reduziert werden kann.

Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Wirkungen sollte eine angemessene Beurteilung zur Bestätigung der Ätiologie oder zum Ausschluss anderer Ätiologien erfolgen.

Bei nicht immunvermittelten unerwünschten Wirkungen sollte ein Aussetzen von Durvalumab bei unerwünschten Wirkungen vom Grad 2 und 3 erfolgen, bis diese auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangszustand abklingen. Durvalumab sollte bei unerwünschten Wirkungen des Grades 4 abgesetzt werden

Angaben dazu, wann das Aussetzen einer Dosis oder ein dauerhaftes Absetzen wegen immunvermittelter unerwünschter Wirkungen erforderlich ist, sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Weitere Informationen zur Überwachung und Beurteilung siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Tabelle 2. Therapiemodifikationen bei immunvermittelten unerwünschten Wirkungen*

^* Da IMJUDO als Einzeldosis in Kombination mit Durvalumab verabreicht wird, gelten die Dosismodifikationen nur für Durvalumab.

^a Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.03. ALT: Alaninaminotransferase; AST: Aspartataminotransferase; ULN: Obergrenze des Normalbereichs (upper limit of normal); BLV: Ausgangswert (baseline value).

^b Bei Patienten mit vollständigem oder partiellem Abklingen (Grad 0 bis 1) nach Ausschleichen der Kortikosteroide kann die Behandlung wiederaufgenommen werden. Dauerhaft abzusetzen ist die Behandlung, wenn die unerwünschten Wirkungen nicht innerhalb von 12 Wochen nach Beginn der Kortikosteroidtherapie vollständig oder partiell abklingen oder wenn die Kortikosteroid-Dosis nicht innerhalb von 12 Wochen nach Beginn der Kortikosteroidtherapie auf ≤10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag reduziert werden kann.

^c Bei Patienten mit anderer Ursache sind die Empfehlungen für AST- oder ALT-Erhöhungen ohne gleichzeitigen Anstieg des Bilirubinwerts zu beachten.

^d Liegen die AST- und ALT-Ausgangswerte bei Patienten mit Leberbeteiligung bei ULN oder niedriger, ist Durvalumab entsprechend den Empfehlungen für Hepatitis ohne Leberbeteiligung auszusetzen oder dauerhaft abzusetzen.

^e Bei Grad 3 ist IMJUDO dauerhaft abzusetzen; die Behandlung mit Durvalumab kann jedoch nach Abklingen des Ereignisses wiederaufgenommen werden.

^f IMJUDO und Durvalumab dauerhaft absetzen, wenn sich die unerwünschten Wirkungen nicht innerhalb von 30 Tagen auf ≤ Grad 1 bessern oder wenn Anzeichen einer respiratorischen Insuffizienz bestehen.

^g Umfasst Immunthrombozytopenie, Pankreatitis, immunvermittelte Arthritis und Uveitis.

Besondere Patientengruppen

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse wird keine Dosisanpassung von IMJUDO nach Patientenalter, Körpergewicht, Geschlecht und ethnischer Abstammung empfohlen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

IMJUDO in Kombination mit Durvalumab ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen. Ausserhalb der zugelassenen Indikation wurde IMJUDO in Kombination mit Durvalumab bei Kindern im Alter von 1 bis 17 Jahren mit Neuroblastom, soliden Tumoren und Sarkomen untersucht.

Die Ergebnisse dieser Studie haben keine Wirksamkeit von IMJUDO in Kombination mit Durvalumab in dieser Population nachgewiesen.

Die derzeit vorliegenden Daten zur Sicherheit von IMJUDO in Kombination mit Durvalumab sind in der Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» beschrieben.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubriken «Pharmakokinetik» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Es liegen begrenzte Daten zu Patienten ab 75 Jahren vor. Von den 462 Patienten mit uHCC, die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden, waren 236 Patienten 65 Jahre alt oder älter, und 63 Patienten waren 75 Jahre alt oder älter. Bei Patienten ≥75 Jahre wurde eine erhöhte Mortalität beobachtet (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse wird bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung von IMJUDO empfohlen. IMJUDO wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse wird bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung von IMJUDO empfohlen. IMJUDO wurde bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).

Art der Anwendung

IMJUDO ist zur intravenösen Anwendung bestimmt.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Rubrik «Sonstige Hinweise».

Bei uHCC wird IMJUDO vor Durvalumab am selben Tag verabreicht. IMJUDO und Durvalumab werden als separate intravenöse Infusionen verabreicht. Informationen zur Verabreichung von Durvalumab finden Sie in der Fachinformation von Durvalumab.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

IMJUDO ist ein monoklonaler Antikörper, der die über den CTLA-4-Signalweg induzierten T-Zell-hemmenden Signale blockiert und dadurch die Hemmung der Immunantwort aufhebt. In Kombination mit Durvalumab, einem PD-L1-Inhibitor, haben diese monoklonalen Antikörper das Potenzial, immunvermittelte unerwünschte Wirkungen hervorzurufen. Die in dieser Fachinformation aufgelisteten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen umfassen möglicherweise nicht alle potenziellen schweren und tödlich verlaufenden immunvermittelten Nebenwirkungen.

Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen, die schwerwiegend sein oder tödlich verlaufen können, können in jedem Organsystem oder Gewebe auftreten. Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen können jederzeit nach Beginn der Therapie mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab auftreten. Zwar manifestieren sich immunvermittelte unerwünschte Wirkungen normalerweise während der Behandlung, können aber auch nach Absetzen der Behandlung mit IMJUDO und/oder Durvalumab noch auftreten.

Die frühzeitige Erkennung und Behandlung von immunvermittelten unerwünschten Wirkungen ist von wesentlicher Bedeutung, um eine sichere Anwendung von IMJUDO in Kombination mit Durvalumab zu gewährleisten. Die Patienten sind auf Zeichen und Symptome zu überwachen, die klinische Manifestationen von zugrundeliegenden immunvermittelten unerwünschten Wirkungen sein können. Vor der Behandlung und vor jeder Dosis sind klinisch-chemische Laborparameter, wie Leberenzyme, Kreatinin, Serumspiegel des adrenokortikotropen Hormons (ACTH), und die Schilddrüsenfunktion zu beurteilen. Gegebenenfalls ist unverzüglich eine medizinische Behandlung einzuleiten, einschliesslich einer eventuellen Konsultation von Fachärzten.

Je nach Schweregrad ist die Behandlung auszusetzen oder dauerhaft abzusetzen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Wenn die Kombination von IMJUDO und Durvalumab ein Aussetzen oder ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung erfordert, ist im Allgemeinen eine systemische Kortikosteroidtherapie (1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent) bis zur Besserung auf Grad 1 oder weniger zu verabreichen. Nach Verbesserung auf Grad 1 oder weniger kann die Kortikosteroidtherapie über mindestens 1 Monat ausgeschlichen werden. Bei Patienten, deren immunvermittelte unerwünschte Wirkungen mit einer Kortikosteroidtherapie nicht unter Kontrolle gebracht werden können, sollte die Anwendung anderer systemischer Immunsuppressiva erwogen werden.

Die Leitlinien zum Toxizitätsmanagement bei unerwünschten Wirkungen, die nicht notwendigerweise systemische Kortikosteroide erfordern (z.B. Endokrinopathien und dermatologische Reaktionen) werden im Folgenden erörtert.

Zu den empfohlenen Therapiemodifikationen und der empfohlenen Behandlung von immunvermittelten unerwünschten Wirkungen siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung», Tabelle 2.

Immunvermittelte Pneumonitis

Immunvermittelte Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung, einschliesslich mit Todesfolge, definiert als erforderliche Anwendung von systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie, traten bei Patienten unter IMJUDO in Kombination mit Durvalumab auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis überwacht werden. Ein Verdacht auf Pneumonitis sollte mittels radiologischer Bildgebung bestätigt und nach Ausschluss anderer infektiöser und krankheitsbedingter Ursachen wie in Rubrik «Dosierung/Anwendung» empfohlen behandelt werden. Bei Ereignissen des Grades 2 sollte eine Behandlung mit 1-2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent eingeleitet werden, gefolgt von ausschleichender Dosierung. Bei Ereignissen des Grades 3 oder 4 sollte eine Behandlung mit 2-4 mg Methylprednisolon/kg/Tag oder Äquivalent eingeleitet werden, gefolgt von ausschleichender Dosierung.

Immunvermittelte Hepatitis

Immunvermittelte Hepatitis, einschliesslich mit Todesfolge, definiert als erforderliche Anwendung von systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie, trat bei Patienten unter IMJUDO in Kombination mit Durvalumab auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten vor und regelmässig während der Behandlung auf abnorme Leberwerte überwacht werden. Eine immunvermittelte Hepatitis sollte wie in Rubrik «Dosierung/Anwendung» empfohlen behandelt werden. Bei allen Schweregraden sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Initialdosis von 1-2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent eingeleitet werden, gefolgt von ausschleichender Dosierung.

Immunvermittelte Kolitis

Immunvermittelte Kolitis oder Diarrhoe, definiert als erforderliche Anwendung von systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie, traten bei Patienten unter IMJUDO in Kombination mit Durvalumab auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Darmperforation und Dickdarmperforation wurden bei Patienten unter Behandlung mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab berichtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Kolitis/Diarrhoe sowie einer Darmperforation überwacht und wie in Rubrik «Dosierung/Anwendung» empfohlen behandelt werden. Bei Ereignissen der Grade 2-4 sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Initialdosis von 1-2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent eingeleitet werden, gefolgt von ausschleichender Dosierung. Bei Verdacht auf Darmperforation JEDEN Grades ist unverzüglich ein Chirurg zu konsultieren.

Immunvermittelte Endokrinopathien

Immunvermittelte Hypothyreose, Hyperthyreose und Thyreoiditis

IMJUDO in Kombination mit Durvalumab kann immunvermittelte Schilddrüsenerkrankungen verursachen. Thyreoiditis kann sich mit oder ohne Endokrinopathie manifestieren. Hypothyreose kann im Gefolge von Hyperthyreose auftreten. Eine Hormonersatztherapie ist bei Hypothyreose bzw. eine entsprechende medizinische Behandlung bei Hyperthyreose einzuleiten, wenn klinisch angezeigt.

Immunvermittelte Hypothyreose, Hyperthyreose oder Thyreoiditis traten bei Patienten unter IMJUDO in Kombination mit Durvalumab auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten vor und in regelmässigen Abständen während der Behandlung auf eine veränderte Schilddrüsenfunktion überwacht und wie in Rubrik «Dosierung/Anwendung» empfohlen behandelt werden. Bei immunvermittelter Hypothyreose der Schweregrade 2-4 sollte ein Schilddrüsenhormonersatz eingeleitet werden, wenn dieser klinisch angezeigt ist. Bei immunvermittelter Hyperthyreose oder Thyreoiditis der Grade 2-4 kann eine symptomatische Behandlung durchgeführt werden.

Immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz

Immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz trat bei Patienten unter IMJUDO in Kombination mit Durvalumab auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz überwacht und wie in Rubrik «Dosierung/Anwendung» empfohlen behandelt werden. Bei immunvermittelter Nebenniereninsuffizienz der Schweregrade 2-4 sollten eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Initialdosis von 1-2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent, gefolgt von ausschleichender Dosierung, und eine Hormonersatztherapie, wenn klinisch angezeigt, eingeleitet werden.

Immunvermittelter Diabetes mellitus Typ 1

Immunvermittelter Diabetes mellitus Typ 1, der sich als diabetische Ketoazidose äussern kann, trat bei Patienten unter IMJUDO in Kombination mit Durvalumab auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome eines Typ-1-Diabetes überwacht und wie in Rubrik «Dosierung/Anwendung» empfohlen behandelt werden. Bei Ereignissen der Schweregrade 2-4 kann eine Behandlung mit Insulin eingeleitet werden, wenn diese klinisch angezeigt ist.

Immunvermittelte Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz

IMJUDO in Kombination mit Durvalumab kann eine immunvermittelte Hypophysitis verursachen. Hypophysitis kann mit akuten Symptomen einhergehend mit Masseneffekt wie Kopfschmerzen, Photophobie oder Gesichtsfeldausfällen zutage treten. Hypophysitis kann eine Hypophyseninsuffizienz verursachen. In diesem Fall ist eine symptomatische Behandlung, einschliesslich Hormonersatztherapie, einzuleiten, soweit klinisch angezeigt.

Immunvermittelte Hypophysitis oder Hypophyseninsuffizienz traten bei Patienten unter IMJUDO in Kombination mit Durvalumab auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome einer Hypophysitis oder Hypophyseninsuffizienz überwacht und wie in Rubrik «Dosierung/Anwendung» empfohlen behandelt werden. Bei Ereignissen der Schweregrade 2-4 sollten eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Initialdosis von 1-2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent, gefolgt von ausschleichender Dosierung, und eine Hormonersatztherapie, wenn klinisch angezeigt, eingeleitet werden.

Immunvermittelte Nephritis

Immunvermittelte Nephritis, definiert als erforderliche Anwendung von systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie, trat bei Patienten unter IMJUDO in Kombination mit Durvalumab auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten vor und in regelmässigen Abständen während der Behandlung auf eine veränderte Nierenfunktion überwacht und wie in Rubrik «Dosierung/Anwendung» empfohlen behandelt werden. Bei immunvermittelter Nephritis der Schweregrade 2-4 sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Initialdosis von 1-2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent eingeleitet werden, gefolgt von ausschleichender Dosierung.

Immunvermittelter Hautausschlag

IMJUDO in Kombination mit Durvalumab kann immunvermittelten Hautausschlag oder Dermatitis verursachen. Exfoliative Dermatitis, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrome (SJS), Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) sowie toxische epidermale Nekrolyse (TEN) traten mit CTLA-4- und PD-1/L-1-blockierenden Antikörpern auf. Topische Emollientia und/oder topische Kortikosteroide können zur Behandlung leichter bis mittelschwerer nicht-exfoliativer Hautausschläge geeignet sein. Je nach Schweregrad ist die Behandlung auszusetzen oder dauerhaft abzusetzen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Immunvermittelter Hautausschlag oder Dermatitis (einschliesslich Pemphigoid), definiert als erforderliche Anwendung von systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie, traten bei Patienten unter IMJUDO in Kombination mit Durvalumab auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome eines Hautausschlags oder einer Dermatitis überwacht und wie in Rubrik «Dosierung/Anwendung» empfohlen behandelt werden. Bei immunvermitteltem Hautausschlag des Grades 2 über > 1 Woche oder der Grade 3 und 4 sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Initialdosis von 1-2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent eingeleitet werden, gefolgt von ausschleichender Dosierung.

Immunvermittelte Myokarditis

Immunvermittelte Myokarditis, die tödlich verlaufen kann, trat bei Patienten auf, die IMJUDO in Kombination mit Durvalumab erhielten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer immunvermittelten Myokarditis überwacht und gemäss den Empfehlungen in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» behandelt werden. Bei immunvermittelter Myokarditis der Schweregrade 2-4 sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Initialdosis von 2-4 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent eingeleitet werden, gefolgt von ausschleichender Dosierung. Wenn trotz der Gabe von Kortikosteroiden innerhalb von 2 bis 3 Tagen keine Verbesserung eintritt, ist umgehend eine zusätzliche immunsuppressive Therapie einzuleiten. Nach Rekonvaleszenz (Grad 0) sollten die Kortikosteroide über mindestens 1 Monat ausgeschlichen werden.

Immunvermittelte hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)

Eine HLH trat bei Patienten unter Behandlung mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab auf. Die HLH ist ein potenziell lebensbedrohliches Syndrom mit pathologischer Aktivierung des Immunsystems. Wenn sie nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird, verläuft die HLH häufig tödlich. Die Erkrankung ist charakterisiert durch klinische Zeichen und Symptome einer schweren Entzündung, wie Fieber, Hautausschlag, Hepatosplenomegalie, Zytopenie (insbesondere Anämie und Thrombozytopenie), Lymphadenopathie, neurologische Symptome, hohes Serumferritin, Hypertriglyzeridämie sowie eingeschränkte Leberfunktion und beeinträchtigte Gerinnung. Patienten, bei denen solche Anzeichen und Symptome auftreten, müssen unverzüglich auf eine mögliche HLH-Diagnose untersucht werden. Die Behandlung sollte ausgesetzt werden, solange keine andere Ätiologie festgestellt werden kann.

Immunvermittelte Pankreatitis

IMJUDO in Kombination mit Durvalumab kann eine immunvermittelte Pankreatitis verursachen.

Sonstige immunvermittelte unerwünschten Wirkungen

Aufgrund des Wirkmechanismus von IMJUDO und Durvalumab können potenziell auch andere immunvermittelte unerwünschte Wirkungen bei Patienten unter Behandlung mit der Kombination von IMJUDO und Durvalumab auftreten.

Die folgenden klinisch relevanten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen traten mit einer Inzidenz von jeweils weniger als 1 % bei Patienten auf, die IMJUDO in Kombination mit Durvalumab erhielten, oder wurden bei der Anwendung anderer Immuncheckpoint-Inhibitoren beobachtet.

Nervensystem: Meningitis, Enzephalitis, Myelitis und Demyelinisierung, myasthenisches Syndrom/Myasthenia gravis (einschliesslich Exazerbation), Guillain-Barré-Syndrom, Nervenparese, Autoimmunneuropathie. Die Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen überwacht werden, die auf eine Myelitis hindeuten.

Okulär: Uveitis, Iritis und andere okuläre entzündliche Toxizitäten können auftreten. Manche Fälle können mit Netzhautablösung einhergehen. Verschiedene Grade von Sehverschlechterung bis hin zur Erblindung können auftreten. Wenn Uveitis in Verbindung mit anderen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen auftritt, ist ein Vogt-Koyanagi-Haradalike-Syndrom in Betracht zu ziehen, da dieses eine Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden zur Reduktion des Risikos eines dauerhaften Sehverlustes erfordern kann.

Hämatologisch: Hämolytische Anämie und aplastische Anämie. Die Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen überwacht werden, die auf diese immunvermittelten Nebenwirkungen hindeuten.

Die folgenden immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden beobachtet: Perikarditis, Vaskulitis, Myositis, Polymyositis, Rhabdomyolyse, Arthritis, Immunthrombozytopenie und Zöliakie (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf entsprechende Anzeichen und Symptome überwacht und wie in Rubrik «Dosierung/Anwendung» empfohlen behandelt werden.

Es wurde über Fälle von exokriner Pankreasinsuffizienz während der Behandlung mit anderen Immuncheckpoint-Inhibitoren berichtet, die auch während der Behandlung mit Tremelimumab auftreten können.

Bei unerwünschten Wirkungen der Schweregrade 2-4 sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Initialdosis von 1-2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent eingeleitet werden, gefolgt von ausschleichender Dosierung.

Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung

Bei Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung (AIE) deuten Daten aus Beobachtungsstudien auf ein erhöhtes Risiko für immunvermittelte unerwünschte Wirkungen nach Therapie mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor im Vergleich zu Patienten ohne vorbestehende AIE hin. Darüber hinaus traten häufig Schübe der zugrundeliegenden AIE auf, die aber überwiegend leicht und gut behandelbar waren.

Infusionsbedingte Reaktionen

Schwere oder lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen wurden unter Anwendung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren beobachtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von infusionsbedingten Reaktionen überwacht und wie in Rubrik «Dosierung/Anwendung» empfohlen behandelt werden. Siehe auch Rubrik «Unerwünschte Wirkungen». Bei Reaktionen vom Schweregrad 1 oder 2 kann eine Prämedikation zur Prophylaxe nachfolgender Infusionsreaktionen in Betracht gezogen werden. Schwere infusionsbedingte Reaktionen des Grades 3 oder 4 sind entsprechend dem Standardverfahren der Einrichtung, den einschlägigen Leitlinien für die klinische Praxis und/oder den Leitlinien von Fachgesellschaften zu behandeln.

Zerebrovaskulärer Insult

Fälle von zerebrovaskulärem Insult (ZVI), einschliesslich zerebrovaskulärer hämorrhagischer und ischämischer Ereignisse, einschliesslich mit Todesfolge, wurden unter Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab beobachtet. Patienten, die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt werden, müssen auf Zeichen und Symptome eines zerebrovaskulären Insults überwacht werden.

Ältere Patienten

Es liegen nur begrenzte Daten für Patienten > 75 Jahre im Imjudo+Durvalumab-Pool (n = 404/3781) vor. Von den Patienten, die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden (n = 3781), waren 45,1% (n = 1703) 65 Jahre oder älter und 10,7% (n = 404) 75 Jahre oder älter. Die Häufigkeit von Todesfällen bei Patienten ≥75 Jahren betrug 11,1%, bei Patienten ≥65 Jahren und < 75 Jahren 7,6% und bei Patienten < 65 Jahren 5,7%.

Unerwünschte Wirkungen bei Transplantatempfängern

Bei mit PD-1 / PD-L1 - Inhibitoren behandelten Patienten wurde im Postmarketing-Umfeld eine Abstossung von soliden Organtransplantaten beobachtet. Bei diesen Patienten sollte der Nutzen der Behandlung mit PD-1 / PD-L1 – Inhibitoren, einschliesslich Durvalumab, gegen das Risiko einer möglichen Organabstossung abgewogen werden.

Patientenpopulationen, die nicht in klinischen Studien untersucht wurden

Patienten mit folgenden Merkmalen wurden aus der HIMALAYA-Studie ausgeschlossen: Child-Pugh-Score B oder C, Hauptpfortaderthrombose, Lebertransplantation, unbehandelte Hypertonie, frühere oder aktuelle Hirnmetastasen, Rückenmarkkompression, Koinfektion mit viraler Hepatitis B und Hepatitis C, aktive oder in den letzten 12 Monaten dokumentierte gastrointestinale (GI) Blutung, Aszites in den letzten 6 Monaten, der eine nicht-pharmakologische Intervention erforderte, hepatische Enzephalopathie in den letzten 12 Monaten vor Therapiebeginn, aktive oder dokumentierte frühere Autoimmunerkrankung oder entzündliche Erkrankung.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Tremelimumab ist ein Immunglobulin, und die primären Eliminationswege von Tremelimumab sind der Proteinkatabolismus über das retikuloendotheliale System oder die zielstrukturvermittelte Disposition. Daher sind keine metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen zu erwarten, weshalb keine formalen pharmakokinetischen (PK) Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Tremelimumab durchgeführt wurden. Die PK-Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab und platinbasierter Chemotherapie wurden in der POSEIDON-Studie beurteilt, und es wurde keine klinisch bedeutsame PK-Arzneimittelwechselwirkung festgestellt. PK-Arzneimittelwechselwirkungen bei Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab wurden in der HIMALAYA-Studie beurteilt, und es wurde keine klinisch bedeutsame PK-Arzneimittelwechselwirkung festgestellt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Tremelimumab bei schwangeren Frauen vor. Reproduktionsstudien an Tieren waren weder mit maternaler Toxizität noch mit Wirkungen auf die Aufrechterhaltung der Trächtigkeit oder die embryofetale Entwicklung verbunden (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Aufgrund seines Wirkungsmechanismus kann sich Tremelimumab potenziell auf die Aufrechterhaltung einer Schwangerschaft auswirken und möglicherweise dem Fötus schaden, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Es ist bekannt, dass humanes IgG2 plazentagängig ist. Tremelimumab sollte während der Schwangerschaft und bei Frauen, die schwanger werden können und die während der Behandlung und bis mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis keine zuverlässige Verhütungsmethode verwenden, nicht angewendet werden, es sei denn, eine Behandlung mit Tremelimumab ist aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich.

Stillzeit

Es liegen keine Daten zum Vorhandensein von Tremelimumab in der Muttermilch, zur Resorption und zu den Auswirkungen auf das gestillte Kind oder zu den Auswirkungen auf die Milchbildung vor. Humanes IgG2 geht in die Muttermilch über. Aufgrund der potenziellen unerwünschten Wirkungen von Tremelimumab bei gestillten Kindern werden stillende Frauen angewiesen, während der Behandlung und bis mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis nicht zu stillen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den möglichen Auswirkungen von Tremelimumab auf die Fertilität bei Menschen vor.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund seiner pharmakodynamischen Eigenschaften ist es unwahrscheinlich, dass sich Tremelimumab auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen auswirkt. Falls bei Patienten jedoch unerwünschte Wirkungen auftreten, die ihre Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen, wie z.B. Fatigue (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»), sollten sie angewiesen werden, beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen Vorsicht walten zu lassen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von IMJUDO in Kombination mit Durvalumab basiert auf Daten von 462 Patienten aus der HIMALAYA-Studie und Studie 22 (uHCC, HCC-Pool) sowie 3319 Patienten, die mit anderen in der klinischen Prüfung befindlichen Kombinationen in verschiedenen Dosierungen behandelt wurden (n = 3319). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Diarrhoe (23,7 %), Hautausschlag (22,6 %), Pruritus (19,6 %), Husten/produktiver Husten (15,5 %), Pyrexie (14,8 %), abdominale Schmerzen (14,1 %), Hypothyreose (12,6 %) und Aspartataminotransferase erhöht / Alaninaminotransferase erhöht (11,3 %).

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

Tabelle 3 zeigt die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse gemäss MedDRA aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt. Ausserdem basieren die Häufigkeitskategorien für unerwünschte Wirkungen auf der CIOMS-III-Konvention und sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis < 1/100), selten (≥1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 3. Unerwünschte Wirkungen bei Patienten unter Behandlung mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab (HCC-Pool, n = 462) und anderen in der klinischen Prüfung befindlichen Kombinationen in verschiedenen Dosierungen (n = 3319)

^a Unerwünschte Wirkung wurde im HCC-Pool nicht beobachtet, aber bei Patienten berichtet, die mit IMJUDO und Durvalumab in anderen in der klinischen Prüfung befindlichen Kombinationen mit verschiedenen Dosierungen behandelt wurden.

^b Umfasst Autoimmunmyokarditis.

^c Umfasst erhöhtes Thyreoidea-stimulierendes Hormon im Blut und Hypothyreose.

^d Umfasst vermindertes Thyreoidea-stimulierendes Hormon im Blut und Hyperthyreose.

^e Umfasst Autoimmunthyreoiditis, immunvermittelte Thyreoiditis, Thyreoiditis und subakute Thyreoiditis.

^f Umfasst abdominale Schmerzen, Unterbauchschmerzen, Oberbauchschmerzen und Flankenschmerzen.

^g Umfasst Kolitis, Enteritis, Enterokolitis.

^h Umfasst Pankreatitis und akute Pankreatitis.

ⁱ Umfasst peripheres Ödem und periphere Schwellung.

^j Umfasst erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhtes Leberenzym und erhöhte Transaminasen.

^k Umfasst Autoimmunhepatitis, Hepatitis, hepatozelluläre Schädigung, Hepatotoxizität und immunvermittelte Hepatitis.

^l Umfasst Nasopharyngitis, Pharyngitis, Rhinitis, Tracheobronchitis und Infektion der oberen Atemwege.

^m Umfasst Pneumozystis-jirovecii-Pneumonie und Pneumonie.

ⁿ Umfasst Periodontitis, dentale Pulpitis, Zahnabszess und Zahninfektion.

^o Umfasst infusionsbedingte Reaktion und Urtikaria.

^p Umfasst Enzephalitis und Autoimmunenzephalitis.

^q Umfasst Autoimmunnephritis und immunvermittelte Nephritis.

^r Umfasst immunvermittelte Pneumonitis und Pneumonitis.

^s Umfasst Ekzem, Erythem, Hautausschlag, makulöser Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag und pruritischer Ausschlag.

^t Umfasst Dermatitis und immunvermittelte Dermatitis.

^u Auch mit Todesfolge

^v Unerwünschte Wirkung wurde bei Patienten berichtet, die mit Durvalumab und/oder IMJUDO + Durvalumab in von AstraZeneca gesponserten klinischen Studien behandelt wurden.

^w Umfasst Rhabdomyolyse (mit Myositis/Polymyositis).

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Die folgenden Daten beziehen sich auf unerwünschte Wirkungen von IMJUDO in Kombination mit Durvalumab (n = 3781) unter Einschluss von Patienten mit HCC (HCC-Pool, n = 462) und Patienten, die andere in der klinischen Prüfung befindliche Kombinationen in verschiedenen Dosierungen erhielten (D+T-Pan-Tumor-Pool, n = 3319). Die Behandlungsempfehlungen für diese unerwünschten Wirkungen sind in den Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.

Immunvermittelte Pneumonitis

Bei 131 Patienten (3,5 %), die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden, trat eine immunvermittelte Pneumonitis auf, darunter Grad 3 bei 39 Patienten (1,0 %), Grad 4 bei 7 (0,2 %) Patienten und Grad 5 bei 11 Patienten (0,3 %). Alle Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, und 115 der 131 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag). Elf Patienten erhielten ausserdem andere Immunsuppressiva. Bei 62 Patienten wurde die Behandlung abgebrochen. Zu einer Rekonvaleszenz kam es bei 73 Patienten.

Immunvermittelte Hepatitis

Bei 164 Patienten (4,3 %), die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden, trat eine immunvermittelte Hepatitis auf, darunter Grad 3 bei 99 Patienten (2,6 %), Grad 4 bei 16 Patienten (0,4 %) und Grad 5 bei 5 Patienten (0,1 %). Alle Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, und 145 der 164 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag). Sechsundzwanzig Patienten erhielten ausserdem andere Immunsuppressiva. Bei 56 Patienten wurde die Behandlung abgebrochen. Zu einer Rekonvaleszenz kam es bei 94 Patienten.

Immunvermittelte Kolitis

Bei 284 Patienten (7,5 %), die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden, trat eine immunvermittelte Kolitis oder eine Diarrhoe auf, darunter Grad 3 bei 125 Patienten (3,3 %) und Grad 4 bei 3 Patienten (< 0,1 %). Alle Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, und 258 der 284 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag). Dreiunddreissig Patienten erhielten ausserdem andere Immunsuppressiva. Bei 87 Patienten wurde die Behandlung abgebrochen. Zu einer Rekonvaleszenz kam es bei 236 Patienten.

Darmperforationen wurden bei einem Patienten unter Behandlung mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab beobachtet.

Immunvermittelte Darmperforation

Bei einem Patienten (< 0,1 %), der mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden, trat eine immunvermittelte Darmperforation (Grad 4) auf. Der Patient erhielt eine hochdosierte Kortikosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag). Bei diesem Patienten wurde die Behandlung abgebrochen, und es kam zur Rekonvaleszenz.

Immunvermittelte Endokrinopathien

Immunvermittelte Hypothyreose

Bei 369 Patienten (9,8 %), die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden, trat eine immunvermittelte Hypothyreose auf, darunter Grad 3 bei 10 Patienten (0,3 %). Zwanzig Patienten erhielten systemische Kortikosteroide und 13 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag). 364 Patienten benötigten eine andere Therapie (endokrine Therapie, Thiamazol, Carbimazol, Propylthiouracil, Perchlorat, Calciumkanalblocker oder Betablocker). Zu einer Rekonvaleszenz kam es bei 82 Patienten. Der immunvermittelten Hypothyreose ging bei 287 Patienten eine immunvermittelte Hyperthyreose voraus.

Immunvermittelte Hyperthyreose

Bei 107 Patienten (2,8 %), die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden, trat eine immunvermittelte Hyperthyreose auf, darunter Grad 3 bei 8 Patienten (0,2 %). Einunddreissig Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, und 22 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag). Dreiundneunzig Patienten benötigten eine andere Therapie (Thiamazol, Carbimazol, Propylthiouracil, Perchlorat, Calciumkanalblocker oder Betablocker). Drei Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Hyperthyreose ab. Zu einer Rekonvaleszenz kam es bei 81 Patienten.

Immunvermittelte Thyreoiditis

Bei 26 Patienten (0,7 %), die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden, trat eine immunvermittelte Thyreoiditis auf, darunter Grad 3 bei 2 Patienten (< 0,1 %). Zehn Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, und 6 der 10 Patienten erhielt eine hochdosierte Kortikosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag). Vierundzwanzig Patienten benötigten eine andere Therapie, darunter Hormonersatztherapie, Thiamazol, Carbimazol, Propylthiouracil, Perchlorat, Calciumkanalblocker oder Betablocker. Bei einem Patienten wurde die Behandlung abgebrochen. Zu einer Rekonvaleszenz kam es bei 8 Patienten.

Immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz

Bei 59 Patienten (1,6 %), die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden, trat eine immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz auf, darunter Grad 3 bei 25 Patienten (0,7 %) und Grad 4 bei 2 Patienten (< 0,1 %). Achtundfünfzig Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, und 19 der 58 Patienten erhielt eine hochdosierte Kortikosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag). Bei zwei Patienten wurde die Behandlung abgebrochen. Zu einer Rekonvaleszenz kam es bei 18 Patienten.

Immunvermittelter Diabetes mellitus Typ 1

Bei 8 Patienten(0,2 %), die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden, trat immunvermittelter Diabetes mellitus Typ 1 auf, darunter Grad 3 bei 2 Patienten (< 0,1 %) und Grad 4 bei 2 Patienten (< 0,1 %). Alle Patienten benötigten eine endokrine Therapie. Bei einem Patienten wurde die Behandlung abgebrochen. Zu einer Rekonvaleszenz kam es bei einem Patienten.

Immunvermittelte Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz

Bei 37 Patienten (1,0 %), die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden, trat eine immunvermittelte Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz auf, darunter Grad 3 bei 15 Patienten (0,4 %). Fünfunddreissig Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, und 17 der 35 Patienten erhielt eine hochdosierte Kortikosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag). Elf Patienten benötigten ausserdem eine endokrine Therapie. Bei 6 Patienten wurde die Behandlung abgebrochen Zu einer Rekonvaleszenz kam es bei 14 Patienten.

Immunvermittelte Nephritis

Bei 23 Patienten (0,6 %), die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden, trat eine immunvermittelte Nephritis auf, darunter Grad 3 bei 4 Patienten (0,1 %). Alle Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, und 17 der 23 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag). Bei 8 Patienten wurde die Behandlung abgebrochen. Zu einer Rekonvaleszenz kam es bei 15 Patienten.

Immunvermittelter Hautausschlag

Bei 182 Patienten (4,8 %), die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden, trat ein immunvermittelter Hautausschlag oder eine Dermatitis (einschliesslich Pemphigoid) auf, darunter Grad 3 bei 38 Patienten (1,0 %) und Grad 4 bei 1 Patienten (< 0,1 %). Alle Patienten erhielten systemische Kortikosteroide und 93 der 182 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag). Ein Patient erhielt andere Immunsuppressiva. Bei 14 Patienten wurde die Behandlung abgebrochen. Zu einer Rekonvaleszenz kam es bei 114 Patienten.

Infusionsbedingte Reaktionen

Bei 64 Patienten (1,7 %), die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden, traten infusionsbedingte Reaktionen auf.

Immunvermittelte Pankreatitis

Bei 67 Patienten (1,8 %), die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden, trat eine immunvermittelte Pankreatitis auf, darunter Grad 3 bei 31 Patienten (0,8 %) und Grad 4 bei 18 Patienten (0,5 %). Alle Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, und 54 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag). Bei 10 Patienten wurde die Behandlung abgebrochen. Zu einer Rekonvaleszenz kam es bei 54 Patienten.

Immunvermittelte Myokarditis

Bei 3 Patienten (< 0,1 %), die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden, trat eine immunvermittelte Myokarditis auf, darunter Grad 4 bei 1 Patienten (< 0,1 %) und Grad 5 bei 1 Patienten (< 0,1 %). Alle 3 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, und alle 3 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag). Ein Patient erhielt andere Immunsuppressiva. Bei zwei Patienten wurde die Behandlung abgebrochen. Zu einer Rekonvaleszenz kam es bei 1 Patienten.

Immunvermittelte Myasthenia gravis

Bei 4 Patienten (0,1 %), die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden, trat eine immunvermittelte Myasthenia gravis auf, darunter Grad 3 bei 1 Patienten (< 0,1 %) und Grad 5 bei 1 Patienten (< 0,1 %). Alle Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, und 3 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag). Bei 1 Patienten wurde die Behandlung abgebrochen. Zu einer Rekonvaleszenz kam es bei 1 Patienten.

Immunvermitteltes Guillain-Barré-Syndrom

Bei 1 der Patienten (< 0,1 %), die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden, kam es zu einem immunvermittelten Guillain-Barré-Syndrom. Der Patient erhielt eine hochdosierte Kortikosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag). Bei dem Patienten wurde die Behandlung abgebrochen, und es kam zur Rekonvaleszenz.

Immunvermittelte Myositis

Bei 10 Patienten (0,3 %), die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden, kam es zu einer immunvermittelten Myositis, darunter Grad 3 bei 9 Patienten (0,2 %). Alle Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, und 9 der 10 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag). Ein Patient erhielt andere Immunsuppressiva. Bei 5 Patienten wurde die Behandlung abgebrochen. Zu einer Rekonvaleszenz kam es bei 5 Patienten.

Andere immunvermittelte unerwünschte Wirkungen

Bei 41 Patienten (1,1 %), die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden, kam es zu anderen immunvermittelten unerwünschten Reaktionen, darunter Grad 3 bei 11 Patienten (0,3 %). Alle Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, und 19 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag). Ein Patient erhielt andere Immunsuppressiva. Bei 3 Patienten wurde die Behandlung abgebrochen. Zu einer Rekonvaleszenz kam es bei 24 Patienten.

Kinder und Jugendliche

In der klinischen Studie D419EC00001, in der 50 pädiatrische Patienten (< 18 Jahre) untersucht wurden, traten in allen Behandlungsphasen bei mehr als 20% der Patienten die unerwünschte Ereignisse Erbrechen, Anämie, Kopfschmerzen, Übelkeit, Pyrexie, Bauchschmerzen und eine Erhöhung der Alanin-Aminotransferase auf. In dieser Studie wurden bei 20 von 50 Patienten (40%) unerwünschte Ereignisse des Grades 3 oder 4 gemeldet. In der pädiatrischen Population wurden keine neuen Sicherheitssignale im Vergleich zu den bekannten Sicherheitsprofilen von IMJUDO und Durvalumab bei Erwachsenen beobachtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt keine spezifische Behandlung für den Fall einer Überdosierung von Tremelimumab, und die Symptome einer Überdosierung sind nicht bekannt. Im Falle einer Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Massnahmen getroffen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01FX20

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

CTLA-4 wird hauptsächlich auf der Oberfläche von T-Lymphozyten exprimiert. Die Interaktion von CTLA-4 mit seinen Liganden CD80 und CD86 begrenzt die Aktivierung von Effektor-T-Zellen durch eine Reihe von potenziellen Mechanismen, vor allem aber durch Begrenzung der co-stimulatorischen Signalübertragung über CD28.

Tremelimumab ist ein selektiver, vollständig humaner IgG2-Antikörper, der die CTLA-4-Interaktion mit CD80 und CD86 blockiert. Dies verstärkt die Aktivierung und Proliferation von T-Zellen und führt zu erhöhter T-Zell-Diversität und verbesserter antitumoraler Aktivität des Immunsystems.

Die Kombination von Durvalumab, einem PD-L1-Inhibitor, und Tremelimumab verstärkt die antitumorale T-Zell-Aktivierung und -Funktion auf mehreren Stufen der Immunantwort und steigert so die antitumorale Immunität.

Die Wirkung von IMJUDO in Kombination mit Durvalumab auf die Mengen an proliferativen zytotoxischen CD8+-T-Zellen wurde in Studie 22 bei Patienten mit uHCC mithilfe eines CD8+Ki67+-Tests beurteilt. An Tag 15 wurde eine deutliche Zunahme proliferierender CD8+-T-Zell-Populationen im Arm mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab im Vergleich zum Durvalumab-Monotherapie-Arm beobachtet. Patienten unter der Behandlung mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab wiesen zudem eine höhere objektive Ansprechrate (ORR) als andere Behandlungsarme auf, und die Responder in allen Studienarmen zeigten im Vergleich zu Non-Respondern eine höhere mediane Anzahl proliferativer zytotoxischer CD8+-T-Zellen.

Klinische Wirksamkeit

HCC – HIMALAYA Studie

Die Wirksamkeit von IMJUDO in Kombination mit Durvalumab wurde in der HIMALAYA-Studie beurteilt, einer randomisierten, offenen Multizenterstudie mit Patienten mit bestätigtem uHCC, die zuvor noch keine systemische Therapie ihres HCC erhalten hatten. In die Studie wurden Patienten im BCLC-Stadium C oder B (nicht für lokoregionale Therapie geeignet) und mit Child-Pugh-Klasse A aufgenommen.

Aus der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Koinfektion mit Virushepatitis B und Hepatitis C, aktiver oder in den letzten 12 Monaten dokumentierter gastrointestinaler Blutung, Aszites in den letzten 6 Monaten, der eine nichtpharmakologische Intervention erforderlich machte, hepatischer Enzephalopathie in den letzten 12 Monaten vor Therapiebeginn, aktiver oder früherer dokumentierter Autoimmunerkrankung oder entzündlicher Erkrankung. Patienten mit Ösophagusvarizen wurden in die Studie einbezogen, ausgenommen Patienten mit aktiver oder vorangegangener dokumentierter gastrointestinaler Blutung in den letzten 12 Monaten vor Aufnahme in die Studie.

Die Randomisierung wurde stratifiziert nach makrovaskulärer Invasion (MVI) (ja vs. nein), Ätiologie der Lebererkrankung (bestätigtes Hepatitis-B-Virus vs. bestätigtes Hepatitis-C-Virus vs. andere) und ECOG-Performance-Status (0 vs. 1).

In der HIMALAYA-Studie wurden 1171 Patienten im Verhältnis 1:1:1 für eine der folgenden Behandlungen randomisiert:

·D: Durvalumab 1500 mg alle 4 Wochen

·IMJUDO in Kombination mit Durvalumab: IMJUDO 300 mg als einzelne Aufsättigungsdosis + Durvalumab 1500 mg, gefolgt von Durvalumab 1500 mg alle 4 Wochen

·S: Sorafenib 400 mg zweimal täglich

Die Behandlung wurde fortgesetzt, bis zur Progression oder bis zu inakzeptabler Toxizität. Die Patienten in allen Studienarmen konnten nach bestätigter Krankheitsprogression weiterbehandelt werden, wenn sie nach Einschätzung des Prüfarztes vom Prüfpräparat profitierten und alle Ein- und Ausschlusskriterien für die Behandlung nach einer Progression erfüllten. Zusätzlich konnten Patienten im Arm mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab, die nach einer Progression weiterbehandelt wurden, einmalig gegenüber einer weiteren Einzeldosis von IMJUDO 300 mg nach Zyklus 5 der Behandlung mit Durvalumab reexponiert werden.

Tumorbeurteilungen wurden in den ersten 12 Monaten alle 8 Wochen und danach alle 12 Wochen durchgeführt. Überlebensbeurteilungen wurden in den ersten 3 Monaten nach Therapieende monatlich und danach alle 2 Monate durchgeführt.

Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS), die vom Prüfarzt beurteilte Gesamtansprechrate (ORR) und Ansprechdauer (DoR) gemäss RECIST v1.1.

Die demografischen und die krankheitsbezogenen Ausgangsmerkmale waren im Allgemeinen repräsentativ für Patienten mit uHCC. Die demografischen Ausgangsmerkmale der gesamten Studienpopulation waren wie folgt: männlich (83,7 %), Alter < 65 Jahre (50,4 %) (das mediane Alter bei Studieneintritt betrug 64,0 Jahre [Bereich: 18 bis 88 Jahre]), weiss (44,6 %), asiatisch (50,7 %), schwarz oder afroamerikanisch (1,7 %), andere (2,3 %), ECOG-PS 0 (62,6 %), Child-Pugh-Klasse A (99,5 %), makrovaskuläre Invasion (25,2 %), extrahepatische Ausbreitung (53,4 %), virale Ätiologie, Hepatitis B (30,6 %), Hepatitis C (27,2 %), nicht infiziert (42,2 %).

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserung des OS für IMJUDO in Kombination mit Durvalumab vs. Sorafenib [HR = 0,78 [95%-KI 0,66, 0,92]; p = 0,0035]. Siehe Tabelle 5.

Tabelle 5. Wirksamkeitsergebnisse der HIMALAYA-Studie für IMJUDO in Kombination mit Durvalumab vs. Sorafenib

^a Basierend auf einer Lan-DeMets-Alpha-Spending-Funktion mit O'Brien-Fleming-Grenzen und der tatsächlichen Anzahl an beobachteten Ereignissen lag die Grenze für die Feststellung der statistischen Signifikanz für IMJUDO in Kombination mit Durvalumab vs. S bei 0,0398 (Lan und DeMets 1983).

^b Bestätigtes vollständiges Ansprechen.

KI: Konfidenzintervall

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen gibt es ein Potenzial für eine Immunogenität. Die Immunogenität von Tremelimumab basiert auf gepoolten Daten von 2075 Patienten, die mit IMJUDO 75 mg bzw. 1 mg/kg behandelt wurden und in Bezug auf das Vorliegen von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) auswertbar waren. 225 Patienten (12,1 %) erwiesen sich als positiv für unter der Behandlung auftretende ADA. Neutralisierende Antikörper gegen Tremelimumab wurden bei 10,0 % (208/2075) der Patienten festgestellt. Das Vorliegen von ADA hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tremelimumab, und es gab keine erkennbare Auswirkung auf die Wirksamkeit und Sicherheit.^,

In der HIMALAYA-Studie erwiesen sich 20 der 182 Patienten (11,0 %), die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden und in Bezug auf das Vorliegen von ADA gegen Tremelimumab auswertbar waren, als positiv für therapiebedingte ADA. Neutralisierende Antikörper gegen Tremelimumab wurden bei 4,4 % (8/182) der Patienten festgestellt. Das Vorliegen von ADA hatte keinen erkennbaren Einfluss auf die Pharmakokinetik oder die Sicherheit.

Die Ergebnisse von Immunogenitätstests sind stark abhängig von verschiedenen Faktoren wie Testsensitivität und -spezifität, Testmethodik, Probenhandhabung, Zeitpunkt der Probenentnahme, Begleitmedikamente und Grunderkrankung.

Aus diesem Grund kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Tremelimumab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Produkte irreführend sein.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik (PK) von Tremelimumab wurde für Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab und platinbasierter Chemotherapie und für Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab untersucht.

Die Pharmakokinetik von Tremelimumab wurde bei Patienten mit soliden Tumoren bei Dosierungen von 75 mg bis 750 mg oder 10 mg/kg intravenös alle 4 oder 12 Wochen als Monotherapie oder einer einzelnen Aufsättigungsdosis von 300 mg untersucht. Die PK-Exposition erhöhte sich dosisproportional (lineare PK) bei Dosen ≥75 mg. Der Steady State wurde nach etwa 12 Wochen (nach drei Dosen von 1 bis 10 mg/kg Tremelimumab Q4W) erreicht. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten, die Tremelimumab als Monotherapie oder in Kombination mit Durvalumab mit oder ohne Chemotherapie im Dosisbereich von ≥75 mg (bzw. 1 mg/kg) alle 3 oder 4 Wochen erhielten, lag der geometrische Mittelwert des Verteilungsvolumens im Steady State (V_ss) bei 5,97 l. Die Clearance (CL) von Tremelimumab verringerte sich mit der Zeit in Kombination mit Durvalumab und Chemotherapie und erreichte am Tag 365 einen geometrischen Mittelwert der Clearance im Steady State (CL_ss) von 0,202 l/Tag. Die Abnahme der CL_ss wurde als klinisch nicht relevant eingestuft. Der geometrische Mittelwert (VK%) der terminalen Halbwertszeit betrug etwa 20,4 (34,7) Tage. Es bestand kein klinisch relevanter Unterschied zwischen der PK von Tremelimumab als Monotherapie, der Kombination mit Durvalumab und der Kombination mit Durvalumab und Chemotherapie.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Parameter Alter (18–87 Jahre), Körpergewicht (34–149 kg), Geschlecht, positiver Anti-Drug-Antikörper-(ADA-)Status, Albuminwerte, LDH-Werte, Tumortyp, ethnische Zugehörigkeit, leicht eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance (CrCL) 60 bis 89 ml/min), mässig eingeschränkte Nierenfunktion (CrCL 30 bis 59 ml/min), leicht eingeschränkte Leberfunktion (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Bilirubin > 1,0 bis 1,5 × ULN und beliebiger AST-Wert), mässig eingeschränkten Leberfunktion (Bilirubin > 1,5 bis 3 x ULN und beliebiger AST-Wert) oder ECOG/WHO-Status hatten keinen klinisch signifikanten Effekt auf die PK von Tremelimumab.^,

Die Auswirkung einer stark eingeschränkten Nierenfunktion (CrCL 15 bis 29 ml/min) oder stark eingeschränkten Leberfunktion (Bilirubin > 3,0 x ULN und beliebiger AST-Wert) auf die PK von Tremelimumab ist unbekannt.

Kinder und Jugendliche

Die PK von Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab wurde in einer Studie mit 50 pädiatrischen Patienten (von denen 42 in den popPK-Datensatz inkludiert wurden) mit einem Altersbereich von 1 bis 17 Jahren untersucht (Studie D419EC00001). Die Patienten erhielten Tremelimumab 1 mg/kg entweder in Kombination mit Durvalumab 20 mg/kg oder in Kombination mit Durvalumab 30 mg/kg alle 4 Wochen für 4 Zyklen, gefolgt von Durvalumab als Monotherapie alle 4 Wochen. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse war die systemische Exposition gegenüber Tremelimumab bei pädiatrischen Patienten ≥35 kg, die Tremelimumab 1 mg/kg alle 4 Wochen erhielten, vergleichbar mit der Exposition bei Erwachsenen, die Tremelimumab 1 mg/kg alle 4 Wochen erhielten, während bei pädiatrischen Patienten < 35 kg die Exposition (AUC_0-inf) um 45% niedriger als bei Erwachsenen war.

Präklinische Daten

Tiertoxikologie und/oder -pharmakologie

In der sechsmonatigen chronischen Toxizitätsstudie an Cynomolgus-Affen war die wöchentliche intravenöse Verabreichung von Tremelimumab mit einer dosisabhängigen Inzidenz von Hautausschlag, Schorfbildung und offenen Wunden verbunden, die dosislimitierend waren. Diese klinischen Zeichen waren ausserdem mit vermindertem Appetit und Körpergewicht sowie geschwollenen peripheren Lymphknoten verbunden. Bei einer Dosis von 50 mg/kg wurde die Behandlung bei 7 von 12 Tieren aufgrund von behandlungsbedingten Befunden vorzeitig abgebrochen. Histopathologische Befunde, die mit den beobachteten klinischen Zeichen korrelierten, waren eine reversible Entzündung im Zökum und Kolon sowie die Infiltration mononukleärer Zellen in eine Vielzahl von Geweben, einschliesslich Haut und lymphatische Gewebe, mit dosisabhängiger Inzidenz und Schwere.

Mutagenität und Karzinogenität

Das genotoxische und karzinogene Potenzial von Tremelimumab wurde nicht untersucht.

Reproduktionstoxizität

Mit Tremelimumab wurden keine Studien zur Fertilität bei Tieren durchgeführt. In Reproduktionsstudien war die Verabreichung von Tremelimumab an trächtige Cynomolgus-Affen in Dosen von 5, 15, 30 mg/kg/Woche während der Organogenese (ab Gestationstag 20 bis 50) weder mit maternaler Toxizität noch mit Trächtigkeitsverlusten, Wirkungen auf die Fetalgewichte, äusserlichen, viszeralen oder skelettalen Anomalien oder Wirkungen auf das Gewicht ausgewählter fetaler Organe verbunden. Basierend auf der Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (AUC) war die Exposition bei der Dosis von 30 mg/kg ca. 1,2- bis 3,7-mal höher als beim empfohlenen klinischen Dosisbereich von 75 mg bis 300 mg.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen IMJUDO und 9 g/l (0,9 %) Natriumchlorid oder 50 g/l (5 %) Dextrose in Polyvinylchlorid- oder Polyolefin-Infusionsbeuteln beobachtet.

Dieses Arzneimittel darf, ausser mit den unter Abschnitt «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Es dürfen nicht gleichzeitig andere Arzneimittel über denselben intravenösen Zugang verabreicht werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Verdünnte Lösung

IMJUDO enthält kein Konservierungsmittel. Die Infusionslösung ist unmittelbar nach der Herstellung zu verabreichen. Wenn die Infusionslösung nicht sofort verabreicht wird und gelagert werden muss, gelten die folgenden Empfehlungen:

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für bis zu 28 Tage bei 2 °C bis 8 °C und für bis zu 48 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 30 °C) ab dem Zeitpunkt der Zubereitung nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die zubereitete Infusionslösung sofort verwendet werden. Bei nicht sofortiger Anwendung liegen Lagerungszeit und -bedingungen der gebrauchsfertigen Lösung vor Gebrauch in der Verantwortung des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C oder 12 Stunden bei Raumtemperatur (≤25 °C) nicht überschreiten, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.

Besondere Lagerungshinweise

Ungeöffnete Durchstechflasche

Die Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C in der Originalverpackung lagern, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht einfrieren.

Nicht schütteln.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Verdünnte Lösung

Aufbewahrungsbedingungen nach Zubereitung der Infusionslösung siehe Abschnitt «Verdünnte Lösung».

Hinweise für die Handhabung

Zubereitung der Lösung

IMJUDO wird als Einzeldosis-Durchstechflasche bereitgestellt und enthält keine Konservierungsmittel; eine aseptische Arbeitsweise ist einzuhalten.

·Überprüfen Sie das Arzneimittel visuell auf Schwebstoffe und Verfärbung. IMJUDO ist eine klare bis leicht opaleszierende, farblose bis blassgelbe Lösung. Verwerfen Sie die Durchstechflasche, wenn die Lösung trübe oder verfärbt ist oder wenn Schwebstoffe zu sehen sind. Die Durchstechflasche nicht schütteln.

·Entnehmen Sie das benötigte Volumen aus der/den Durchstechflasche(n) mit IMJUDO und überführen Sie es in einen Infusionsbeutel mit 0,9%iger Natriumchloridlösung für Injektionszwecke oder 5%iger Glukoselösung für Injektionszwecke. Die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Umdrehen mischen. Die Endkonzentration der verdünnten Lösung sollte zwischen 0,1 mg/ml und 10 mg/ml liegen. Die Lösung nicht einfrieren oder schütteln.

·Es ist sorgfältig darauf zu achten, dass die Sterilität der zubereiteten Lösungen aufrechterhalten wird.

·Die Durchstechflasche nach Entnahme des Arzneimittels nicht erneut durchstechen.

·Nicht verbrauchte Reste in der Durchstechflasche sind zu verwerfen.

Verabreichung

·Verabreichen Sie die Infusionslösung intravenös über 1 Stunde über einen intravenösen Zugang, der einen sterilen 0,2- oder 0,22-Mikron-Filter mit geringer Proteinbindung enthält.

·Nicht gleichzeitig andere Arzneimittel durch denselben Infusionsschlauch verabreichen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

68706 (Swissmedic)

Packungen

IMJUDO 25 mg/1,25 ml: 1 Durchstechflasche [A]

IMJUDO 300 mg/15 ml: 1 Durchstechflasche [A]

Zulassungsinhaberin

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Stand der Information

Oktober 2024