AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per le indicazioni sulla notifica degli effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

EVUSHELD^®

AstraZeneca AG

Composizione

Principi attivi

Tixagevimabum, cilgavimabum (prodotti in cellule ovariche di criceto cinese (CHO) mediante tecnologia del DNA ricombinante).

Sostanze ausiliarie

Flaconcino con tixagevimab: L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, saccharum, polysorbatum 80 (E 433), aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 1,5 ml.

Flaconcino con cilgavimab: L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, saccharum, polysorbatum 80 (E 433), aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 1,5 ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile.

Per uso intramuscolare (i.m.).

Ogni scatola di EVUSHELD contiene due flaconcini:

·150 mg di tixagevimab per 1,5 ml (100 mg/ml)

·150 mg di cilgavimab per 1,5 ml (100 mg/ml)

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Profilassi pre-esposizione

EVUSHELD (tixagevimab e cilgavimab) si usa per la profilassi pre-esposizione della COVID-19 in adulti e adolescenti (a partire dai 12 anni e con peso corporeo pari ad almeno 40 kg):

·che non sono in grado di produrre una risposta immunitaria adeguata alla vaccinazione anti-SARS-CoV-2

e

·che non presentano infezione da SARS-CoV-2 in corso e che non hanno avuto contatti recenti con individui infettati con SARS-CoV-2.

Cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica».

EVUSHELD non è omologato per la profilassi post-esposizione della COVID-19.

EVUSHELD non è previsto come sostituto di una vaccinazione anti-COVID-19.

Trattamento

EVUSHELD si usa per il trattamento della COVID-19 da lieve a moderata in adulti e adolescenti (a partire dai 12 anni di età e con peso corporeo di almeno 40 kg) che non necessitano di ossigenoterapia o ospedalizzazione per COVID-19 e per i quali sussiste il rischio che la malattia evolva in forma grave (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

La decisione di utilizzare EVUSHELD per la profilassi pre-esposizione o il trattamento deve tenere conto di quanto è noto sulle caratteristiche dei virus SARS-CoV-2 circolanti, comprese le differenze regionali o geografiche, nonché delle informazioni disponibili sulla suscettibilità a EVUSHELD (cfr. «Proprietà /effetti» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

EVUSHELD deve essere impiegato in accordo con le raccomandazioni ufficiali.

Posologia/Impiego

Il trattamento deve essere iniziato e monitorato sotto la supervisione di un medico qualificato. Il trattamento deve avvenire in condizioni che consentano il trattamento di una reazione allergica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Posologia abituale

Profilassi pre-esposizione

La posologia raccomandata è di 300 mg di EVUSHELD, somministrato in due iniezioni intramuscolari separate e consecutive di 1,5 ml ciascuna di:

·150 mg di tixagevimab

·150 mg di cilgavimab

I soggetti che necessitano di trattamenti ripetuti per una prevenzione continuativa della COVID-19 possono ricevere somministrazioni consecutive. Sono disponibili solo dati limitati riguardanti la sicurezza mentre non sono disponibili dati sull'efficacia in caso di somministrazione ripetuta.

Trattamento

La posologia raccomandata è di 600 mg di EVUSHELD, somministrato in due iniezioni separate e consecutive di 3,0 ml ciascuna di:

·300 mg di tixagevimab

·300 mg di cilgavimab

Per il trattamento della COVID-19 da lieve a moderata, EVUSHELD deve essere somministrato il prima possibile dopo un risultato positivo al test per SARS-CoV-2 (cfr. «Proprietà/effetti»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica non sono necessari adeguamenti della dose (cfr. «Farmacocinetica – Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale non sono necessari adeguamenti della dose (cfr. «Farmacocinetica – Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti anziani

Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non sono necessari adeguamenti della dose (cfr. «Farmacocinetica – Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di EVUSHELD nei bambini di età inferiore a 18 anni finora non sono state dimostrate. Non sono disponibili dati.

Con i regimi posologici raccomandati, in individui a partire dai 12 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg ci si attendono esposizioni sieriche a tixagevimab e cilgavimab comparabili a quelle osservate negli adulti, in quanto negli studi clinici PROVENT, STORM CHASER e TACKLE sono stati inclusi adulti con peso corporeo analogo (cfr. «Proprietà/effetti» – «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»).

Modo di somministrazione

EVUSHELD è solo per uso intramuscolare (i.m.).

Tixagevimab e cilgavimab devono essere somministrati mediante due iniezioni i.m. separate e consecutive in sedi d'iniezione diverse, preferibilmente un'iniezione in ciascun muscolo gluteo.

Ogni scatola di EVUSHELD contiene due flaconcini:

·tixagevimab soluzione iniettabile (flaconcino con chiusura grigio scuro);

·cilgavimab soluzione iniettabile (flaconcino con chiusura bianca).

Ogni flaconcino contiene un sovrariempimento per assicurare il prelievo di 150 mg (1,5 ml).

Tabella 1 Posologia di tixagevimab e cilgavimab

Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o a uno degli altri componenti indicati nel paragrafo Sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Ipersensibilità compresa anafilassi

Sono state osservate reazioni da ipersensibilità serie, compresa l'anafilassi, in seguito alla somministrazione di EVUSHELD (cfr. «Effetti indesiderati»). Se si manifestano segni e sintomi di una reazione da ipersensibilità o di anafilassi clinicamente significativa, occorre interrompere immediatamente la somministrazione e iniziare un trattamento con medicamenti appropriati e/o una terapia di supporto.

Disturbi della coagulazione clinicamente significativi

Come tutte le altre iniezioni intramuscolari, EVUSHELD deve essere usato con cautela in pazienti con trombocitopenia o altri disturbi della coagulazione.

Infezione breakthrough o fallimento terapeutico a causa di resistenza antivirale

I pazienti che ricevono EVUSHELD per profilassi devono essere informati che potrebbero verificarsi infezioni breakthrough. I pazienti devono essere avvisati di consultare immediatamente un medico qualora si manifestino segni o sintomi di COVID-19 (i sintomi più comuni sono febbre, tosse, stanchezza e perdita del senso del gusto o dell'olfatto; i sintomi più gravi sono difficoltà respiratorie o respiro affannoso, disturbi del linguaggio o motori o confusione e dolore toracico).

Resistenza antivirale

Gli studi clinici con EVUSHELD sono stati condotti quando erano dominanti le varianti Alfa, Beta, Gamma e Delta. Sulla base dei dati in vitro, determinate varianti di SARS-CoV-2 non vengono neutralizzate dagli anticorpi monoclonali, per cui l'efficacia clinica può essere compromessa (cfr. «Proprietà/effetti», Tabella 3). Non sono attualmente disponibili dati clinici sull'efficacia di EVUSHELD contro le varianti correnti del virus.

Eventi cardiovascolari e/o tromboembolici

Nello studio PROVENT, effetti collaterali cardiaci o tromboembolici maggiori, soprattutto eventi coronarici (ad es. infarto miocardico), sono stati riportati in una percentuale maggiore di partecipanti nel braccio EVUSHELD rispetto al braccio placebo (1,6% vs 0,9%). La maggioranza dei partecipanti presentava fattori di rischio cardiovascolare e/o malattie cardiovascolari in anamnesi, che potrebbero spiegare l'insorgenza di tali eventi.

Non è stato dimostrato un nesso causale tra EVUSHELD e questi eventi.

Nello studio TACKLE è emerso uno squilibrio tra il numero di partecipanti nel braccio EVUSHELD che hanno manifestato effetti collaterali cardiaci o tromboembolici maggiori rispetto al braccio placebo (1,5% vs 1,6%).

Negli individui ad alto rischio di eventi cardiovascolari o tromboembolici occorre ponderare rischi e benefici del trattamento con EVUSHELD prima di avviarlo. I pazienti devono essere avvisati di segni o sintomi suggestivi di un evento cardiaco (soprattutto dolore toracico, dispnea, malessere, stordimento o svenimento) e devono rivolgersi immediatamente a un medico se tali sintomi si manifestano.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi d'interazione.

Interazioni farmacocinetiche

Tixagevimab e cilgavimab non vengono escreti per via renale né metabolizzati tramite gli enzimi del citocromo P450, pertanto sono improbabili interazioni con altri medicamenti escreti per via renale o con substrati, induttori o inibitori degli enzimi del citocromo P450.

In base alla modellazione farmacocinetica (PK), la vaccinazione anti-SARS-CoV-2 dopo la somministrazione di EVUSHELD non ha effetti clinicamente rilevanti sulla clearance di EVUSHELD.

Vaccini anti-COVID-19

Tixagevimab e cilgavimab si legano a epitopi della proteina spike, che viene utilizzata come immunogeno in tutti i vaccini anti-COVID-19. Eventuali interazioni con i vaccini anti-COVID-19 non possono essere escluse. Per quanto riguarda la tempistica della vaccinazione dopo il trattamento con anticorpi monoclonali anti-SARS-CoV-2, si applicano le linee guida correnti sulla vaccinazione.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

I dati relativi all'uso di tixagevimab e cilgavimab in donne in gravidanza sono limitati.

Non sono stati condotti studi preclinici sulla tossicità per la riproduzione con tixagevimab e cilgavimab (cfr. «Dati preclinici»).

È noto che gli anticorpi immunoglobulina G1 (IgG1) umani attraversano la placenta. Non è noto se il potenziale trasferimento di tixagevimab e cilgavimab comporti un beneficio o un rischio per il feto in via di sviluppo. EVUSHELD deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per la madre e il feto, tenendo conto di tutti i fattori di salute associati. Se una donna inizia una gravidanza durante l'uso di questo medicamento, deve essere informata che non è noto se esista un potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se tixagevimab e cilgavimab passino nel latte materno. Non può essere esclusa un'esposizione per i bambini allattati al seno.

I vantaggi dell'allattamento per lo sviluppo e la salute devono essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di ricevere EVUSHELD e a tutti i potenziali effetti indesiderati di EVUSHELD sul bambino allattato al seno o alla malattia di base della madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati relativi agli effetti di tixagevimab e cilgavimab sulla fertilità umana. Gli effetti sulla fertilità maschile e femminile non sono stati esaminati negli studi sugli animali.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

EVUSHELD non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Nell'ambito di studi di fase III, controllati verso placebo, 4762 soggetti sono stati trattati con 300 mg o 600 mg di EVUSHELD somministrato mediante iniezione i.m. Nel complesso il profilo di sicurezza nei pazienti trattati con 300 mg di EVUSHELD è risultato generalmente simile a quello dei pazienti trattati con 600 mg di EVUSHELD.

Negli studi di profilassi di fase III (PROVENT e STORM CHASER), un totale di 4210 partecipanti adulti ha ricevuto 300 mg di EVUSHELD mediante iniezione i.m. Gli effetti collaterali più comunemente riportati erano reazione in sede di iniezione (1,3%) e ipersensibilità (1,0%).

Nello studio di fase III sul trattamento (TACKLE), in totale 452 adulti con COVID-19 da lieve a moderata non ricoverati in ospedale hanno ricevuto 600 mg di EVUSHELD mediante iniezione i.m.

L'effetto collaterale più comunemente riportato era una reazione in sede di iniezione, in contesto sia di profilassi (1,6%) che di trattamento (2,4%).

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA (SOC) e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10)

«comune» (≥1/100, <1/10),

«non comune» (≥1/1000, <1/100)

«raro» (≥1/10'000, <1/1'000)

«molto raro» (<1/10'000)

«non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

All'interno delle singole classi sistemico-organiche, i termini preferiti sono indicati in ordine di frequenza discendente e poi di gravità discendente nella Tabella 2.

Tabella 2 Effetti indesiderati

^† Le frequenze si basano sull'esposizione a 300 mg di EVUSHELD nei dati aggregati degli studi di profilassi.

* Termini collettivi: ipersensibilità (comprese eruzione cutanea e orticaria); reazione in sede di iniezione (compresi dolore in sede di iniezione, eritema in sede di iniezione, prurito in sede di iniezione, reazione in sede di iniezione e indurimento in sede di iniezione).

# Dalle segnalazioni post-marketing/post-omologazione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

^§ Categorie di frequenza osservate in uno studio clinico con 600 mg di EVUSHELD: ipersensibilità: comune; reazione correlata all'iniezione: nessuna segnalata; reazione in sede di iniezione: comune.

° La descrizione degli eventi riportati con il termine preferito reazione correlata a iniezione include cefalea, brividi e arrossamento, fastidio o dolore in prossimità della sede di iniezione.

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati per i bambini e gli adolescenti di età <18 anni (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Somministrazione ripetuta

I dati di sicurezza sulla somministrazione ripetuta sono limitati.

In un sottostudio in aperto, 305 partecipanti che nell'ambito dello studio PROVENT avevano ricevuto una prima dose da 300 mg di EVUSHELD, hanno ricevuto una seconda dose da 300 mg di EVUSHELD a distanza di 10-14 mesi dalla prima. Il tempo di osservazione mediano dopo la somministrazione della seconda dose è stato di 17 giorni. Il profilo degli effetti indesiderati osservato nei partecipanti con la seconda dose di EVUSHELD era nel complesso comparabile con quello osservato dopo la prima dose.

Posologia eccessiva

Non esiste un trattamento specifico per una posologia eccessiva di EVUSHELD. Il trattamento in caso di posologia eccessiva deve constare in misure di supporto generali, tra cui il monitoraggio dei segni vitali e l'osservazione delle condizioni cliniche del paziente.

Negli studi clinici sono state utilizzate dosi fino a 600 mg i.m. (300 mg di tixagevimab e 300 mg di cilgavimab) e 3000 mg per via endovenosa (e.v.) (1500 mg di tixagevimab e 1500 mg di cilgavimab) senza tossicità limitante la dose.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J06BD03

Meccanismo d'azione

Tixagevimab e cilgavimab sono due anticorpi IgG1κ monoclonali umani ricombinanti con sostituzioni amminoacidiche per il prolungamento dell'emivita anticorpale e per la riduzione della funzione effettrice degli anticorpi e del potenziale rischio di potenziamento della malattia anticorpo-dipendente. Tixagevimab e cilgavimab possono legarsi contemporaneamente a regioni non sovrapposte del dominio di legame per il recettore (RBD) della proteina spike di SARS-CoV-2. Tixagevimab, cilgavimab e la loro combinazione si legano alla proteina spike con costanti di dissociazione all'equilibrio rispettivamente di K_D = 2,76 pM, 13,0 pM e 13,7 pM, bloccando l'interazione della variante wild-type con il recettore ACE2 umano, con conseguente blocco dell'ingresso del virus e neutralizzazione efficace del virus SARS-CoV-2. Tixagevimab, cilgavimab e la loro combinazione hanno bloccato il legame di RBD al recettore ACE2 umano con valori IC₅₀ rispettivamente di 0,32 nM (48 ng/ml), 0,53 nM (80 ng/ml) e 0,43 nM (65 ng/ml).

Attività antivirale

In un test di neutralizzazione del virus SARS-CoV-2 su cellule Vero-E6, tixagevimab, cilgavimab e la loro combinazione hanno neutralizzato SARS-CoV-2 (isolato USA-WA1/2020) con valori di EC₅₀ rispettivamente di 60,7 pM (9 ng/ml), 211,5 pM (32 ng/ml) e 65,9 pM (10 ng/ml). Questi valori in vitro sono correlati a concentrazioni sieriche in vivo clinicamente efficaci di 2,2 µg/ml di EVUSHELD.

In saggi cellulari, tixagevimab e cilgavimab non hanno evidenziato citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC), fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente (ADCP), citotossicità complemento-dipendente (CDC) e neppure attivazione di cellule NK anticorpo-dipendente (ADNKA).

Potenziamento anticorpo-dipendente (ADE)

Test in vitro non hanno evidenziato alcuna attività di potenziamento anticorpo-dipendente (ADE, antibody-dependent enhancement).

Il potenziale di ADE è stato valutato con EVUSHELD anche in un modello di primate non umano di SARS-CoV-2. L'uso intravascolare prima dell'inoculazione del virus ha determinato un miglioramento dose-dipendente di tutti i parametri misurati (RNA virale totale nei polmoni o nella mucosa nasale, concentrazioni di virus infettivo nei polmoni sulla base delle misurazioni di TCID₅₀ e lesioni polmonari e patologia in base alle misurazioni istologiche). Per nessuna delle dosi valutate, comprese dosi inferiori ai livelli neutralizzanti di soli 0,04 mg/kg, sono emerse evidenze di potenziamento della malattia.

Resistenza antivirale

È stato eseguito un passaggio seriale in colture cellulari di SARS-CoV-2 o del virus della stomatite vescicolare ricombinante che codifica per la proteina spike di SARS-CoV-2, in presenza di tixagevimab o cilgavimab singolarmente o tixagevimab e cilgavimab in combinazione. Varianti «escape» sono state identificate dopo il passaggio con cilgavimab, ma non con tixagevimab o con tixagevimab e cilgavimab in combinazione. Le varianti che presentavano una ridotta sensibilità al solo cilgavimab includevano le sostituzioni amminoacidiche della proteina spike R346I (>200 volte), K444E (>200 volte), K444Q (>200 volte) e K444R (>200 volte). Tutte le varianti hanno mantenuto la sensibilità a tixagevimab da solo e a tixagevimab e cilgavimab in combinazione.

Nella tabella seguente (Tabella 3) sono riepilogati i dati di neutralizzazione nei confronti di pseudovirus e SARS-CoV-2 autentico per le sostituzioni delle varianti di SARS-CoV-2 con tixagevimab e cilgavimab in combinazione.

I dati relativi all'attività di neutralizzazione di EVUSHELD nei confronti di ceppi varianti di pseudovirus e/o virus vivi di SARS-CoV-2 sono riportati nella Tabella 3. La raccolta dati, tuttora in corso, consentirà di comprendere meglio in che modo le piccole riduzioni di attività osservate in test con SARS-CoV-2 autentico o VLP pseudotipizzate possano essere correlate con gli esiti clinici.

Tabella 3 Dati di neutralizzazione nei confronti di pseudovirus e SARS-CoV-2 autentico per le sostituzioni delle varianti di SARS-CoV-2 con tixagevimab e cilgavimab in combinazione

^a Intervallo di ridotta efficacia in vitro su più serie di sostituzioni concomitanti e/o esami di laboratorio con test appropriati; variazione media della metà della massima concentrazione inibente (IC₅₀) dell'anticorpo monoclonale, necessaria per una riduzione del 50% dell'infezione rispetto al ceppo di riferimento wild-type.

^b Sono stati testati pseudovirus che esprimono l'intera proteina spike delle varianti di SARS-CoV-2 e singole sostituzioni caratteristiche di spike tranne L452Q, tra cui Alfa (+L455F, E484K, F490S, Q493R e/o S494P) e Delta (+K417N) con ulteriori sostituzioni RBD indicate, che all'interno di questi lignaggi non vengono più rilevate o vengono rilevate in concentrazioni estremamente basse.

^c È stato testato SARS-CoV-2 autentico, che esprime l'intera variante della proteina spike, tra cui Alfa (+E484K o S494P), con ulteriori sostituzioni RBD indicate, che all'interno di questi lignaggi non vengono più rilevate o vengono rilevate in quantità estremamente basse.

^d Nessuna variazione: riduzione della suscettibilità <10 volte.

^e Mutazioni spike di Omicron: A67V, H69-, V70-, T95I, G142D, V143-,Y144-, Y145-, N211-,L212I, ins214EPE, G339D, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F.

^f È improbabile che tixagevimab e cilgavimab in combinazione siano efficaci contro questa variante.

ND, non determinato; RBD, dominio di legame per il recettore.

È possibile che le varianti associate alla resistenza a tixagevimab e cilgavimab in combinazione presentino resistenza crociata ad altri anticorpi monoclonali che hanno come bersaglio l'RBD di SARS-CoV-2. Tixagevimab e cilgavimab in combinazione hanno mantenuto l'attività contro gli pseudovirus che presentavano singole sostituzioni della proteina spike di SARS-CoV-2 (E484D/K/Q, F490S, Q493R, S494P, K417E/N, D420N, K444Q, V445A, Y453F, L455F, N460K/S/T, F486V e Q493K), identificate in varianti «escape» alla neutralizzazione di altri anticorpi monoclonali diretti contro l'RBD della proteina spike di SARS-CoV-2.

Non è nota la correlazione dei dati relativi alla suscettibilità alla neutralizzazione per i pseudovirus o SARS-CoV-2 autentico con l'esito clinico.

Dati clinici sulla resistenza antivirale

Nello studio PROVENT, al giorno 183, per 21 partecipanti (7 trattati con EVUSHELD e 14 con un placebo) con infezione sintomatica da COVID-19 erano disponibili i dati di sequenziamento raccolti durante consulti medici. A quel punto temporale, le varianti più comuni osservate a una frazione allelica ≥25% erano Alfa (in totale 5 eventi; tutti con placebo) e Delta (in totale 7 eventi; 6 con placebo e 1 con EVUSHELD), comprese anche 7 sequenze di ceppi precursori (3 con placebo e 4 con EVUSHELD).

Nello studio TACKLE, erano disponibili dati sul sequenziamento all'inizio dello studio per 748 partecipanti su 904 (382/452 che avevano ricevuto EVUSHELD e 367/452 che avevano ricevuto il placebo). A una frazione allelica ≥25%, la percentuale di partecipanti infettati con varianti di preoccupazione o sotto osservazione era comparabile nei gruppi di trattamento, comprendenti partecipanti con Alfa, Beta, Gamma, Delta, Lambda e Mu.

La sensibilità di queste varianti a EVUSHELD è stata testata in vitro mediante test di neutralizzazione con pseudovirus ricombinanti che presentavano singole sostituzioni di spike, e in tutti i casi è emersa una riduzione della suscettibilità <10 volte. Per 256 partecipanti trattati con EVUSHELD erano disponibili sequenze della proteina spike di SARS-CoV-2 al basale e al follow-up.

In 9 dei 256 partecipanti sono state osservate sostituzioni correlate al trattamento (n=8) a una frazione allelica ≥25%. Gli effetti individuali di 7/8 sostituzioni correlate al trattamento sulla sensibilità a EVUSHELD sono stati esaminati in vitro mediante test di neutralizzazione basati su pseudovirus, e in tutti i casi è emersa una variazione della suscettibilità <5 volte.

Farmacodinamica

Nello studio PROVENT, dopo una singola dose da 300 mg i.m. di EVUSHELD, la media geometrica dei titoli (GMT) per gli anticorpi neutralizzanti nei giorni 8, 29, 58, 92, 183 e 366 è risultata di 19, 23, 18, 14, 6 e 3 volte più alta della GMT misurata nel plasma di pazienti con COVID-19 in convalescenza (GMT=30,8).

Nello studio TACKLE, dopo una singola dose da 600 mg i.m. di EVUSHELD, nel gruppo EVUSHELD è stato osservato fino al giorno 169 un aumento della GMT per gli anticorpi neutralizzanti superiore a 5 volte quanto osservato per il gruppo placebo: rispettivamente 15,6, 14,0, 21,8, 17,5 e 5,3 volte i valori misurati con placebo nei giorni 6, 15, 29, 85 e 169.

Immunogenicità

Nello studio PROVENT, dopo una singola dose da 300 mg i.m. di EVUSHELD sono stati rilevati anticorpi correlati al trattamento anti-tixagevimab, anti-cilgavimab e anti-EVUSHELD rispettivamente nel 7,6% (234/3085), nell'11,3% (341/3024) e nel 13,1% (403/3086) dei partecipanti valutabili per anticorpi anti-farmaco (ADA).

Nel sottostudio di PROVENT sulla somministrazione ripetuta i partecipanti hanno ricevuto una seconda dose da 300 mg i.m. di EVUSHELD 10-14 mesi dopo la somministrazione della prima dose. Fino al giorno 29 successivamente alla somministrazione della seconda dose sono stati riscontrati anticorpi correlati al trattamento anti-tixagevimab, anti-cilgavimab e anti-EVUSHELD rispettivamente nello 0% (0/49), 10,2% (5/49) e 10,2% (5/49) dei partecipanti valutabili per ADA.

Nello studio TACKLE, dopo una singola dose da 600 mg i.m. di EVUSHELD sono stati rilevati anticorpi correlati al trattamento anti-tixagevimab, anti-cilgavimab e anti-EVUSHELD rispettivamente nel 7,3% (27/372), nel 12,7% (46/363) e nel 14,5% (54/373) dei partecipanti valutabili per ADA.

Non sono emerse evidenze di associazione tra ADA e un influsso sulla farmacocinetica o sulla sicurezza.

Efficacia clinica

Profilassi pre-esposizione della COVID-19

PROVENT è stato uno studio clinico di fase III, randomizzato (2:1), in doppio cieco, controllato verso placebo, teso a valutare EVUSHELD per la profilassi pre-esposizione della COVID-19 in adulti di età ≥18 anni. Tutti i partecipanti erano soggetti considerati ad aumentato rischio di risposta inadeguata a un'immunizzazione attiva (a causa di età ≥60 anni, comorbilità, malattia cronica preesistente, immunodeficienza o intolleranza alla vaccinazione) o ad aumentato rischio di infezione da SARS-CoV-2 (a causa del luogo in cui si trovavano o delle circostanze al momento dell'inclusione nello studio). I partecipanti hanno ricevuto una singola dose (somministrata in due iniezioni i.m.) pari a 300 mg di EVUSHELD (150 mg di tixagevimab e 150 mg di cilgavimab separatamente) o placebo. Dallo studio sono stati esclusi partecipanti che allo screening presentavano infezione da SARS-CoV-2 confermata in laboratorio o storia pregressa di positività agli anticorpi anti-SARS-CoV-2.

I dati demografici a inizio studio per i due bracci EVUSHELD e placebo erano bilanciati. L'età mediana era di 57 anni (il 43% dei partecipanti aveva un'età pari o superiore a 60 anni), il 46% dei partecipanti era di sesso femminile, il 73% era bianco, il 3,3% asiatico, il 17% nero/afroamericano e il 15% ispano/latino-americano. Dei 5197 partecipanti, il 78% presentava comorbilità o caratteristiche associate a un maggior rischio di contrarre una forma grave della COVID-19, comprese malattie immunosoppressive (<1%), trattamento con immunosoppressori (3%), diabete (14%), obesità grave (42%), malattie cardiache (8%), malattia polmonare ostruttiva cronica (5%), malattia renale cronica (5%) ed epatopatia cronica (5%).

L'analisi primaria comprendeva 5172 partecipanti risultati negativi per SARS-CoV-2 alla RT-PCR effettuata a inizio studio, dei quali 3441 hanno ricevuto EVUSHELD e 1731 placebo. EVUSHELD ha ridotto in misura significativa (valore p <0,001) il rischio di malattia sintomatica (COVID-19) positiva alla RT-PCR per SARS-CoV-2 rispetto a placebo (Tabella 4). La durata mediana del follow-up dopo l'uso è stata di 83 giorni.

Tabella 4 Incidenza della COVID-19 (set di analisi completo pre-esposizione)

IC=intervallo di confidenza, N=numero dei partecipanti all'analisi.

^a Endpoint primario: un partecipante veniva definito come caso di COVID-19 se contraeva per la prima volta malattia sintomatica positiva alla RT-PCR per SARS-CoV-2 dopo l'uso e prima del giorno 183.

^b 300 mg i.m. (150 mg di tixagevimab e 150 mg di cilgavimab).

L'efficacia è risultata coerente nei sottogruppi predefiniti di età, sesso, appartenenza etnica e comorbilità o caratteristiche a inizio studio associate a un maggior rischio di sviluppare una forma grave della COVID-19.

Nei partecipanti che hanno ricevuto EVUSHELD (12/3441) è stata osservata una riduzione statisticamente significativa dell'incidenza di malattia sintomatica positiva alla RT-PCR per SARS-CoV-2 o di decessi per qualsiasi causa rispetto a placebo (19/1731); riduzione del rischio relativo 69% (IC 95%: 36, 85), valore p=0,002.

L'efficacia è stata valutata nei partecipanti che a inizio studio non presentavano evidenze sierologiche di una precedente infezione da SARS-CoV-2 (negatività per gli anticorpi anti-nucleocapside SARS-CoV-2). EVUSHELD ha ridotto in misura significativa il rischio di infezione da SARS-CoV-2 (sintomatica o asintomatica, positività agli anticorpi anti-nucleocapside SARS-CoV-2 in qualsiasi momento dopo l'inizio dello studio) rispetto a placebo; sono stati osservati anticorpi anti-nucleocapside SARS-CoV-2 nello 0,7% (21/3123) dei partecipanti che avevano ricevuto EVUSHELD e nell'1,3% (21/1564) dei partecipanti che avevano ricevuto il placebo (riduzione del rischio relativo 51%, IC 95%: 11, 73; valore p=0,020).

Tra i partecipanti che avevano ricevuto EVUSHELD, non vi sono stati eventi di COVID-19 grave/critica (definiti come malattia sintomatica da SARS-CoV-2 positiva alla RT-PCR caratterizzata da almeno: polmonite [febbre, tosse, tachipnea o dispnea e infiltrati polmonari] o ipossiemia [SpO2<90% in aria ambiente e/o grave affanno respiratorio] e con punteggio pari a 5 o superiore alla Scala di progressione clinica (Clinical Progression Scale) dell'OMS), mentre è stato registrato un evento (0,1%) tra i partecipanti trattati con placebo.

È stato stabilito un ulteriore cut-off dei dati per analisi di sicurezza ed efficacia post-hoc aggiornate; la durata mediana del follow-up è stata di 6,5 mesi per i partecipanti in entrambi i bracci EVUSHELD e placebo. La riduzione del rischio relativo di malattia sintomatica da SARS-CoV-2 positiva alla RT-PCR è stata dell'83% (IC 95% 66-91), con 11/3441 [0,3%] eventi nel braccio EVUSHELD e 31/1731 [1,8%] eventi nel braccio placebo. Nei partecipanti che hanno ricevuto EVUSHELD non vi sono stati eventi di COVID-19 grave/critica rispetto a cinque eventi osservati in partecipanti che hanno ricevuto il placebo.

Le curve di Kaplan-Meier per il tempo alla comparsa della prima occorrenza di malattia sintomatica da SARS-CoV-2 positiva alla RT-PCR dopo somministrazione di EVUSHELD o placebo hanno mostrato una separazione continua a partire dal giorno 5 per l'intero periodo di osservazione di 180 giorni. L'hazard ratio di 0,17 (IC 95%: 0,08, 0,33) è a favore del braccio EVUSHELD, con valore p inferiore a 0,001. Durante il periodo di riferimento della curva di Kaplan-Meier erano dominanti le varianti Alfa, Beta, Gamma, Epsilon e Delta di SARS-CoV-2.

Trattamento della COVID-19 da lieve a moderata

TACKLE è stato uno studio clinico di fase III in corso, randomizzato (1:1), in doppio cieco, controllato verso placebo, teso a valutare EVUSHELD per il trattamento di pazienti adulti con COVID-19 da lieve a moderata. Allo studio hanno partecipato soggetti non vaccinati per la COVID-19 e non ricoverati in ospedale per il trattamento della COVID-19 che presentavano almeno 1 sintomo della COVID-19 di grado quantomeno lieve. Il trattamento è stato iniziato entro 3 giorni dal ricevimento del campione positivo per l'infezione virale da SARS-CoV-2 e non oltre 7 giorni dopo la comparsa dei sintomi della COVID-19. In aggiunta al trattamento standard, i pazienti hanno ricevuto una singola dose (sotto forma di due iniezioni i.m.) da 600 mg di EVUSHELD (300 mg di tixagevimab e 300 mg di cilgavimab somministrati separatamente, N=413) o placebo (N= 421). I partecipanti sono stati stratificati in base al tempo dall'esordio dei sintomi (≤5 giorni vs >5 giorni) e al rischio di progressione in COVID-19 grave (rischio alto vs basso).

Le caratteristiche demografiche e di malattia nel gruppo di trattamento e nel gruppo placebo erano comparabili. A inizio studio, l'età mediana era di 46 anni (il 13% dei soggetti aveva un'età pari o superiore a 65 anni) e i soggetti erano per il 50% di sesso femminile, per il 62% bianchi, per il 5,6% asiatici, per il 4,0% neri/afroamericani e per il 52% ispano/latino-americani.

La maggior parte dei partecipanti (84%) presentava sieronegatività a inizio studio e il 90% risultava a rischio elevato di progressione in COVID-19 grave, definito come età pari o superiore a 65 anni alla randomizzazione o età <65 anni con almeno una malattia o un altro fattore di rischio che esponeva i soggetti a un più alto rischio di decorso grave della COVID-19. Le comorbilità ad alto rischio includevano: obesità (IMC ≥30) (43%), abitudine al fumo (corrente o pregressa) (40%), ipertensione arteriosa (28%), malattia polmonare cronica o asma da moderata a grave (12%), diabete (12%), malattie cardiovascolari (incluso ictus all'anamnesi) (9%), condizione di immunosoppressione (a seguito di trapianto d'organo, trapianto di cellule ematiche o midollo osseo, immunodeficienza, HIV, assunzione di corticosteroidi o altri immunosoppressori) (5%), tumore (4%), malattia renale cronica (2%) o epatopatia cronica (2%).

A inizio studio, l'88% dei pazienti presentava un valore 2 alla Scala di progressione clinica dell'OMS e il 12% un valore 3 alla Scala di progressione clinica OMS per la COVID-19, e la durata mediana dei sintomi prima del trattamento era di 5 giorni.

L'endpoint di efficacia primario era una combinazione di COVID-19 grave o morte per qualsiasi causa fino al giorno 29 nei pazienti trattati entro 7 giorni dall'esordio dei sintomi e non ricoverati all'inizio dello studio. La COVID-19 grave è stata definita come presenza di polmonite (febbre, tosse, tachipnea o dispnea e infiltrati polmonari, evidenziati da radiografia del torace o tomografia computerizzata dei polmoni) o ipossiemia (SpO₂ <90% nell'aria ambiente e/o grave insufficienza respiratoria) e valore di 5 o più alla Scala di progressione clinica dell'OMS. Eventi dell'endpoint primario hanno interessato il 4,4% (18/407) dei pazienti trattati con EVUSHELD rispetto all'8,9% (37/415) dei pazienti che hanno ricevuto il placebo, il che ha evidenziato una riduzione statisticamente significativa (p = 0,010) del 50% (IC 95% 15, 71) degli eventi di COVID-19 grave o di morte per qualsiasi causa rispetto al placebo (Tabella 5).

La riduzione del rischio relativo in base al momento della somministrazione a partire dall'esordio dei sintomi è rappresentata nella Figura 1. I pazienti trattati all'inizio del decorso della malattia sembravano trarre il maggior beneficio dal trattamento. Nei partecipanti sieronegativi all'inizio dello studio, EVUSHELD ha ridotto in misura significativa il rischio di COVID-19 grave o morte per qualsiasi causa del 61% (IC 95% 30, 79; valore p = 0,001) rispetto a placebo, con rispettivamente 14/347 (4%) e 36/345 (10%) eventi. Data l'esigua dimensione del campione, non è possibile trarre conclusioni sull'efficacia nei pazienti sieropositivi.

Tabella 5 Incidenza di COVID-19 grave o di morte per qualsiasi causa fino al giorno 29

IC = intervallo di confidenza, N = numero di partecipanti inclusi nell'analisi, mFAS = Modified full analysis set

(intero set di analisi modificato), FAS = Full analysis set (intero set di analisi).

^a. Risultati di un test CMH, stratificato in base al tempo dall'esordio dei sintomi (≤5 vs >5 giorni) e rischio di decorso grave della COVID-19 (alto vs basso).

^b. 300 mg di tixagevimab e 300 mg di cilgavimab

I dati relativi alle risposte mancanti non sono stati conteggiati

I risultati dell'endpoint primario composito sono stati determinati dalla comparsa della COVID-19 in forma grave. Fino al giorno 29 sono stati riportati 7 decessi, 3 nel braccio EVUSHELD e 4 nel braccio placebo. Di questi 7 decessi, 2 non erano in relazione con la COVID-19. Entrambi hanno riguardato pazienti nel braccio EVUSHELD e hanno contribuito all'endpoint primario combinato.

In 3 (0,7%) partecipanti trattati con EVUSHELD e 11 (2,7%) partecipanti trattati con placebo si è manifestata insufficienza respiratoria (definita come necessità di ventilazione meccanica, ECMO, ventilazione non invasiva o ossigenoterapia con cannule nasali ad alti flussi) (riduzione del rischio relativo 72%, IC 95%: 0,25; 92).

Figura 1 Forest plot: riduzione del rischio relativo (RRR) in base al momento della somministrazione a partire dall'esordio dei sintomi

Farmacocinetica

La farmacocinetica di tixagevimab e cilgavimab è comparabile, lineare e proporzionale alla dose nell'intervallo compreso tra 150 mg e 3000 mg di tixagevimab o cilgavimab dopo singola somministrazione e.v. e tra 300 mg e 600 mg dopo singola somministrazione i.m.

Assorbimento

Sulla base di modelli farmacocinetici di popolazione, dopo una singola dose da 300 mg i.m. (150 mg per anticorpo), la concentrazione sierica massima (C_max) mediana prevista (intervallo di previsione [IPI] del 90%) di EVUSHELD è stata di 26,9 μg/ml (IP 90%: 12,6; 53,7), e il tempo mediano alla C_max (T_max) è stato di 19 giorni (IP 90%: 5; 45).

Dopo una singola dose da 600 mg i.m. (300 mg per anticorpo), la C_max prevista di EVUSHELD è stata di 53,9 μg/ml (IP 90%: 25,2; 107,3) ed è stata raggiunta dopo un T_max mediano di 19 giorni (IP 90%: 5; 46).

La biodisponibilità assoluta stimata è stata del 67,1% per EVUSHELD, del 61,5% per tixagevimab e del 65,8% per cilgavimab.

Distribuzione

Sulla base di modelli PK, il volume centrale di distribuzione è risultato di 3,17 l per tixagevimab e di 3,52 l per cilgavimab. Il volume periferico di distribuzione è risultato di 1,77 l per tixagevimab e 1,82 l per cilgavimab.

Metabolismo

Ci si attende che, come gli anticorpi IgG endogeni, tixagevimab e cilgavimab vengano degradati in piccoli peptidi e componenti amminoacidici attraverso vie metaboliche cataboliche.

Eliminazione

La clearance (CL) è risultata di 0,0457 l/giorno per tixagevimab e di 0,0516 l/giorno per cilgavimab, con una variabilità intersoggetto rispettivamente del 40,8% e del 44,1%. L'emivita di eliminazione terminale mediana stimata nella popolazione è stata di 78,6 giorni per EVUSHELD, di 81,3 giorni per tixagevimab e di 84 giorni per cilgavimab.

Dopo una singola dose da 300 mg i.m. di EVUSHELD, la concentrazione sierica mediana prevista è stata di 24,5 μg/ml (IP 90%: 11,8; 44,8) al giorno 29 e di 6,2 μg/ml (IP 90%: 1,8; 14,7) al giorno 183. Dopo una singola dose da 600 mg i.m. di EVUSHELD, la concentrazione sierica mediana prevista è stata di 49,1 μg/ml (IP 90%: 23,6; 89,5) al giorno 29 e di 12,5 µg/ml (IP 90%: 3,6; 29,3) al giorno 183.

Non sono emerse differenze clinicamente rilevanti nella clearance di tixagevimab o cilgavimab tra i partecipanti con COVID-19 dello studio TACKLE e i partecipanti degli studi sulla profilassi.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disfunzioni renali

Non sono stati effettuati studi specifici per esaminare l'effetto di un disturbo della funzionalità renale sulla farmacocinetica di tixagevimab e cilgavimab.

Tixagevimab e cilgavimab non vengono escreti immodificati nelle urine. Pertanto non si prevede che un disturbo della funzionalità renale abbia un effetto significativo sull'esposizione a tixagevimab e cilgavimab. Analogamente, non si prevede che la dialisi abbia un effetto sulla PK di tixagevimab e cilgavimab.

In base a un'analisi PK di popolazione non vi sono differenze nella clearance di tixagevimab e cilgavimab nei pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado lieve (N=2399) o moderato (N=334) (come valutato sulla base dell'eGFR e della clearance della creatinina al basale) rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Nel modello PK di popolazione, il numero di partecipanti con disturbo della funzionalità renale grave (N=24) non era sufficiente per poter trarre conclusioni.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati effettuati studi specifici per esaminare l'effetto di un disturbo della funzionalità epatica sulla PK di tixagevimab e cilgavimab. L'effetto di un disturbo della funzionalità epatica sulla PK di tixagevimab e cilgavimab è considerato basso.

Si prevede che tixagevimab e cilgavimab siano catabolizzati da diversi tessuti per degradazione proteolitica in amminoacidi con trasformazione in altre proteine. Pertanto non si prevede che un disturbo della funzionalità epatica abbia un effetto sull'esposizione a tixagevimab e cilgavimab.

Pazienti anziani

Dei 4940 partecipanti all'analisi PK aggregata, il 17,6% (N=871) aveva un'età pari o superiore a 65 anni e il 3,2% (N=156) un'età pari o superiore a 75 anni. Non vi sono differenze clinicamente rilevanti nella PK di tixagevimab e cilgavimab nei pazienti anziani (>65 anni) rispetto a pazienti più giovani.

Bambini e adolescenti

La PK di tixagevimab e cilgavimab non è stata esaminata in soggetti di età <18 anni.

Sulla base di modelli e simulazioni PK di popolazione si prevede che lo schema posologico raccomandato determini esposizioni sieriche a tixagevimab e cilgavimab comparabili negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, come osservato negli adulti, poiché nello studio clinico PROVENT sono stati inclusi adulti con analogo peso corporeo.

Pazienti con peso corporeo elevato

Sulla base di un'analisi PK di popolazione è stata osservata una diminuzione della concentrazione sierica delle concentrazioni sieriche di EVUSHELD all'aumentare del peso corporeo. Dopo una dose di 150 mg di tixagevimab e 150 mg di cilgavimab, la concentrazione sierica media attesa in un adulto con peso corporeo >95 kg è del 37% inferiore a quella di un adulto con peso corporeo di 65 kg.

Altri particolari gruppi di pazienti

Sulla base di un'analisi PK di popolazione, fattori quali sesso, età, appartenenza etnica, malattie cardiovascolari, diabete e immunodeficienza non hanno avuto effetti clinicamente rilevanti sulla PK di tixagevimab e cilgavimab.

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi di legame tissutale e di uno studio di tossicità dopo dose singola in scimmie cynomolgus, compresa la valutazione della farmacologia di sicurezza e della tollerabilità locale, non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Negli studi di reattività crociata a livello tissutale con tessuti umani adulti e fetali non è stato osservato alcun legame.

Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità, mutagenesi e tossicità riproduttiva.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Le soluzioni iniettabili non contengono conservanti, pertanto le siringhe preparate devono essere utilizzate immediatamente. Qualora ciò non sia possibile e occorra conservare le siringhe preparate di tixagevimab e cilgavimab, il tempo totale che intercorre tra la foratura del flaconcino e l'utilizzo non deve superare le 4 ore alle seguenti condizioni di conservazione:

·in frigorifero a 2-8°C

·oppure a temperatura ambiente fino a 25°C.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8°C).

Non congelare. Non agitare.

Conservare i flaconcini nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Ispezionare visivamente i flaconcini per verificare l'eventuale presenza di particelle e alterazioni di colore. Sia tixagevimab che cilgavimab sono soluzioni da limpide a opalescenti, da incolori a giallo pallido, con pH 6,0. Smaltire i flaconcini se la soluzione si presenta torbida, alterata nel colore o con particelle visibili. Non agitare i flaconcini.

Le soluzioni iniettabili non contengono conservanti. La soluzione non utilizzata deve essere gettata via.

Numero dell'omologazione

68704 (Swissmedic)

Confezioni

Ogni scatola contiene due flaconcini:

Tixagevimab

1,5 ml di soluzione iniettabile in un flaconcino monodose in vetro trasparente, chiuso da un tappo in elastomero clorobutilico e con chiusura flip-off in alluminio di colore grigio scuro. [A]

Cilgavimab

1,5 ml di soluzione iniettabile in un flaconcino monodose in vetro trasparente, chiuso da un tappo in elastomero clorobutilico e con chiusura flip-off in alluminio di colore bianco. [A]

Smaltimento

Il medicamento non utilizzato o il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità alle prescrizioni nazionali.

Titolare dell’omologazione

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Stato dell'informazione

Gennaio 2024