AIPS - Einzelabfrage

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

EVUSHELD^®

AstraZeneca AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Tixagevimabum, Cilgavimabum (hergestellt in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) durch rekombinante DNA-Technologie).

Hilfsstoffe

Durchstechflasche mit Tixagevimab: L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, saccharum, polysorbatum 80 (E433), aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 1,5 ml.

Durchstechflasche mit Cilgavimab: L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, saccharum, polysorbatum 80 (E433), aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 1,5 ml.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung.

Zur intramuskulären (i.m) Anwendung.

Jeder EVUSHELD-Umkarton enthält zwei Durchstechflaschen:

·150 mg Tixagevimab pro 1,5 ml (100 mg/ml)

·150 mg Cilgavimab pro 1,5 ml (100 mg/ml)

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Prä-Expositionsprophylaxe

EVUSHELD (Tixagevimab und Cilgavimab) wird angewendet zur Prä-Expositionsprophylaxe von COVID-19 bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg):

·die nicht fähig sind, eine angemessene Immunantwort auf die SARS-CoV-2-Impfung zu erzeugen

und

·die derzeit nicht mit SARS-CoV-2 infiziert sind und die in letzter Zeit keinen Kontakt zu einer mit SARS-CoV-2 infizierten Person hatten.

Siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik».

EVUSHELD ist nicht für die Post-Expositionsprophylaxe von COVID-19 zugelassen.

EVUSHELD ist nicht als Ersatz für eine Impfung gegen COVID-19 vorgesehen.

Behandlung

EVUSHELD wird angewendet zur Behandlung einer leichten bis mittelschweren COVID-19-Erkrankung bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren mit mindestens 40 kg Körpergewicht) die keine Sauerstofftherapie oder Hospitalisierung aufgrund von COVID-19 benötigen und bei denen das Risiko besteht, einen schwereren COVID-19 Verlauf zu entwickeln (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Bei der Entscheidung über die Anwendung von EVUSHELD zur Prä-Expositionsprophylaxe oder zur Behandlung sollte berücksichtigt werden, was über die Eigenschaften der zirkulierenden SARS-CoV-2-Viren bekannt ist, einschliesslich regionaler oder geografischer Unterschiede sowie die verfügbaren Informationen über die Suszeptibilität gegenüber EVUSHELD (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

EVUSHELD sollte gemäss den offiziellen Empfehlungen angewendet werden.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung muss unter der Aufsicht eines qualifizierten Arztes eingeleitet und überwacht werden. Die Behandlung sollte unter Bedingungen erfolgen, unter denen die Behandlung einer allergischen Reaktion möglich ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Anwendung zu dokumentieren.

Übliche Dosierung

Prä-Expositionsprophylaxe

Die empfohlene Dosierung beträgt 300 mg EVUSHELD angewendet als zwei separate, aufeinanderfolgende intramuskuläre Injektionen von je 1,5 ml:

·150 mg Tixagevimab

·150 mg Cilgavimab

Personen, die zur fortlaufenden Prävention von COVID-19 Wiederholungsbehandlungen benötigen, können Folgegaben erhalten. Es liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit und keine Daten zur Wirksamkeit bei wiederholter Verabreichung vor.

Behandlung

Die empfohlene Dosierung beträgt 600 mg EVUSHELD angewendet als zwei separate, aufeinanderfolgende Injektionen von je 3,0 ml:

·300 mg Tixagevimab

·300 mg Cilgavimab

Zur Behandlung einer leichten bis mittelschweren COVID-19 sollte EVUSHELD so schnell wie möglich nach einem positiven Virustest auf SARS-CoV-2 angewendet werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Ältere Patienten

Bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik - Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von EVUSHELD bei Kindern im Alter von < 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Es wird erwartet, dass die empfohlenen Dosierungsregime bei Personen im Alter von 12 Jahren und älter und einem Körpergewicht von mindestens 40 kg zu vergleichbaren Serumexpositionen von Tixagevimab und Cilgavimab führen, wie sie bei Erwachsenen beobachtet wurden, da Erwachsene mit ähnlichem Körpergewicht in die klinischen Studien PROVENT, STORM CHASER und TACKLE eingeschlossen wurden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Pharmakodynamik» und «Pharmakokinetik»).

Art der Anwendung

EVUSHELD ist nur zur intramuskulären (i.m.) Anwendung bestimmt.

Tixagevimab und Cilgavimab sollten als zwei separate, aufeinanderfolgende i.m.-Injektionen an verschiedenen Injektionsstellen angewendet werden, vorzugsweise eine Injektion in jeden Gesässmuskel.

Jeder EVUSHELD Umkarton enthält zwei Durchstechflaschen:

·Tixagevimab Injektionslösung (Durchstechflasche mit dunkelgrauem Verschluss);

·Cilgavimab Injektionslösung (Durchstechflasche mit weissem Verschluss).

Jede Durchstechflasche enthält eine Überfüllung, um die Entnahme von 150 mg (1,5 ml) zu gewährleisten.

Tabelle 1 Dosierung von Tixagevimab und Cilgavimab

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der unter Hilfsstoffe genannten sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeit einschliesslich Anaphylaxie

Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, wurden nach Verabreichung von Evusheld beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn Anzeichen und Symptome einer klinisch signifikanten Überempfindlichkeitsreaktion oder Anaphylaxie auftreten, ist die Verabreichung sofort abzubrechen und eine Behandlung mit geeigneten Arzneimitteln und/oder eine unterstützende Therapie einzuleiten.

Klinisch signifikante Blutgerinnungsstörungen

Wie bei allen anderen intramuskulären Injektionen sollte EVUSHELD bei Patienten mit Thrombozytopenie oder einer anderen Gerinnungsstörung mit Vorsicht angewendet werden.

Durchbruchinfektion oder Therapieversagen aufgrund von antiviraler Resistenz

Patienten, die EVUSHELD prophylaktisch erhalten, sollten darüber informiert werden, dass potenziell Durchbruchinfektionen auftreten können. Die Patienten sind anzuweisen, umgehend einen Arzt zu Rate zu ziehen, wenn Zeichen oder Symptome von COVID-19 auftreten (die häufigsten Symptome sind Fieber, Husten, Müdigkeit und Verlust des Geruchs- oder Geschmackssinnes; die schwerwiegendsten Symptome sind Schwierigkeiten beim Atmen oder Kurzatmigkeit, Sprach- oder Mobilitätsstörungen oder Verwirrtheit und Brustkorbschmerzen).

Antivirale Resistenz

Die klinischen Studien mit EVUSHELD wurden durchgeführt, als Alpha-, Beta-, Gamma- und Delta-Varianten dominierend waren. Aufgrund der in vitro Daten werden bestimmte SARS-CoV-2-Varianten von monoklonalen Antikörpern nicht neutralisiert, wodurch die klinische Wirksamkeit beeinträchtigt sein kann. (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Tabelle 3). Klinische Daten zur Wirksamkeit von EVUSHELD gegen die aktuelle Virusvarianten sind derzeit nicht verfügbar.

Kardiovaskuläre und/oder thromboembolische Ereignisse

In der PROVENT-Studie traten bei mehr Teilnehmern im EVUSHELD-Arm schwerwiegende kardiale oder thromboembolische Nebenwirkungen auf als im Placebo-Arm (1,6 % gegenüber 0,9%) insbesondere koronare Ereignisse (z.B. Myokardinfarkt). Die Mehrheit der Teilnehmer hatte kardiovaskuläre Risikofaktoren und/oder eine Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die das Auftreten solcher Ereignisse erklären könnten.

Ein kausaler Zusammenhang zwischen EVUSHELD und diesen Ereignissen wurde nicht nachgewiesen.

In der TACKLE- Studie gab es kein Ungleichgewicht zwischen der Anzahl der Teilnehmer, bei denen schwerwiegende kardiale oder thromboembolische Nebenwirkungen im EVUSHELD-Arm auftraten, im Vergleich zum Placebo-Arm (1,5 % gegenüber 1,6 %).

Bei Personen mit hohem Risiko für kardiovaskuläre oder thromboembolische Ereignisse sollten vor Beginn der Behandlung mit EVUSHELD die Risiken und Vorteile abgewogen werden. Patienten sollten auf Anzeichen oder Symptome hingewiesen werden, die auf ein kardiovaskuläres Ereignis hinweisen (insbesondere Brustschmerzen, Atemnot, Unwohlsein, Benommenheit oder Ohnmachtsgefühl) und bei Auftreten solcher Symptome sofort einen Arzt aufsuchen.

Interaktionen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Pharmakokinetische Interaktionen

Tixagevimab und Cilgavimab werden nicht renal ausgeschieden oder durch Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert; daher sind Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die über die Nieren ausgeschieden werden oder Substrate, Induktoren oder Inhibitoren von Cytochrom-P450-Enzymen, unwahrscheinlich.

Basierend auf der pharmakokinetischen (PK)-Modellierung hat eine SARS-CoV-2-Impfung nach Verabreichung von EVUSHELD keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Clearance von EVUSHELD.

COVID-19-Impfstoffe

Tixagevimab und Cilgavimab binden an Epitope auf dem Spike-Protein, das in allen COVID-19-Impfstoffen als Immunogen verwendet wird. Eine Wechselwirkung mit COVID-19-Impfungen kann nicht ausgeschlossen werden. Bezüglich des Zeitpunkts der Impfung nach einer Behandlung mit monoklonalen Antikörpern gegen SARS-CoV-2 gelten die aktuellen Impfrichtlinien.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Tixagevimab und Cilgavimab bei Schwangeren vor.

Mit Tixagevimab und Cilgavimab wurden keine präklinischen Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt (siehe «Präklinische Daten»).

Humane Immunglobulin G1(IgG1)-Antikörper passieren bekanntlich die Plazenta. Es ist nicht bekannt, ob die potenzielle Übertragung von Tixagevimab und Cilgavimab für den sich entwickelnden Fötus einen Nutzen oder ein Risiko bedeutet. EVUSHELD sollte während einer Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für die Mutter und den Fötus unter Berücksichtigung aller damit einhergehenden Gesundheitsfaktoren rechtfertigt. Falls eine Frau während der Anwendung dieses Arzneimittels schwanger wird, muss sie darüber informiert werden, dass nicht bekannt ist, ob ein potenzielles Risiko für den Fötus besteht.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Tixagevimab und Cilgavimab in die Muttermilch übergehen. Eine Exposition gegenüber dem gestillten Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Die Entwicklungs- und Gesundheitsvorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an EVUSHELD und allen potenziellen unerwünschten Effekten von EVUSHELD auf das gestillte Kind oder der Grunderkrankung der Mutter berücksichtigt werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Tixagevimab und Cilgavimab auf die menschliche Fertilität vor. Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität wurden in den Tierstudien nicht untersucht.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

EVUSHELD hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

4'762 Probanden wurden in Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien mit 300 mg oder 600 mg EVUSHELD über eine i.m.-Injektion behandelt. Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei Patienten, die 300 mg EVUSHELD erhielten, im Allgemeinen ähnlich wie bei Patienten, die 600 mg EVUSHELD erhielten.

In den Phase-III-Prophylaxestudien (PROVENT und STORM CHASER) haben insgesamt 4'210 erwachsene Teilnehmer 300 mg EVUSHELD als i.m.-Injektion erhalten. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren eine Reaktion an der Injektionsstelle (1,3%) und Überempfindlichkeit (1.0%).

In der Phase-III-Behandlungsstudie (TACKLE) haben insgesamt 452 nicht ins Krankenhaus eingelieferte Erwachsene mit leichtem bis mittelschwerem COVID-19 600 mg EVUSHELD als i.m.-Injektion erhalten.

Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung war eine Reaktion an der Injektionsstelle, und zwar sowohl bei der Prophylaxe (1,6 %) als auch bei der Behandlung (2,4 %).

Liste der unerwünschten Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:

«sehr häufig» (≥1/10)

«häufig» (≥1/100, <1/10),

«gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100)

«selten» (≥1/10'000, <1/1'000)

«sehr selten» (<1/10'000)

«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)

Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die bevorzugten Begriffe nach abnehmender Häufigkeit und dann nach abnehmendem Schweregrad in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2 Unerwünschte Wirkungen

^† Die Häufigkeiten basieren auf der Exposition gegenüber 300 mg EVUSHELD in den gepoolten Daten aus den Prophylaxestudien.

* Zusammengefasste Begriffe: Überempfindlichkeit (einschliesslich Hautausschlag und Urtikaria); Reaktion an der Injektionsstelle (einschliesslich Schmerzen an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Pruritus an der Injektionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle und Verhärtung an der Injektionsstelle).

# Aus Post-Marketing-/Post-Zulassungsberichten gemeldet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

^§ In einer klinischen Studie mit 600 mg EVUSHELD beobachtete Häufigkeitskategorien: Überempfindlichkeit: häufig; injektionsbedingte Reaktion: keine gemeldet; Reaktion an der Injektionsstelle: häufig.

° Zur Beschreibung der unter dem bevorzugten Begriff Injektionsbedingte Reaktion berichteten Ereignissen gehören Kopfschmerzen, Schüttelfrost und Rötung, Beschwerden oder Schmerzen in der Nähe der Injektionsstelle.

Pädiatrische Population

Für Kinder und Jugendliche < 18 Jahren liegen keine Daten vor (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Wiederholte Verabreichung

Zur wiederholten Verabreichung liegen begrenzte Sicherheitsdaten vor.

In einer unverblindeten Substudie erhielten 305 Teilnehmende, die in der PROVENT-Studie eine Erstdosis von 300 mg EVUSHELD erhalten hatten, 10 bis 14 Monate nach Verabreichung der Erstdosis eine zweite Dosis von 300 mg EVUSHELD. Die mediane Beobachtungsdauer nach Gabe der Zweitdosis betrug 17 Tage. Das bei den Teilnehmenden mit einer zweiten EVUSHELD-Dosis beobachtete Profil unerwünschter Wirkungen war insgesamt vergleichbar mit dem Profil nach der Erstdosis.

Überdosierung

Es gibt keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung von EVUSHELD. Eine Überdosierung sollte mit allgemeinen unterstützenden Massnahmen behandelt werden, einschliesslich der Überwachung der Vitalzeichen und der Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.

In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 600 mg i.m. (je 300 mg Tixagevimab und Cilgavimab) und 3000 mg intravenös (i.v.) (jeweils 1500 mg Tixagevimab und Cilgavimab) ohne dosislimitierende Toxizität angewendet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J06BD03

Wirkungsmechanismus

Tixagevimab und Cilgavimab sind zwei rekombinante humane monoklonale IgG1κ-Antikörper mit Aminosäuresubstitutionen zur Verlängerung der Antikörper-Halbwertszeit und zur Reduzierung der Antikörper-Effektorfunktion und des potenziellen Risikos einer antikörperabhängigen Krankheitsverstärkung. Tixagevimab und Cilgavimab können gleichzeitig an nicht überlappende Regionen der Spike-Protein-Rezeptor-Bindungsdomäne (RBD) von SARS-CoV-2 binden. Tixagevimab, Cilgavimab und ihre Kombination binden an das Spike-Protein mit Gleichgewichtsdissoziationskonstanten von K_D = 2,76 pM, 13,0 pM und 13,7 pM, was die Interaktion der Wildtypvariante des Virus mit dem menschlichen ACE2-Rezeptor blockiert, wodurch es wiederum zu einer Blockade des Viruseintritts kommt und das SARS-CoV-2-Virus effektiv neutralisiert wird. Tixagevimab, Cilgavimab und ihre Kombination blockierten die RBD-Bindung an den humanen ACE2-Rezeptor mit IC₅₀-Werten von 0,32 nM (48 ng/ml), 0,53 nM (80 ng/ml) bzw. 0,43 nM (65 ng/ml).

Antivirale Aktivität

In einem SARS-CoV-2-Virus-Neutralisationsassay an Vero-E6-Zellen neutralisierten Tixagevimab, Cilgavimab und ihre Kombination SARS-CoV-2 (USA-WA1/2020 Isolat) mit EC₅₀-Werten von 60,7 pM (9 ng/ml), 211,5 pM (32 ng/ml) bzw. 65,9 pM (10 ng/ml). Diese In vitro-Werte korrelieren mit klinisch wirksamen In-vivo-Serumkonzentrationen von 2,2 µg/ml von EVUSHELD.

In zellbasierten Assays zeigten Tixagevimab und Cilgavimab keine Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC), keine Antikörper-abhängige zelluläre Phagozytose (ADCP), keine komplementabhängige Zytotoxizität und keine Antikörperabhängige NK Zell Aktivierung (ADNKA).

Infektionsverstärkende Antikörper (ADE)

In vitro-Untersuchungen zeigten keine Aktivität infektionsverstärkender Antikörper (ADE, antibody-dependent enhancement).

Das Potenzial für ADE wurde auch in einem nicht-humanen Primatenmodell von SARS-CoV-2 unter Anwendung von EVUSHELD bewertet. Die intravaskuläre Anwendung vor der Virusinokulation führte zu einer dosisabhängigen Verbesserung aller gemessenen Parameter (virale Gesamt-RNA in der Lunge oder Nasenschleimhaut, infektiöse Viruskonzentrationen in der Lunge basierend auf TCID₅₀-Messungen und Lungenschädigung und Pathologie basierend auf histologischen Messungen). Bei keiner der bewerteten Dosen, einschliesslich subneutralisierender Dosen von lediglich 0,04 mg/kg, wurde ein Hinweis auf eine Verstärkung der Krankheit beobachtet.

Antivirale Resistenz

SARS-CoV-2 oder rekombinantes vesikuläres Stomatitis-Virus, das das SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, wurde seriell in Zellkulturen in Gegenwart von Cilgavimab oder Tixagevimab einzeln oder Tixagevimab und Cilgavimab in Kombination passagiert. Escape-Varianten wurden nach Passage mit Cilgavimab identifiziert, jedoch nicht mit Tixagevimab oder Tixagevimab und Cilgavimab in Kombination. Zu den Varianten, die eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Cilgavimab allein zeigten, gehörten die Spike-Protein-Aminosäuresubstitutionen R346I (> 200-fach), K444E (> 200-fach), K444Q (> 200-fach) und K444R (> 200-fach). Alle Varianten behielten die Empfindlichkeit gegenüber Tixagevimab allein und Tixagevimab und Cilgavimab in Kombination bei.

Pseudovirus und authentische SARS-CoV-2-Neutralisierungsdaten für SARS-CoV-2-Variantensubstitutionen mit Tixagevimab und Cilgavimab in Kombination sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst (Tabelle 3).

Die Daten zur Neutralisationsaktivität von EVUSHELD gegen Pseudovirus- und/oder Lebendvirus-SARS-CoV-2-Variantenstämme sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Die Datenerhebung dauert noch an, um besser zu verstehen, wie kleine Aktivitätsreduktionen, die in authentischen SARS-CoV-2- oder pseudotypisierten VLP-Assays beobachtet wurden, mit den klinischen Ergebnissen korrelieren können.

Tabelle 3 Pseudovirus und authentische SARS-CoV-2-Neutralisierungsdaten für SARS-CoV-2-Variantensubstitutionen mit Tixagevimab und Cilgavimab in Kombination.

^a Bereich an reduzierter In vitro-Wirksamkeit über mehrere Sets von gleichzeitig auftretenden Substitutionen und/oder Testlabors mit geeigneten Assays; mittlere Änderung der halbmaximalen Hemmkonzentration (IC₅₀) des monoklonalen Antikörpers, die für eine 50%ige Reduktion der Infektion im Vergleich zum Wildtyp-Referenzstamm erforderlich ist.

^b Pseudoviren, die das gesamte SARS-CoV-2-Spike-Varianten-Protein und einzelne charakteristische Spike-Substitutionen ausser L452Q exprimieren, wurden getestet, einschliesslich Alpha (+L455F, E484K, F490S, Q493R und/oder S494P) und Delta (+K417N) mit zusätzlichen angegebenen RBD-Substitutionen, die innerhalb dieser Abstammungslinien nicht mehr oder in extrem niedrigen Konzentrationen nachgewiesen werden.

^c Authentisches SARS-CoV-2, das die gesamte Spike-Proteinvariante exprimiert, wurde getestet, einschliesslich Alpha (+E484K oder S494P), das zusätzliche angegebene RBD-Substitutionen enthält, die nicht mehr oder in extrem geringen Mengen innerhalb dieser Abstammungslinien nachgewiesen werden.

^d Keine Änderung: <10-fache Reduktion der Anfälligkeit.

^e Omikron-Spike-Mutationen: A67V, H69-, V70-, T95I, G142D, V143-,Y144-, Y145-, N211-,L212I, ins214EPE, G339D, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F.

^f Es ist unwahrscheinlich, dass Tixagevimab und Cilgavimab zusammen gegen diese Variante wirksam sind.

NB, nicht bestimmt; RBD, Rezeptorbindungsdomäne.

Es ist möglich, dass Resistenz-assoziierte Varianten gegen Tixagevimab und Cilgavimab in Kombination eine Kreuzresistenz gegen andere monoklonale Antikörper aufweisen, die an der RBD von SARS-CoV-2 angreifen. Tixagevimab und Cilgavimab in Kombination behielten die Aktivität gegen Pseudoviren bei, die einzelne SARS-CoV-2-Spike Substitutionen enthielten (E484D/K/Q, F490S, Q493R, S494P, K417E/N, D420N, K444Q, V445A, Y453F, L455F, N460K/S/T, F486V und Q493K), identifiziert in Neutralisations-Escape-Varianten anderer monoklonaler Antikörper gegen die RBD des SARS-CoV-2- Spike-Proteins.

Es ist nicht bekannt, wie Pseudovirus- oder authentische SARS-CoV-2-Daten zur Neutralisationsanfälligkeit mit dem klinischen Ergebnis korrelieren.

Klinische Daten zur antiviralen Resistenz

In der PROVENT-Studie lagen an Tag 183 für 21 Teilnehmer (7 Teilnehmer, die EVUSHELD erhielten, und 14 Teilnehmer, die ein Placebo erhielten) mit symptomatischer COVID-19-Infektion Sequenzierungsdaten vor, die bei Arztkonsultationen erhoben wurden. Die häufigsten bei einer Allel-Fraktion von ≥25 % beobachteten Varianten waren zu diesem Zeitpunkt Alpha (insgesamt 5 Ereignisse; alle unter Placebo) und Delta (insgesamt 7 Ereignisse; 6 unter Placebo und 1 unter EVUSHELD), wobei auch 7 Sequenzen von Vorläufer-Stämmen beobachtet wurden (3 unter Placebo und 4 unter EVUSHELD).

In TACKLE standen für 748 von 904 Teilnehmern (382/452, die EVUSHELD bzw. 367/452, die Placebo erhielten) Daten zur Sequenzierung bei Studienbeginn zur Verfügung. Bei einer Allel-Fraktion von ≥25 % war der Anteil der Teilnehmer, die mit besorgniserregenden oder unter Beobachtung stehenden Varianten infiziert waren, zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar, einschliesslich Teilnehmer mit Alpha, Beta, Gamma, Delta, Lambda und Mu.

Die Sensitivität dieser Varianten gegenüber EVUSHELD wurde in vitro mithilfe von Neutralisationstests mit rekombinanten Pseudoviren, die individuelle Spike-Substitutionen aufwiesen, getestet, und in allen Fällen zeigte sich eine < 10-fache Reduktion der Suszeptibilität. Für 256 der mit EVUSHELD behandelten Teilnehmer standen Baseline- und Follow-up-SARS-CoV-2-Spike-Sequenzen zur Verfügung.

Behandlungsbedingte Substitutionen (n=8) bei einer Allel-Fraktion von ≥25 % wurden bei 9 der 256 Teilnehmer beobachtet. Die individuellen Auswirkungen von 7/8 behandlungsbedingten Substitutionen auf die Sensitivität gegenüber EVUSHELD wurden in vitro mithilfe von Pseudovirus-Neutralisationstests untersucht, und in allen Fällen zeigte sich eine < 5-fache Veränderung der Suszeptibilität.

Pharmakodynamik

In der PROVENT-Studie waren nach einer Einzeldosis von 300 mg i.m. EVUSHELD die geometrischen Mittelwerte der Titer (GMT) von neutralisierenden Antikörpern an Tag 8, 29, 58, 92, 183 und 366 um das 19-, 23-, 18-, 14-, 6 und das 3- Fache höher als die im Rekonvaleszentenplasma von COVID-19-Patienten gemessene GMT (GMT = 30,8).

In der TACKLE-Studie wurde nach einer Einzeldosis von 600 mg i.m. EVUSHELD ein mehr als 5-facher Anstieg der GMT von neutralisierenden Antikörpern bis Tag 169 in der EVUSHELD-Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe beobachtet: 15,6-, 14,0-, 21,8-, 17,5- und 5,3-Faches der unter Placebo ermittelten Werte an Tag 6, 15, 29, 85 bzw. 169.

Immunogenität

In der PROVENT-Studie wurden nach einer Einzeldosis von 300 mg i.m. EVUSHELD behandlungsbedingte Anti-Tixagevimab-, Anti-Cilgavimab- und Anti-EVUSHELD-Antikörper bei 7,6 % (234/3085), 11,3 % (341/3024) und 13,1 %(403/3086) der hinsichtlich Anti-Drug-Antikörpern (ADA) auswertbaren Teilnehmenden nachgewiesen.

In der PROVENT-Substudie zur wiederholten Verabreichung erhielten die Teilnehmenden 10 bis 14 Monate nach Verabreichung der Erstdosis eine zweite Dosis von 300 mg i.m. EVUSHELD. Bis Tag 29 nach Verabreichung der Zweitdosis wurden behandlungsbedingte Anti-Tixagevimab-, Anti-Cilgavimab- und Anti-EVUSHELD-Antikörper bei 0 % (0/49), 10,2 % (5/49) bzw. 10,2 % (5/49) der hinsichtlich ADA auswertbaren Teilnehmenden nachgewiesen.

In der TACKLE-Studie wurden nach einer Einzeldosis von 600 mg i.m. EVUSHELD behandlungsbedingte Anti-Tixagevimab-, Anti-Cilgavimab- und Anti-EVUSHELD-Antikörper bei 7,3 % (27/372), 12,7% (46/363) und 14,5% (54/373) der hinsichtlich ADA auswertbaren Teilnehmenden nachgewiesen.

Es wurde kein Hinweis für einen Zusammenhang zwischen ADA und einem Einfluss auf die PK oder Sicherheit beobachtet.

Klinische Wirksamkeit

COVID-19- Prä-Expositionsprophylaxe

PROVENT war eine randomisierte (2:1), doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie der Phase III, in der EVUSHELD zur Prä-Expositionsprophylaxe von COVID-19 bei Erwachsenen ≥18 Jahre untersucht wurde. Alle Teilnehmer waren Personen, für die ein erhöhtes Risiko für ein unzureichendes Ansprechen auf eine aktive Immunisierung (aufgrund von Alter ≥60 Jahre, Komorbidität, vorbestehender chronischer Erkrankung, Immunschwäche oder Impfunverträglichkeit) oder ein erhöhtes Risiko für eine SARS-CoV-2-Infektion angenommen wurde (aufgrund ihres Aufenthaltsorts oder der Umstände zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses). Die Teilnehmer erhielten entweder eine Einzeldosis (angewendet als zwei i.m.-Injektionen) entsprechend 300 mg EVUSHELD (150 mg Tixagevimab und 150 mg Cilgavimab separat angewendet) oder Placebo. Die Studie schloss Teilnehmer aus, die beim Screening eine durch ein Labor bestätigte SARS-CoV-2-Infektion oder eine SARS-CoV-2-Antikörper-Positivität in der Vorgeschichte hatten.

Die demografischen Daten zu Studienbeginn waren im EVUSHELD- und im Placebo-Arm ausgewogen. Das mediane Alter betrug 57 Jahre (43 % der Teilnehmer waren 60 Jahre oder älter), 46 % der Teilnehmer waren weiblich, 73 % waren Weisse, 3,3 % Asiaten, 17 % Schwarze/Afroamerikaner und 15 % Hispanoamerikaner/Lateinamerikaner. Von den 5'197 Teilnehmern hatten 78 % Komorbiditäten oder Merkmale, die mit einem erhöhten Risiko für schweres COVID-19 verbunden waren, einschliesslich immunsuppressiver Erkrankungen (< 1%), Behandlung mit immunsuppressiven Arzneimitteln (3 %), Diabetes (14 %), schwerer Fettleibigkeit (42 %), Herzerkrankungen (8 %), chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (5 %), chronischer Nierenerkrankung (5 %) und chronischer Lebererkrankung (5 %).

Die Primäranalyse umfasste 5'172 Teilnehmer, die zu Studienbeginn SARS-CoV-2-RT-PCR-negativ waren, von denen 3'441 EVUSHELD und 1'731 Placebo erhielten. EVUSHELD reduzierte das Risiko einer SARS-CoV-2-RT-PCR-positiven symptomatischen Erkrankung (COVID-19) signifikant (p-Wert <0,001) im Vergleich zu Placebo (Tabelle 4). Die mediane Nachbeobachtungszeit nach der Anwendung betrug 83 Tage.

Tabelle 4 Inzidenz von COVID-19 (Vollständiger Prä-Expositions-Analysesatz)

KI = Konfidenzintervall, N = Anzahl der Teilnehmer an der Analyse.

^a Primärer Endpunkt, ein Teilnehmer wurde als COVID-19-Fall definiert, wenn sein erster Fall einer SARS-CoV-2-RT-PCR-positiven symptomatischen Erkrankung nach der Anwendung und vor Tag 183 auftrat.

^b 300 mg i.m. (150 mg Tixagevimab und 150 mg Cilgavimab).

Die Wirksamkeit war über die vordefinierten Untergruppen hinweg konsistent, einschliesslich Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Komorbiditäten oder Merkmale zu Studienbeginn, die mit einem erhöhten Risiko für schweres COVID-19 in Verbindung gebracht werden.

Es gab eine statistisch signifikante Verringerung der Inzidenz von SARS-CoV-2 RT-PCR-positiven symptomatischen Erkrankungen oder Todesfällen jeglicher Ursache bei Teilnehmern, die EVUSHELD (12/3'441) im Vergleich zu Placebo (19/1'731) erhalten hatten, relative Risiko-Reduktion 69 % (95 % KI: 36, 85); p-Wert = 0,002.

Die Wirksamkeit wurde bei Teilnehmern bewertet, die zu Studienbeginn keine serologischen Hinweise auf eine frühere SARS-CoV-2-Infektion (SARS-CoV-2-Nukleokapsid-Antikörper-negativ) aufwiesen. EVUSHELD reduzierte das Risiko einer SARS-CoV-2-Infektion (symptomatisch oder asymptomatisch, SARS-CoV-2-Nukleokapsid-Antikörper zu jedem Zeitpunkt nach Studienbeginn positiv) im Vergleich zu Placebo signifikant; SARS-CoV-2-Nukleokapsid-Antikörper beobachtet bei 0,7 % (21/3'123) der Teilnehmer, die EVUSHELD erhielten, und bei 1,3 % (21/1'564) der Teilnehmer, die Placebo erhielten (relative Risiko-Reduktion 51 %, 95 % KI: 11, 73; p-Wert = 0,020).

Unter den Teilnehmern, die EVUSHELD erhielten, gab es keine schweren/kritischen COVID-19-Ereignisse (definiert als SARS-CoV-2-RT-PCR-positive symptomatische Erkrankung, die mindestens durch entweder Pneumonie [Fieber, Husten, Tachypnoe oder Dyspnoe und Lungeninfiltrate] oder Hypoxämie [SpO2< 90 % in Raumluft und/oder schwere Atemnot] und ein WHO Clinical Progression Scale Score von 5 oder höher charakterisiert ist) im Vergleich zu einem Ereignis (0,1 %) unter den Teilnehmern, die Placebo erhielten.

Ein zusätzlicher Datenschnitt wurde durchgeführt, um post-hoc aktualisierte Sicherheits- und Wirksamkeitsanalysen bereitzustellen; die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 6,5 Monate für die Teilnehmer sowohl im EVUSHELD- als auch im Placebo-Arm. Die relative Risiko-Reduktion einer SARS-CoV-2-RT-PCR-positiven symptomatischen Erkrankung betrug 83 % (95 % KI 66-91), mit 11/3'441 [0,3 %] Ereignissen im EVUSHELD-Arm und 31/1'731 [1,8 %] Ereignissen im Placebo-Arm. Bei Teilnehmern, die EVUSHELD erhielten, gab es keine schweren/kritischen COVID-19-Ereignisse im Vergleich zu fünf Ereignissen bei Teilnehmern, die Placebo erhielten.

Die Kaplan-Meier-Kurven für die Zeit bis zum Auftreten der ersten SARS-CoV-2-RT-PCR-positiven symptomatischen Erkrankung nach Verabreichung von EVUSHELD oder Placebo zeigten eine kontinuierliche Separierung ab Tag 5 über den gesamten Bebachtungszeitraum von 180 Tagen. Die Hazard Ratio ist mit 0,17 (95% CI: 0,08, 0,33) zugunsten des EVUSHELD-Arms mit einem p-Wert von weniger als 0,001. Während des in der Kaplan-Meier-Kurve dargestellten Zeitraums waren die Alpha-, Beta-, Gamma-, Epsilon- und Delta-Varianten von SARS-CoV-2 dominierend.

Behandlung von leichter bis mittelschwerer COVID-19

TACKLE war eine randomisierte (1:1), doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie der Phase III, in der EVUSHELD zur Behandlung erwachsener Patienten mit leichtem bis mittelschwerem COVID-19 untersucht wurde. An der Studie nahmen Personen teil, die keine COVID-19-Impfung erhalten hatten. die nicht zur COVID-19-Behandlung hospitalisiert worden waren und mindestens 1 COVID-19-Symptom von mindestens leichtem Schweregrad hatten. Die Behandlung wurde innerhalb von 3 Tagen nach Erhalt der Probe einer positiven SARS-CoV-2-Virusinfektion und spätestens 7 Tagen nach Auftreten der COVID-19-Symptome eingeleitet. Die Patienten erhielten zusätzlich zur Standardbehandlung eine Einzeldosis (angewendet als zwei i.m.-Injektionen) von entweder 600 mg EVUSHELD (300 mg Tixagevimab und 300 mg Cilgavimab separat angewendet, N = 413) oder Placebo (N = 421). Die Teilnehmer wurden stratifiziert nach der Zeit ab Symptombeginn (≤5 Tage versus > 5 Tage) und dem Risiko einer Progression zu schwerem COVID 19 (hohes Risiko versus niedriges Risiko).

Die demografischen Merkmale und Krankheitsmerkmale waren in den Behandlungs- und Placebogruppen vergleichbar. Zu Studienbeginn betrug das mediane Alter 46 Jahre (13 % der Probanden waren 65 Jahre oder älter), 50 % der Probanden waren weiblich, 62 % waren Weisse, 5,6 % Asiaten, 4,0 % Schwarze/Afroamerikaner und 52 % Hispanoamerikaner/Lateinamerikaner.

Die Mehrheit der Teilnehmer (84 %) war zu Beginn der Studie seronegativ und bei 90 % wurde ein höheres Risiko für einen schweren COVID-19-Verlauf angenommen, definiert als entweder Personen im Alter von 65 Jahren oder älter bei Randomisierung oder Personen im Alter von < 65 Jahren, die mindestens eine Erkrankung oder einen anderen Faktor aufwiesen, der für sie ein höheres Risiko für einen schweren COVID-19-Verlauf darstellte. Zu den Hochrisiko-Komorbiditäten gehörten: Fettleibigkeit (BMI ≥30) (43 %), Rauchen (aktuell oder früher) (40 %), Bluthochdruck (28 %), chronische Lungenerkrankung oder mittelschweres bis schweres Asthma (12 %), Diabetes (12 %), Herz-Kreislauf-Erkrankungen (einschließlich Schlaganfall in der Vorgeschichte) (9 %), immunsupprimierter Zustand (durch Organtransplantation, Blut- oder Knochenmarktransplantation, Immunschwäche, HIV, Einnahme von Kortikosteroiden oder Einnahme anderer immunsuppressiver Arzneimittel) (5 %), Krebs (4 %), chronische Nierenerkrankung (2 %) oder chronische Lebererkrankung (2 %).

Zu Studienbeginn hatten 88 % der Patienten einen Wert von 2 auf der klinischen WHO-Progressionsskala und 12 % hatten einen Wert von 3 auf der klinischen WHO-Progressionsskala für COVID-19, die mediane Dauer der Symptome vor der Behandlung betrug 5 Tage.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war eine Kombination aus entweder schwerem COVID-19 oder Tod jeglicher Ursache bis Tag 29 bei Patienten, die innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Symptome behandelt wurden und zu Studienbeginn nicht hospitalisiert waren. Schweres COVID-19 wurde definiert als entweder Lungenentzündung (Fieber, Husten, Tachypnoe oder Dyspnoe und Lungeninfiltrate, nachgewiesen mittels Röntgen-Thorax- oder Lungen-Computertomographie) oder Hypoxämie (SpO₂ < 90 % in der Raumluft und/oder schwere respiratorische Insuffizienz) und einem Wert von 5 oder höher auf der klinischen WHO-Progressionsskala. Primäre Endpunktereignisse traten bei 4,4 % (18/407) der mit EVUSHELD behandelten Patienten auf im Vergleich zu 8,9 % (37/415) der Patienten die Placebo erhielten, was eine statistisch signifikante (p = 0,010) 50 % (95 % KI 15, 71) Reduktion von schwerem COVID-19 oder Tod jeglicher Ursache im Vergleich zu Placebo zeigte (Tabelle 5).

Die relative Risikoreduktion nach Anwendungszeitpunkt ab Symptombeginn ist in Abbildung 1 dargestellt. Patienten, die zu Beginn ihres Krankheitsverlaufs behandelt wurden, schienen den grössten Behandlungsnutzen zu erzielen. Bei Teilnehmern, die zu Studienbeginn seronegativ waren, reduzierte EVUSHELD das Risiko einer schweren COVID-19-Erkrankung oder des Todes jeglicher Ursache signifikant um 61 % (95 % KI 30, 79; p-Wert = 0,001) im Vergleich zu Placebo mit 14/ 347 (4 %) bzw. 36/345 (10 %) Ereignisse. Aufgrund der geringen Stichprobengröße kann keine Schlussfolgerung hinsichtlich der Wirksamkeit bei seropositiven Patienten gezogen werden.

Tabelle 5 Inzidenz von schwerem COVID-19 oder Tod jeglicher Ursache bis Tag 29

KI = Konfidenzintervall, N = Anzahl der in die Analyse eingeschlossenen Teilnehmer, mFAS = Modified full analysis set

(modifizierter vollständiger Analysesatz), FAS = Full analysis set (vollständiger Analysesatz).

^a. Ergebnisse eines CMH-Tests, stratifiziert nach Zeit ab Symptombeginn (≤5 vs. > 5 Tage) und Risiko für einen schweren COVID-19-Verlauf (hoch vs. niedrig).

^b. 300 mg Tixagevimab und 300 mg Cilgavimab

Fehlende Antwortdaten wurden nicht zugerechnet

Die Ergebnisse des primären zusammengesetzten Endpunkts wurden durch das Auftreten von schwerem COVID-19 bestimmt. Bis Tag 29 wurden 7 Todesfälle gemeldet, 3 im EVUSHELD-Arm und 4 im Placebo-Arm. Von den 7 Todesfällen standen 2 nicht im Zusammenhang mit COVID 19. Beide gehörten zum EVUSHELD-Arm und trugen zum primären kombinierten Endpunkt bei.

Bei 3 (0,7 %) der mit EVUSHELD behandelten Teilnehmer und 11 (2,7 %) der mit Placebo behandelten Teilnehmer trat ein Atmungsversagen (definiert als Bedarf an mechanischer Beatmung, ECMO, nicht invasive Beatmung oder High-Flow-Nasenkanülen-Sauerstoffabgabe) auf (relative Risikoreduktion 72 %, 95 % KI: 0,25; 92).

Abbildung 1 Forest-Plot: Relative Risiko-Reduktion (RRR) nach Anwendungszeitpunkt ab Symptombeginn

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Tixagevimab und Cilgavimab ist vergleichbar, linear und dosisproportional zwischen 150 mg und 3000 mg Tixagevimab oder Cilgavimab nach einmaliger i.v.-Gabe und zwischen 300 mg bis 600 mg nach einmaliger i.m.-Gabe.

Absorption

Basierend auf populationspharmakokinetischen Modellen lag nach einer Einzeldosis von 300 mg i.m. (150 mg pro Antikörper) die vorhergesagte mediane (90%-Prädiktionsintervall [PI]) maximale Serumkonzentration (C_max) von EVUSHELD bei 26,9 μg/ml (90%-PI: 12,6; 53,7), und die mediane Zeit bis C_max (T_max) betrug 19 Tage (90%-PI: 5; 45).

Nach einer Einzeldosis von 600 mg i.m. (300 mg pro Antikörper) lag die vorhergesagte C_max von EVUSHELD bei 53,9 μg/ml (90%-PI: 25,2; 107,3), die nach einer medianen T_max von 19 Tagen (90%-PI: 5; 46) erreicht wurde.

Die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit betrug 67,1 % für EVUSHELD, 61,5 % für Tixagevimab und 65,8 % für Cilgavimab.

Distribution

Basierend auf PK-Modellen, betrug das zentrale Verteilungsvolumen 3,17 l für Tixagevimab und 3,52 l für Cilgavimab. Das periphere Verteilungsvolumen betrug 1,77 l für Tixagevimab und 1,82 l für Cilgavimab.

Metabolismus

Es wird erwartet, dass Tixagevimab und Cilgavimab, wie endogene IgG-Antikörper, über katabole Stoffwechselwege in kleine Peptide und Aminosäurekomponenten abgebaut werden.

Elimination

Die Clearance (CL) betrug 0,0457 l/Tag für Tixagevimab und 0,0516 l/Tag für Cilgavimab mit einer Variabilität zwischen den Probanden von 40,8 % bzw. 44,1 %. Die geschätzte mediane terminale Eliminationshalbwertszeit der Population betrug 78,6 Tage für Evusheld, 81,3 Tage für Tixagevimab und 84 Tage für Cilgavimab.

Nach einer Einzeldosis von 300 mg i.m. EVUSHELD betrug die vorhergesagte mediane Serumkonzentration 24,5 μg/ml (90%-PI: 11,8; 44,8) am Tag 29 und 6,2 μg/ml (90%-PI: 1,8; 14,7)

am Tag 183. Nach einer Einzeldosis von 600 mg i.m. EVUSHELD betrug die vorhergesagte mediane Serumkonzentration 49,1 µg/ml (90%-PI: 23,6; 89,5) an Tag 29 und 12,5 µg/ml (90%-PI: 3,6; 29,3) an Tag 183.

Es bestand kein klinisch relevanter Unterschied in der Clearance von Tixagevimab oder Cilgavimab zwischen Teilnehmenden mit COVID-19 in TACKLE und den Teilnehmenden der Prophylaxestudien.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine spezifischen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Tixagevimab und Cilgavimab zu untersuchen.

Tixagevimab und Cilgavimab werden nicht unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Daher ist nicht zu erwarten, dass eine Nierenfunktionsstörung die Exposition von Tixagevimab und Cilgavimab signifikant beeinflusst. Ebenso wird nicht erwartet, dass eine Dialyse die PK von Tixagevimab und Cilgavimab beeinflusst.

Basierend auf einer Populations-PK-Analyse besteht kein Unterschied in der Clearance von Tixagevimab und Cilgavimab bei Patienten mit leichter (N= 2399) oder mittelschwerer (N= 334) Nierenfunktionsstörung (beurteilt mittels eGFR und Kreatinin-Clearance bei der Baseline) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Im Populations-PK-Modell gab es nicht genügend Teilnehmer mit schwerer Nierenfunktionsstörung (N= 24), um Schlussfolgerungen ziehen zu können.

Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine spezifischen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die PK von Tixagevimab und Cilgavimab zu untersuchen. Der Einfluss einer Leberfunktionsstörung auf die PK von Tixagevimab und Cilgavimab wird als gering angenommen.

Es wird erwartet, dass Tixagevimab und Cilgavimab von mehreren Geweben durch proteolytischen Abbau in Aminosäuren und einen Umbau in andere Proteine katabolisiert werden. Daher ist nicht zu erwarten, dass eine Leberfunktionsstörung die Exposition von Tixagevimab und Cilgavimab beeinflusst.

Ältere Patienten

Von den 4940 Teilnehmern der gepoolten PK-Analyse waren 17,6 % (N = 871) 65 Jahre oder älter und 3,2 % (N = 156) waren 75 Jahre oder älter. Es gibt keinen klinisch relevanten Unterschied in der PK von Tixagevimab und Cilgavimab bei älteren Patienten (>65 Jahre) im Vergleich zu jüngeren Patienten.

Kinder und Jugendliche

Die PK von Tixagevimab und Cilgavimab bei Personen < 18 Jahren wurde nicht untersucht.

Anhand von Populations-PK-Modellen und Simulationen wird erwartet, dass das empfohlene Dosierungsschema zu vergleichbaren Serumexpositionen von Tixagevimab und Cilgavimab bei Jugendlichen im Alter von 12 Jahren und älter und mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg führt, wie sie bei Erwachsenen beobachtet wurden, da Erwachsene mit ähnlichem Körpergewicht in die klinische Studie PROVENT aufgenommen wurden.

Patienten mit hohem Körpergewicht

Basierend auf einer Populations-PK-Analyse wurde eine Abnahme der EVUSHELD Serumkonzentration mit zunehmendem Körpergewicht beobachtet. Nach einer Dosis von 150 mg Tixagevimab und 150 mg Cilgavimab liegt die erwartete durchschnittliche Serumkonzentration in einem Erwachsenen mit einem Körpergewicht von >95 kg um 37% tiefer als bei einem Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 65 kg.

Andere besondere Patientengruppen

Basierend auf einer Populations-PK-Analyse hatten Geschlecht, Alter, ethnische Zugehörigkeit, Herz-Kreislauferkrankungen, Diabetes und Immunschwäche keinen klinisch relevanten Einfluss auf die PK von Tixagevimab und Cilgavimab.

Präklinische Daten

Basierend auf Studien zur Gewebebindung und einer Einzeldosis-Toxizitätsstudie an Cynomolgus-Affen, einschliesslich der Bewertung der Sicherheitspharmakologie und der lokalen Verträglichkeit, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In Gewebe-Kreuzreaktivitätsstudien mit humanem adultem und fötalem Gewebe wurde keine Bindung festgestellt.

Studien zur Karzinogenese, Mutagenese und Reproduktionstoxizität wurden nicht durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Die Injektionslösungen enthalten kein Konservierungsmittel und daher sollten die vorbereiteten Spritzen sofort angewendet werden. Wenn eine sofortige Anwendung nicht möglich ist und die vorbereiteten Tixagevimab- und Cilgavimab-Spritzen aufbewahrt werden müssen, sollte die Gesamtzeit von der Punktion der Durchstechflasche bis zur Anwendung 4 Stunden nicht überschreiten, entweder:

·im Kühlschrank bei 2°C bis 8°C

·oder bei Raumtemperatur bis 25ºC

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.

Nicht einfrieren. Nicht schütteln.

Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Überprüfen Sie die Durchstechflaschen visuell auf Partikel und Verfärbungen. Sowohl Tixagevimab als auch Cilgavimab sind klare bis opaleszente, farblose bis blassgelbe Lösungen mit pH 6,0. Entsorgen Sie die Durchstechflaschen, wenn die Lösung trüb ist, sich verfärbt oder sichtbare Partikel beobachtet werden. Schütteln Sie die Durchstechflaschen nicht.

Die Injektionslösungen enthalten kein Konservierungsmittel. Nicht verwendete Lösung sollte verworfen werden.

Zulassungsnummer

68704 (Swissmedic)

Packungen

Jeder Umkarton enthält zwei Durchstechflaschen:

Tixagevimab

1,5 ml Injektionslösung in einer Einzeldosis-Durchstechflasche aus Klarglas, verschlossen mit einem Chlorbutyl-Elastomerstopfen und mit einem dunkelgrauen Flip-off-Verschluss aus Aluminium. [A]

Cilgavimab

1,5 ml Injektionslösung in einer Einzeldosis-Durchstechflasche aus Klarglas, verschlossen mit einem Chlorbutyl-Elastomerstopfen und mit einem weissen Flip-off-Verschluss aus Aluminium. [A]

Entsorgung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsinhaberin

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Stand der Information

Januar 2024