AIPS - Ricerca individuale

Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Lupkynis

Composizione

Principi attivi

Voclosporinum

Sostanze ausiliarie

Contenuto della capsula: ethanolum, tocofersolanum, polysorbatum 40, triglycerida media

Rivestimento della capsula: gelatina; sorbitolum [E420] ut glycerolum mixtum; titanii dioxidum [E171]; E172 (ferri oxidum rubrum, flavum); aqua purificata q.s.

Una capsula molle contiene 21,6 mg di etanolo e 28,7 mg di sorbitolo.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsula molle: capsule molli ovali di colore rosa/arancio (circa 13 mm x 6 mm).

Una capsula molle contiene 7,9 mg di voclosporina.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Lupkynis è indicato in combinazione con una terapia immunosoppressiva di base per il trattamento di pazienti adulti con nefrite lupica attiva di classe III, IV o V (comprese le forme miste III/V e IV/V) (vedere «Posologia/impiego» e «Efficacia clinica»).

Posologia/impiego

Indicazioni generali

Il trattamento con Lupkynis deve essere avviato e monitorato da un medico che sia esperto nella terapia immunosoppressiva per il trattamento del Lupus Eritematoso Sistemico (LES) o della nefrite lupica e che possa garantire un adeguato follow-up, compresi esami clinici regolari, monitoraggio della pressione arteriosa e controllo dei parametri di sicurezza di laboratorio.

La terapia di base negli studi clinici ha previsto il micofenolato mofetile (MMF) e i corticosteroidi (vedere «Proprietà/effetti/Efficacia clinica»). La sicurezza e l’efficacia di Lupkynis in combinazione con altri immunosoppressori (compresa la ciclofosfamide) non sono state studiate.

Posologia abituale

La dose raccomandata di Lupkynis è di 23,7 mg (tre capsule molli da 7,9 mg ciascuna) due volte al giorno.

Si raccomanda se possibile di assumere Lupkynis sempre alla stessa ora, con un intervallo di 12 ore tra una dose e l’altra, ma ad almeno 8 ore di distanza l’una dall’altra. Se una dose viene saltata, deve essere assunta il prima possibile, entro 4 ore dalla dose saltata. Se sono trascorse più di 4 ore, attendere l’ora consueta per assumere la dose successiva. Non assumere una dose doppia alla successiva assunzione.

Una valutazione medica dell’efficacia del trattamento deve essere effettuata dopo almeno 24 settimane, insieme a un’adeguata analisi del rapporto rischio/beneficio per quanto riguarda la continuazione della terapia con Lupkynis.

Adeguamento della dose/titolazione

Si raccomanda di stabilire la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) al basale prima di iniziare il trattamento con Lupkynis e di eseguire controlli quindicinali durante il primo mese di trattamento, seguiti da controlli ogni quattro settimane.

Un adeguamento della dose è necessario se si verifica una riduzione confermata dell’eGFR (cioè in due esami consecutivi entro 48 ore) e l’eGFR è inferiore a 60 ml/min/1,73 m². Se l’eGFR rimane ≥60 ml/min/1,73 m², non è necessario modificare la dose (vedere Tabella 1).

Tabella 1: Adeguamenti della dose raccomandati in base all’eGFR

¹ Se l’eGFR rimane ≥60 ml/min/1,73 m², non è necessario alcun intervento.

Si raccomanda di rivalutare entro due settimane i pazienti che richiedono una riduzione della dose per il recupero dell’eGFR. Nei pazienti a cui la dose è stata ridotta a seguito di una diminuzione dell’eGFR, si deve prendere in considerazione un aumento di 7,9 mg due volte al giorno non appena una misurazione dell’eGFR indica un valore ≥80% del valore iniziale; tuttavia, la dose iniziale non deve essere superata.

In caso di uso concomitante di Lupkynis con inibitori moderati del CYP3A4 (ad es. verapamil, fluconazolo, diltiazem), la dose giornaliera di Lupkynis deve essere ridotta a 15,8 mg al mattino e 7,9 mg alla sera (vedere «Interazioni»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (classe Child-Pugh A o B), la dose iniziale raccomandata è di 15,8 mg due volte al giorno. L’effetto della voclosporina nei pazienti con grave compromissione epatica (classe C di Child-Pugh) non è stato studiato, pertanto il suo uso in questa popolazione di pazienti non è raccomandato (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La voclosporina subisce un’eliminazione renale minima e la sua farmacocinetica non è significativamente influenzata dalla compromissione renale. Tuttavia, si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale (vedere Tabella 1 e «Avvertenze e misure precauzionali»). Si raccomanda di utilizzare Lupkynis in pazienti con un’eGFR basale compresa tra 30 e <45 ml/min/1,73 m² solo se il beneficio supera il rischio e di utilizzare una dose iniziale di 23,7 mg due volte al giorno.

Lupkynis non è stato studiato in pazienti con compromissione renale grave al basale (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) e non è raccomandato in questi pazienti a meno che il beneficio non superi il rischio. Se utilizzato, la dose iniziale raccomandata è di 15,8 mg due volte al giorno (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Sono disponibili solo informazioni limitate sui pazienti anziani affetti da nefrite lupica. Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno mostrato che l’età (fascia tra 18 e 66 anni) non ha un’influenza significativa sull’esposizione alla voclosporina.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l’efficacia nei bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni non è dimostrata. Non sono disponibili dati.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Le capsule molli devono essere deglutite intere e possono essere assunte indipendentemente da un pasto.

Si raccomanda di non assumere Lupkynis con pompelmo o succo di pompelmo (vedere «Interazioni»).

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie elencate nella rubrica «Composizione».

Uso concomitante di voclosporina con potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina) (vedere «Interazioni»).

Avvertenze e misure precauzionali

Linfomi e altre patologie maligne

Gli immunosoppressori aumentano il rischio di linfoma e di altre patologie maligne, soprattutto della cute. Si raccomanda di consigliare ai pazienti di evitare o limitare l’esposizione non protetta alla luce solare e ai raggi UV.

Infezioni gravi

Gli immunosoppressori, compresa la voclosporina, possono aumentare il rischio di infezioni batteriche, virali, fungine e protozoarie, comprese le infezioni opportunistiche (ad es. tubercolosi, infezione da citomegalovirus, infezione da herpes zoster); queste possono anche essere gravi o fatali. Durante il trattamento con voclosporina, i pazienti devono essere monitorati attentamente per eventuali infezioni. Se si verifica un’infezione, il beneficio di continuare il trattamento con voclosporina deve essere valutato rispetto al rischio associato a tale prosecuzione.

Tossicità renale

Il rischio di tossicità renale acuta e/o cronica aumenta quando Lupkynis viene somministrato in concomitanza con medicamenti associati a tossicità renale. Come per altri inibitori della calcineurina, nei pazienti trattati con voclosporina sono state osservate reazioni avverse sotto forma di deterioramento acuto della funzione renale o di riduzione dell’eGFR. Nelle prime quattro settimane di trattamento con voclosporina sono state osservate riduzioni emodinamiche dell’eGFR. Questo problema può essere generalmente controllato con un adeguamento della dose. Si raccomanda il monitoraggio regolare dell’eGFR (vedere «Posologia/Impiego»).

Aplasia eritroide pura

Sono stati segnalati casi di aplasia eritroide pura (pure red cell aplasia, PRCA) in pazienti trattati con un altro inibitore della calcineurina. Tutti questi pazienti presentavano fattori di rischio per la PRCA, come l’infezione da parvovirus B19, patologie di base o medicamenti concomitanti associati alla PRCA. Il meccanismo della PRCA innescata dagli inibitori della calcineurina non è ancora stato chiarito. In caso di diagnosi di PRCA, considerare l’interruzione di Lupkynis.

Iperkaliemia

In associazione agli inibitori della calcineurina è stata segnalata iperkaliemia, che può essere grave e richiedere un trattamento. L’uso concomitante di medicamenti associati all’iperkaliemia (ad es. diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARB)) può aumentare il rischio di iperkaliemia. Si raccomanda di controllare regolarmente i livelli sierici di potassio dei pazienti durante il trattamento.

Ipertensione

La voclosporina può causare o peggiorare l’ipertensione sistemica. Dopo l’inizio del trattamento con voclosporina, la pressione arteriosa deve essere controllata ogni due settimane per il primo mese e successivamente secondo le indicazioni cliniche. In caso di pressione arteriosa elevata clinicamente preoccupante, seguire le raccomandazioni della Tabella 2.

Tabella 2: Raccomandazioni per l’approccio al trattamento dell’ipertensione

Prolungamento dell’intervallo QTc

Lupkynis determina un prolungamento dose-dipendente dell’intervallo QTc (in media fino a 34,6 ms) dopo una singola dose superiore alla dose terapeutica raccomandata (vedere «Proprietà/effetti/Farmacodinamica»). L’uso di Lupkynis in combinazione con altri medicamenti noti per prolungare l’intervallo QTc può provocare un prolungamento dell’intervallo QTc clinicamente significativo. Alcune circostanze possono aumentare il rischio di insorgenza di torsioni di punta e/o morte improvvisa associate all’uso di medicamenti che prolungano l’intervallo QTc, tra cui bradicardia, ipokaliemia o ipomagnesiemia, con l’uso concomitante di altri medicamenti che prolungano l’intervallo QTc e in presenza di un prolungamento congenito dell’intervallo QT. Nei pazienti a rischio aumentato di prolungamento del QT, considerare l’ECG e monitorare gli elettroliti.

Neurotossicità

Esiste un aumento del rischio di neurotossicità nei pazienti che ricevono terapie immunosoppressive, compresa la voclosporina (vedere «Effetti indesiderati»). Monitorare i pazienti per la neurotossicità e considerare la riduzione della dose o l’interruzione della voclosporina in caso di nuova insorgenza di sintomi neurologici come la sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES), crisi convulsive o tremore.

Disturbi della funzionalità epatica

La voclosporina non è stata studiata in pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica (classe C di Child-Pugh), quindi il medicamento non deve essere utilizzato in questa popolazione di pazienti.

Vaccinazioni

Non ci sono dati sulla risposta alla vaccinazione con vaccini vivi in pazienti trattati con voclosporina. Gli immunosoppressori possono influenzare la risposta ai vaccini e l’efficacia della vaccinazione può essere compromessa durante il trattamento con voclosporina. Sulla base dei dati attuali, non è possibile valutare in che misura la voclosporina inibisca la risposta immunitaria a neoantigeni e/o antigeni booster. Le vaccinazioni devono essere aggiornate e, se possibile, le vaccinazioni necessarie devono essere effettuate prima dell’inizio del trattamento. L’uso di vaccini vivi attenuati durante la terapia con voclosporina deve essere evitato. Prima di somministrare vaccini durante il trattamento con voclosporina, è necessario valutare il rapporto rischio/beneficio.

Alimenti e medicamenti che influenzano il CYP3A4

La voclosporina viene metabolizzata nel fegato principalmente attraverso il CYP3A4. L’uso concomitante di voclosporina con induttori medio-forti (come l’erba di San Giovanni o il pompelmo e il succo di pompelmo) non è raccomandato (vedere «Interazioni»).

Lecitina di soia (possibili residui di produzione)

Questo medicamento può contenere tracce di lecitina di soia. Non deve essere assunto da pazienti che hanno avuto reazioni anafilattiche alla soia o alle arachidi.

Sostanze ausiliarie di particolare interesse

Una capsula molle di Lupkynis contiene 21,6 mg di etanolo. La dose giornaliera di 47,4 mg di Lupkynis (sei capsule molli da 7,9 mg ciascuna) contiene 129,6 mg di etanolo. La piccola quantità di alcol contenuta in questo medicamento non ha effetti percepibili.

Una capsula molle di Lupkynis contiene 28,7 mg di sorbitolo. La dose giornaliera di 47,4 mg di Lupkynis (sei capsule molli da 7,9 mg ciascuna) contiene 172,2 mg di sorbitolo. L’effetto additivo della co-somministrazione di medicamenti contenenti sorbitolo (o fruttosio) e l’assunzione giornaliera di sorbitolo (o fruttosio) con la dieta deve essere considerato. Il contenuto di sorbitolo in medicamenti per uso orale può modificare la biodisponibilità di altri medicamenti per uso orale co-somministrati.

Interazioni

Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica della voclosporina

La voclosporina viene metabolizzata attraverso il CYP3A4. L’uso concomitante di medicamenti o rimedi fitoterapeutici noti per essere inibitori o induttori del CYP3A4 può influenzare la metabolizzazione della voclosporina e quindi aumentare o diminuire i livelli ematici di voclosporina.

L’uso concomitante è controindicato

Inibitori del CYP3A4

In presenza di un forte inibitore del CYP3A4, il ketoconazolo, l’esposizione alla voclosporina è risultata 18,6 volte superiore a quella della voclosporina somministrata da sola. L’uso concomitante di voclosporina con forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina) è controindicato (vedere «Controindicazioni»).

L’uso concomitante non è raccomandato

Induttori del CYP3A4

In presenza di un forte induttore del CYP3A4, la rifampicina, l’esposizione alla voclosporina è risultata inferiore dell’87% rispetto alla voclosporina somministrata da sola. Per la somministrazione concomitante e ripetuta dell’induttore moderatamente potente del CYP3A4 efavirenz è stata prevista una riduzione dell’esposizione alla voclosporina del 70%. L’uso concomitante di induttori forti e moderati del CYP3A4 (ad esempio carbamazepina, fenobarbital, rifampicina, erba di San Giovanni, efavirenz) con la voclosporina non è raccomandato (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Altre interazioni

Inibitori del CYP3A4

In presenza dell’inibitore moderato del CYP3A4 verapamil, l’esposizione alla voclosporina è risultata 2,71 volte superiore rispetto alla voclosporina somministrata da sola. Si raccomanda una riduzione della dose a 15,8 mg al mattino e a 7,9 mg alla sera quando la voclosporina viene usata in concomitanza con inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio verapamil, fluconazolo, diltiazem, eritromicina, pompelmo e succo di pompelmo) (vedere «Posologia/impiego»).

Anche gli inibitori deboli del CYP3A4 possono aumentare l’esposizione alla voclosporina, ma questo effetto non è considerato clinicamente significativo (aumento inferiore a un fattore 1,25). Non è richiesto alcun adeguamento della dose per l’uso concomitante di voclosporina con inibitori deboli del CYP3A4.

Influsso della voclosporina sulla farmacocinetica di altre sostanze

Substrati della P-gp

La voclosporina è un debole inibitore della glicoproteina P (P-gp), pertanto si consiglia una maggiore cautela quando la voclosporina viene utilizzata in concomitanza con substrati sensibili della P-gp. L’uso concomitante di voclosporina e la somministrazione ripetuta di digossina ha aumentato la C_max e l’AUC della digossina di un fattore pari a 1,51 e 1,25, rispettivamente. Poiché la digossina (un substrato della P-gp) è considerata un principio attivo con indice terapeutico ristretto, occorre prestare particolare cautela quando la voclosporina viene utilizzata in concomitanza con la digossina; ciò include un adeguato monitoraggio della digossina come indicato clinicamente e come descritto nell’informazione professionale per il preparato a base di digossina.

Substrati di OATP1B1/OATP1B3

La voclosporina è un inibitore dei trasportatori OATP1B1 e OATP1B3. In uno studio clinico la somministrazione concomitante di una dose singola di 40 mg di simvastatina con 23,7 mg di voclosporina BID ha aumentato la C_max e l’AUC del metabolita acido attivo della simvastatina (un substrato sensibile di OATP1B1/OATP1B3) rispettivamente di 3,1 volte e 1,8 volte.

Nello stesso studio, l’esposizione del farmaco immodificato simvastatina (che è anche un substrato della BCRP) non è stata influenzata in termini di AUC mentre la sua C_max è aumentata di 1,6 volte, il che potrebbe essere potenzialmente attribuito a un’interazione tra la BCRP intestinale e la voclosporina. Quando i substrati di OATP1B1/OATP1B3 (ad es. simvastatina, atorvastatina, pravastatina, rosuvastatina) vengono usati in associazione alla voclosporina, i pazienti devono essere monitorati per gli eventuali eventi avversi, ad esempio miopatia e rabdomiolisi.

Substrati di BCRP

La voclosporina inibisce la proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP, breast cancer resistance protein) in vitro. Non si può escludere un’inibizione clinicamente rilevante della BCRP intestinale, e la voclosporina può aumentare la concentrazione di tali substrati in vivo. Monitorare l’uso dei substrati di BCRP laddove piccole variazioni della concentrazione possano causare tossicità grave (ad es. rosuvastatina) quando usato in concomitanza con la voclosporina.

MMF

L’uso concomitante di voclosporina con micofenolato mofetile (MMF) non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla concentrazione ematica di acido micofenolico (MPA).

Substrati del CYP3A4

La somministrazione orale ripetuta di voclosporina (0,4 mg/kg due volte al giorno) non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica del midazolam, substrato sensibile del CYP3A4.

Studi in vitro hanno dimostrato che la voclosporina non inibisce il CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 o 2D6, né induce il CYP1A2, 2B6 o 3A4.

La voclosporina non è un inibitore dei seguenti trasportatori a concentrazioni clinicamente rilevanti: OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Finora non esiste alcuna esperienza, o solo molto limitata, sull’uso di Lupkynis nelle donne in gravidanza (meno di 300 esiti di gravidanze). Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva nei ratti e nei conigli (vedere «Dati preclinici»).

Lupkynis non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che il beneficio atteso non superi il rischio potenziale.

Allattamento

Dopo la somministrazione di una dose singola da 23,7 mg di voclosporina a volontarie in allattamento, mediamente sono stati escreti nel latte materno 0,0047 mg di voclosporina. Il rapporto tra la concentrazione di voclosporina nel latte materno e nel sangue della madre rientrava in un intervallo compreso tra 0,42 e 0,95. La dose massima di voclosporina in un bambino allattato esclusivamente con latte materno aggiustata per il peso è stata stimata pari all’1,4% della dose materna. Non si può escludere un rischio per il neonato/bambino.

Si deve decidere se interrompere l’allattamento al seno o se rinunciare o interrompere il trattamento con Lupkynis. Si devono considerare sia i benefici dell’allattamento al seno per il bambino sia i benefici della terapia per la donna. L’allattamento al seno è sconsigliato per almeno 7 giorni dopo l’ultima dose.

Fertilità

Non esistono dati sugli effetti della voclosporina sulla fertilità umana. Gli studi sui ratti hanno evidenziato alterazioni dell’apparato riproduttivo maschile (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

L’effetto della voclosporina sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine non è stato studiato.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza della voclosporina è stata studiata in due studi pivotali controllati con placebo in pazienti affetti da nefrite lupica con una durata di trattamento fino a 52 settimane.

Durante le prime 4 settimane di trattamento con voclosporina, si verifica spesso una riduzione emodinamica dell’eGFR, che successivamente si stabilizza anche se il trattamento viene proseguito (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Le reazioni avverse al farmaco (ADR) più comuni associate alla voclosporina sono la riduzione dell’eGFR (26,2%) e l’ipertensione (19,1%). Queste reazioni avverse al farmaco rispondono alla riduzione della dose. Le reazioni avverse gravi più comunemente riportate con l’uso di voclosporina sono state infezioni (10,1%) danno renale acuta (3%) e ipertensione (1,9%).

Elenco degli effetti indesiderati

Le reazioni avverse al farmaco osservate nei pazienti che hanno ricevuto Lupkynis alla posologia raccomandata negli studi clinici (n = 267) sono riassunte nella Tabella 3.

Tutte le ADR sono ordinate in base alla classificazione sistemica organica e alla frequenza: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1’000, <1/100), «raro» (≥1/10’000, <1/1’000), «molto raro» (<1/10’000) o «non nota» (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3: Reazioni avverse al farmaco rilevate negli studi clinici

¹ Include i seguenti termini preferiti (Preferred Terms, PT): infezione virale delle vie aeree superiori e infezione batterica delle vie aeree superiori

² Include i seguenti PT: pressione arteriosa aumentata, pressione arteriosa diastolica aumentata, ipertensione diastolica

³ Include i seguenti PT: dolore addominale superiore, fastidio addominale

⁴ Include i seguenti PT: gengivite, sanguinamento gengivale, ipertrofia gengivale, gonfiore gengivale

⁵ Include il PT ipertricosi, irsutismo

⁶ Include il PT insufficienza renale

⁷ Include il PT creatinina ematica aumentata

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari Infezioni

L’incidenza complessiva delle infezioni è stata del 62,2% nel gruppo voclosporina e del 54,9% nel gruppo placebo. Le infezioni che si sono verificate in almeno il 5% dei pazienti in terapia con voclosporina, e con una frequenza superiore di almeno l’1% rispetto ai pazienti in terapia con placebo, sono state infezione delle vie urinarie, infezione virale delle vie respiratorie superiori, herpes zoster e gastroenterite. Infezioni gravi si sono verificate nel 10,1% dei pazienti trattati con voclosporina e nel 10,2% dei pazienti trattati con placebo; le infezioni più comuni sono state polmonite (voclosporina 4,1%, placebo 3,8%), gastroenterite (voclosporina 1,5%, placebo 0,4%) e infezione delle vie urinarie (voclosporina 1,1%, placebo 0,4%). Infezioni opportunistiche gravi si sono verificate nell’1,1% dei pazienti trattati con voclosporina e nello 0,8% dei pazienti trattati con placebo. Infezioni fatali si sono verificate nello 0,7% dei pazienti in trattamento con voclosporina e nello 0,8% dei pazienti in trattamento con placebo (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tossicità renale

Gli effetti indesiderati che suggerivano una tossicità renale e che si sono verificati con una frequenza ≥1% maggiore con voclosporina rispetto al placebo sono stati eGFR ridotta (26,2% vs 9,4%), insufficienza renale (5,6% vs 2,6%), danno renale acuto (3,4% vs 0,8%) e iperkaliemia (1,9% vs 0,8%). Effetti indesiderati gravi sono stati riportati nel 5,2% dei pazienti trattati con voclosporina e nel 3,4% dei pazienti trattati con placebo.

Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato a un adeguamento della dose (riduzione della dose o interruzione temporanea) sono stati eGFR ridotta (voclosporina 23,6%, placebo 6,8%), insufficienza renale (voclosporina 3,0%, placebo 0,8%) e insufficienza renale acuta (voclosporina 0,7%, placebo 0%). Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato all’interruzione definitiva del medicamento sono stati eGFR ridotta (voclosporina 3,7%, placebo 1,9%) e l’insufficienza renale (voclosporina 1,9%, placebo 1,5%).

Ipertensione

L’ipertensione è stata riportata nel 19,1% dei pazienti trattati con voclosporina e nell’8,6% dei pazienti trattati con placebo. L’incidenza dell’ipertensione è stata massima nelle prime 4 settimane di trattamento con voclosporina ed è poi diminuita. L’ipertensione è risultata grave nell’1,1% dei pazienti trattati con voclosporina e nello 0,8% dei pazienti trattati con placebo. L’ipertensione grave si è verificata nell’1,9% dei pazienti trattati con voclosporina e nello 0,4% dei pazienti trattati con placebo.

Esposizione a lungo termine (fino a 36 mesi)

Lo schema degli effetti indesiderati con la prosecuzione del trattamento (da 12 a 36 mesi) è risultato coerente con quello osservato nel primo anno di trattamento; tuttavia, l’incidenza della maggior parte degli eventi è stata inferiore negli anni successivi. L’incidenza complessiva delle infezioni è stata del 49,1% nel gruppo con voclosporina e del 43,0% nel gruppo con placebo. Le infezioni che hanno interessato almeno il 5% dei pazienti che avevano ricevuto la voclosporina e con frequenza superiore di almeno l’1% rispetto ai pazienti che avevano ricevuto il placebo sono state infezione delle vie urinarie, infezione delle vie respiratorie superiori, infezione virale delle vie respiratorie superiori e gastroenterite. Le infezioni gravi hanno interessato il 6,9% dei pazienti con voclosporina e l’8,0% dei pazienti con placebo; le più comuni sono state infezione da Coronavirus (voclosporina 1,7%, placebo 5,0%) e polmonite virale (voclosporina 0%, placebo 2%). Gli effetti indesiderati che suggerivano una tossicità renale e che si sono verificati con frequenza maggiore nei pazienti con voclosporina rispetto ai pazienti con placebo sono stati eGFR ridotta (10,3% verso 5,0%) e compromissione renale (3,4% verso 2,0%). L’ipertensione è stata segnalata nell’8,6% dei pazienti con voclosporina e nel 7,0% dei pazienti con placebo.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Sono disponibili solo esperienze limitate di sovradosaggio. Finora sono stati segnalati solo pochissimi casi di sovradosaggio accidentale di voclosporina. I sintomi riscontrati comprendono tremore e tachicardia. In uno studio di interazione farmacologica in volontari sani, in cui l’uso concomitante di ketoconazolo e voclosporina ha determinato un aumento dell’esposizione alla voclosporina di un fattore 18,6, sono stati osservati l’aumento della creatinina sierica, la diminuzione del magnesio sierico e l’aumento della pressione arteriosa.

Trattamento

Non è disponibile alcun antidoto specifico per la terapia con voclosporina. In caso di sovradosaggio, è necessario adottare misure di supporto generali e un trattamento sintomatico, compresa l’interruzione temporanea del trattamento con voclosporina e la valutazione dei livelli di azoto ureico ematico, creatinina sierica, eGFR e alanina aminotransferasi.

Proprietà/effetti

Codice ATC

L04AD03

Immunosoppressori, inibitori della calcineurina

Meccanismo d’azione

La voclosporina è un immunosoppressore che agisce attraverso l’inibizione della calcineurina. L’attivazione dei linfociti comporta un aumento delle concentrazioni intracellulari di calcio. La calcineurina è una fosfatasi calcio/calmodulina-dipendente la cui attività è necessaria per indurre la proliferazione dei linfociti T e la produzione di linfochine. L’attività immunosoppressiva inibisce la proliferazione linfocitaria, la produzione di citochine da parte dei linfociti T, e l’espressione degli antigeni di superficie per l’attivazione dei linfociti T.

Studi su modelli animali suggeriscono anche un’influenza non immunologica dell’inibizione della calcineurina sulla funzionalità renale in termini di stabilizzazione del citoscheletro di actina e delle fibre di stress dei podociti, con conseguente aumento dell’integrità dei podociti nei glomeruli.

Farmacodinamica

Inibizione della calcineurina

Dopo la somministrazione orale due volte al giorno di voclosporina in volontari sani, è stata osservata un’inibizione della calcineurina dipendente dalla concentrazione, misurata come percentuale di inibizione massima della calcineurina. Non esiste, o quasi, uno scarto temporale tra il tempo alla concentrazione massima del principio attivo e il tempo all’inibizione massima della calcineurina. L’inibizione della calcineurina causata dalla voclosporina è dose-dipendente fino a una dose massima di 1,0 mg/kg. Alla dose di voclosporina di 23,7 mg due volte al giorno, l’inibizione della calcineurina è risultata del 16% alla C_trough e del 58% alla C_max.

Elettrofisiologia cardiaca

In uno studio randomizzato, controllato con placebo e comparatore attivo (moxifloxacina 400 mg), a dose singola con disegno a gruppi paralleli, è stato osservato un prolungamento dose-dipendente dell’intervallo QT con la voclosporina nell’intervallo di dosi da 0,5 mg/kg a 4,5 mg/kg (fino a 9 volte l’esposizione alla dose terapeutica). L’effetto dose-dipendente sul prolungamento dell’intervallo QT ha mostrato un tempo al prolungamento massimo dell’intervallo QTc da 4 a 6 ore dopo la somministrazione di dosi diverse. Le variazioni medie massime del QTcF, corrette per il placebo, rispetto al basale dopo la somministrazione di voclosporina alle dosi di 0,5 mg/kg, 1,5 mg/kg, 3,0 mg/kg e 4,5 mg/kg sono state rispettivamente di 6,4 ms, 17,5 ms, 25,7 ms e 34,6 ms.

L’effetto della somministrazione ripetuta di voclosporina alle dosi di 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg e 1,5 mg/kg due volte al giorno sull’intervallo QTc è stato studiato in uno studio crossover randomizzato, controllato con placebo e comparatore attivo (moxifloxacina 400 mg) in 31 volontari sani. Nei gruppi trattati con 0,3 mg/kg e 0,5 mg/kg di voclosporina (cioè l’intervallo di dosi della terapia per la nefrite lupica), la differenza media massima rispetto al placebo nell’intervallo QTcF è stata di 0,8 ms e 2,4 ms, rispettivamente, con un limite superiore dell’IC unilaterale al 95% di 4,7 ms e 6,2 ms, rispettivamente. Alla dose sovra-terapeutica di 1,5 mg/kg due volte al giorno, la differenza media rispetto al placebo nell’intervallo QTcF era di 2,8 ms, con il limite superiore dell’IC unilaterale al 95% a 6,9 ms. Sulla base dei dati dei pazienti affetti da nefrite lupica che hanno ricevuto voclosporina alle dosi di 23,7 mg o 39,5 mg due volte al giorno, un’analisi di regressione della variazione del QTcF rispetto al basale corretta per il placebo ha mostrato una pendenza negativa (-0,065344 ms/ng/ml), non statisticamente diversa da una pendenza pari a 0 (p = 0,1042).

Efficacia clinica

La sicurezza e l’efficacia di voclosporina sono state studiate in due studi clinici controllati con placebo (AURORA 1 e AURA-LV) in pazienti con nefrite lupica di Classe III o IV (da sola o in combinazione con la Classe V) o di Classe V pura. Tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia di base con MMF (2 g/die) e corticosteroidi (fino a un totale di 1 g di metilprednisolone per via endovenosa (e.v.) nei Giorni 1 e 2, seguiti da una dose iniziale di corticosteroidi orali pari a 25 mg/die (o 20 mg/die se il peso corporeo era inferiore a 45 kg), con riduzione a 2,5 mg/die entro la settimana 16.

Durante gli studi, i pazienti non potevano assumere immunosoppressori (tranne MMF e idrossiclorochina/clorochina) o modificare la posologia dei bloccanti del recettore dell’angiotensina II (ARB) o degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE).

La sicurezza e l’efficacia sono state ulteriormente analizzate in uno studio di estensione di due anni (AURORA 2) su pazienti che avevano completato lo studio AURORA 1.

Studio di fase 3 AURORA 1

Lo studio AURORA 1 è stato uno studio di fase 3, prospettico, randomizzato, in doppio cieco, che ha confrontato 23,7 mg (corrispondenti a una dose di 0,37 mg/kg) di voclosporina (n = 179) due volte al giorno verso il placebo (n = 178) per un periodo di trattamento di 52 settimane. Nel braccio della voclosporina, un numero maggiore di pazienti rispetto al braccio del placebo ha raggiunto l’endpoint primario della risposta renale accertata (definita come rapporto proteine urinarie/creatinina (UPCR) ≤0,5 mg/mg in condizioni di funzionalità renale normale e stabile e in terapia continua con steroidi a basso dosaggio) a 52 settimane (40,8% vs 22,5%; OR = 2,65; IC 95%: 1,64, 4,27; p < 0,001).

Le caratteristiche demografiche dei pazienti dello studio erano bilanciate tra i due bracci di trattamento. L’età media era di 33 anni (fascia tra 18 e 72 anni) e la maggior parte dei partecipanti era di sesso femminile (87,7%), di cui l’81,8% in età fertile.

La maggior parte dei partecipanti era di origine caucasica (36,1%) o asiatica (30,5%), e circa un terzo della popolazione dello studio era di origine ispanica o latino-americana. Il peso medio era di 66,5 kg (range da 36 a 142 kg). Il tempo mediano dalla diagnosi di lupus eritematoso sistemico (LES) era di 5,0 anni e il tempo mediano dalla diagnosi di nefrite lupica era di 2,0 anni.

Tutti gli endpoint secondari gerarchici predefiniti hanno raggiunto la significatività statistica a favore della voclosporina (vedere Tabella 4).

Tabella 4: AURORA 1 – Riepilogo degli endpoint gerarchici

* La risposta renale parziale è stata definita come una riduzione del 50% dell’UPCR.

Note: IC = Intervallo di confidenza; UPCR = rapporto proteine urinarie/creatinina

I risultati delle analisi delle covariate per età, sesso, origine etnica, regione, classe di biopsia, MMF allo screening e dose massima di MMF descrivono un odds ratio a favore della voclosporina rispetto al placebo in tutti i sottogruppi (Figura 1).

Figura 1: Forest plot della risposta renale accertata alla settimana 52 per sottogruppi

Un maggior numero di pazienti ha raggiunto un UPCR ≤0,5 mg/mg nel braccio voclosporina rispetto al braccio placebo (64,8% vs 43,8%), e il tempo per raggiungere un UPCR ≤0,5 mg/mg è stato significativamente più breve con la voclosporina (durata mediana: 169 giorni vs 372 giorni con placebo; hazard ratio (HR) 2,02; IC 95%: 1,51, 2,70; p < 0,001).

Come si può vedere nel diagramma di Kaplan-Meier (Figura 2), la differenza tra i due bracci di trattamento è diventata visibile nel primo mese ed è continuata per tutta la durata dello studio.

Figura 2: Curva di Kaplan-Meier del tempo (giorni) fino a UPCR ≤0,5 mg/mg

Il 96,6% dei pazienti trattati con voclosporina ha ottenuto una riduzione del 50% dell’UPCR dal basale, rispetto al 75,8% dei pazienti trattati con placebo. Il tempo necessario per raggiungere una riduzione del 50% dell’UPCR è stato significativamente inferiore per il braccio voclosporina rispetto al braccio placebo (HR 2,05; IC 95%: 1,62, 2,60; p < 0,001). Il tempo mediano alla riduzione del 50% dell’UPCR era di 29 giorni per la voclosporina rispetto a 63 giorni per il placebo (Figura 3).

Figura 3: Curva di Kaplan-Meier del tempo (giorni) alla riduzione del 50% dell’UPCR rispetto al basale

Studio di fase 3 AURORA 2

Lo studio AURORA 2 è stato uno studio di estensione nei pazienti che avevano completato il trattamento nello studio AURORA 1. I pazienti hanno continuato a seguire lo stesso trattamento che avevano ricevuto al termine dello studio AURORA 1 per altri 2 anni.

La voclosporina è stata ben tollerata e non sono stati osservati segnali di sicurezza nuovi o inattesi nei pazienti che hanno continuato a ricevere la voclosporina. L’incidenza degli eventi indesiderati è diminuita nel tempo in entrambi i bracci di trattamento e i dati di sicurezza a 3 anni sulla voclosporina nei pazienti con nefrite lupica non hanno mostrato alcuna evidenza di tossicità renale cronica, neurotossicità o aumentata incidenza di patologie maligne. Inoltre, l’eGFR media è rimasta stabile durante il periodo di trattamento di 3 anni.

La percentuale di pazienti che hanno raggiunto un UPCR ≤0,5 mg/mg è stata mantenuta nel corso dello studio in entrambi i bracci di trattamento. La percentuale di pazienti che hanno raggiunto un UPCR ≤0,5 mg/mg è stata maggiore nel gruppo voclosporina rispetto al gruppo placebo in tutti i punti temporali.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale (voclosporina 23,7 mg due volte al giorno a digiuno) il tempo mediano per raggiungere le concentrazioni massime nel sangue intero (C_max) è di 1,5 ore (intervallo: da 0,75 ore a 2 ore). Con un regime di somministrazione di due volte al giorno, lo stato stazionario di voclosporina viene raggiunto dopo 6 giorni, e l’accumulo di voclosporina è di circa 2 volte rispetto alla dose singola. Allo stato stazionario, la C_max media della voclosporina nel sangue intero è stata di 120 ng/ml (32% VC) e il livello minimo (trough-level) prima della dose successiva è stato di 15,0 ng/ml (49% VC). La voclosporina non è un substrato dei trasportatori di efflusso P-gp o BCRP (breast cancer resistance protein).

La somministrazione con un pasto ad alto contenuto di grassi ha ridotto la C_max e l’AUC della voclosporina del 53% e del 25%, rispettivamente, e con un pasto a basso contenuto di grassi del 29% e del 15%, rispettivamente. Queste variazioni non sono state considerate clinicamente rilevanti. La voclosporina può quindi essere assunta indipendentemente da un pasto.

Distribuzione

La voclosporina è legata per il 97% alle proteine plasmatiche. La voclosporina si ripartisce ampiamente negli eritrociti e la distribuzione tra sangue intero e plasma dipende dalla concentrazione e dalla temperatura. Un’analisi della farmacocinetica di popolazione nei pazienti ha dato come risultato un volume di distribuzione apparente (Vss/F) di 2’154 l.

Metabolismo

La voclosporina viene ampiamente metabolizzata, per lo più da parte di CYP3A4, a formare metaboliti ossidativi. La voclosporina è la principale componente circolante dopo una singola dose di voclosporina marcata [¹⁴C]. Nel sangue intero umano è stato osservato un metabolita maggiore che rappresentava il 16,7% dell’esposizione totale. Non ci si attende che il metabolita maggiore contribuisca all’attività farmacologica di voclosporina poiché in un saggio sulla proliferazione linfocitaria la sua potenza è stata riportata come circa 8 volte inferiore, e l’esposizione è inferiore a quella della voclosporina.

Eliminazione

La clearance media apparente allo stato stazionario (CL_ss/F) dopo voclosporina 23,7 mg due volte al giorno è di 63,6 l/h (VC 37,5%). L’emivita terminale media (t_½) allo stato stazionario è di circa 30 ore (intervallo: da 24,9 ore a 36,5 ore).

Dopo una somministrazione orale singola di 70 mg di voclosporina marcata [¹⁴C], il 94,8% della radioattività è stato recuperato entro 168 ore dalla somministrazione: il 92,7% è stato recuperato nelle feci (incluso il 5% come voclosporina in forma non modificata) e il 2,1% è stato recuperato nell’urina (incluso lo 0,25% come voclosporina in forma non modificata).

Linearità/non linearità

Nei volontari sani è stata osservata una non linearità tra la dose e l’esposizione all’estremità inferiore dell’intervallo di dosaggio studiato (da 0,25 mg/kg a 1,5 mg/kg due volte al giorno), che ha avuto un effetto relativamente basso sulla farmacocinetica. È stato osservato un aumento più che proporzionale alla dose, ma il fattore di proporzionalità della dose è sempre stato inferiore a 1,5. Tale non linearità non è stata osservata nell’intervallo di dosi studiato nei pazienti affetti da nefrite lupica.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Uno studio sui disturbi della funzionalità epatica ha confrontato l’esposizione sistemica alla voclosporina in pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi o moderati (Child-Pugh A e B, rispettivamente) rispetto a soggetti di controllo sani con funzionalità epatica normale. Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi o moderati, la C_max e l’AUC_0-48 della voclosporina sono aumentate di un fattore pari a 1,5 e 2,0, rispettivamente (vedere «Posologia/impiego»). L’effetto della voclosporina nei pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica (classe C di Child-Pugh) non è stato studiato, pertanto il suo uso in questa popolazione di pazienti non è raccomandato (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disfunzioni renali

Negli studi clinici, la funzione renale è stata monitorata mediante l’eGFR, e le dosi sono state adattate in base a un protocollo di adeguamento della dose predefinito. I pazienti con nefrite lupica arruolati avevano un’eGFR basale >45 ml/min/1,73 m². Gli adeguamenti della dose devono seguire le raccomandazioni indicate nella Tabella 1.

Uno studio speciale sulla compromissione renale ha rivelato che dopo dosi singole e multiple di voclosporina, C_max e AUC erano simili nei volontari con compromissione renale lieve (clearance della creatinina (CLCr) da 60 ml/min a 89 ml/min come stimato con Cockcroft Gault) e compromissione renale moderata (CLCr da 30 ml/min a 59 ml/min) rispetto ai volontari con funzionalità renale normale (CLCr ≥ 90 ml/min). Dopo una singola somministrazione di voclosporina in volontari con grave disturbo della funzionalità renale (CLCr < 30 ml/min), C_max e AUC sono aumentate di 1,5 volte e di 1,7 volte, rispettivamente. Non è noto l’effetto della nefropatia allo stadio terminale (ESRD, end-stage renal disease) con o senza emodialisi sulla farmacocinetica della voclosporina (vedere «Posologia/Impiego»).

Età, sesso, etnia e peso corporeo

Un’analisi della farmacocinetica di popolazione che ha valutato gli effetti dell’età (da 18 a 66 anni), del sesso, dell’etnia e del peso corporeo (da 37 a 133 kg) non ha suggerito alcun impatto clinicamente significativo di queste covariate sulle esposizioni alla voclosporina.

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione ripetuta

Studi a dosi ripetute condotti sugli animali hanno evidenziato cataratte e riscontri neuroistologici di gliosi e infiltrati perivascolari nel cervello e nel midollo spinale nei ratti, ma non nei cani o nelle scimmie.

In uno studio sulla tossicità orale della durata di 39 settimane nelle scimmie cynomolgus sono stati osservati linfomi maligni a esposizioni equivalenti a 4 volte l’AUC alla dose clinica raccomandata di 23,7 mg due volte al giorno.

Genotossicità

Gli studi convenzionali sulla genotossicità non hanno fatto emergere effetti mutageni o genotossici della voclosporina.

Cancerogenicità

In uno studio sulla cancerogenicità della durata di 2 anni nei topi con voclosporina somministrata per via orale è stato osservato un aumento dell’incidenza di linfoma maligno a esposizioni equivalenti a 5,4 volte l’AUC alla dose clinica raccomandata di 23,7 mg due volte al giorno. Uno studio sulla cancerogenicità della durata di 2 anni nei ratti con voclosporina somministrata per via orale non ha mostrato alcuna evidenza di cancerogenicità. Tuttavia, l’esposizione era inferiore all’esposizione umana alla dose clinica richiesta.

In uno studio sulla tossicità orale della durata di 39 settimane nelle scimmie cynomolgus sono stati osservati linfomi maligni a esposizioni equivalenti a 4-7 volte l’AUC alla dose clinica raccomandata di 23,7 mg due volte al giorno.

Tossicità per la riproduzione

In uno studio sulla fertilità dei ratti con una miscela 50:50 di voclosporina e del rispettivo cis-isomero, a una dose di 25 mg/kg/die non sono stati osservati effetti sui parametri relativi all’accoppiamento e alla fertilità e sulla conta e motilità degli spermatozoi a esposizioni equivalenti a 9-16 volte l’AUC alla dose clinica raccomandata di 23,7 mg due volte al giorno.

Studi sullo sviluppo embrio-fetale sono stati condotti utilizzando la miscela 50:50 di voclosporina e del rispettivo cis-isomero, sia nei ratti che nei conigli, e con la sola voclosporina nei conigli. La tossicità embrio-fetale è stata osservata a dosi associate a tossicità materna (a esposizioni equivalenti a 15 e 1 volte l’AUC alla dose clinica raccomandata di 23,7 mg due volte al giorno). Gli effetti materni comprendevano variazioni del peso corporeo e/o gonfiore delle ghiandole mammarie, mentre gli effetti fetali consistevano in una leggera riduzione del peso corporeo e variazioni correlate dello sviluppo scheletrico. Negli studi non sono state riscontrate malformazioni.

In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale nei ratti è stato osservato un ritardo nel parto (distocia) dovuto a tossicità materna a una dose di 25 mg/kg/die di voclosporina (cioè a esposizioni equivalenti a 12 volte l’AUC alla dose clinica raccomandata di 23,7 mg due volte al giorno), con conseguente riduzione del numero medio di cuccioli nati e del numero di cuccioli sopravvissuti per cucciolata. Non sono stati osservati effetti indesiderati sulle madri o sulla loro prole a esposizioni equivalenti a 3 volte l’AUC alla dose clinica raccomandata di 23,7 mg due volte al giorno.

Dopo la somministrazione orale di voclosporina marcata [¹⁴C] a ratte in allattamento, la radioattività derivata dal medicamento si è distribuita rapidamente nel latte.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25°C.

Conservare nella confezione originale (blister) per proteggere il contenuto dall’umidità.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell’omologazione

68697 (Swissmedic)

Confezioni

Lupkynis 7,9 mg capsule molli in blister. Una scatola contiene 180 capsule molli. [B]

Titolare dell’omologazione

Otsuka Pharmaceutical (Switzerland) GmbH, Opfikon

Stato dell’informazione

Giugno 2024