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▼Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Lupkynis

Composition

Principes actifs

Voclosporinum

Excipients

Contenu des capsules: ethanolum, tocofersolanum, polysorbatum 40, triglycerida media

Enveloppe des capsules: gelatina; sorbitolum [E 420] ut glycerolum mixtum; titanii dioxidum [E 171]; E 172 (ferri oxidum rubrum, flavum); aqua purificata q.s.

Une capsule contient 21,6 mg d’éthanol et 28,7 mg de sorbitol.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Capsule: capsule ovale (env. 13 mm x 6 mm) de couleur rose/orange.

Une capsule contient 7,9 mg de voclosporine.

Indications/Possibilités d’emploi

Lupkynis est indiqué, en association avec un traitement de fond immunosuppresseur, dans le traitement des patients adultes atteints de néphrite lupique active de classe III, IV ou V (y compris des formes mixtes III/V ou IV/V) (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Efficacité clinique»).

Posologie/Mode d’emploi

Remarques générales

Le traitement par Lupkynis doit être instauré et supervisé par un médecin ayant l’expérience du traitement par immunosuppresseurs du lupus érythémateux disséminé (LED), et plus précisément de la néphrite lupique, et pouvant assurer un suivi adéquat, y compris les investigations cliniques régulières, la surveillance de la pression artérielle et le contrôle des paramètres de sécurité par les analyses cliniques.

Le traitement de fond employé dans les études cliniques était à base de mycophénolate mofétil (MMF) et de corticostéroïdes (voir «Propriétés/Effets/Efficacité clinique»). La sécurité et l’efficacité de Lupkynis en association avec d’autres immunosuppresseurs (y compris le cyclophosphamide) n’ont pas été étudiées.

Posologie usuelle

La dose recommandée de Lupkynis est de 23,7 mg (trois capsules de 7,9 mg) deux fois par jour.

Il est recommandé de prendre Lupkynis, dans la mesure du possible, à la même heure toutes les 12 heures, en respectant un intervalle minimum de 8 heures entre deux prises. En cas d’oubli d’une dose, celle-ci doit être prise dès que possible dans les 4 heures suivant l’oubli. Au-delà de 4 heures, prendre la prochaine dose à l’heure normalement prévue, cette dose suivante ne doit pas être doublée.

Le médecin doit évaluer l’efficacité du traitement après au moins 24 semaines et réaliser une analyse appropriée des risques et des bénéfices de la poursuite du traitement par Lupkynis.

Ajustement de la posologie / titration

Il est recommandé de déterminer le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) initial avant de commencer le traitement par Lupkynis et d’effectuer des examens de contrôle toutes les deux semaines pendant le premier mois, puis toutes les quatre semaines.

Un ajustement de la posologie est nécessaire en présence d’une diminution confirmée du DFGe (confirmée par deux évaluations consécutives en l’espace de 48 heures) et lorsque le DFGe est inférieur à 60 ml/min/1,73 m². Si le DFGe se maintient à ≥60 ml/min/1,73 m², aucune modification de la posologie n’est nécessaire (voir le Tableau 1).

Tableau 1: Ajustements de la posologie recommandés sur la base du DFGe

¹ Si le DFGe se maintient à ≥60 ml/min/1,73 m², aucune mesure n’est nécessaire.

Il est recommandé d’évaluer le rétablissement du DFGe dans les deux semaines chez les patients qui ont besoin d’une réduction de dose. Pour les patients chez lesquels la dose a été réduite en raison d’une diminution du DFGe, il convient d’envisager d’augmenter la dose de 7,9 mg deux fois par jour à chaque fois que la mesure du DFGe est ≥80% de la valeur initiale, sans toutefois dépasser la dose initiale.

Lors de l’administration concomitante de Lupkynis avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p. ex. le vérapamil, le fluconazole, le diltiazem), la posologie journalière de Lupkynis doit être réduite à 15,8 mg le matin et 7,9 mg le soir (voir «Interactions»).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de Child-Pugh, respectivement), la dose initiale recommandée est de 15,8 mg deux fois par jour. L’effet de la voclosporine chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) n’a pas été évalué jusqu’à présent; par conséquent, son utilisation n’est pas recommandée dans cette population de patients (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

L’élimination rénale de la voclosporine est minime et sa pharmacocinétique n’est pas essentiellement influencée par un trouble de la fonction rénale. Cependant, une surveillance attentive de la fonction rénale est recommandée (voir le Tableau 1 et «Mises en garde et précautions»). Il est recommandé de n’utiliser Lupkynis chez les patients présentant un DFGe initial de 30 à <45 ml/min/1,73 m² que lorsque le bénéfice escompté l’emporte sur le risque encouru et à une dose initiale de 23,7 mg deux fois par jour.

Lupkynis n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère au début du traitement (DFGe <30 ml/min/1,73 m²) et n’est pas recommandé chez ces patients, à moins que le bénéfice escompté ne l’emporte sur les risques encourus. Dans ce cas, la dose initiale recommandée est de 15,8 mg deux fois par jour (voir «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Les données sont limitées chez les patients âgés atteints de néphrite lupique. Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que l’âge (plage de 18 à 66 ans) n’a pas d’influence significative sur l’exposition à la voclosporine.

Enfants et adolescents

La sécurité et l’efficacité chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d‘administration

Voie orale.

Les capsules doivent être avalées entières et peuvent être prises avec ou sans nourriture.

Il est recommandé de ne pas prendre Lupkynis avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse (voir «Interactions»).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».

Utilisation concomitante de voclosporine avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. kétoconazole, itraconazole, clarithromycine) (voir «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Lymphomes et autres affections malignes

Les immunosuppresseurs augmentent le risque de survenue de lymphomes et d’autres affections malignes, notamment cutanées. Il est recommandé de conseiller aux patients d’éviter ou de limiter l’exposition au soleil et aux rayons UV sans protection.

Infections sévères

Les immunosuppresseurs, y compris la voclosporine, peuvent accroître le risque de survenue d’infections bactériennes, virales, fongiques et à protozoaires, y compris opportunistes (p. ex. tuberculose, infection à cytomégalovirus, infection à herpèsvirus), qui peuvent parfois être graves voire fatales. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite des infections pendant le traitement par voclosporine. En cas de survenue d’une infection, les bénéfices liés à la poursuite de l’administration de voclosporine devront être évalués au regard des risques encourus.

Toxicité rénale

Le risque d’une toxicité rénale aiguë et/ou chronique est accru lorsque Lupkynis est administré concomitamment avec des médicaments associés à une toxicité rénale. Comme avec d’autres inhibiteurs de la calcineurine, des réactions indésirables prenant la forme d’une détérioration aiguë de la fonction rénale ou d’une diminution du DFGe ont été observées chez des patients traités par voclosporine. Au cours des quatre premières semaines de traitement par voclosporine, des diminutions du DFGe dues à des modifications hémodynamiques ont été observées. Elles peuvent généralement être contrôlées par des ajustements posologiques. Une surveillance régulière du DFGe est recommandée (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Aplasie des globules rouges

Des cas d’aplasie des globules rouges (pure red cell aplasia, PRCA), ont été rapportés chez des patients traités par un autre inhibiteur de la calcineurine. Tous ces patients présentaient des facteurs de risque de PRCA, tels qu’une infection à parvovirus B19, une maladie préexistante ou la prise concomitante de traitements associés à la PRCA. Le mécanisme par lequel les inhibiteurs de la calcineurine provoquent une PRCA n’a pas encore été élucidé. Si une PRCA est diagnostiquée, l’arrêt de Lupkynis doit être envisagé.

Hyperkaliémie

La survenue d’une hyperkaliémie, qui peut être grave et nécessiter un traitement, a été rapportée avec des inhibiteurs de la calcineurine. L’utilisation concomitante de médicaments qui sont associés à une hyperkaliémie (p. ex. diurétiques d’épargne potassique, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA)) peut accroître le risque d’hyperkaliémie. Il est recommandé de contrôler régulièrement le taux de potassium sérique des patients pendant le traitement.

Hypertension

La voclosporine peut provoquer ou aggraver une hypertension systémique. La pression artérielle doit être contrôlée toutes les deux semaines pendant le premier mois qui suit l’instauration du traitement par voclosporine et selon l’indication clinique par la suite. En cas d’hypertension cliniquement significative, il convient de suivre les recommandations indiquées dans le Tableau 2.

Tableau 2: Procédure recommandée pour le traitement de l’hypertension

Allongement de l’intervalle QTc

Lupkynis entraîne un allongement dose-dépendant de l’intervalle QTc (en moyenne jusqu’à 34,6 ms) après une dose unique supérieure à la dose thérapeutique recommandée (voir «Propriétés/Effets / Pharmacodynamique»). L’utilisation de Lupkynis en association avec d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc peut entraîner un allongement de l’intervalle QTc cliniquement significatif. Certaines circonstances peuvent augmenter le risque de survenue de torsades de pointes et/ou de mort subite lors de l’utilisation de médicaments qui allongent l’intervalle QTc, y compris la bradycardie, l’hypokaliémie ou l’hypomagnésémie, l’utilisation concomitante d’autres médicaments allongeant l’intervalle QTc ou la présence d’un syndrome du QT long congénital. Chez les patients présentant un risque accru d’allongement de l’intervalle QT, il convient d’envisager un ECG et de surveiller les électrolytes.

Neurotoxicité

Les patients sous traitements immunosuppresseurs, entre autres par voclosporine, présentent un risque accru de neurotoxicité (voir «Effets indésirables»). Surveiller les patients quant à la survenue d’une neurotoxicité et envisager une réduction de la dose ou l’arrêt de la voclosporine en cas d’apparition de symptômes neurologiques évocateurs d’un syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR), de convulsions ou de tremblements.

Troubles de la fonction hépatique

Jusqu’à présent, la voclosporine n’a pas été étudiée chez des patients présentant un trouble de la fonction hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Par conséquent, ce médicament ne doit pas être utilisé dans cette population de patients.

Vaccinations

On ne dispose pas de données relatives à la réponse aux vaccinations avec des vaccins vivants chez les patients sous traitement par voclosporine. Les immunosuppresseurs peuvent influencer la réponse aux vaccins et l’efficacité d’une vaccination au cours du traitement par voclosporine peut être altérée. L'état actuel des données ne permet pas d'évaluer dans quelle mesure la voclosporine inhibe la réponse immunitaire aux néo-antigènes et/ou aux antigènes de rappel. Les vaccinations doivent être à jour et les vaccinations nécessaires éventuelles doivent être effectuées, dans la mesure du possible, avant l’instauration du traitement. L’utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée sous voclosporine. Le rapport bénéfice-risque doit être évalué avant l’administration de vaccins pendant le traitement par voclosporine.

Aliments et médicaments influant sur le CYP3A4

La voclosporine est principalement métabolisée dans le foie par le CYP3A4. L’administration concomitante de voclosporine avec des inducteurs modérés à puissants (tels que le millepertuis ou le pamplemousse et le jus de pamplemousse) est déconseillée (voir «Interactions»).

Lécithine de soja (résidus éventuels provenant de la fabrication)

Ce médicament peut contenir des traces de lécithine de soja. Il ne doit pas être administré à des patients ayant déjà présenté des réactions anaphylactiques au soja ou à l’arachide.

Excipients revêtant un intérêt particulier

Une capsule de Lupkynis contient 21,6 mg d’éthanol. La dose journalière de 47,4 mg de Lupkynis (six capsules de 7,9 mg) contient 129,6 mg d’éthanol. La faible quantité d’alcool contenue dans ce médicament n’a aucun effet perceptible.

Une capsule de Lupkynis contient 28,7 mg de sorbitol. La dose journalière de 47,4 mg de Lupkynis (six capsules de 7,9 mg) contient 172,2 mg de sorbitol. L’effet additif des médicaments contenant du sorbitol (ou du fructose) qui sont coadministrés et de l’apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte. La teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d’autres médicaments à usage oral administrés de façon concomitante.

Interactions

Influence d’autres substances sur la pharmacocinétique de la voclosporine

La voclosporine est métabolisée par le CYP3A4. L’utilisation concomitante de médicaments ou de préparations à base de plantes qui sont des inhibiteurs ou inducteurs connus du CYP3A4 est susceptible d’avoir un effet sur la métabolisation de la voclosporine et, par conséquent, d’augmenter ou de diminuer sa concentration sanguine.

Utilisation concomitante contre-indiquée

Inhibiteurs du CYP3A4

L’exposition à la voclosporine a été multipliée par un facteur 18,6 en présence du kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, par rapport à la voclosporine administrée seule. L’utilisation concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. kétoconazole, itraconazole, clarithromycine) est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

Utilisation concomitante déconseillée

Inducteurs du CYP3A4

L’exposition à la voclosporine a été diminuée de 87% en présence de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, par rapport à la voclosporine administrée seule. Une exposition à la voclosporine diminuée de 70% a été prédite pour l’administration concomitante répétée d’éfavirenz, un inducteur modéré du CYP3A4. L’administration concomitante d’inducteurs modérés et puissants du CYP3A4 (p. ex. carbamazépine, phénobarbital, rifampicine, millepertuis, éfavirenz) avec la voclosporine est déconseillée (voir «Mises en garde et précautions»).

Autres interactions

Inhibiteurs du CYP3A4

L’exposition à la voclosporine a été multipliée par un facteur 2,71 en présence du vérapamil, un inhibiteur modéré du CYP3A4, par rapport à la voclosporine administrée seule. Une réduction de la dose à 15,8 mg le matin et 7,9 mg le soir est recommandée lorsque la voclosporine est coadministrée avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p. ex. vérapamil, fluconazole, diltiazem, érythromycine, pamplemousse et jus de pamplemousse) (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Les inhibiteurs faibles du CYP3A4 sont certes également susceptibles d’augmenter l’exposition à la voclosporine, mais cet effet n’est pas considéré comme cliniquement significatif (augmentation inférieure au facteur 1,25). Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire lorsque la voclosporine est coadministrée avec des inhibiteurs faibles du CYP3A4.

Influence de la voclosporine sur la pharmacocinétique d’autres substances

Substrats de la P-gp

La voclosporine est un inhibiteur faible de la glycoprotéine P (P-gp). Par conséquent, une prudence particulière s’impose en cas d’administration concomitante de voclosporine et de substrats sensibles de la P-gp. L’administration concomitante de voclosporine et l’administration répétée de digoxine a augmenté la C_max et l’ASC de la digoxine respectivement d’un facteur 1,51 et 1,25. Étant donné que la digoxine (un substrat de la P-gp) est un principe actif dont l’indice thérapeutique est étroit, une prudence particulière s’impose en cas d’administration concomitante de voclosporine et de digoxine; ceci implique une surveillance adéquate de la digoxine selon l’indication clinique et les instructions données dans l'information professionnelle de la préparation à base de digoxine.

Substrats d’OATP1B1/OATP1B3

La voclosporine est un inhibiteur des transporteurs OATP1B1 et OATP1B3. Dans une étude clinique, l’administration concomitante d’une dose unique de 40 mg de simvastatine et de 23,7 mg de voclosporine deux fois par jour a augmenté la C_max et l’ASC de la simvastatine acide, le métabolite actif de la simvastatine (un substrat sensible de l’OATP1B1/OATP1B3), d’un facteur 3,1 et 1,8 respectivement.

Dans la même étude, il n’y a pas eu d’effet sur l’exposition à la molécule-mère simvastatine (qui est également un substrat de la protéine BCRP tel que démontré par l’ASC, mais sa C_max a augmenté d’un facteur 1,6, ce qui pourrait être potentiellement dû à une interaction entre la BCRP intestinale et la voclosporine.

La survenue d’évènements indésirables tels qu’une myopathie et une rhabdomyolyse doit être surveillée chez les patients lorsque des substrats de l’OATP1B1/OATP1B3 (p. ex. la simvastatine, l’atorvastatine, la pravastatine et la rosuvastatine) sont utilisés simultanément à la voclosporine.

Substrats de la BCRP

La voclosporine inhibe in vitro la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP, [Breast Cancer Resistance Protein]). Une inhibition cliniquement significative de la BCRP dans l'intestin ne peut pas être exclue et la voclosporine pourrait augmenter la concentration de ces substrats in vivo. Il convient de surveiller l’utilisation des substrats de la BCRP (p. ex. la rosuvastatine) s’ils sont utilisés en concomitance avec la voclosporine car de petites variations de concentration peuvent entraîner une grave toxicité.

MMF

L’administration concomitante de voclosporine et de mycophénolate mofétil (MMF) n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la concentration de l’acide mycophénolique (MPA) dans le sang.

Substrats du CYP3A4

L’administration répétée de voclosporine par voie orale (0,4 mg/kg deux fois par jour) n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du midazolam, un substrat sensible du CYP3A4.

Selon des études in vitro, la voclosporine ne provoque ni une inhibition du CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ou 2D6 ni une induction du CYP1A2, 2B6 ou 3A4.

La voclosporine à des concentrations cliniquement significatives n’est pas un inhibiteur des transporteurs suivants: OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2.

Grossesse, Allaitement

Grossesse

Jusqu’à présent, il n’existe pas de données ou seulement des données très limitées sur l’utilisation de Lupkynis chez la femme enceinte (moins de 300 résultats au cours de grossesses). Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin (voir «Données précliniques»).

Lupkynis ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que le bénéfice escompté ne l’emporte sur le risque encouru.

Allaitement

Après l’administration d’une dose unique de 23,7 mg de voclosporine à des femmes allaitantes, une quantité moyenne de 0,0047 mg de voclosporine a été excrétée dans le lait maternel. Le rapport entre la concentration en voclosporine dans le lait maternel et dans le sang maternel était compris entre 0,42 et 0,95. La dose maximale de voclosporine ajustée en fonction du poids retrouvée chez des nouveau-nés exclusivement allaités a été estimée à 1,4% de la dose maternelle. Un risque pour le nouveau-né/l’enfant ne peut être exclu.

La décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre ou le traitement par Lupkynis ou de s’abstenir de l’instaurer. Il faut pour cela prendre en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme. L’allaitement est déconseillé pendant au moins 7 jours après la dernière dose.

Fertilité

Il n’existe pas de données sur l’effet de la voclosporine sur la fertilité humaine. Des lésions de l’appareil reproducteur mâle ont été observées au cours des expérimentations animales (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L’effet de la voclosporine sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines n’a pas été étudié.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La sécurité de la voclosporine a été examinée dans deux études pivots contrôlées contre placebo chez des patients atteints de néphrite lupique avec une durée de traitement allant jusqu’à 52 semaines.

Au cours des 4 premières semaines du traitement par la voclosporine, une diminution du DFGe due à des modifications hémodynamiques survient fréquemment, après quoi le DFGe se stabilise, même si le traitement est poursuivi (voir «Mises en garde et précautions»).

Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés lors de l’utilisation de voclosporine sont la diminution du DFGe (26,2%) et l’hypertension (19,1%). Ces effets indésirables du médicament répondent à une réduction de la dose. Les réactions indésirables graves au médicament les plus fréquemment rapportées lors de la prise de voclosporine ont été les infections (10,1%), lésion rénale aiguë (3%) et l’hypertension (1,9%).

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables du médicament observés chez les patients prenant Lupkynis à la posologie recommandée dans le cadre d’études cliniques (n = 267) sont résumés dans le Tableau 3.

Tous les EI sont répertoriés par classe de systèmes d’organes et par fréquence: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10 000, <1/1000), «très rares» (<1/10 000) et «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 3: Effets indésirables du médicament constatés dans les études cliniques

¹ Inclut les termes préférentiels suivants (Preferred Terms, PT): infection virale des voies respiratoires supérieures et infection bactérienne des voies respiratoires supérieures

² Inclut les termes préférentiels suivants: hypertension, élévation de la pression artérielle, élévation de la pression artérielle diastolique, hypertension diastolique

³ Inclut les termes préférentiels suivants: douleurs épigastriques, troubles abdominaux

⁴ Inclut les termes préférentiels suivants: gingivite, saignement gingival, hypertrophie gingivale, gonflement gingival

⁵ Inclut le terme préférentiel: hypertrichose, hirsutisme

⁶ Inclut le terme préférentiel: insuffisance rénale

⁷ Inclut le terme préférentiel: élévation de la créatininémie

Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires

Infections

L’incidence globale des infections était de 62,2% dans le groupe voclosporine et de 54,9% dans le groupe placebo. Les infections qui sont survenues chez au moins 5% des patients sous voclosporine à une fréquence d’au moins 1% de plus que chez les patients sous placebo étaient des infections urinaires, des infections virales des voies respiratoires supérieures, des zonas et des gastro-entérites. Des infections graves sont survenues chez 10,1% des patients sous voclosporine et chez 10,2% des patients sous placebo; les infections les plus fréquentes étaient des pneumonies (voclosporine 4,1%, placebo 3,8%), des gastro-entérites (voclosporine 1,5%, placebo 0,4%) et des infections urinaires (voclosporine 1,1%, placebo 0,4%). Des infections opportunistes graves sont survenues chez 1,1% des patients sous voclosporine et 0,8% des patients sous placebo. Des infections d’issue fatale sont survenues chez 0,7% des patients sous voclosporine et chez 0,8% des patients sous placebo (voir «Mises en garde et précautions»).

Toxicité rénale

Les effets indésirables évocateurs d’une toxicité rénale qui sont survenus à une fréquence plus élevée de ≥1% sous voclosporine que sous placebo étaient une diminution du DFGe (26,2% vs 9,4%), une insuffisance rénale (5,6% vs 2,6%), des lésions rénales aiguës (3,4% vs 0,8%) et une hyperkaliémie (1,9% vs 0,8%). Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 5,2% des patients sous voclosporine et 3,4% des patients sous placebo.

Les effets indésirables ayant le plus fréquemment entraîné un ajustement posologique (réduction de la dose ou arrêt temporaire) ont été la diminution du DFGe (voclosporine 23,6%, placebo 6,8%), l’insuffisance rénale (voclosporine 3,0%, placebo 0,8%) et la défaillance rénale aiguë (voclosporine 0,7%, placebo 0,0%). Les effets indésirables ayant le plus fréquemment entraîné un arrêt définitif du médicament ont été la diminution du DFGe (voclosporine 3,7%, placebo 1,9%) et l’insuffisance rénale (voclosporine 1,9%, placebo 1,5%).

Hypertension

Une hypertension a été rapportée chez 19,1% des patients sous voclosporine et 8,6% des patients sous placebo. L’incidence de l’hypertension était maximale au cours des 4 premières semaines du traitement par la voclosporine puis diminuait. L’hypertension était sévère chez 1,1% des patients sous voclosporine et 0,8% des patients sous placebo. Une hypertension grave est survenue chez 1,9% des patients sous voclosporine et 0,4% des patients sous placebo.

Exposition à long terme (jusqu’à 36 mois)

Le profil des effets indésirables associés à la poursuite du traitement (allant de 12 à 36 mois) s’est montré similaire à celui observé au cours de la première année de traitement; pour la grande majorité des événements, l’incidence était moins importante dans les années qui ont suivi. L’incidence globale des infections était de 49,1% dans le groupe voclosporine et de 43,0% dans le groupe placebo. Les infections survenues chez au moins 5% des patients recevant la voclosporine et à une fréquence d’au moins 1% de plus que chez les patients recevant le placebo étaient des infections des voies urinaires, des infections des voies respiratoires supérieures, des infections virales des voies respiratoires supérieures et des gastro-entérites. Des infections graves sont survenues chez 6,9% des patients sous voclosporine et chez 8,0% des patients sous placebo. Les infections les plus fréquentes étaient les infections à coronavirus (voclosporine 1,7%, placebo 5,0%) et la pneumonie virale (voclosporine 0%, placebo 2,0%). Les effets indésirables évocateurs d’une toxicité rénale qui se sont produits à une fréquence plus élevée dans le groupe voclosporine que dans le groupe placebo étaient la diminution du DFGe (10,3% vs 5,0%) et l’altération de la fonction rénale (3,4% vs 2,0%). Une hypertension a été rapportée chez 8,6% des patients sous voclosporine et 7,0% des patients sous placebo.

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

On ne dispose que d’une expérience limitée concernant le surdosage. Jusqu’à présent, seuls très peu de cas de surdosage accidentel de la voclosporine ont été rapportés. Des tremblements et une tachycardie faisaient partie des symptômes associés. Dans une étude d’interaction médicamenteuse menée chez des volontaires en bonne santé, dans laquelle l’administration concomitante de kétoconazole et de voclosporine a multiplié l’exposition à la voclosporine par un facteur 18,6, une augmentation de la créatinine sérique, une baisse du magnésium sérique et une augmentation de la pression artérielle ont été observées.

Traitement

Aucun antidote spécifique du traitement par la voclosporine n’est disponible. En cas de surdosage, des mesures générales de soutien et un traitement symptomatique doivent être instaurés, avec notamment l’arrêt temporaire du traitement par la voclosporine et l’évaluation de l’azote uréique sanguin, de la créatinine sérique, du DFGe et du taux d’alanine aminotransférase.

Propriétés/Effets

Code ATC

L04AD03

Immunosuppresseurs, inhibiteurs de la calcineurine

Mécanisme d’action

La voclosporine est un immunosuppresseur inhibiteur de la calcineurine. L’activation des lymphocytes est associée à une augmentation des concentrations intracellulaires de calcium. La calcineurine est une phosphatase dépendante du complexe calcium/calmoduline, dont l’activité est nécessaire pour induire la production de lymphokines et la prolifération des lymphocytes T. L’activité immunosuppressive entraîne l’inhibition de la prolifération des lymphocytes, de la production de cytokines par les lymphocytes T et de l’expression d’antigènes de surface nécessaires à l’activation des lymphocytes T.

Des études réalisées sur des modèles animaux démontrent également une influence non-immunologique de l’inhibition de la calcineurine sur la fonction rénale au sens d’une stabilisation du cytosquelette d’actine et des fibres de stress des podocytes qui entraîne une intégrité accrue des podocytes dans les glomérules.

Pharmacodynamique

Inhibition de la calcineurine

Après administration par voie orale deux fois par jour de voclosporine à des sujets en bonne santé, une inhibition de la calcineurine dépendante de la concentration, mesurée en pourcentage de l’inhibition maximale de la calcineurine, a été observée. Il n’existe pas ou peu d’intervalle temporel entre le temps écoulé jusqu’à la concentration maximale de principe actif et le temps écoulé jusqu’à l’inhibition maximale de la calcineurine. L’inhibition de la calcineurine induite par la voclosporine est dose-dépendante jusqu’à une dose maximale de 1,0 mg/kg. À une dose de voclosporine de 23,7 mg deux fois par jour, une inhibition de la calcineurine de 16% pour C_trough et 58% pour C_max a été constatée.

Électrophysiologie cardiaque

Dans une étude randomisée à dose unique en groupes parallèles, contrôlée contre placebo et contre médicament actif (moxifloxacine 400 mg), un allongement de l’intervalle QT dose-dépendant a été observé avec la voclosporine dans la plage de doses allant de 0,5 mg/kg à 4,5 mg/kg (jusqu’à 9 fois l’exposition à la dose thérapeutique). Pour les différents niveaux de dose, l’effet d’allongement maximal de l’intervalle QTc dose-dépendant a été observé entre 4 heures et 6 heures après l’administration de la dose. Les variations maximales moyennes de l’intervalle QTcF par rapport à la valeur initiale et ajustées sur le placebo après l’administration d’une dose de voclosporine de 0,5 mg/kg, 1,5 mg/kg, 3,0 mg/kg et 4,5 mg/kg étaient respectivement de 6,4 msec, 17,5 msec, 25,7 msec et 34,6 msec.

L’effet de l’administration répétée de 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg et 1,5 mg/kg de voclosporine deux fois par jour sur l’intervalle QTc a été examiné dans une étude croisée, randomisée, contrôlée contre placebo et contre médicament actif (moxifloxacine 400 mg), menée chez 31 sujets en bonne santé. Dans les groupes traités par 0,3 mg/kg et 0,5 mg/kg de voclosporine (c.-à-d. la plage posologique dans le traitement de la néphropathie lupique), la différence moyenne maximale par rapport au placebo s’élevait à 0,8 msec, resp. 2,4 msec pour l’intervalle QTc, dans chaque cas avec une limite supérieure de l’IC à 95% unilatéral de 4,7 msec, resp. 6,2 msec. À la dose suprathérapeutique de 1,5 mg/kg deux fois par jour, la différence moyenne par rapport au placebo s’élevait à 2,8 msec pour l’intervalle QTc avec une limite supérieure de l’IC à 95% unilatéral de 6,9 msec. D’après les données recueillies chez des patients atteints de néphrite lupique recevant 23,7 mg ou 39,5 mg de voclosporine deux fois par jour, une analyse de régression de la variation de QTcF par rapport aux valeurs initiales corrigée sur le placebo a donné une pente négative (−0,065344 msec/ng/ml), avec une différence par rapport à une pente de 0 non statistiquement significative (p = 0,1042).

Efficacité clinique

La sécurité et l’efficacité de la voclosporine ont été étudiées dans deux études cliniques contrôlées contre placebo (AURORA 1 et AURA-LV) chez des patients atteints de néphrite lupique de classe III ou IV (seule ou associée à la classe V), ou de classe V pure. Tous les patients recevaient un traitement de fond par MMF (2 g/jour) et corticostéroïdes à faible dose (jusqu’à un total de 1 g de méthylprednisolone par voie intraveineuse (IV) les jours 1 et 2, puis une dose initiale de corticostéroïdes oraux de 25 mg/jour (ou 20 mg/jour en cas de poids corporel <45 kg) qui était progressivement diminuée jusqu’à 2,5 mg/jour à la semaine 16).

Pendant toute la durée des deux études, les patients ne pouvaient pas prendre d’immunosuppresseurs (à l’exception du MMF et de l’hydroxychloroquine/chloroquine) ni modifier la posologie des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA) ou des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA).

L’étude de la sécurité et de l’efficacité a été poursuivie dans une étude d’extension d’une durée de deux ans (AURORA 2) chez des patients qui avaient terminé l’étude AURORA 1.

Étude de phase 3 AURORA 1

L’étude AURORA 1 était une étude prospective de phase 3 randomisée en double aveugle comparant l’administration de 23,7 mg de voclosporine (correspondant à une dose de 0,37 mg/kg) deux fois par jour (n = 179) versus placebo (n = 178) sur une période de traitement de 52 semaines. Dans le bras voclosporine, un nombre plus élevé de patients que dans le bras placebo ont atteint le critère d’évaluation principal de la réponse rénale adjugée (définie comme un rapport protéine/créatinine urinaire (RPCU) ≤0,5 mg/mg avec une fonction rénale normale et stable, sous traitement continu par stéroïdes à faible dose) au bout de 52 semaines (40,8% vs 22,5%; OR = 2,65; IC à 95%: 1,64, 4,27; p < 0,001).

Les caractéristiques démographiques des patients de l’étude étaient bien équilibrées entre les deux bras de traitement. L’âge moyen était de 33 ans (plage de 18 à 72 ans) et la majorité des patients étaient des femmes (87,7%), parmi lesquelles 81,8% étaient en âge de procréer.

La plupart des patients étaient d’origine caucasienne (36,1%) ou asiatique (30,5%), et à peu près un tiers de la population de l’étude était d’origine hispanique ou latino-américaine. Le poids moyen était de 66,5 kg (plage de 36 à 142 kg). Le délai médian depuis le diagnostic de lupus érythémateux disséminé (LED) était de 5,0 ans et le délai médian depuis le diagnostic de néphrite lupique était de 2,0 ans.

Tous les critères d’évaluation secondaires hiérarchiques préalablement définis ont atteint la signification statistique en faveur de la voclosporine (voir le Tableau 4).

Tableau 4: AURORA 1 – Résumé des critères hiérarchiques

* La réponse rénale partielle était définie par une réduction du RPCU de 50%.

Remarques: IC = intervalle de confiance; RCPU = rapport protéine/créatinine urinaire.

Les résultats des analyses de covariables en fonction de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique, de la région, de la classe de biopsie, du MMF lors du screening et de la dose maximale de MMF décrivent dans tous les sous-groupes un odds-ratio en faveur de la voclosporine vs placebo (Figure 1).

Figure 1: Graphique en forêt de la réponse rénale adjugée à la semaine 52 en fonction des sous-groupes

La proportion de patients ayant atteint un RPCU ≤0,5 mg/mg était plus importante dans le bras voclosporine que dans le bras placebo (64,8% vs 43,8%) et le délai d’obtention d’un RPCU ≤0,5 mg/mg était significativement plus court sous voclosporine (délai médian: 169 jours vs 372 jours sous placebo; rapport de risque (HR): 2,02; IC à 95%: 1,51-2,70; p < 0,001).

Comme le montre la courbe de Kaplan-Meier (Figure 2), la différence entre les deux bras de traitement est devenue visible au cours du premier mois et a perduré pendant toute la durée de l’étude.

Figure 2: Courbe de Kaplan-Meier du délai (jours) d’obtention d’un RPCU ≤0,5 mg/mg

Une réduction du RPCU de 50% par rapport au début du traitement a été atteinte par 96,6% des patients traités par voclosporine et par 75,8% des patients qui ont reçu un placebo. Le délai pour atteindre une réduction de 50% du RPCU était significativement plus court pour le bras voclosporine que pour le bras placebo (HR 2,05; IC à 95%: 1,62, 2,60; p < 0,001). Le délai médian d’obtention d’une réduction de 50% du RPCU était de 29 jours sous voclosporine vs 63 jours sous placebo (Figure 3).

Figure 3: Courbe de Kaplan-Meier du délai (jours) d’obtention d’une réduction de 50% du RCPU par rapport au début du traitement

Étude AURORA 2 de phase 3

L’étude AURORA 2 était une étude d’extension menée chez des patients ayant terminé l’étude AURORA 1. Les patients sont restés sous le même traitement que celui qu’ils recevaient à la fin de l’étude AURORA 1, et l’ont poursuivi pendant 2 ans supplémentaires.

La voclosporine a été bien tolérée et aucun signe d’alerte nouveau ou inattendu n’a été observé chez les patients qui continuaient à la prendre. L’incidence des événements indésirables a diminué dans les deux bras de traitement au fil du temps et les données de sécurité de la voclosporine à 3 ans chez les patients atteints de néphrite lupique n’ont indiqué aucune toxicité rénale chronique, neurotoxicité ou survenue fréquente d’affections malignes. En outre, le DFGe moyen est resté stable pendant la période de traitement de 3 ans.

La proportion de patients ayant atteint un RCPU ≤0,5 mg/mg s’est maintenue dans les deux bras durant le cours de l’étude. La proportion de patients ayant atteint un RCPU ≤0,5 mg/mg était à tout moment plus élevée dans le groupe voclosporine que dans le groupe placebo.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale (23,7 mg de voclosporine deux fois par jour), le délai médian pour atteindre les concentrations maximales dans le sang total (C_max) est de 1,5 heure (plage de 0,75 heure à 2 heures). Avec un schéma posologique de deux administrations par jour, l’état d’équilibre est atteint au bout de 6 jours et la voclosporine s’accumule approximativement 2 fois plus qu’avec une dose unique. À l’état d’équilibre, les valeurs moyennes de la C_max de la voclosporine dans le sang total et de la C_min juste avant la prise suivante de voclosporine sont de 120 ng/ml (CV 32%) et de 15,0 ng/ml (CV 49%), respectivement. La voclosporine n’est pas un substrat des transporteurs d’efflux P-gp ou BCRP (breast cancer resistance protein).

L’administration concomitante de voclosporine avec un repas riche en graisses a entraîné une réduction de la C_max et de l’ASC de la voclosporine de 53% et 25%, respectivement, et de 29% et 15%, respectivement, avec un repas pauvre en graisses. Ces variations n’ont pas été considérées comme significatives sur le plan clinique. Par conséquent, la voclosporine peut être prise avec ou sans nourriture.

Distribution

La voclosporine est liée aux protéines plasmatiques à raison de 97%. Elle se distribue largement dans les érythrocytes et sa répartition entre le sang total et le plasma dépend de la concentration et de la température. Dans une analyse de pharmacocinétique de population effectuée chez des patients, le volume apparent de distribution (Vss/F) était de 2,154 l.

Métabolisme

Une grande proportion de la voclosporine est métabolisée, principalement par le CYP3A4, pour former des métabolites oxydants. La voclosporine est le principal composant circulant après une dose unique de [¹⁴C]-voclosporine. Un métabolite principal a été observé dans le sang total humain, représentant 16,7% de l’exposition totale. Il ne faut pas s’attendre à ce qu’il contribue à l’activité pharmacologique de la voclosporine car un test de prolifération lymphocytaire a montré qu’il était environ 8 fois moins puissant.

Élimination

La clairance apparente moyenne à l’état d’équilibre (CL_ss/F) après la prise de 23,7 mg de voclosporine deux fois par jour est de 63,6 l/h (CV 37,5%). La demi-vie terminale moyenne (t_½) à l’état d’équilibre est d’environ 30 heures (extrêmes de 24,9 heures et 36,5 heures).

Après une administration orale unique de 70 mg de [¹⁴C]-voclosporine, 94,8% de la radioactivité ont été retrouvés 168 heures après l’administration: 92,7% dans les selles (dont 5% sous forme de voclosporine inchangée) et 2,1% dans les urines (dont 0,25% sous forme de voclosporine inchangée).

Linéarité/non-linéarité

Chez des volontaires en bonne santé, une non-linéarité entre la dose et l’exposition a été observée à la limite inférieure de la plage de doses étudiée (0,25 mg/kg à 1,5 mg/kg deux fois par jour); ceci avait une influence relativement mineure sur la pharmacocinétique. Une augmentation plus que proportionnelle à la dose a été observée. Cependant, le facteur de proportionnalité de la dose était toujours inférieur à 1,5. Cette non-linéarité n’a pas été observée dans la plage de doses étudiée chez des patients atteints de néphrite lupique.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Une étude portant spécifiquement sur les troubles de la fonction hépatique a comparé l’exposition systémique à la voclosporine chez des patients présentant un trouble de la fonction hépatique léger à modéré (Child-Pugh A ou B, respectivement) par rapport à des témoins en bonne santé dont la fonction hépatique était normale. Chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique léger à modéré, la C_max et l’ASC_0-48 de la voclosporine ont été multipliées par 1,5 et 2,0, respectivement (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Jusqu’à présent, la voclosporine n’a pas été étudiée chez des patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique (Child-Pugh C). Par conséquent, son utilisation n’est pas recommandée chez cette population de patients (voir «Mises en garde et précautions»).

Troubles de la fonction rénale

Dans les études cliniques, la fonction rénale a été surveillée au moyen du DFGe et la dose a été ajustée en fonction d’un protocole d’ajustement posologique préalablement défini. Le DFGe initial chez les patients atteints de néphrite lupique inclus était >45 ml/min/1,73 m². Les ajustements de la posologie doivent suivre les recommandations énoncées dans le Tableau 1.

Une étude portant spécifiquement sur l’insuffisance rénale a montré qu’après l’administration de doses uniques et répétées de voclosporine, la C_max et l’ASC étaient comparables chez les volontaires présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine (CLCr) comprise entre 60 ml/min et 89 ml/min d’après la formule de Cockcroft Gault) et modérée (CLCr comprise entre 30 ml/min et 59 ml/min) à celles des volontaires dont la fonction rénale était normale (CLCr ≥90 ml/min). Après une administration unique de voclosporine chez des volontaires présentant un trouble sévère de la fonction rénale (CLCr <30 ml/min), la C_max et l’ASC étaient multipliées par 1,5 et 1,7, respectivement. L’effet d’une insuffisance rénale terminale (IRT) avec ou sans hémodialyse sur la pharmacocinétique de la voclosporine n’est pas connu (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Âge, sexe, origine ethnique et poids corporel

Une analyse de pharmacocinétique de population évaluant les effets de l’âge (18 à 66 ans), du sexe, de l’origine ethnique et du poids corporel (37 à 133 kg) n’a pas mis en évidence d’effet cliniquement significatif de ces covariables sur l’exposition à la voclosporine.

Données précliniques

Toxicité au long cours

Des études à doses répétées effectuées chez l’animal ont mis en évidence des cataractes et des signes neurohistologiques de gliose ainsi que des infiltrats périvasculaires dans le cerveau et la moelle épinière chez le rat, mais pas chez le chien ni le singe.

Dans une étude de toxicité orale de 39 semaines chez le singe cynomolgus, des lymphomes malins ont été observés à des expositions correspondant à 4 fois l’ASC avec la dose clinique recommandée de 23,7 mg deux fois par jour.

Mutagénicité

Aucun effet mutagène ou génotoxique de la voclosporine n’a été observé dans les études conventionnelles de génotoxicité.

Carcinogénicité

Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez la souris avec la voclosporine administrée par voie orale, une augmentation de l’incidence des lymphomes malins a été observée à des expositions correspondant à 5,4 fois l’ASC avec la dose clinique recommandée de 23,7 mg deux fois par jour. Une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat avec de la voclosporine administrée par voie orale n’a mis en évidence aucun indice de carcinogénicité. Cependant, l’exposition était inférieure à l’exposition humaine de la dose clinique indiquée dans la demande.

Dans une étude de toxicité orale de 39 semaines chez le singe cynomolgus, des lymphomes malins ont été observés à des expositions correspondant à 4 à 7 fois l’ASC avec la dose clinique recommandée de 23,7 mg deux fois par jour.

Toxicité sur la reproduction

Dans une étude de fertilité menée chez le rat avec un mélange 50:50 de voclosporine et de son isomère cis, à une dose de 25 mg/kg/jour, aucun effet sur les paramètres de l’accouplement et de la fertilité, le nombre et la motilité des spermatozoïdes n’a été constaté à des expositions correspondant à 9 à 16 fois l’ASC avec la dose clinique recommandée de 23,7 mg deux fois par jour.

Des études de développement embryofœtal ont été menées avec le mélange 50:50 de voclosporine et de son isomère cis chez le rat et le lapin, et avec la voclosporine chez le lapin. Une toxicité embryofœtale a été observée à des doses associées à une toxicité maternelle (à des expositions correspondant à 15 fois et 1 fois l’ASC avec la dose clinique recommandée de 23,7 mg deux fois par jour). Les effets maternels comprenaient des variations du poids corporel et/ou un gonflement des glandes mammaires, tandis que les effets fœtaux consistaient en une légère réduction du poids corporel et des variations correspondantes du développement du squelette.

Les études n’ont mis en évidence aucune malformation.

Dans une étude portant sur le développement prénatal et postnatal chez le rat, un retard de la mise bas (dystocie) dû à la toxicité maternelle a été observé à une dose de 25 mg/kg/jour de voclosporine (c.-à-d. à des expositions correspondant à 12 fois l’ASC avec la dose clinique recommandée de 23,7 mg deux fois par jour), ce qui a entraîné une réduction du nombre moyen des ratons mis bas et de la survie des ratons par portée. Aucun effet indésirable n’a été observé chez les mères ou leur progéniture à des expositions correspondant à 3 fois l’ASC avec la dose clinique recommandée de 23,7 mg deux fois par jour.

Après administration orale de [¹⁴C]-voclosporine à des rates allaitantes, la radioactivité provenant du médicament était rapidement distribuée dans le lait.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Conserver dans l’emballage d’origine (plaquette thermoformée) pour protéger le contenu de l’humidité.

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

68697 (Swissmedic)

Présentation

Lupkynis, capsules de 7,9 mg en plaquettes thermoformées. Une boîte contient 180 capsules. [B]

Titulaire de l’autorisation

Otsuka Pharmaceutical (Switzerland) GmbH, Opfikon

Mise à jour de l’information

Juin 2024