AIPS - Ricerca individuale

Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

ASPAVELI

Composizione

Principi attivi

Pegcetacoplan

Sostanze ausiliarie

Sorbitolo (E420), acido acetico glaciale (E260), sodio acetato triidrato (E262), sodio idrossido (per la regolazione del pH, E524), acqua per preparazioni iniettabili.

Contiene 41 mg/ml o 820 mg/flaconcino di sorbitolo e max. 0,37 mg/ml o 7,4 mg/flaconcino di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione per infusione.

Per uso sottocutaneo.

Un flaconcino da 20 ml contiene 1080 mg di pegcetacoplan. 1 ml di soluzione per infusione contiene 54 mg di pegcetacoplan.

Aspetto

Soluzione acquosa chiara, da incolore a leggermente giallastra con pH 5,0.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Aspaveli è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con emoglobinuria parossistica notturna (EPN) che presentano anemia emolitica (cfr. Posologia/impiego e Efficacia clinica).

Posologia/impiego

Aspaveli viene somministrato come infusione sottocutanea.

La terapia deve essere iniziata sotto la supervisione di un operatore sanitario esperto nel trattamento dei pazienti con disturbi ematologici.

Aspaveli è destinato alla somministrazione sottocutanea mediante una pompa per infusione a siringa disponibile in commercio e può essere autosomministrato dal paziente. Aspaveli deve essere somministrato nell’addome, nelle cosce, nei fianchi o nella parte superiore delle braccia.

Per i pazienti che hanno ben tollerato il trattamento in centri di trattamento specializzati devono essere prese in considerazione l’autosomministrazione e l’infusione domiciliare. La decisione in merito alla possibilità dell’autosomministrazione e dell’infusione domiciliare deve essere presa previa valutazione e raccomandazione del medico curante.

L’emoglobinuria parossistica notturna (EPN) è una malattia cronica e si raccomanda di continuare il trattamento con Aspaveli per tutta la vita del paziente, a meno che l’interruzione di Aspaveli non sia clinicamente indicata (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

Posologia abituale

Aspaveli può essere somministrato da un operatore sanitario o dal paziente o dalla persona che lo assiste previo adeguato addestramento.

Aspaveli è somministrato due volte alla settimana come infusione sottocutanea di 1080 mg utilizzando una pompa per infusione a siringa disponibile in commercio in grado di erogare dosi fino a 20 ml. La dose deve essere somministrata due volte alla settimana nei Giorni 1 e 4 di ogni settimana di trattamento (cfr. Modo di somministrazione).

Prima del trattamento con Aspaveli

·Pazienti che hanno ricevuto vaccini in passato: assicurarsi che i pazienti siano stati vaccinati contro i batteri capsulati, tra cui Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae di tipo A, C, W, Y e B, e Haemophilus influenzae di tipo B (Hib) nei 2 anni precedenti l’inizio del trattamento con Aspaveli (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

·Pazienti che non hanno ricevuto vaccini in passato: i vaccini richiesti devono essere somministrati almeno 2 settimane prima della prima dose di Aspaveli (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

oSe è indicata una terapia immediata con Aspaveli, il vaccino richiesto deve essere somministrato il prima possibile e i pazienti devono ricevere una profilassi di due settimane con medicamenti antibatterici (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

Passaggio da un inibitore di C5 ad Aspaveli

·Per le prime 4 settimane, Aspaveli viene somministrato due volte alla settimana in dosi di 1080 mg per via sottocutanea in aggiunta all’attuale dose di inibitore di C5 ricevuta dal paziente, in modo da ridurre al minimo il rischio di emolisi associato alla brusca interruzione del trattamento.

·Dopo 4 settimane, il paziente deve interrompere il trattamento con l’inibitore di C5 e continuare il trattamento in monoterapia con Aspaveli.

·Il passaggio da inibitori del complemento diversi da eculizumab non è stato studiato. L’interruzione di altri inibitori del complemento prima del raggiungimento dello stato stazionario di pegcetacoplan deve essere effettuata con cautela (cfr. Farmacocinetica).

Adeguamento della dose

·Il regime posologico può essere modificato a 1080 mg ogni tre giorni (es. Giorno 1, Giorno 4, Giorno 7, Giorno 10, Giorno 13 e così via) se il paziente presenta livelli di lattato deidrogenasi (LDH) superiori di 2 volte rispetto al limite superiore (ULN, upper limit of normal).

·In caso di aumento della dose, i livelli di LDH devono essere monitorati due volte alla settimana per almeno 4 settimane.

Dose dimenticata

Qualora venga dimenticata una dose di Aspaveli, questa deve essere assunta il prima possibile per poi riprendere il trattamento con il normale regime posologico.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La sicurezza e l’efficacia di pegcetacoplan non sono state esaminate in pazienti con compromissione epatica; tuttavia, non si raccomanda un adeguamento della dose, poiché non si prevede che la compromissione epatica influisca sulla clearance di pegcetacoplan (cfr. Farmacocinetica).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Un’insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) non ha avuto effetti sulla farmacocinetica (PK) di pegcetacoplan; pertanto, non è necessario un adeguamento della dose di pegcetacoplan nei pazienti con insufficienza renale. Non sono disponibili dati sull’uso di pegcetacoplan in pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) che necessitano di emodialisi (cfr. Farmacocinetica).

Pazienti anziani

Sebbene negli studi clinici non siano state osservate evidenti differenze legate all’età e non esistano prove della necessità di adottare particolari misure precauzionali durante il trattamento degli anziani, il numero di pazienti di età pari o superiore a 65 anni era insufficiente per stabilire se vi fossero differenze legate all’età.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l’efficacia di pegcetacoplan nei bambini affetti da EPN dalla nascita fino a meno di 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Aspaveli deve essere somministrato esclusivamente per via sottocutanea utilizzando una pompa per infusione a siringa in grado di erogare un volume nominale di 20 ml.

Al momento dell’inizio della terapia con Aspaveli, il paziente deve essere istruito da un operatore sanitario qualificato in merito alle tecniche di infusione, all’uso di una pompa per infusione a siringa, alla compilazione di un diario di trattamento, al riconoscimento di possibili effetti indesiderati e alle misure da adottare qualora questi ultimi si manifestano.

Aspaveli deve essere somministrato mediante infusione sottocutanea nell’addome, nelle cosce, nei fianchi o nella parte superiore delle braccia. Le sedi di infusione devono essere almeno a 7,5 cm di distanza l’una dall’altra. Alternare le sedi di infusione tra una somministrazione e l’altra. Evitare le infusioni nei punti in cui la pelle è sensibile, presenta lividi, appare arrossata o risulta indurita e le infusioni nelle aree con tatuaggi, cicatrici o smagliature.

La durata tipica dell’infusione è di circa 30 minuti (se si utilizzano due sedi) o di circa 60 minuti (se si utilizza una sola sede). L’infusione deve essere iniziata immediatamente dopo aver aspirato Aspaveli nella siringa. La somministrazione deve essere completata entro 2 ore dopo la preparazione della siringa.

Cfr. Indicazioni per la manipolazione.

Controindicazioni

Aspaveli è controindicato in pazienti:

·con ipersensibilità a pegcetacoplan o a una delle sostanze ausiliarie.

·con infezioni non risolte da batteri capsulati tra cui Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis e Haemophilus influenzae.

·non attualmente vaccinati contro Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae, a meno che non ricevano un trattamento profilattico adeguato con antibiotici fino a due settimane dopo la vaccinazione.

Avvertenze e misure precauzionali

Infezioni gravi causate da batteri capsulati

L’uso di pegcetacoplan può portare a gravi infezioni causate da batteri capsulati tra cui Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis e Haemophilus influenzae. Per ridurre il rischio di infezione, tutti i pazienti devono essere vaccinati contro questi batteri secondo le linee guida applicabili a livello locale almeno 2 settimane prima di iniziare il trattamento con pegcetacoplan, a meno che il rischio di ritardare la terapia con pegcetacoplan non sia maggiore del rischio di infezione.

Pazienti con storia vaccinale documentata

Prima del trattamento con pegcetacoplan, occorre assicurarsi che i pazienti con storia vaccinale documentata siano stati vaccinati contro i batteri capsulati, tra cui Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis di tipo A, C, W, Y e B, e Haemophilus influenzae di tipo B nei 2 anni prima dell’inizio della terapia con pegcetacoplan.

Pazienti senza storia vaccinale documentata

Nei pazienti senza storia vaccinale documentata, i vaccini richiesti devono essere somministrati almeno due settimane prima della somministrazione della prima dose di pegcetacoplan. Se è indicata una terapia immediata, i vaccini richiesti devono essere somministrati il prima possibile e il paziente deve essere trattato con antibiotici appropriati fino a due settimane dopo la vaccinazione.

La vaccinazione può non essere sufficiente a prevenire un’infezione grave. Si devono tenere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli antibiotici. Tutti i pazienti devono essere monitorati per individuare i segni precoci di infezioni da batteri capsulati tra cui Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae, valutati immediatamente se si sospetta un’infezione e trattati con antibiotici appropriati, se necessario. I pazienti devono essere informati di questi segni e sintomi e della necessità di rivolgersi immediatamente a un medico.

Ipersensibilità

Sono state riportate reazioni da ipersensibilità. Se si verifica una reazione da ipersensibilità grave (inclusa l’anafilassi), l’infusione con pegcetacoplan deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziato un trattamento appropriato.

Monitoraggio delle manifestazioni di EPN dopo l’interruzione di pegcetacoplan.

Se i pazienti con EPN interrompono il trattamento con pegcetacoplan, devono essere attentamente monitorati per rilevare segni e sintomi di emolisi intravascolare grave. L’emolisi intravascolare si manifesta con livelli aumentati di LDH accompagnati da un’improvvisa riduzione delle dimensioni del clone EPN o dell’emoglobina, oppure dalla ricomparsa di sintomi quali stanchezza, emoglobinuria, dolore addominale, dispnea, eventi vascolari avversi gravi (inclusa la trombosi), disfagia o disfunzione erettile. Se è necessario interrompere pegcetacoplan, deve essere considerata una terapia alternativa, poiché l’EPN è pericolosa per la vita se non trattata. Se si dovesse verificare un’emolisi grave dopo l’interruzione, prendere in considerazione le seguenti procedure/terapie: trasfusione di sangue (concentrato eritrocitario), exsanguinotrasfusione, anticoagulazione o corticosteroidi. I pazienti devono essere attentamente monitorati per almeno 8 settimane dopo l’ultima dose al fine di scongiurare emolisi grave e altre reazioni. Inoltre, deve essere presa in considerazione la sospensione lenta.

Contraccezione nelle donne potenzialmente fertili

Si raccomanda alle donne potenzialmente fertili di utilizzare metodi contraccettivi efficaci per evitare una gravidanza durante il trattamento con pegcetacoplan e per almeno 8 settimane dopo l’ultima dose di pegcetacoplan (cfr. Gravidanza, allattamento).

Accumulo di polietilenglicole (PEG)

Aspaveli è un medicamento PEGilato. I potenziali effetti a lungo termine dell’accumulo di PEG nei reni, nel plesso coroideo del cervello e in altri organi non sono noti (cfr. Dati preclinici). Si raccomanda di effettuare regolarmente esami di laboratorio per la valutazione della funzionalità renale.

Materiale formativo

Tutti i medici che intendono prescrivere ASPAVELI devono assicurarsi di aver ricevuto il materiale informativo destinato ai medici e di aver acquisito familiarità con lo stesso. I medici devono illustrare ai pazienti, e discuterne con loro, i benefici e i rischi della terapia con ASPAVELI e fornire loro il pacchetto informativo destinato ai pazienti e la scheda per il paziente. I pazienti devono essere istruiti a richiedere prontamente assistenza medica se durante la terapia con ASPAVELI dovessero sviluppare qualsiasi segno o sintomo di infezione grave o ipersensibilità, in particolar modo se indicativi di infezione da batteri capsulati.

Effetti sugli esami di laboratorio

Vi possono essere interferenze tra i reagenti a base di silice utilizzati nei profili di coagulazione e pegcetacoplan, con conseguente prolungamento artificiale del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT); pertanto, deve essere evitato l’utilizzo di reagenti a base di silice nei test di coagulazione.

Sorbitolo

Questo medicamento contiene 820 mg di sorbitolo per flaconcino da 20 ml. Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non deve essere somministrato questo medicamento.

Sodio

Questo medicamento contiene 7,4 mg di sodio per flaconcino da 20 ml, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Non sono stati effettuati studi di interazione. Sulla base dei dati in vitro, pegcetacoplan presenta un basso potenziale di interazioni cliniche con altri medicamenti.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

Si raccomanda alle donne in età fertile di utilizzare metodi contraccettivi efficaci per evitare una la gravidanza durante il trattamento con pegcetacoplan e per almeno 8 settimane dopo l’ultima dose di pegcetacoplan.

Per le donne che pianificano una gravidanza, l’uso di pegcetacoplan può essere considerato solo dopo aver valutato i rischi e i benefici (cfr. Gravidanza).

Gravidanza

Non sono disponibili dati o sono disponibili dati limitati sull’uso di pegcetacoplan in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali indicano una tossicità per la riproduzione (cfr. Dati preclinici).

Pegcetacoplan non deve essere usato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano contraccettivi, a meno che il trattamento con pegcetacoplan non sia necessario a causa delle condizioni cliniche della donna.

Allattamento

Non è noto se pegcetacoplan sia escreto nel latte materno. Nelle scimmie è stata rilevata un’escrezione minima (inferiore all’1%, non farmacologicamente significativa) di pegcetacoplan nel latte. È improbabile che un lattante allattato al seno sia soggetto a un’esposizione clinicamente rilevante (cfr. Dati preclinici).

Si raccomanda di non allattare durante il trattamento con pegcetacoplan.

Fertilità

Gli effetti di pegcetacoplan sulla fertilità non sono stati studiati negli animali. Negli studi di tossicità non sono state osservate anomalie microscopiche degli organi riproduttivi maschili o femminili nelle scimmie (cfr. Dati preclinici).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Aspaveli non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti collaterali più comunemente riportati nei pazienti trattati con pegcetacoplan sono stati le reazioni in sede di iniezione: eritema in sede di iniezione, prurito in sede di iniezione, tumefazione in sede di iniezione, dolore in sede di iniezione ed ematoma in sede di iniezione. Altri effetti collaterali, riportati in oltre il 10% dei pazienti durante gli studi clinici, sono stati infezione delle vie respiratorie superiori, diarrea, emolisi, dolore addominale, cefalea, stanchezza, febbre, tosse, infezione delle vie urinarie, complicazione di vaccinazione, dolore agli arti, capogiro, artralgia e dolore dorsale. Gli effetti indesiderati gravi più comunemente riportati sono stati l’emolisi e la sepsi.

Elenco tabulato degli effetti indesiderati

La Tabella 1 mostra gli effetti collaterali osservati negli studi clinici condotti con pegcetacoplan in pazienti affetti da EPN. Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti collaterali sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1 Effetti indesiderati

Gli effetti collaterali elencati nella tabella sono stati osservati negli studi clinici APL2-302, APL2-308,studio 202, studio 204 e studio CP0514 sull’EPN.

I termini simili dal punto di vista medico sono stati raggruppati in base a concetti medici simili.

¹La sepsi include un caso di shock settico

²Le complicazioni di vaccinazione erano correlate alle vaccinazioni obbligatorie

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Infezioni

A causa del suo meccanismo d’azione, l’uso di pegcetacoplan potrebbe aumentare il rischio di infezioni, in particolare di infezioni causate da batteri capsulati tra cui Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis di tipo A, C, W, Y e B e Haemophilus influenzae (cfr. Avvertenze e misure precauzionali). Durante lo studio APL2-302 non sono state segnalate infezioni gravi causate da batteri capsulati. Quarantotto pazienti hanno contratto un’infezione durante lo studio. Le infezioni più comuni nei pazienti trattati con pegcetacoplan durante lo studio APL2-302 sono state infezioni delle vie respiratorie superiori (28 casi, 35%). La maggior parte delle infezioni segnalate nei pazienti trattati con pegcetacoplan durante lo studio APL2-302 non era grave ed è stata perlopiù di lieve intensità. Dieci pazienti hanno sviluppato infezioni segnalate come gravi, tra cui un paziente deceduto a causa di COVID-19. Le infezioni gravi più comuni sono state la sepsi (3 casi) (che ha portato all’interruzione di pegcetacoplan in un paziente) e la gastroenterite (3 casi). Tutti i casi si sono risolti. Undici (11) pazienti hanno manifestato un’infezione nel corso dello studio APL2-308. Tutte le infezioni tranne una sono state riportate come lievi o moderatamente gravi. Un paziente con infezione ha sviluppato uno shock settico ed è deceduto.

Emolisi

Tra i pazienti trattati con pegcetacoplan, diciannove hanno riferito emolisi durante lo studio APL2-302. Sette casi sono stati classificati come gravi e 5 casi hanno portato all’interruzione di pegcetacoplan; la dose di pegcetacoplan è stata aumentata in 10 pazienti.

Durante lo studio APL2-308 si sono manifestati 3 casi di emolisi nei pazienti trattati con pegcetacoplan. Nessuno di questi casi è stato riportato come grave o ha portato all’interruzione di pegcetacoplan. La dose di pegcetacoplan è stata aumentata in tutti e 3 i pazienti.

Reazioni in sede di iniezione

Durante lo studio APL2-302 sono state riportate reazioni in sede di iniezione (ad es. eritema, tumefazione, prurito e dolore). Queste reazioni erano di intensità da lieve a moderata e non hanno portato all’interruzione del trattamento.

Diarrea

Durante lo studio APL2-302 sono stati segnalati casi di diarrea, nessuno dei quali è stato grave o ha portato all’interruzione del trattamento.

Immunogenicità

L’immunogenicità di Aspaveli è stata valutata utilizzando specifici anticorpi anti-farmaco (ADA), tra cui uno specifico per la rilevazione di ADA contro la componente peptidica di pegcetacoplan (peptide anti-pegcetacoplan) e un secondo specifico per gli ADA contro la componente polietilenglicole (PEG) di pegcetacoplan (anti-PEG).

L’incidenza di anticorpi anti-farmaco (ADA sieroconvertiti o livelli aumentati di ADA) è stata bassa e, ove presente, non ha avuto effetti rilevanti sulla farmacocinetica/farmacodinamica, sull’efficacia o sul profilo di sicurezza di pegcetacoplan. Durante gli studi APL2-302 e APL2-308, 3 dei 126 pazienti trattati con pegcetacoplan hanno sviluppato anticorpi peptidici anti-pegcetacoplan. Tutti e 3 i pazienti sono risultati positivi anche agli anticorpi neutralizzanti (NAb). La risposta ai NAb non ha avuto effetti evidenti sulla farmacocinetica o sull’efficacia clinica. Diciotto (18) pazienti su 126 hanno sviluppato anticorpi anti-PEG; in 9 pazienti si trattava di sieroconversione e in 9 pazienti di incremento associato al trattamento.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati riportati casi di una posologia eccessiva.

Proprietà/effetti

Codice ATC

L04AJ03

Pegcetacoplan è una molecola simmetrica formata da due pentadecapeptidi identici legati covalentemente alle estremità di una molecola lineare di polietilenglicole (PEG). Il peso molecolare di pegcetacoplan è di circa 43,5 kilodalton (kDa). Le unità peptidiche si legano al complemento C3 ed esercitano un’ampia inibizione della cascata del complemento. La frazione di PEG da 40 kDa conferisce una migliore solubilità e un tempo di permanenza più lungo nell’organismo dopo la somministrazione del medicamento.

Meccanismo d’azione

Pegcetacoplan si lega con alta affinità alla proteina C3 del complemento e al suo frammento di attivazione C3b, regolando in tal modo il clivaggio di C3 e la generazione degli effettori a valle dell’attivazione del complemento. Nell’EPN, l’emolisi extravascolare (EVH) è promossa dall’opsonizzazione mediata da C3b, mentre l’emolisi intravascolare (IVH) è mediata dal complesso di attacco della membrana (MAC) a valle. Pegcetacoplan svolge un’ampia azione di regolazione della cascata del complemento agendo a livello prossimale sulla formazione di C3b e MAC, controllando in tal modo i meccanismi che causano EVH e IVH.

Farmacodinamica

Nello studio APL2 302, la concentrazione media di C3 è aumentata da 0,94 g/l al basale a 3,83 g/l alla Settimana 16 nel gruppo trattato con pegcetacoplan e si è mantenuta a questo livello fino alla Settimana 48. Nello studio APL2-308, la concentrazione media di C3 è aumentata da 0,95 g/l al basale a 3,56 g/l alla Settimana 26.

Nello studio APL2-302, la percentuale media di eritrociti EPN di tipo II + III è aumentata dal 66,80% al basale al 93,85% alla Settimana 16 e si è mantenuta a questo livello fino alla Settimana 48. Nello studio APL2-308, la percentuale media di eritrociti EPN di tipo II + III è aumentata dal 42,4% al basale al 90,0% alla Settimana 26.

Nello studio APL2-302, la percentuale media di eritrociti EPN di tipo II + III con deposito di C3 è diminuita dal 17,73% al basale allo 0,20% alla Settimana 16 e si è mantenuta a questo livello fino alla Settimana 48. Nello studio APL2-308, la percentuale media di eritrociti EPN di tipo II + III con deposito di C3 è diminuita dal 2,85% al basale allo 0,09% alla Settimana 26.

Elettrofisiologia cardiaca

Non sono stati effettuati studi specifici per determinare il potenziale di pegcetacoplan di ritardare la ripolarizzazione cardiaca. Pegcetacoplan è una struttura peptidica PEGilata e non ha mostrato alcuna inibizione nel test del canale ionico del gene umano correlato all’etere-a-go-go (hERG). L’analisi del QTc concentrazione-dipendente ha confermato l’assenza di effetti sulla ripolarizzazione cardiaca (intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca).

Efficacia clinica

L’efficacia e la sicurezza di pegcetacoplan in pazienti con EPN sono state valutate in due studi di fase 3 randomizzati, controllati, in aperto: in pazienti precedentemente trattati con inibitori del complemento nello studio APL2-302 e in pazienti naïve al trattamento con inibitori del complemento nello studio APL2-308. In entrambi gli studi, la dose di pegcetacoplan era di 1080 mg due volte alla settimana. Se necessario, la dose di pegcetacoplan poteva essere aggiustata a 1080 mg ogni 3 giorni.

Studio in pazienti adulti precedentemente trattati con inibitori del complemento (APL2-302)

Lo studio APL2-302 era uno studio randomizzato, in aperto, che comprendeva un periodo controllato con un comparatore attivo della durata di 16 settimane, seguito da un periodo di 32 settimane in aperto. In questo studio sono stati arruolati pazienti con EPN trattati con una dose stabile di eculizumab per almeno i tre mesi precedenti e con un valore di Hb <10,5 g/dl.

I pazienti eleggibili hanno partecipato a una fase di run-in di quattro settimane, durante la quale hanno ricevuto 1080 mg di pegcetacoplan per via sottocutanea due volte alla settimana in aggiunta alla loro attuale dose di eculizumab. I pazienti sono stati quindi randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere 1080 mg di pegcetacoplan due volte alla settimana o la loro attuale dose di eculizumab per la durata del periodo di controllo randomizzato di 16 settimane. La randomizzazione è stata stratificata in base al numero di trasfusioni di concentrati eritrocitari nei 12 mesi precedenti il Giorno -28 (<4; ≥4) e alla conta piastrinica allo screening (<100 000/μl; ≥100 000/μl). I pazienti che hanno completato il periodo controllato randomizzato sono quindi entrati nella fase in aperto, in cui tutti i pazienti hanno ricevuto pegcetacoplan per un massimo di 32 settimane (nei pazienti che avevano ricevuto eculizumab durante il periodo di controllo randomizzato, il passaggio a pegcetacoplan in monoterapia è stato preceduto da una fase di run-in della durata di 4 settimane).

I pazienti sono stati vaccinati contro Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis di tipo A, C, W, Y e B, e Haemophilus influenzae di tipo B (Hib), nei due anni precedenti il primo giorno o nelle due settimane precedenti l’inizio del trattamento con pegcetacoplan. I pazienti vaccinati dopo il Giorno 1 hanno ricevuto un trattamento profilattico con antibiotici appropriati fino a 2 settimane dopo la vaccinazione. Inoltre, la terapia antibiotica profilattica è stata somministrata a discrezione del medico sperimentatore in conformità con le linee guida di trattamento locali per i pazienti con EPN trattati con un inibitore del complemento. Pegcetacoplan è stato somministrato come infusione sottocutanea; il tempo di infusione è stato di circa 20-40 minuti.

Gli endpoint primario e gli endpoint secondari di efficacia sono stati valutati alla Settimana 16. L’endpoint primario di efficacia era la variazione del livello di emoglobina alla Settimana 16 (durante il periodo controllato randomizzato) rispetto al basale. Il valore basale è stato definito come la media delle misurazioni prima della somministrazione della prima dose di pegcetacoplan. I principali endpoint secondari di efficacia comprendevano l’assenza di trasfusioni, definita come la percentuale di pazienti che non hanno richiesto trasfusioni durante il periodo controllato randomizzato, e la variazione della conta assoluta di reticolociti (ARC), del livello di LDH e del punteggio della scala FACIT-Fatigue alla Settimana 16 settimana rispetto al basale. Complessivamente, 80 pazienti sono entrati nella fase di run-in. Al termine della fase di run-in, tutti gli 80 pazienti sono stati randomizzati, di cui 41 a pegcetacoplan e 39 a eculizumab. I dati demografici e le caratteristiche della malattia al basale erano generalmente bilanciati tra i gruppi di trattamento (cfr. Tabella 2). In totale, 38 pazienti nel gruppo trattato con pegcetacoplan e 39 pazienti nel gruppo trattato con eculizumab hanno completato le 16 settimane del periodo controllato randomizzato e continuato il trattamento nella fase in aperto di 32 settimane. In totale, 12 pazienti su 80 (15%) trattati con pegcetacoplan hanno interrotto lo studio a causa di eventi avversi. Come da protocollo, in 15 pazienti la dose è stata adeguata a 1080 mg ogni 3 giorni. L’adeguamento della dose ha dimostrato un beneficio in 8 dei 12 pazienti valutati in tal senso.

Tabella 2: Dati demografici al basale e caratteristiche dei pazienti nello studio APL2-302

Pegcetacoplan è risultato superiore a eculizumab per l’endpoint primario relativo alla variazione di emoglobina rispetto al basale (p<0,0001). La variazione mediana corretta rispetto al basale dell’Hb è stata di 2,4 g/dl nel gruppo trattato con pegcetacoplan rispetto a -1,5 g/dl nel gruppo eculizumab, corrispondente a un aumento mediano corretto di 3,8 g/dl con pegcetacoplan rispetto a eculizumab alla Settimana 16 (Figura 1).

Figura 1: Variazione media corretta (± ES) dell’emoglobina (g/dl) alla Settimana 16 rispetto al basale nello studio APL2-302

La non inferiorità è stata dimostrata per i principali endpoint secondari di assenza di trasfusioni e ARC rispetto al basale. Le trasfusioni sono state evitate nell’85% dei pazienti del gruppo trattato con pegcetacoplan rispetto al 15% del gruppo trattato con eculizumab.

La non inferiorità non è stata dimostrata per la variazione dei valori di LDH rispetto al basale.

In virtù della procedura di test gerarchici adottata, la variazione del punteggio della scala FACIT-Fatigue rispetto al basale non è stata formalmente testata.

Le medie aggiustate, la differenza di trattamento, gli intervalli di confidenza e le analisi statistiche eseguite per i principali endpoint secondari sono illustrati nella Figura 2.

Figura 2: Analisi dei principali endpoint secondari nello studio APL2-302

I risultati si sono rivelati coerenti in tutte le analisi di conferma dell’endpoint primario e dei principali endpoint secondari, compresi tutti i dati osservati compresivi delle informazioni post-trasfusione.

Nei pazienti trattati con pegcetacoplan, le analisi di efficacia primaria e secondaria non hanno evidenziato differenze significative in relazione a sesso, razza o età.

La normalizzazione dell’emoglobina è stata raggiunta dal 34% dei pazienti del gruppo pegcetacoplan rispetto allo 0% del gruppo eculizumab alla Settimana 16. La normalizzazione dell’ARC è stata raggiunta dal 78% dei pazienti nel gruppo trattato con pegcetacoplan rispetto al 3% del gruppo eculizumab. La normalizzazione dei livelli di LDH è stata raggiunta dal 71% dei pazienti nel gruppo trattato con pegcetacoplan rispetto al 15% del gruppo eculizumab.

In totale, 77 pazienti sono entrati nella fase in aperto di 32 settimane, durante le quali tutti i pazienti hanno ricevuto pegcetacoplan, per un’esposizione totale di massimo 48 settimane. I risultati alla Settimana 48 sono stati generalmente coerenti con quelli alla Settimana 16 e confermano un’efficacia duratura.

Studio in pazienti adulti naïve al trattamento con inibitori del complemento (APL2-308)

Lo studio APL2-308 era uno studio in aperto, randomizzato, controllato, nel quale sono stati arruolati pazienti con EPN che non erano stati trattati con alcun inibitore del complemento nei 3 mesi precedenti l’inizio dello studio e che presentavano livelli di emoglobina al di sotto del limite inferiore della norma (LLN). I pazienti eleggibili sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a ricevere pegcetacoplan o un trattamento di supporto (ad es. trasfusioni, corticosteroidi, integratori quali ferro, folati e vitamina B12), di seguito definito gruppo di controllo, per tutta la durata del periodo di trattamento di 26 settimane.

La randomizzazione è stata stratificata in base al numero di trasfusioni di concentrati eritrocitari (PRBC) nei 12 mesi precedenti il Giorno -28 (<4; ≥4). In qualsiasi momento dello studio, un paziente assegnato al gruppo di controllo che presentasse una riduzione dei livelli di emoglobina ≥2 g/dl rispetto al basale oppure manifestasse un evento tromboembolico associato all’EPN poteva passare, come da protocollo, a pegcetacoplan per il resto dello studio.

Complessivamente, sono stati randomizzati 53 pazienti: 35 al gruppo pegcetacoplan e 18 al gruppo di controllo. I dati demografici e le caratteristiche della malattia al basale erano generalmente ben bilanciati tra i gruppi di trattamento. L’età media era di 42,2 anni nel gruppo pegcetacoplan e di 49,1 anni nel gruppo di controllo. Il numero medio di trasfusioni di PRBC nei 12 mesi precedenti lo screening era di 3,9 nel gruppo pegcetacoplan e di 5,1 nel gruppo di controllo. Cinque pazienti in ciascun gruppo (14,3% nel gruppo pegcetacoplan e 27,8% nel gruppo di controllo) presentavano un’anamnesi di anemia aplastica. Ulteriori valori basali erano: livelli medi di emoglobina al basale (gruppo pegcetacoplan: 9,4 g/dl vs gruppo di controllo: 8,7 g/dl), ARC (gruppo pegcetacoplan: 230,2 × 10⁹/l vs gruppo di controllo: 180,3 × 10⁹/l), LDH (gruppo pegcetacoplan: 2151,0 U/l vs gruppo di controllo: 1945,9 U/l) e conta piastrinica (gruppo pegcetacoplan: 191,4 × 10⁹/l vs gruppo di controllo: 125,5 × 10⁹/l). Undici (11) dei 18 pazienti randomizzati al gruppo di controllo sono passati a pegcetacoplan a causa di una riduzione dei livelli di emoglobina ≥2 g/dl rispetto al basale. Dei 53 pazienti randomizzati, 52 (97,8%) sono stati sottoposti a profilassi antibiotica secondo le linee guida locali relative alla prescrizione.

L’endpoint primario e gli endpoint secondari di efficacia sono stati valutati alla Settimana 26. I due endpoint co-primari di efficacia erano la stabilizzazione dei valori di emoglobina, definita come assenza di riduzione delle concentrazioni di emoglobina >1 g/dl rispetto al basale senza ricorso a trasfusioni, e la variazione della concentrazione di LDH rispetto al basale.

Nel gruppo trattato con pegcetacoplan, 30 pazienti su 35 (85,7%) hanno raggiunto una stabilizzazione dei valori di emoglobina rispetto a 0 pazienti nel gruppo di controllo. La differenza aggiustata tra pegcetacoplan e il gruppo di controllo è stata del 73,1% (IC al 95% compreso tra 57,2% e 89,0%; p <0,0001).

La variazione media (ES) dei minimi quadrati (LS) della concentrazione di LDH alla Settimana 26 rispetto al basale è stata di -1870 U/l nel gruppo trattato con pegcetacoplan rispetto a -400 U/l nel gruppo di controllo (p <0,0001). La differenza tra pegcetacoplan e il gruppo di controllo è stata di -1470 (IC al 95% compreso tra -2113 e -827). Le differenze di trattamento tra il gruppo pegcetacoplan e il gruppo di controllo si sono manifestate alla Settimana 2 e si sono mantenute fino alla Settimana 26 (Figura 3). Le concentrazioni di LDH nel gruppo di controllo sono rimaste elevate.

Figura 3: Concentrazione (U/I) media (±ES) di LDH nel tempo per gruppo di trattamento nello studio APL2-308

Per i principali endpoint secondari di efficacia selezionati quali la risposta dell’emoglobina in assenza di trasfusioni, la variazione dei livelli di emoglobina e la variazione dei valori di ARC, il gruppo trattato con pegcetacoplan ha mostrato una differenza di trattamento significativa rispetto al gruppo di controllo (Tabella 3).

Tabella 3: Analisi dei principali endpoint secondari nello studio APL2-308

^a La risposta dell’emoglobina era definita come un aumento dell’emoglobina ≥1 g/dl rispetto al basale alla Settimana 26. ARC = conta assoluta dei reticolociti, IC = intervallo di confidenza, media LS = media dei minimi quadrati (least square), ES = errore standard

Farmacocinetica

Assorbimento

Pegectacoplan è somministrato per via sottocutanea ed è gradualmente assorbito nella circolazione sistemica, con un T_max mediano compreso tra 108 e 144 ore (4,5-6,0 giorni). Le concentrazioni sieriche allo stato stazionario sono state raggiunte nei pazienti affetti da EPN dopo la somministrazione bisettimanale di 1080 mg circa 4-6 settimane dopo la prima dose. In pazienti precedentemente trattati con inibitori del complemento (studio APL2-302), la media geometrica (%CV) delle concentrazioni sieriche allo stato stazionario nei pazienti trattati per 16 settimane era compresa tra 655 µg/ml (18,6%) e 706 µg/ml (15,1%). In pazienti naïve al trattamento con inibitori del complemento (studio APL2-308), la media geometrica (%CV) delle concentrazioni sieriche allo stato stazionario alla Settimana 26 era pari a 744 μg/ml (25,5%) con la somministrazione bisettimanale. Non sono stati effettuati studi formali sulla biodisponibilità assoluta; in uno studio trasversale che ha confrontato l’esposizione dopo la somministrazione di formulazioni s.c. ed e.v. a volontari sani, la biodisponibilità è stata stimata all’87%.

Distribuzione

Il volume di distribuzione centrale medio (%CV) di pegcetacoplan è di circa 3,98 l (32%) nei pazienti con EPN.

Metabolismo

Sulla base della sua struttura peptidica PEGilata, si prevede che pegcetacoplan sia degradato per vie cataboliche in piccoli peptidi, aminoacidi e PEG. I risultati di uno studio con radiomarcatura su scimmie cynomolgus indicano che la principale via di escrezione della frazione peptidica marcata è rappresentata dall’escrezione urinaria.

Eliminazione

Dopo somministrazione sottocutanea ripetuta di pegcetacoplan in pazienti con EPN, la clearance media stimata (CV%) è di 0,015 l/ora (30%) e l’emivita mediana effettiva di eliminazione (t_1/2) è di 8,6 giorni.

Linearità/non linearità

L’esposizione a pegcetacoplan aumenta in modo proporzionale alla dose da 45 a 1440 mg.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

I risultati dell’analisi farmacocinetica di popolazione non hanno evidenziato effetti sulla farmacocinetica di pegcetacoplan in relazione all’età, all’appartenenza etnica e al sesso.

Rispetto a un paziente di riferimento del peso di 70 kg, si stima che la concentrazione media allo stato stazionario in pazienti con peso corporeo di 50 kg sia superiore del 20% circa. Si stima che i pazienti con peso corporeo di 40 kg presentino una concentrazione media allo stato stazionario superiore del 45%. I dati disponibili sul profilo di sicurezza di pegcetacoplan in pazienti di peso inferiore ai 50 kg sono minimi.

Disfunzioni renali

In uno studio su 8 pazienti con disfunzione renale grave, definita come clearance della creatinina (CrCl) inferiore a 30 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault (con 4 pazienti aventi valori inferiori a 20 ml/min), la compromissione renale non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di una singola dose di 270 mg di pegcetacoplan (cfr. Posologia/impiego). Sono disponibili dati limitati sui pazienti con EPN e disfunzione renale che hanno ricevuto la dose clinica di 1080 mg due volte alla settimana. Non sono disponibili dati clinici disponibili sull’uso di pegcetacoplan in pazienti con ESRD che necessitano di dialisi.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati effettuati studi specifici per determinare gli effetti della compromissione epatica sulla farmacocinetica di pegcetacoplan. Poiché la biotrasformazione avviene principalmente per catabolismo, non si prevede che i disturbi della funzionalità epatica abbiano effetti sulla clearance di pegcetacoplan (cfr. Pazienti con disturbi della funzionalità epatica).

Pazienti anziani

Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance apparente (Cl/F) è risultata simile nei pazienti anziani e in quelli di età inferiore a 65 anni e non sono state osservate differenze evidenti legate all’età (cfr. Pazienti anziani). Tuttavia, il numero di pazienti anziani era limitato.

Dati preclinici

I dati di tossicologia in vitro e in vivo non rivelano tossicità di particolare rilievo per l’uomo. Gli effetti osservati negli animali esposti a livelli di analoghi a quelli dell’esposizione clinica sono descritti di seguito.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Sono stati effettuati studi con somministrazione ripetuta di pegcetacoplan in conigli e scimmie cynomolgus con dosi sottocutanee giornaliere fino a sette volte la dose impiegata nell’uomo (1080 mg due volte alla settimana). I risultati istologici in entrambe le specie includevano vacuolizzazione delle cellule epiteliali dose-dipendente e infiltrati di macrofagi vacuolizzati in diversi tessuti. Questi risultati sono stati associati a elevate dosi cumulative di PEG a catena lunga in altri medicamenti omologati contenenti PEG, non hanno avuto conseguenze cliniche e non sono stati considerati avversi.

A livelli di esposizione (C_max e AUC) inferiori o paragonabili a quelle della dose prevista per l’uomo, in entrambe le specie è stata osservata al microscopio una degenerazione tubulare renale minima e non progressiva dopo 4 settimane e 9 mesi di somministrazione giornaliera di pegcetacoplan.

Anche se non sono stati osservati segni evidenti di disfunzione renale negli animali, la rilevanza clinica e le conseguenze funzionali di questi risultati non sono note.

Genotossicità

Pegcetacoplan non è risultato mutageno nei test in vitro di reversione delle mutazione batteriche (Ames) e non è risultato genotossico in un test in vitro sulle cellule TK6 umane o in un test del micronucleo in vivo nei topi.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità a lungo termine di pegcetacoplan sugli animali.

Tossicità per la riproduzione

Studi sulla riproduzione animale con pegcetacoplan sono stati condotti su scimmie cynomolgus. Il trattamento con pegcetacoplan di scimmie cynomolgus gravide mediante dose sottocutanea di 28 mg/kg/giorno (2,9 volte la C_max allo stato stazionario nell’uomo) dal periodo di gestazione al parto ha determinato un aumento statisticamente significativo degli aborti (31,6%) o delle nascite di cuccioli morti (21,1%) rispetto ai controlli (rispettivamente 5,0% e 0%).

Questi aumenti sono stati considerati correlati a pegcetacoplan e avversi. A causa dell’aumento dell’incidenza di aborti e delle nascite di cuccioli morti a 28 mg/kg/giorno, il NOAEL in questo studio è stato fissato a 7 mg/kg/giorno.

Non sono stati osservati tossicità materna o effetti teratogeni nella progenie partorita a termine. Inoltre, non sono stati osservati effetti sullo sviluppo dei cuccioli fino a 6 mesi dopo il parto. L’esposizione sistemica a pegcetacoplan è stata riscontrata nei feti delle scimmie trattate con 28 mg/kg/giorno dal periodo di organogenesi fino al secondo trimestre di gravidanza, ma i livelli di esposizione erano minimi (inferiori all’1%, non farmacologicamente significativi).

Fertilità

Non sono stati effettuati studi specifici sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce con pegcetacoplan nei roditori, poiché pegcetacoplan è farmacologicamente attivo solo nell’uomo e nei primati non umani. I test microscopici degli organi riproduttivi maschili e femminili negli studi di tossicità a dosi ripetute nelle scimmie non hanno mostrato effetti dannosi di pegcetacoplan nei maschi o nelle femmine.

Allattamento

Nelle scimmie è stata rilevata un’escrezione di pegcetacoplan nel latte inferiore all’1%; pertanto, la probabilità di un’esposizione clinicamente rilevante del lattante allattato al seno attraverso il latte materno è considerata minima.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8°C).

Conservare il contenitore nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Per istruzioni dettagliate sulla somministrazione di Aspaveli, cfr. le istruzioni per l’uso.

Non utilizzare se il liquido appare torbido, contiene particelle o è di colore giallo scuro.

Smaltire i flaconcini e i materiali monouso parzialmente usati in conformità alla normativa locale.

Numero dell’omologazione

68674

Confezioni

Aspaveli è disponibile come soluzione pronta all’uso in flaconcini monouso.

1 flaconcino  [A]

8 flaconcini  [A]

Titolare dell’omologazione

Swedish Orphan Biovitrum SA, Basilea

Stato dell’informazione

Ottobre 2024