▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.
Elrexfio est autorisé pour une durée limitée, voir «Indications/Possibilités d’emploi».
Elrexfio®
Pfizer AG
Composition
Principes actifs
Elranatamabum [produit à partir de lignées de cellules ovariennes recombinantes de hamster chinois (lignées cellulaires CHO)].
Excipients
L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, dinatrii edetas dihydricus, polysorbatum 80, saccharum, aqua ad iniectabile.
Teneur en sodium: 0.006 mg par ml.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Solution injectable pour voie sous-cutanée.
Elrexfio 44 mg: 1 flacon de 1.1 ml contient 44 mg d'elranatamab, correspondant à 40 mg/ml.
Elrexfio 76 mg: 1 flacon de 1.9 ml contient 76 mg d'elranatamab, correspondant à 40 mg/ml.
Solution liquide limpide à légèrement opalescente, incolore à brun pâle, avec un pH de 5.8 et une osmolarité d'environ 301 mOsm/l.
Indications/Possibilités d’emploi
Elrexfio est indiqué en monothérapie pour le traitement de patients adultes atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire, dont le myélome multiple est réfractaire à au moins un principe actif immunomodulateur, un inhibiteur du protéasome et un anticorps monoclonal anti-CD38, et dont la maladie a progressé pendant le dernier traitement (voir «Efficacité clinique»).
En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande, cette indication est autorisée pour une durée limitée (art. 9a de la Loi sur les produits thérapeutiques). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.
Posologie/Mode d’emploi
Le traitement par Elrexfio doit être instauré et surveillé par des médecins expérimentés dans le traitement du myélome multiple, du syndrome de libération des cytokines (cytokine release syndrome, CRS) et du syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS).
Elrexfio doit être administré par un médecin disposant d'un personnel médical formé à cet effet et d'un équipement médical approprié afin de pouvoir traiter tout effet indésirable sévère éventuel, y compris le CRS et l'ICANS (voir «Mises en garde et précautions»).
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Prémédication
Environ 1 heure avant chacune des trois premières doses d'Elrexfio dans le cadre du schéma posologique comprenant la dose de titration 1, la dose de titration 2, et la première dose complète de traitement, comme décrit dans le Tableau 1, les médicaments suivants doivent être administrés en prémédication afin de réduire le risque de CRS (voir «Mises en garde et précautions»):
·Paracétamol 500 mg par voie orale (ou équivalent)
·Dexaméthasone 20 mg par voie orale ou intraveineuse (ou équivalent)
·Diphénhydramine 25 mg par voie orale (ou équivalent)
Posologie usuelle
Les doses recommandées d'Elrexfio en injection sous-cutanée (s.c.) sont une dose de titration de 12 mg le jour 1 et une dose de titration de 32 mg le jour 4, suivies d'une dose complète de traitement de 76 mg par semaine de la semaine 2 à la semaine 24; voir le schéma posologique recommandé dans le Tableau 1.
Chez les patients ayant reçu un traitement par Elrexfio pendant au moins 24 semaines et ayant obtenu une réponse [partielle (PR, partial response) ou meilleure réponse et maintien de cette réponse pendant au moins 2 mois], l'intervalle entre les doses doit être modifié pour passer à une administration toutes les deux semaines.
Le traitement des patients par Elrexfio doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
Elrexfio doit être administré par voie sous-cutanée conformément au schéma posologique de titration du Tableau 1 afin de réduire l'incidence et la sévérité du CRS et de l'ICANS. En raison du risque de CRS et d'ICANS, les patients doivent être surveillés après l'administration de chacune des deux doses de titration du schéma posologique d'Elrexfio, conformément aux instructions de la section «Surveillance» ci-dessous (voir également «Mises en garde et précautions»).
Tableau 1 – Schéma posologique d'Elrexfio
Schéma posologique | Semaine/jour | Dose (s.c.) |
Titrationa,b | Semaine 1: jour 1 | Dose de titration 1 | 12 mg |
Semaine 1: jour 4 | Dose de titration 2 | 32 mg |
Administration hebdomadairea,c,d | Semaine 2 à 24: jour 1 | Dose complète de traitement | 76 mg une fois par semaine |
Administration toutes les 2 semainesd,e | Dès la semaine 25: jour 1 | Dose complète de traitement | 76 mg une fois toutes les deux semaines |
Abréviations: s.c. = par voie sous-cutanée a. Il convient d'administrer une prémédication avant les trois premières doses d'Elrexfio. b. Il convient de respecter un intervalle d'au moins 2 jours entre la dose de titration 1 (12 mg) et la dose de titration 2 (32 mg). c. Il convient de respecter un intervalle d'au moins 3 jours entre la dose de titration 2 (32 mg) et la première dose complète de traitement (76 mg). d. Il convient de respecter un intervalle d'au moins 6 jours entre les doses. e. Pour les patients ayant obtenu une réponse [partielle (PR, partial response) ou meilleure réponse et maintien de cette réponse pendant au moins 2 mois]. Remarque: Pour les recommandations concernant la reprise du traitement par Elrexfio après un report de dose, voir Tableau 2. |
Surveillance
L'administration des doses de titration 1 et 2 d'Elrexfio doit à chaque fois être suivie d'une surveillance hospitalière d'au moins 48 heures dans des centres équipés de manière adéquate et disposant d'équipes multidisciplinaires suffisamment expérimentées pour pouvoir traiter les complications les plus graves en médecine intensive. En outre, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance quotidienne jusqu'à 7 jours après l'administration des doses de titration 1 et 2 d'Elrexfio afin de détecter tout signe ou symptôme éventuel de CRS, ainsi que toute toxicité neurologique ou autre. Les patients doivent également être informés qu'il convient de rester à proximité d'un centre de traitement pendant cette période. Une éventuelle surveillance approfondie est laissée à l'appréciation du médecin.
Reprise du traitement par Elrexfio après un report de dose
Si une dose d'Elrexfio a été administrée avec du retard, le traitement doit être repris conformément aux recommandations du Tableau 2 et l'utilisation d'Elrexfio doit être poursuivie selon le schéma posologique (voir Tableau 1). La prémédication (voir ci-dessus) doit être administrée conformément aux indications figurant dans le Tableau 2.
Tableau 2 – Recommandations pour la reprise du traitement par Elrexfio après un report de dose
Dernière dose administrée | Durée du délai depuis la dernière dose administrée | Mesure à prendre pour la dose suivante |
Dose de titration 1 (12 mg) | ≤2 semaines (≤14 jours) | Reprendre le traitement par Elrexfio à la dose de titration 2 (32 mg).a Si celle-ci est tolérée, augmenter la dose à 76 mg 4 jours plus tard. |
>2 semaines (>14 jours) | Reprendre le traitement par Elrexfio à la dose de titration 1 (12 mg). |
Dose de titration 2 (32 mg) | ≤2 semaines (≤14 jours) | Reprendre le traitement par Elrexfio à 76 mg. |
>2 semaines à ≤4 semaines (>14 jours à ≤28 jours) | Reprendre le traitement par Elrexfio à la dose de titration 2 (32 mg).a Si celle-ci est tolérée, augmenter la dose à 76 mg 1 semaine plus tard. |
>4 semaines (>28 jours) | Reprendre le traitement par Elrexfio à la dose de titration 1 (12 mg). |
Toute dose complète de traitement (76 mg) | ≤6 semaines (≤42 jours) | Reprendre le traitement par Elrexfio à 76 mg. |
>6 semaines à ≤12 semaines (>42 jours à ≤84 jours)b | Reprendre le traitement par Elrexfio à la dose de titration 2 (32 mg). Si celle-ci est tolérée, augmenter la dose à 76 mg 1 semaine plus tard. |
>12 semaines (>84 jours)b | Reprendre le traitement par Elrexfio à la dose de titration 1 (12 mg). |
a. Il convient d'administrer une prémédication avant toute dose d'Elrexfio (voir «Prémédication»). b. Il convient d'évaluer les bénéfices et les risques de la reprise du traitement par Elrexfio chez les patients qui ont eu besoin d'un report de dose de plus de 42 jours en raison d'un effet indésirable. |
Ajustement posologique du fait d'effets indésirables/d'interactions
Une diminution de la dose d'Elrexfio n'est pas recommandée.
Des reports de dose peuvent être nécessaires pour traiter les toxicités liées à Elrexfio (voir «Mises en garde et précautions»). Les recommandations pour la reprise du traitement par Elrexfio après un report de dose figurent dans le Tableau 2.
Voir Tableaux 3, 4 et 5 pour les mesures recommandées en cas d'effets indésirables se manifestant sous forme de CRS, d'ICANS ou de toxicité neurologique sans ICANS, en tenant compte également des directives actuelles pour le traitement, fondées sur le consensus.
Pour les mesures recommandées en cas d'autres effets indésirables consécutifs à l'utilisation d'Elrexfio, voir Tableau 6.
Tableau 3 – Recommandations pour la prise en charge d'un CRS
Gradea | Symptômes présents | Mesures |
Grade 1 | Température ≥38 °Cb | • Suspendre Elrexfio jusqu'à la résolution du CRS.c |
Grade 2 | Température ≥38 °C avec soit: • hypotension répondant à un apport liquidien et ne nécessitant pas de vasopresseurs, et/ou • oxygénothérapie nécessaire, par canule nasale à faible débitd ou par la technique du «blow-by» (méthode d'insufflation de l'oxygène) | • Suspendre Elrexfio jusqu'à la résolution du CRS.c • Surveiller le patient quotidiennement pendant une période de 48 heures après l'administration suivante d'Elrexfio. Donner comme instruction au patient de rester à proximité d'un établissement médical. |
Grade 3 (première occurrence) | Température ≥38 °C avec soit: • hypotension nécessitant un vasopresseur avec ou sans vasopressine, et/ou • oxygénothérapie nécessaire, par canule nasale à haut débitd, masque à oxygène, masque sans réinspiration ou masque Venturi | • Suspendre Elrexfio jusqu'à la résolution du CRS.c • Administrer un traitement de soutien, pouvant également inclure un traitement aux soins intensifs. • Surveiller le patient quotidiennement pendant une période de 48 heures après l'administration suivante d'Elrexfio. Donner comme instruction au patient de rester à proximité d'un établissement médical. |
Grade 3 (récurrence) | Température ≥38 °C avec soit: • hypotension nécessitant un vasopresseur avec ou sans vasopressine, et/ou • oxygénothérapie nécessaire, par canule nasale à haut débitd, masque à oxygène, masque sans réinspiration ou masque Venturi | • Arrêter définitivement le traitement par Elrexfio. • Administrer un traitement de soutien, pouvant également inclure un traitement aux soins intensifs. |
Grade 4 | Température ≥38 °C avec soit: • hypotension nécessitant plusieurs vasopresseurs (à l'exclusion de la vasopressine), et/ou • oxygénothérapie nécessaire par pression positive (par ex. ventilation en pression positive continue [PPC, ou CPAP: continuous positive airway pressure], ventilation à deux niveaux de pression expiratoire positive [BiPAP: bilevel positive airway pressure], intubation et ventilation mécanique) | • Arrêter définitivement le traitement par Elrexfio. • Administrer un traitement de soutien, pouvant également inclure un traitement aux soins intensifs. |
a. Sur la base du classement 2019 de l'American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) pour le CRS. b. Attribuée à un CRS. La fièvre ne peut pas toujours être présente en même temps que l'hypotension ou l'hypoxie, car elle peut être masquée par des interventions telles qu'un traitement par des antipyrétiques ou un traitement anti-cytokines. c. Pour les recommandations concernant la reprise du traitement par Elrexfio après un report de dose, voir Tableau 2. d. La canule nasale à faible débit correspond à un débit ≤6 l/min et la canule nasale à haut débit correspond à un débit >6 l/min. |
Tableau 4 – Recommandations pour la prise en charge d'un ICANS
Gradea | Symptômes présentsb | Mesures |
Grade 1 | Score ICE de 7-9c OU niveau de conscience diminué:d se réveille spontanément. | • Suspendre Elrexfio jusqu'à la résolution de l'ICANS.e • Surveiller les symptômes neurologiques et consulter éventuellement un neurologue et d'autres spécialistes pour une évaluation et un traitement ultérieurs. • Envisager des médicaments antiépileptiques non sédatifs pour la prophylaxie des crises convulsives. |
Grade 2 | Score ICE de 3-6c OU niveau de conscience diminué:d se réveille à la voix. | • Suspendre Elrexfio jusqu'à la résolution de l'ICANS.e • Administrer de la dexaméthasonef à raison de 10 mg par voie intraveineuse toutes les 6 heures. Poursuivre l'administration de la dexaméthasone jusqu'à amélioration de l'ICANS à un grade inférieur ou égal à 1, puis la diminuer progressivement. • Surveiller les symptômes neurologiques et consulter éventuellement un neurologue et d'autres spécialistes pour une évaluation et un traitement ultérieurs. • Envisager des médicaments antiépileptiques non sédatifs pour la prophylaxie des crises convulsives. • Surveiller le patient quotidiennement pendant une période de 48 heures après l'administration suivante d'Elrexfio. Donner comme instruction au patient de rester à proximité d'un établissement médical. |
Grade 3 (première occurrence) | Score ICE de 0-2c OU niveau de conscience diminué:d ne se réveille qu'au stimulus tactile, OU crises convulsives,d soit: • toute crise convulsive clinique, focale ou généralisée, qui se résout rapidement, soit • crises non convulsives à l'électroencéphalogramme (EEG), qui disparaissent avec une intervention, OU pression intracrânienne augmentée: œdème focal/local sur la neuro-imagerie.d | • Suspendre Elrexfio jusqu'à la résolution de l'ICANS.e • Administrer de la dexaméthasonef à raison de 10 mg par voie intraveineuse toutes les 6 heures. Poursuivre l'administration de la dexaméthasone jusqu'à amélioration de l'ICANS à un grade inférieur ou égal à 1, puis la diminuer progressivement. • Surveiller les symptômes neurologiques et consulter éventuellement un neurologue et d'autres spécialistes pour une évaluation et un traitement ultérieurs. • Envisager des médicaments antiépileptiques non sédatifs pour la prophylaxie des crises convulsives. • Administrer un traitement de soutien, pouvant également inclure un traitement aux soins intensifs. • Surveiller le patient quotidiennement pendant une période de 48 heures après l'administration suivante d'Elrexfio.e Donner comme instruction au patient de rester à proximité d'un établissement médical. |
Grade 3 (récurrence) | Score ICE de 0-2c OU niveau de conscience diminué:d ne se réveille qu'au stimulus tactile, OU crises convulsives,d soit: • toute crise convulsive clinique, focale ou généralisée, qui se résout rapidement, soit • crises non convulsives à l'électroencéphalogramme (EEG), qui disparaissent avec une intervention, OU pression intracrânienne augmentée: œdème focal/local sur la neuro-imagerie.d | • Arrêter définitivement Elrexfio. • Administrer de la dexaméthasonef à raison de 10 mg par voie intraveineuse toutes les 6 heures. Poursuivre l'administration de la dexaméthasone jusqu'à amélioration de l'ICANS à un grade inférieur ou égal à 1, puis la diminuer progressivement. • Surveiller les symptômes neurologiques et consulter éventuellement un neurologue et d'autres spécialistes pour une évaluation et un traitement ultérieurs. • Envisager des médicaments antiépileptiques non sédatifs pour la prophylaxie des crises convulsives. • Administrer un traitement de soutien, pouvant également inclure un traitement aux soins intensifs. |
Grade 4 | Score ICE de 0c OU niveau de conscience diminué:d soit: • le patient ne peut pas être réveillé ou a besoin de stimuli tactiles vigoureux ou répétés pour s'éveiller, soit • stupeur ou coma, OU crises convulsives,d soit: • crise convulsive prolongée (>5 minutes) engageant le pronostic vital, soit • crises cliniques ou électriques répétées sans retour à l'état initial dans l'intervalle, OU troubles moteurs:d • faiblesse motrice focale profonde telle qu'une hémiparésie ou une paraparésie, OU pression intracrânienne augmentée/œdème cérébrald avec des signes/symptômes tels que: • œdème cérébral diffus à la neuro-imagerie, ou • postures de décérébration ou de décortication, ou • paralysie du nerf crânien VI, ou • œdème papillaire, ou • triade de Cushing. | • Arrêter définitivement Elrexfio. • Administrer de la dexaméthasonef à raison de 10 mg par voie intraveineuse toutes les 6 heures. Poursuivre l'administration de la dexaméthasone jusqu'à amélioration de l'ICANS à un grade inférieur ou égal à 1, puis la diminuer progressivement. • Alternativement, envisager l'administration de méthylprednisolone à raison de 1000 mg par jour par voie intraveineuse pendant 3 jours. • Surveiller les symptômes neurologiques et consulter éventuellement un neurologue et d'autres spécialistes pour une évaluation et un traitement ultérieurs. • Envisager des médicaments antiépileptiques non sédatifs pour la prophylaxie des crises convulsives. • Administrer un traitement de soutien, pouvant également inclure un traitement aux soins intensifs. |
a. Sur la base du classement 2019 de l'American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) pour l'ICANS. b. Le traitement est déterminé par l'événement le plus grave, non attribuable à une autre cause. c. Si le patient peut être réveillé et est capable de réaliser une évaluation de l'encéphalopathie associée aux cellules immunitaires effectrices (ICE), évaluer les éléments suivants: l'orientation (s'orienter par rapport à l'année, au mois, à la ville, à l'hôpital = 4 points); la dénomination (pointer du doigt/nommer 3 objets, p.ex. une montre, un stylo, un bouton = 3 points); la capacité à suivre des instructions (p.ex. «Montrez-moi 2 doigts» ou «Fermez les yeux et tirez la langue» = 1 point); les capacités rédactionnelles (capacité à écrire une phrase standard = 1 point); l'attention (compter à rebours par dizaines depuis 100 = 1 point). Si le patient ne peut pas être réveillé et n'est pas en mesure de réaliser l'évaluation ICE (ICANS de grade 4) = 0 point. d. Ne peuvent être attribués à aucune autre cause. e. Pour les recommandations concernant la reprise du traitement par Elrexfio après un report de dose, voir Tableau 2. f. Toutes les informations concernant l'administration de la dexaméthasone se rapportent à la dexaméthasone ou à un médicament équivalent. |
Tableau 5 – Recommandations pour la prise en charge de la toxicité neurologique sans ICANS
Effet indésirable | Sévérité | Mesures |
Toxicité neurologique sans ICANS | Grade 1 | • Suspendre Elrexfio jusqu'à disparition ou stabilisation des symptômes de toxicité neurologique. |
Grade 2 Grade 3 (première occurrence) | • Suspendre Elrexfio jusqu'à amélioration des symptômes de toxicité neurologique à un grade inférieur ou égal à 1. • Administrer un traitement de soutien. |
Grade 3 (réapparition) Grade 4 | • Arrêter définitivement Elrexfio. • Administrer un traitement de soutien, pouvant également inclure un traitement aux soins intensifs. |
Tableau 6 – Ajustements posologiques recommandés en cas d'autres effets indésirables
Effets indésirables | Sévérité | Mesures |
Hématologiques (voir «Effets indésirables») | Nombre absolu de neutrophiles <1.0 × 109/l | • Suspendre Elrexfio jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles soit ≥1.0 × 109/l.b |
Neutropénie fébrile | • Suspendre Elrexfio jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles soit ≥1 × 109/l et que la fièvre soit résolue.b |
Hémoglobine < 8 g/dl | • Suspendre Elrexfio jusqu'à ce que le taux d'hémoglobine soit ≥8 g/dl.b |
Numération plaquettaire <25'000/µl Numération plaquettaire entre 25'000/µl et 50'000/µl avec saignement | • Suspendre Elrexfio jusqu'à ce que la numération plaquettaire soit ≥25'000/µl et qu'il n'y ait aucun signe de saignement.b |
Non hématologiquesa (voir «Effets indésirables») | Grade 3 ou grade 4 | • Suspendre Elrexfio jusqu'à la récupération au grade ≤1 ou au retour à l'état initial.b • Arrêter définitivement si la récupération ne se produit pas. |
a. Sur la base des critères de terminologie communs pour les événements indésirables du National Cancer Institute (NCI-CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events), version 5.0. b. Recommandations pour la reprise du traitement par Elrexfio après un report de dose selon le Tableau 2. |
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique. Les effets de troubles modérés à sévères de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique de l'elranatamab n'ont pas été étudiés (voir «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant des troubles légers à modérés de la fonction rénale. L'elranatamab n'a pas été étudié chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
Population pédiatrique
Elrexfio n'est pas autorisé pour un emploi au sein de la population pédiatrique.
Mode d'administration
Elrexfio est uniquement destiné à l'injection par voie sous-cutanée.
Remarques concernant la manipulation du médicament avant l'administration, voir «Remarques particulières».
Contre-indications
Hypersensibilité à l'elranatamab ou à l'un des excipients (voir rubrique «Composition»).
Mises en garde et précautions
Syndrome de libération des cytokines (CRS)
Un CRS, incluant des réactions d'issue fatale ou mettant en jeu le pronostic vital, peut survenir chez les patients recevant Elrexfio. Les signes cliniques d'un CRS peuvent inclure notamment de la fièvre, une hypoxie, des frissons, une hypotension, une tachycardie, des céphalées et une élévation des enzymes hépatiques (voir «Effets indésirables – Syndrome de libération des cytokines»).
Le traitement par Elrexfio doit être instauré selon le schéma posologique de titration afin de réduire le risque de CRS (voir «Posologie/Mode d'emploi – Tableau 1»). Les patients doivent être surveillés de manière appropriée à la suite de l'administration d'Elrexfio (voir «Posologie/Mode d'emploi – Surveillance»). Avant les trois premières doses d'Elrexfio dans le cadre du schéma posologique, il convient d'administrer une prémédication afin de réduire le risque de CRS (voir «Posologie/Mode d'emploi - Prémédication»). Après un report de dose, suivre les recommandations pour la reprise du traitement par Elrexfio (voir «Posologie/Mode d'emploi – Tableau 2»).
Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en cas d'apparition de signes de CRS.
Traitement du CRS:
Un CRS doit être identifié sur la base de manifestations cliniques. Les patients doivent être examinés à la recherche d'autres causes de fièvre, d'hypoxie et d'hypotension et doivent éventuellement être traités en conséquence.
Dès les premiers signes de CRS, Elrexfio doit être interrompu et les patients doivent être immédiatement évalués en vue d'une hospitalisation. Un CRS doit être traité conformément aux recommandations figurant dans le Tableau 3 (voir «Posologie/Mode d'emploi») et la suite du traitement doit être envisagée conformément aux directives locales de l'établissement. Selon les besoins, des mesures de soutien doivent être prises pour traiter le CRS (y compris, mais sans s'y limiter, l'administration d'antipyrétiques, une hydratation par voie intraveineuse, l'administration de vasopresseurs, un apport supplémentaire en oxygène). Il convient d'envisager des examens de laboratoire pour surveiller la survenue éventuelle d'une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), les paramètres hématologiques ainsi que la fonction pulmonaire, cardiaque, rénale et hépatique.
Toxicités neurologiques, y compris ICANS
Des toxicités neurologiques graves ou engageant le pronostic vital, y compris l'ICANS, peuvent survenir après le traitement par Elrexfio (voir «Effets indésirables – Toxicités neurologiques, y compris ICANS»). Les patients doivent être surveillés pendant le traitement par Elrexfio afin de détecter tout signe de toxicités neurologiques (voir «Posologie/Mode d'emploi – Surveillance»). Après un report de dose, suivre les recommandations pour la reprise du traitement par Elrexfio (voir «Posologie/Mode d'emploi – Tableau 2»). Il convient de conseiller aux patients de consulter un médecin en cas d'apparition de signes ou de symptômes de toxicités neurologiques.
En raison de la possibilité d'ICANS, il convient de conseiller aux patients de ne pas conduire de véhicule ni d'utiliser des machines lourdes ou potentiellement dangereuses pendant la phase de titration d'Elrexfio et lors de l'apparition de symptômes neurologiques (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).
Traitement des toxicités neurologiques:
Dès les premiers signes de toxicité neurologique, y compris d'ICANS, il convient de suspendre l'administration d'Elrexfio et de procéder à une évaluation neurologique. Les autres causes de symptômes neurologiques doivent être écartées. Les patients doivent être immédiatement évalués et traités en fonction de la sévérité des symptômes. En cas de toxicités neurologiques sévères ou engageant le pronostic vital, un traitement de soutien, pouvant également inclure une prise en charge aux soins intensifs, doivent être mis en place. Les recommandations générales pour le traitement de la toxicité neurologique sont résumées dans les Tableaux 4 et 5 (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients ayant présenté un ICANS de grade 2 ou supérieur à la suite de l'administration de la dose précédente d'Elrexfio doivent être informés qu'il convient de rester à proximité d'un établissement médical après l'administration de la dose suivante et doivent faire l'objet d'une surveillance quotidienne pendant une période de 48 heures après l'administration de la dose suivante afin de déceler les signes correspondants.
Infections
Des infections sévères, engageant le pronostic vital ou d'issue fatale, y compris des infections opportunistes et des infections virales nouvelles ou réactivées, ont été rapportées chez des patients ayant reçu Elrexfio (voir «Effets indésirables - Infections»).
Une hépatotoxicité fatale a été observée en lien avec une infection hépatique à adénovirus et un cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) est survenu sous traitement par Elrexfio. En raison de la possibilité d'une évolution fulminante, les patients chez lesquels une sérologie VHB positive a été détectée doivent être surveillés pendant le traitement par Elrexfio et pendant au moins six mois après son arrêt afin de détecter les éventuels symptômes cliniques et les valeurs de laboratoire pouvant indiquer une réactivation du VHB.
Le traitement par Elrexfio ne doit pas être instauré chez les patients présentant des infections actives. Les patients doivent être surveillés avant et pendant le traitement par Elrexfio afin de détecter tout signe d'infection et être traités de manière appropriée. Le traitement par Elrexfio doit être suspendu en fonction de la sévérité des symptômes, comme indiqué dans le Tableau 6 (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les antibiotiques et les antiviraux prophylactiques doivent être administrés conformément aux directives locales de l'établissement. Le cas échéant, un traitement par immunoglobuline sous-cutanée ou intraveineuse (IgIV) doit être envisagé.
Hépatotoxicité
Elrexfio peut induire une élévation des taux d'enzymes hépatiques (voir «Effets indésirables»). L'élévation des taux d'enzymes hépatiques peut se produire avec ou sans CRS concomitant. L'hépatotoxicité a été observée en lien avec une infection hépatique à adénovirus et une réactivation du VHB (voir «Infections»).
Les enzymes hépatiques et la bilirubine doivent être surveillées au début et pendant le traitement, conformément à l'indication clinique. Le traitement par Elrexfio doit être suspendu en fonction de la sévérité des symptômes, comme indiqué dans le Tableau 6 (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le traitement doit être administré conformément aux directives locales de l'établissement.
Neutropénie
Des cas de neutropénie et de neutropénie fébrile ont été rapportés chez des patients ayant reçu Elrexfio (voir «Effets indésirables»). Un hémogramme complet doit être contrôlé au début du traitement et à intervalles réguliers pendant le traitement par Elrexfio. Un traitement de soutien doit être mis en place conformément aux directives locales de l'établissement. Les patients présentant une neutropénie doivent être surveillés afin de déceler tout signe d'infection. Le traitement par Elrexfio doit être suspendu comme indiqué dans le Tableau 6 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Hypogammaglobulinémie
Une hypogammaglobulinémie a été rapportée chez des patients ayant reçu Elrexfio (voir «Effets indésirables»). Le taux d'immunoglobulines doit être surveillé pendant le traitement par Elrexfio. Si le taux d'IgG chute en dessous de 400 mg/dl, un traitement par immunoglobulines administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée doit être envisagé et les patients doivent recevoir un traitement comprenant également des mesures de prévention des infections et une prophylaxie antibiotique, conformément aux directives locales de l'établissement.
Utilisation simultanée de vaccins à virus vivants
La sécurité d'une immunisation par des vaccins à virus vivants pendant ou après le traitement par Elrexfio n'a pas été étudiée. La vaccination par des vaccins à virus vivants n'est pas recommandée dans les 4 semaines précédant la première dose d'Elrexfio, ni pendant le traitement par Elrexfio.
Populations de patients qui n'ont pas été examinées dans des études cliniques
Les groupes de patients suivants ont été exclus de l'étude MagnetisMM-3: patients avec un indice de performance ECOG >2; greffe de cellules souches dans les 12 semaines précédant l'inclusion dans l'étude ou maladie du greffon contre l'hôte [GVHD] active; altération de la fonction cardiovasculaire (y compris FEVG <40%) ou maladies cardiovasculaires cliniquement significatives, y compris syndrome du QT long; insuffisance hépatique (transaminases >2.5 × LSN, bilirubine totale >2 × LSN); insuffisance rénale (clairance de la créatinine estimée <30 ml/min); insuffisance médullaire (numération absolue des neutrophiles [NAN] <1.0 × 109/l, numération plaquettaire <25 × 109/l, taux d'hémoglobine <8 g/dl); antécédents de neuropathie périphérique sensorielle ou motrice, y compris syndrome de Guillain-Barré; infections actives; vaccin vivant.
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Interactions
Aucune étude d'interactions n'a été réalisée avec Elrexfio.
La libération initiale des cytokines en lien avec le début du traitement par Elrexfio pourrait inhiber les enzymes du cytochrome (CYP) P450. Le risque le plus élevé d'interaction est attendu pendant la phase de titration de la dose d'Elrexfio et jusqu'à 7 jours après un CRS. Pendant cette période, la toxicité ou les concentrations de médicaments (par ex. ciclosporine) doivent être surveillées chez les patients recevant simultanément des substrats sensibles du CYP ayant un index thérapeutique étroit. La dose du médicament concomitant doit être ajustée si nécessaire.
Grossesse, allaitement
Femmes en âge de procréer
Le statut de grossesse des femmes en âge de procréer doit être vérifié avant d'instaurer le traitement par Elrexfio.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement par Elrexfio et pendant 4 mois après l'administration de la dernière dose.
Grossesse
Aucune donnée provenant d'études menées chez l'être humain ou de l'expérimentation animale n'est disponible pour évaluer le risque lié à l'utilisation de l'elranatamab pendant la grossesse. Il est établi que les immunoglobulines (IgG) humaines traversent le placenta après le premier trimestre de la grossesse. Du fait de son mécanisme d'action, l'elranatamab est susceptible de nuire au fœtus s'il est administré à une femme enceinte; Elrexfio ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins qu'un traitement par l'elranatamab ne soit nécessaire en raison de l'état clinique de la femme.
Elrexfio est associé à une hypogammaglobulinémie; par conséquent, l'évaluation des taux d'immunoglobulines chez les nouveau-nés de mères traitées par Elrexfio doit être envisagée.
Allaitement
On ignore si l'elranatamab est excrété dans le lait humain ou animal, s'il a des effets sur les nourrissons allaités ou s'il affecte la production de lait. Il est établi que les IgG humaines sont excrétées dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu et l'allaitement n'est donc pas recommandé pendant le traitement par Elrexfio et pendant 4 mois après l'administration de la dernière dose.
Fertilité
Il n'existe aucune donnée concernant l'effet de l'elranatamab sur la fertilité humaine. Les effets de l'elranatamab sur la fertilité masculine ou féminine n'ont pas été étudiés lors de l'expérimentation animale.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Elrexfio peut avoir une influence importante sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
En raison de la possibilité d'ICANS, les patients recevant Elrexfio sont exposés à un risque de diminution du niveau de conscience et d'autres symptômes neurologiques (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être informés qu'il convient de ne pas conduire de véhicule ou d'utiliser de machines lourdes ou potentiellement dangereuses pendant la phase de titration posologique d'Elrexfio ainsi qu'en présence d'une neurotoxicité émergente, et ce, jusqu'à la résolution de tous les symptômes neurologiques (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité global d'Elrexfio repose sur des données regroupées de 265 patients ayant reçu Elrexfio en monothérapie, dont 183 patients adultes atteints de myélome multiple, qui recevaient le schéma posologique recommandé d'Elrexfio au cours de l'étude MagnetisMM-3 (voir «Propriétés/Effets – Efficacité clinique»). La durée médiane du traitement par Elrexfio était de 4.8 mois (intervalle: 0.03 à 30.42 mois).
Les effets indésirables les plus fréquents, tous grades confondus, observés chez les patients étaient: CRS (64.2%), anémie (53.2%), neutropénie (51.7%), fatigue (46.0%), réaction au site d'injection (42.6%), diarrhée (39.2%), pneumonie (35.1%), infections des voies aériennes supérieures (34.7%), thrombopénie (34.0%), appétit diminué (30.2%), lymphopénie (27.9%), pyrexie (27.9%), arthralgie (26.0%), rash cutané (24.5%), nausées (23.4%), hypokaliémie (22.6%) et sécheresse cutanée (22.3%).
Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 72.5% des patients traités par Elrexfio. Ceux-ci comprenaient pneumonie (24.2%), CRS (15.8%), sepsis (12.1%), infection des voies aériennes supérieures (4.2%), anémie (3.8%), neutropénie fébrile (3.4%), pyrexie (3.4%), infection des voies urinaires (3.0%), insuffisance rénale aiguë (2.6%), diarrhée (2.6%), fatigue (2.3%) et hypoxie (2.3%).
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont rangés par classes de systèmes d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels »(≥1/000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Très fréquents: pneumonie (35.1% [grade 3/4: 20.0%]; comprend les «termes préférentiels» [PT] pneumonie, pneumonie COVID-19, aspergillose bronchopulmonaire, infection des voies aériennes inférieures, pneumonie à Pneumocystis jirovecii, pneumonie adénovirale, pneumonie bactérienne, pneumonie à cytomégalovirus, pneumonie fongique, pneumonie grippale, pneumonie à Pseudomonas, pneumonie virale, pneumonie atypique, pneumonie à coronavirus, pneumonie à Haemophilus, pneumonie à virus respiratoire syncytial, infection virale des voies aériennes inférieures), sepsis (13.6% [grade 3/4: 9.4%]; comprend les PT sepsis, bactériémie, bactériémie liée au dispositif médical, sepsis lié au dispositif médical, bactériémie à Escherichia, sepsis à Escherichia, sepsis à Klebsiella, sepsis à Pseudomonas, choc septique, bactériémie à staphylocoque, sepsis staphylococcique, sepsis streptococcique, sepsis urinaire), infection des voies aériennes supérieures (34.7% [grade 3/4: 4.5%]; comprend les PT infection des voies aériennes supérieures, sinusite, sinusite aiguë, pharyngite, rhinite, infection à rhinovirus, infection virale des voies aériennes supérieures, bronchite virale, sinusite chronique, rhinopharyngite, sinusite bactérienne, bronchite, infection respiratoire virale, bronchite bactérienne, infection de l'appareil respiratoire), infection des voies urinaires (11.7% [grade 3/4: 4.2%]; comprend les PT infection des voies urinaires, cystite, infection bactérienne des voies urinaires, infection des voies urinaires par colibacille, infection des voies urinaires à entérocoques).
Occasionnels: leucoencéphalopathie multifocale progressive.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: neutropénie (51.7% [grade 3/4: 49.8%]; comprend les PT neutropénie, neutrophiles diminués, pourcentage de neutrophiles diminué, neutropénie cyclique, agranulocytose, granulocytopénie, granulocytes diminués), anémie (53.2% [grade 3/4: 41.5%]; comprend les PT anémie, hémoglobine diminuée, globules rouges diminués, hématocrite diminué, anémie normochromique, anémie normocytique, anémie normochrome normocytaire, aplasie pure des globules rouges), thrombopénie (34.0% [grade 3/4: 24.9%]; comprend les PT thrombopénie, numération plaquettaire diminuée), lymphopénie (27.9% [grade 3/4: 26.0%]; comprend les PT lymphopénie, numération de lymphocytes diminuée, pourcentage de lymphocytes diminué, lymphocytes CD4 diminués, pourcentage de lymphocytes CD4 diminué, lymphocytes CD8 diminués, pourcentage de lymphocytes CD8 diminué), leucopénie (19.2% [grade 3/4: 14.0%]; comprend les PT leucopénie, globules blancs diminués).
Fréquents: neutropénie fébrile.
Affections du système immunitaire
Très fréquents: syndrome de libération des cytokines (CRS) (64.2% [grade 3/4: 0.8%]); hypogammaglobulinémie (17.7% [grade 3/4: 2.6%]; inclut les participants présentant des immunoglobulines G sanguines diminuées, une hypogammaglobulinémie et des immunoglobulines diminuées).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: appétit diminué (30.2% [grade 3/4: 1.1%]), hypokaliémie (22.6% [grade 3/4: 9.8%]), hypomagnésémie (12.5% [grade 3/4: 0%]), hypophosphatémie (11.3% [grade 3/4: 4.5%]), hyponatrémie (10.6% [grade 3/4: 2.6%]).
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (21.1% [grade 3/4: 0.4%]), encéphalopathie (13.6% [grade 3/4: 2.3%], comprend les PT agitation, état confusionnel, délire, diminution du niveau de conscience, désorientation, hallucination, léthargie, atteinte de la mémoire, modifications de l'état mental, somnolence), dysfonction motrice (13.6% [grade 3/4: 0.4%],comprend les PT dysphonie, troubles de la démarche, dysfonction motrice, contractures musculaires, faiblesse musculaire, paralysie du nerf sciatique poplité externe, paralysie du nerf moteur oculaire externe (VIe)).
Fréquents: syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS), neuropathie sensorielle (comprend les PT névralgie, neuropathie périphérique sensitive, sciatique).
Occasionnels: syndrome de Guillain-Barré.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: dyspnée (18.1%; [grade 3/4 4.2%]; comprend les PT dyspnée, dyspnée d'effort, détresse respiratoire).
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhée (39.2% [grade 3/4: 2.6%]), nausée (23.4% [grade 3/4: 1.1%]).
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: transaminases augmentées (18.1% [grade 3/4: 6.8%]; comprend les PT alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée).
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: insuffisance rénale aiguë, créatine sanguine augmentée.
Occasionnels: clairance de la créatinine diminuée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: rash cutané (24.5% [grade 3/4: 0.8%]; comprend les PT dermatite exfoliatrice, dermatite exfoliative généralisée, érythème, érythrodysesthésie palmo-plantaire, rash, éruption érythémateuse, rash maculeux, rash maculopapuleux, rash pustuleux, rash folliculaire, rash prurigineux, exanthème médicamenteux symétrique intertrigineux et des plis de flexion, épidermolyse), sécheresse cutanée (22.3% [grade 3/4: 0%]; comprend les PT sécheresse cutanée, exfoliation cutanée).
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: arthralgie (26.0% [grade 3/4: 1.5%]; comprend les PT arthralgie, extrémités douloureuses).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: réaction au site d'injection (42.6% [grade 3/4: 0.4%]; comprend les PT réaction au site d'injection, érythème au site d'injection, prurit au site d'injection, rash au site d'injection, induration au site d'injection, douleur au site d'injection, urticaire au site d'injection, sécheresse au site d'injection, hémorragie au site d'injection, inflammation au site d'injection), fièvre (27.9% [grade 3/4: 2.6%]), fatigue (46.0% [grade 3/4: 6.4%]; comprend les PT fatigue, asthénie, malaise).
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Syndrome de libération des cytokines (CRS)
Un CRS est survenu chez 64.2% des patients (N = 265) après traitement par Elrexfio. Un CRS est survenu chez 57.9% des patients qui avaient reçu Elrexfio selon le schéma posologique recommandé avec administration de 2 doses de titration (voir «Posologie/Mode d'emploi»); il s'agissait d'un CRS de grade 1 chez 43.7% des patients, d'un CRS de grade 2 chez 13.7% des patients et d'un CRS de grade 3 chez 0.5% des patients. La plupart des patients ont présenté un CRS après la première dose de titration (43.2%) ou après la seconde dose de titration (19.1%), tandis que 7.1% des patients ont présenté un CRS après la première dose complète de traitement et 1.6% des patients après une dose ultérieure. Un CRS récurrent a été observé chez 13.1% des patients. Le délai médian d'apparition du CRS était de 2 jours (intervalle: 1 à 9 jours) après la dernière dose administrée, et la durée médiane était de 2 jours (intervalle: 1 à 19 jours).
Les symptômes associés au CRS étaient la fièvre (99.0%), l'hypoxie (11.4%) et l'hypotension (21.0%).
Toxicités neurologiques incluant le syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS)
Des toxicités neurologiques sont survenues chez 54.0% des patients traités par Elrexfio selon le schéma posologique recommandé. La plupart des événements de toxicité neurologique étaient de grade 1 ou 2; 7.9% des événements étant de grade 3 ou supérieur. Les toxicités neurologiques les plus fréquemment signalées étaient les céphalées (21.1%), l'encéphalopathie (13.6%), la dysfonction motrice (13.6%) et la neuropathie sensorielle (7.5%). Des cas de syndrome de Guillain-Barré lié au traitement par Elrexfio ont été rapportés dans des études cliniques.
Un ICANS est survenu chez 6.0% des patients (N = 265) après un traitement par Elrexfio. Chez 3.3% des patients, un ICANS est survenu après un traitement par Elrexfio selon le schéma posologique recommandé (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La majorité des patients ont présenté un ICANS après la première dose de titration (2.7%); 1 patient (0.5%) a présenté un ICANS après la seconde dose de titration et 1 patient (0.5%) après une dose ultérieure. Un ICANS récurrent a été observé chez 1.1% des patients. Le délai médian d'apparition était de 3 jours (intervalle: 1 à 4 jours) après la dernière dose administrée, et la durée médiane était de 2 jours (intervalle: 1 à 18 jours).
Un ICANS peut survenir en même temps qu'un CRS, après la résolution d'un CRS ou indépendamment d'un CRS. Les symptômes les plus fréquents de l'ICANS comprenaient un niveau de conscience diminué et des scores d'encéphalopathie associée aux cellules immunitaires effectrices (ICE) de grade 1 ou 2.
Infections
Des infections opportunistes sont survenues chez 12.8% des patients ayant reçu Elrexfio; 5.3% des infections étant de grade 3 ou supérieur. Les infections opportunistes les plus fréquentes étaient la réactivation d'une infection à cytomégalovirus (5.7%) et une pneumonie à Pneumocystis jirovecii (3.8%). Les autres infections virales émergentes ou réactivées apparues sous Elrexfio étaient l'adénovirus (1.1%) et le virus de l'hépatite B (VHB) (0.4%).
Trois cas mortels d'infection à adénovirus ayant entraîné le décès chez les 3 patients concernés, respectivement dans le cadre d'un tableau clinique d'hépatite aiguë et d'insuffisance hépatique, ont été signalés.
Un cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) a été observé dans l'étude MagnetisMM-3.
Des événements liés à la COVID-19 sont survenus chez 21.9% des patients (grade 3/4: 10.2%, grade 5: 2.3%).Une pneumonie COVID-19 est survenue chez 10.2% des patients (grade 3/4: 7.5%, grade 5: 1.5%), une issue fatale ayant été rapportée chez 2.2% des patients.
Immunogénicité
Dans les données de sécurité regroupées (jusqu'à 24 mois), 20 participants sur 240 (8.3%) évaluables pour l'immunogénicité et ayant été traités par Elrexfio à la dose recommandée ont développé des anticorps dirigés contre l'elranatamab (anticorps anti-médicament, ADA) au cours du traitement. Sur les 20 participants qui ont été testés positifs aux ADA, 50% (10/20) ont été testés positifs aux anticorps neutralisants anti-elranatamab. Aucun effet cliniquement significatif des ADA sur la pharmacocinétique, la sécurité ou l'efficacité de l'elranatamab n'a été identifié.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
Dans le cadre du programme d'études cliniques, aucun cas de surdosage d'elranatamab n'a été rapporté par les participants et la dose maximale tolérée n'a pas été déterminée. Dans les études cliniques, des doses allant jusqu'à 76 mg une fois par semaine ont été administrées.
Traitement
En cas de surdosage, le patient doit être surveillé afin de détecter tout signe éventuel d'effets indésirables et un traitement de soutien approprié doit immédiatement être instauré.
Propriétés/Effets
Code ATC
L01F
Mécanisme d'action
Elrexfio est un anticorps bispécifique engageant les lymphocytes T dirigé contre l'antigène de maturation des lymphocytes B (BCMA: B-cell maturation antigen), qui se lie aux plasmocytes, aux plasmoblastes et aux cellules de myélome multiple, ainsi qu'à CD3-epsilon sur les lymphocytes T, entraînant ainsi la cytolyse sélective de ces cellules exprimant le BCMA. L'effet anticancéreux d'Elrexfio repose sur le ciblage thérapeutique sélectif et l'activation des lymphocytes T redirigés contre les plasmocytes malins exprimant le BCMA. Elrexfio active les lymphocytes T, induit la libération de cytokines pro-inflammatoires et entraîne la lyse des cellules du myélome multiple.
Pharmacodynamique
Relation exposition/effet
Les concentrations sériques de cytokines (IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α et IFN-γ) ont été mesurées avant et après l'administration de la dose de titration 1, de la dose de titration 2, et des trois premières doses complètes de traitement d'Elrexfio. Le pic de concentration des cytokines se produit généralement pendant la phase de titration et les concentrations diminuent de manière constante au cours du premier mois de traitement.
Efficacité clinique
Myélome multiple récidivant ou réfractaire (MagnetisMM-3)
L'efficacité d'Elrexfio en monothérapie a été évaluée chez des patients présentant un myélome multiple récidivant ou réfractaire dans une étude de phase 2, multicentrique, en ouvert, non randomisée (MagnetisMM-3). L'étude a inclus des patients réfractaires à au moins un inhibiteur du protéasome (IP), un agent immunomodulateur (IMiD) et un anticorps monoclonal anti-CD38. L'étude a porté sur 123 patients naïfs de traitement antérieur ciblant le BCMA (cohorte A pivot) et 64 patients ayant précédemment reçu un traitement par conjugué anticorps-médicament (ADC, antibody-drug conjugate) ciblant le BCMA ou une thérapie par cellules CAR-T (récepteur antigénique chimérique) (cohorte B de soutien). Les patients présentaient une maladie mesurable selon les critères du Groupe de travail international sur le myélome (IMWG, International Myeloma Working Group) lors de l'inclusion dans l'étude. Les autres critères d'inclusion étaient les suivants: score ECOG ≤2, fonction médullaire suffisante (numération absolue des neutrophiles ≥1.0 × 109/l, numération plaquettaire ≥25 × 109/l, taux d'hémoglobine ≥8 g/dl), fonction rénale (ClCr ≥30 ml/min) et fonction hépatique (ASAT et ALAT ≤2.5 × LSN, bilirubine totale ≤2 × LSN) au début de l'étude ainsi qu'une fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥40%. Les patients ayant bénéficié d'une greffe de cellules souches dans les 12 semaines précédant l'inclusion et présentant des infections actives ont été exclus de la participation à l'étude.
Les patients éligibles ont reçu Elrexfio par voie sous-cutanée à des doses de titration de 12 mg au jour 1 et de 32 mg au jour 4 du traitement, suivies de la première dose complète de traitement d'Elrexfio (76 mg) au jour 8 du traitement. Par la suite, les patients ont été traités avec une dose de 76 mg administrée une fois par semaine. Après 24 semaines, chez les patients ayant obtenu une réponse partielle (PR) ou une meilleure réponse selon les catégories de réponse définies par l'IMWG et dont la réponse a duré au moins 2 mois, l'intervalle d'administration a été modifié, passant d'une fois par semaine à une fois toutes les 2 semaines (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
L'âge médian des 123 patients traités dans la cohorte A était de 68 ans (intervalle: 36 à 89 ans), 19.5% d'entre eux ayant ≥75 ans. 44.7% étaient des femmes; 58.5% Caucasiens, 13.0% Asiatiques, 8.9% Hispaniques/Latinos et 7.3% Afro-Américains. La répartition des patients en fonction du stade de la maladie (R-ISS, Revised-International Staging System) au début de l'étude était la suivante: 22.8% au stade I, 55.3% au stade II et 15.4% au stade III. Le délai médian entre le diagnostic initial de myélome multiple et l'inclusion dans l'étude était de 72.9 mois (intervalle: 16 à 228 mois). Le nombre médian de lignes de traitement reçues auparavant par les patients était de 5 (intervalle: 2 à 22), 96.0% d'entre eux ayant auparavant reçu ≥3 lignes de traitement. 96.7% étaient réfractaires à trois traitements et 95.9% étaient réfractaires à leur dernière ligne de traitement. Avant l'étude, 68.3% des patients avaient reçu une autogreffe de cellules souches et 5.7% une greffe allogénique. Une cytogénétique à haut risque [t(4;14), t(14;16) ou del(17p)] était présente chez 25.2% des patients. 31.7% des patients présentaient une maladie extramédullaire (présence d'un plasmocytome [extramédullaire et/ou paramédullaire] avec une composante des tissus mous) au début de l'étude, selon l'examen central indépendant en aveugle (BICR, Blinded Independent Central Review).
Les résultats d'efficacité étaient basés sur le taux de réponse (ORR, objective response rate), évalué par le BICR sur la base des critères de l'IMWG. L'analyse prédéfinie dans la cohorte A repose sur les 94 premiers patients traités au moins 4 mois avant la date limite de collecte des données (data cut-off). Ces résultats d'efficacité dans la cohorte A sont présentés dans le Tableau 7. Les patients avec une maladie extramédullaire ont présenté des taux de réponse inférieurs.
À la date de clôture de collecte des données actualisée, les résultats des critères d'évaluation dépendant du temps chez les 123 patients de la cohorte A étaient les suivants (durée médiane du traitement: 5.6 mois [intervalle: 0.03 à 25.7 mois]):
Le délai médian jusqu'à la première réponse (TTR) était de 1.2 mois (intervalle: 0.9 à 7.4 mois). La durée de la réponse (DOR) à partir de la première réponse n'était pas mature après une durée médiane de suivi pour la DOR de 15.2 mois (intervalle: 2.4 à 24.1 mois).
Après une durée médiane de suivi pour la survie sans progression (PFS) de 9.3 mois (intervalle: 0.03 à 25.8 mois), la PFS médiane estimée n'a pas été atteinte (IC à 95%: 9.8, NE) et le taux à 15 mois était de 50.2% (IC à 95%: 40.2 à 59.3). Après une durée de suivi de 15.9 mois au total (intervalle: 0.2 à 26.2 mois), la survie globale (OS) n'était pas mature et l'OS médiane ne pouvait pas encore être estimée (IC à 95%: 13.4, NE), le taux à 15 mois était de 56.3% (IC à 95%: 40.7, 64.6).
Tableau 7 – Résultats d'efficacité de l'étude MagnetisMM-3, cohorte A
| Patients naïfs de traitement antérieur ciblant le BCMA (cohorte A) |
Tous les patients traités (n = 94) |
Taux de réponse objective (ORR: sCR+CR+VGPR+PR), n (%) (IC à 95%) | 54 (57.4%) (46.8, 67.6) |
Réponse complète stringente (sCR) | 5 (5.3%) |
Réponse complète (CR) | 6 (6.4%) |
Très bonne réponse partielle (VGPR) | 28 (29.8%) |
Réponse partielle (PR) | 15 (16.0%) |
Taux de réponse complète (sCR+CR), n (%) (IC à 95%) | 11 (11.7%) (6.0, 20.0) |
L'âge médian des 64 patients traités dans la cohorte B (patients exposés au BCMA: ADC ciblant le BCMA et/ou thérapie par cellules CAR-T) était de 67 ans (intervalle: 41 à 84 ans), 18.8% des patients ayant ≥75 ans. 53.1% étaient des femmes; 68.8% Caucasiens, 10.9% Hispaniques/Latinos, 3.1% Afro-Américains et 1.6% Asiatiques. La répartition des patients en fonction du stade de la maladie (R-ISS, Revised-International Staging System) au début de l'étude était la suivante: 17.2% au stade I, 56.3% au stade II et 23.4% au stade III. Le délai médian entre le diagnostic initial de myélome multiple et l'inclusion dans l'étude était de 102.6 mois (intervalle: 23 à 219 mois). Le nombre médian de lignes de traitement reçues auparavant par les patients était de 7.5 (intervalle: 3 à 19); 96.9% étaient réfractaires à trois traitements et 51.6% étaient réfractaires à cinq traitements (réfractaires à au moins 2 IP, 2 IMiD et 1 anticorps anti-CD38); 87.5% étaient réfractaires à leur dernière ligne de traitement. 71.9% avaient auparavant reçu un ADC et 32.8% une thérapie par cellules CAR-T. Avant l'étude, 82.8% des patients avaient reçu une autogreffe de cellules souches et 3.1% une greffe allogénique. Une cytogénétique à haut risque [t(4;14), t(14;16) ou del(17p)] était présente chez 20.3% des patients. 57.8% des patients présentaient une maladie extramédullaire au début de l'étude selon le BICR.
Les résultats d'efficacité dans la cohorte B (N = 64), reposant sur une date limite de collecte des données arrêtée à environ 5 mois après la première dose du dernier patient, ont montré un ORR confirmé selon le BICR de 29.7% (IC à 95%: 18.9, 42.4); 4.7% des patients ont obtenu une CR ou mieux, et 25.0% ont obtenu une VGPR ou mieux. Les patients avec une maladie extramédullaire ont présenté des taux de réponse inférieurs.
À la date de clôture de la collecte des données actualisées, les résultats des critères d'évaluation dépendant du temps chez les 64 patients de la cohorte B (durée médiane de suivi: 2.8 mois [intervalle: 0.03 à 17.1 mois]) étaient les suivants: le TTR médian était de 1.9 mois (intervalle: 0.9 à 6.7 mois). Après une durée médiane de suivi de 13.4 mois (intervalle: 2.4 à 17.0 mois), la DOR à partir de la première réponse n'était pas mature. Après une durée médiane de suivi pour la PFS de 2.6 mois (intervalle: 0.03 à 17.8 mois), la PFS médiane était estimée à 3.5 mois (IC à 95%: 1.9, 6.6). Après une durée de suivi de 9.9 mois au total (intervalle: 0.3 à 18.4 mois), l'OS médiane estimée était de 11.3 mois (IC à 95%: 6.5, NE).
Pharmacocinétique
Après l'administration sous-cutanée de la première dose d'elranatamab, la Cmax et l'ASCtau moyennes ont augmenté proportionnellement à la dose sur l'intervalle de doses évalué sous forme d'injection s.c. (~ 6 à 76 mg). Le rapport d'accumulation médian après 24 semaines d'administration hebdomadaire par rapport à la première dose d'elranatamab de 76 mg administrée par voie sous-cutanée était respectivement d'un facteur 6.6 (Cmax) et d'un facteur 11.2 (ASCtau). Les Cmax, Ctrough et ASCtau de l'elranatamab sont présentées dans le Tableau 8.
Tableau 8 – Paramètres pharmacocinétiques de l'elranatamab à la fin de l'administration hebdomadaire (semaine 24) selon le schéma posologique recommandé
Paramètre pharmacocinétique | Moyenne géométrique (CV%) |
Cmax (mcg/ml) | 33.6 (48%) |
Ctrough (mcg/ml) | 31.2 (50%) |
ASCtau (mcg*jour/ml) | 229 (49%) |
Absorption
La biodisponibilité moyenne de l'elranatamab après administration sous-cutanée était de 56.2%. Le Tmax médian après administration s.c. d'elranatamab était compris entre 3 et 7 jours à tous les niveaux de dose.
Distribution
Le volume de distribution central moyen (coefficient de variation [CV]%) de l'elranatamab était de 4.78 l (69%).
Métabolisme
Aucune donnée.
Élimination
La valeur moyenne (CV%) de la clairance de l'elranatamab était de 0.324 l/jour (100%). Chez les patients qui arrêtent l'elranatamab après la semaine 24, on s'attend à une réduction de 50% de la Cmax après un intervalle médian (du 5e au 95e percentile) de 24 jours (8 à 61 jours) suivant le Tmax et une réduction de 97% de la Cmax après un intervalle médian (du 5e au 95e percentile) de 115 jours (33 à 283 jours) suivant le Tmax.
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune différence cliniquement pertinente de la pharmacocinétique de l'elranatamab n'a été observée en fonction de l'âge (36 à 89 ans), du sexe (167 hommes, 154 femmes), de l'origine ethnique (193 Caucasiens, 49 Asiatiques et 29 Afro-Américains) ou du poids corporel (37 à 160 kg).
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec Elrexfio chez des patients présentant des troubles de la fonction hépatique. Les résultats des analyses pharmacocinétiques de population indiquent qu'un trouble léger de la fonction hépatique (bilirubine totale >1 à 1.5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et tout taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) ou bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN) n'a pas influencé de manière significative la pharmacocinétique de l'elranatamab. Aucune donnée n'est disponible concernant les patients présentant un trouble modéré (bilirubine totale >1.5 à 3.0 × LSN et tout taux d'ASAT) ou sévère (bilirubine totale >3.0 × LSN et tout taux d'ASAT) de la fonction hépatique.
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec Elrexfio chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale. Les résultats des analyses pharmacocinétiques de population indiquent qu'un trouble léger de la fonction rénale (60 ml/min/1.73 m2 ≤ débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) <90 ml/min/1.73 m2) ou un trouble modéré de la fonction rénale (30 ml/min/1.73 m2 ≤ DFGe <60 ml/min/1.73 m2) n'a pas influencé de manière significative la pharmacocinétique de l'elranatamab. On ne dispose que de données limitées concernant les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale (DFGe inférieur à 30 ml/min/1.73 m2).
Données précliniques
Génotoxicité
Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer le potentiel génotoxique de l'elranatamab.
Carcinogénicité
Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer le potentiel carcinogène de l'elranatamab.
Toxicité pour la reproduction
Aucune étude n'a été réalisée chez l'animal pour évaluer les effets de l'elranatamab sur la fertilité ou la reproduction. Dans une étude de toxicité en cas d'administration répétée de 13 semaines menée chez le singe cynomolgus sexuellement mature, il n'y a pas eu d'effets indésirables sur les organes reproducteurs mâles et femelles à des doses administrées par voie sous-cutanée allant jusqu'à 6 mg/kg/semaine (environ 6.5 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain, sur la base de l'exposition de l'ASC).
Remarques particulières
Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
La préparation monodose ne contient pas de conservateur. Sa stabilité chimique et physique en cours d'utilisation («in use») a été démontrée pendant 24 heures à 2-30 °C. Pour des raisons microbiologiques, une fois le bouchon du flacon perforé et la seringue doseuse préparée, la solution doit être utilisée immédiatement. En cas de non-utilisation, éliminer le produit après 24 heures. Toute solution restant dans le flacon après le prélèvement doit être jetée.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
Ne pas congeler. Ne pas agiter.
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Préparation
Elrexfio est disponible en flacon sous forme de solution prête à l'emploi qui ne nécessite pas d'être diluée avant l'administration. Les flacons d'Elrexfio contiennent une dose unique et sont exempts de conservateurs. Une technique aseptique doit être utilisée pour préparer et administrer Elrexfio.
Elrexfio est une solution liquide limpide à légèrement opalescente, incolore à brun pâle. Elrexfio doit être inspecté visuellement avant l'administration pour vérifier l'absence de particules et de changement de coloration, si la solution et le récipient le permettent. Ne pas utiliser si la solution présente une couleur anormale ou contient des particules.
Elrexfio doit être préparé conformément aux instructions ci-dessous (voir Tableau 9) en fonction de la dose requise. Il est recommandé d'utiliser un flacon monodose de 44 mg/1.1 ml pour la dose de titration 1 ou la dose de titration 2.
Tableau 9 – Instructions pour la préparation d'Elrexfio
Dose requise | Volume de dose |
12 mg (dose de titration 1) | 0.3 ml |
32 mg (dose de titration 2) | 0.8 ml |
76 mg (dose complète de traitement) | 1.9 ml |
Administration
Elrexfio est exclusivement destiné à être administré par voie sous-cutanée par un professionnel de la santé.
La dose d'Elrexfio requise doit être administrée de préférence dans le tissu sous-cutané de l'abdomen. En alternative, Elrexfio peut également être injecté dans le tissu sous-cutané de la cuisse. L'injection dans le tissu sous-cutané d'autres parties du corps (p.ex. dans la partie supérieure du bras) n'est pas autorisée.
Élimination
Le flacon et les résidus éventuels après le prélèvement d'une dose unique doivent être jetés. Le médicament non utilisé et/ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences nationales.
Numéro d’autorisation
68646 (Swissmedic)
Présentation
Elrexfio 44 mg/1.1 ml: 1 flacon [A].
Elrexfio 76 mg/1.9 ml: 1 flacon [A].
Titulaire de l’autorisation
Pfizer AG, Zürich.
Mise à jour de l’information
Mai 2023.
LLD V003