AIPS - Individual search

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Elrexfio ist befristet zugelassen – siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten».

Elrexfio^®

Pfizer AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Elranatamabum [hergestellt mittels rekombinanter Ovarialzelllinien des chinesischen Hamsters (CHO-Zelllinien)].

Hilfsstoffe

L-Histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, dinatrii edetas dihydricus, polysorbatum 80, saccharum, aqua ad iniectabile.

Natriumgehalt: 0.006 mg pro ml.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung zur subkutanen Anwendung.

Elrexfio 44 mg: 1 Durchstechflasche zu 1.1 ml enthält 44 mg Elranatamab, entsprechend 40 mg/ml.

Elrexfio 76 mg: 1 Durchstechflasche zu 1.9 ml enthält 76 mg Elranatamab, entsprechend 40 mg/ml.

Klare bis leicht opaleszierende, farblose bis blass bräunliche flüssige Lösung mit einem pH-Wert von 5.8 und einer Osmolarität von ungefähr 301 mOsm/l.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Elrexfio ist indiziert als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierten oder refraktären multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten, deren multiples Myelom gegenüber mindestens einem immunmodulatorischen Wirkstoff, einem Proteasom-Inhibitor und einem monoklonalen Anti-CD38-Antikörper refraktär ist, und welche eine Progredienz zur letzten Therapie gezeigt haben (siehe «Klinische Wirksamkeit).

Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage, ist diese Indikation befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Elrexfio soll von Ärzten eingeleitet und überwacht werden, die Erfahrung in der Behandlung des multiplen Myeloms sowie des Zytokin-Freisetzungssyndroms (cytokine release syndrome, CRS) und des Immuneffektorzellassoziierten Neurotoxizitätssyndroms (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) haben.

Elrexfio soll von einem Arzt mit entsprechend geschultem medizinischen Personal und einer geeigneten medizinischen Ausrüstung verabreicht werden, damit etwaige schwere unerwünschte Wirkungen behandelt werden können, einschliesslich des CRS und ICANS (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Vorbehandlung

Jeweils ungefähr 1 Stunde vor den ersten drei Elrexfio-Dosen im Rahmen des Dosierungsschemas, bestehend aus Titrationsdosis 1, Titrationsdosis 2 und der ersten vollen Behandlungsdosis wie in Tabelle 1 beschrieben, sind folgende Arzneimittel zur Vorbehandlung zu verabreichen, um das Risiko eines CRS zu vermindern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):

·Paracetamol 500 mg oral (oder äquivalent)

·Dexamethason 20 mg oral oder intravenös (oder äquivalent)

·Diphenhydramin 25 mg oral (oder äquivalent)

Übliche Dosierung

Die empfohlenen Dosen von Elrexfio als subkutane (s.c.) Injektion betragen 12 mg an Tag 1 und 32 mg an Tag 4 als Titrationsdosen, gefolgt von einer vollen Behandlungsdosis von 76 mg wöchentlich von Woche 2 bis Woche 24, siehe empfohlenes Dosierungsschema in Tabelle 1.

Bei Patienten, die eine Elrexfio-Behandlung über mindestens 24 Wochen erhalten und ein Ansprechen [partielles (partial response, PR) oder besseres Ansprechen und Aufrechterhaltung dieses Ansprechens für mindestens 2 Monate] erreicht haben, soll das Dosierungsintervall auf eine Gabe alle zwei Wochen umgestellt werden.

Die Patienten sollen so lange mit Elrexfio behandelt werden, bis es zu einer Krankheitsprogression oder zu einer inakzeptablen Toxizität kommt.

Elrexfio soll gemäss dem Titrations-Dosierungsschema in Tabelle 1 subkutan verabreicht werden, um die Inzidenz und den Schweregrad eines CRS und ICANS zu reduzieren. Aufgrund des Risikos eines CRS und ICANS sollen die Patienten nach Verabreichung jeder der beiden Titrationsdosen entsprechend dem Elrexfio-Dosierungsschema gemäss den Anweisungen im folgenden Abschnitt «Überwachung» überwacht werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tabelle 1 – Elrexfio-Dosierungsschema

Überwachung

Nach Titrationsdosis 1 und 2 von Elrexfio soll jeweils eine stationäre Überwachung über mindestens 48 Stunden in entsprechend ausgerüsteten Zentren erfolgen, die über multidisziplinäre Teams mit genügend Erfahrung verfügen, um auch schwerste Komplikationen intensiv-medizinisch behandeln zu können. Darüber hinaus sollen Patienten während bis zu 7 Tagen nach der Verabreichung von Titrationsdosis 1 und 2 von Elrexfio täglich auf Anzeichen und Symptome eines CRS, sowie neurologischer und anderer Toxizitäten überwacht werden. Zusätzlich sind die Patienten anzuweisen, sich in diesem Zeitraum in der Nähe eines Behandlungszentrums aufzuhalten. Eine allfällige weitergehende Überwachung erfolgt im Ermessen der Ärztin bzw. des Arztes.

Wiederaufnahme der Behandlung mit Elrexfio nach einer Dosisverzögerung

Wenn eine Dosis von Elrexfio verspätet angewendet wurde, soll die Therapie gemäss den Empfehlungen in Tabelle 2 wieder aufgenommen werden und die Anwendung von Elrexfio soll entsprechend dem Dosierungsschema fortgesetzt werden (siehe Tabelle 1). Arzneimittel zur Vorbehandlung (siehe oben) sollen gemäss den Angaben in Tabelle 2 angewendet werden.

Tabelle 2 – Empfehlungen zur Wiederaufnahme der Behandlung mit Elrexfio nach Dosisverzögerung

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Eine Verringerung der Dosis von Elrexfio wird nicht empfohlen.

Zur Behandlung von Toxizitäten im Zusammenhang mit Elrexfio können Dosisverzögerungen erforderlich sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Empfehlungen zur Wiederaufnahme der Elrexfio-Behandlung nach einer Dosisverzögerung sind Tabelle 2 zu entnehmen.

Siehe Tabellen 3, 4 und 5 für empfohlene Massnahmen bei unerwünschten Wirkungen in Form eines CRS, ICANS oder neurologischer Toxizität ohne ICANS, wobei auch aktuelle konsensbasierte Leitlinien bei der Behandlung beachtet werden sollen.

Empfohlene Massnahmen bei anderen unerwünschten Wirkungen nach Anwendung von Elrexfio siehe Tabelle 6.

Tabelle 3 – Empfehlungen für das Management eines CRS

Tabelle 4 – Empfehlungen für das Management eines ICANS

Tabelle 5 – Empfehlungen für das Management neurologischer Toxizität ohne ICANS

Tabelle 6 – Empfohlene Dosisänderungen bei anderen unerwünschten Wirkungen

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Auswirkungen einer mässigen bis schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Elranatamab wurden nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen. Elranatamab wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Pädiatrische Population

Elrexfio ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen.

Art der Anwendung

Elrexfio ist nur zur subkutanen Injektion bestimmt.

Hinweise zur Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe «Sonstige Hinweise».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Elranatamab oder einem der Hilfsstoffe (siehe Abschnitt «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS)

Bei Patienten, die Elrexfio erhalten, kann ein CRS auftreten, einschliesslich lebensbedrohlicher oder tödlicher Reaktionen. Klinische Anzeichen eines CRS können u.a. Fieber, Hypoxie, Schüttelfrost, Hypotonie, Tachykardie, Kopfschmerzen und erhöhte Leberenzyme sein (siehe «Unerwünschte Wirkungen – Zytokin-Freisetzungssyndrom»).

Die Behandlung mit Elrexfio soll gemäss dem Titrations-Dosierungsschema eingeleitet werden, um das Risiko eines CRS zu verringern (siehe «Dosierung/Anwendung – Tabelle 1»). Die Patienten sind nach der Anwendung von Elrexfio entsprechend zu überwachen (siehe «Dosierung/Anwendung – Überwachung»). Vor den ersten drei Elrexfio-Dosen im Rahmen des Dosierungsschemas sollen Arzneimittel zur Vorbehandlung angewendet werden, um das Risiko eines CRS zu verringern (siehe «Dosierung/Anwendung – Vorbehandlung»). Nach Dosisverzögerung sind die Empfehlungen zur Wiederaufnahme der Behandlung mit Elrexfio zu beachten (siehe «Dosierung/Anwendung – Tabelle 2»).

Die Patienten sind anzuweisen, beim Auftreten von Anzeichen eines CRS einen Arzt aufzusuchen.

Behandlung des CRS:

Ein CRS soll anhand des klinischen Erscheinungsbildes identifiziert werden. Die Patienten sollen auf andere Ursachen für Fieber, Hypoxie und Hypotonie untersucht und ggf. entsprechend behandelt werden.

Bei den ersten Anzeichen eines CRS ist Elrexfio auszusetzen, und die Patienten müssen sofort im Hinblick auf eine Hospitalisierung beurteilt werden. Ein CRS soll gemäss den Empfehlungen in Tabelle 3 (siehe «Dosierung/Anwendung») behandelt werden, und die weitere Behandlung soll entsprechend den lokalen Richtlinien der Einrichtung erwogen werden. Je nach Bedarf sind unterstützende Massnahmen zur Behandlung des CRS zu ergreifen (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf: Antipyretika, intravenöse Flüssigkeitszufuhr, Vasopressoren, zusätzliche Sauerstoffgabe). Laboruntersuchungen zur Überwachung im Hinblick auf eine disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) sowie der hämatologischen Parameter und der Lungen-, Herz-, Nieren- und Leberfunktion sollen in Betracht gezogen werden.

Neurologische Toxizitäten einschliesslich ICANS

Nach der Behandlung mit Elrexfio können schwerwiegende oder lebensbedrohliche neurologische Toxizitäten auftreten, einschliesslich ICANS (siehe «Unerwünschte Wirkungen – Neurologische Toxizitäten einschliesslich ICANS»). Die Patienten sollen während der Behandlung mit Elrexfio auf Anzeichen neurologischer Toxizitäten überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung – Überwachung»). Nach Dosisverzögerung sind die Empfehlungen zur Wiederaufnahme der Behandlung mit Elrexfio zu beachten (siehe «Dosierung/Anwendung – Tabelle 2»). Die Patienten sind anzuweisen, beim Auftreten von Anzeichen oder Symptomen neurologischer Toxizitäten einen Arzt aufzusuchen.

Angesichts der Möglichkeit eines ICANS sollen die Patienten darauf hingewiesen werden, während des Elrexfio-Titrations-Dosierungsschemas und beim Auftreten neurologischer Symptome kein Fahrzeug zu führen und keine schweren oder potentiell gefährlichen Maschinen zu bedienen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen»).

Behandlung neurologischer Toxizitäten:

Bei den ersten Anzeichen einer neurologischen Toxizität, einschliesslich eines ICANS, soll Elrexfio ausgesetzt und eine neurologische Beurteilung erfolgen. Andere Ursachen für neurologische Symptome sollen ausgeschlossen werden. Die Patienten sollen sofort untersucht und entsprechend dem Schweregrad behandelt werden. Bei schweren oder lebensbedrohlichen neurologischen Toxizitäten ist eine unterstützende Therapie einzuleiten, die auch eine intensivmedizinische Versorgung beinhalten kann. Allgemeine Empfehlungen zur Behandlung von neurologischer Toxizität sind in Tabellen 4 und 5 zusammengefasst (siehe «Dosierung/Anwendung»). Patienten, bei denen nach der vorherigen Elrexfio-Dosis ein ICANS Grad 2 oder höher aufgetreten ist, sollen angewiesen werden, sich nach der nächsten Dosis in der Nähe einer medizinischen Einrichtung aufzuhalten, und sie sollen nach der nächsten Dosis über einen Zeitraum von 48 Stunden täglich auf entsprechende Anzeichen überwacht werden.

Infektionen

Bei Patienten, die Elrexfio erhielten, wurde über schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Infektionen berichtet, einschliesslich opportunistischer Infektionen und neuer oder reaktivierter viraler Infektionen (siehe «Unerwünschte Wirkungen – Infektionen»).

Fatale Hepatotoxizität wurde in Verbindung mit hepatischer Adenovirusinfektion beobachtet und ein Fall einer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Reaktivierung trat unter Therapie mit Elrexfio auf. Aufgrund möglicher fulminanter Verläufe sollten Patienten, bei denen eine positive HBV-Serologie nachgewiesen wurde, während der Behandlung mit Elrexfio und für mindestens sechs Monate nach deren Beendigung auf klinische Symptome und Laborwerte, die Zeichen einer HBV-Reaktivierung sein können, überwacht werden.

Bei Patienten mit aktiven Infektionen soll keine Behandlung mit Elrexfio eingeleitet werden. Die Patienten sollen vor und während der Behandlung mit Elrexfio auf Anzeichen einer Infektion überwacht und in geeigneter Weise behandelt werden. Elrexfio soll auf Grundlage des Schweregrads wie in Tabelle 6 (siehe «Dosierung/Anwendung») angegeben ausgesetzt werden. Prophylaktische Antibiotika und Antiviralia sollen entsprechend den lokalen Richtlinien der Einrichtung gegeben werden. Gegebenenfalls ist eine Behandlung mit subkutanem oder intravenösem Immunglobulin (IVIG) in Betracht zu ziehen.

Hepatotoxizität

Elrexfio kann eine Erhöhung der Leberenzymwerte verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Erhöhung der Leberenzymwerte kann mit oder ohne gleichzeitige CRS auftreten. Hepatotoxizität wurde in Verbindung mit hepatischer Adenovirusinfektion und HBV-Reaktivierung beobachtet (siehe «Infektionen»).

Die Leberenzyme und das Bilirubin sollen zu Beginn und während der Behandlung wie klinisch angezeigt überwacht werden. Elrexfio soll auf Grundlage des Schweregrads wie in Tabelle 6 (siehe «Dosierung/Anwendung») angegeben ausgesetzt werden. Die Behandlung soll entsprechend den lokalen Richtlinien der Einrichtung erfolgen.

Neutropenie

Bei Patienten, die Elrexfio erhielten, wurden Neutropenie und febrile Neutropenie berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Das grosse Blutbild soll zu Beginn der Behandlung und in regelmässigen Abständen während der Behandlung mit Elrexfio kontrolliert werden. Es soll eine unterstützende Therapie gemäss den lokalen Richtlinien der Einrichtung eingeleitet werden. Neutropenische Patienten sind auf Anzeichen einer Infektion zu überwachen. Die Behandlung mit Elrexfio soll wie in Tabelle 6 (siehe «Dosierung/Anwendung») angegeben ausgesetzt werden.

Hypogammaglobulinämie

Bei Patienten, die Elrexfio erhielten, wurde über Hypogammaglobulinämie berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Der Immunglobulinspiegel soll während der Behandlung mit Elrexfio überwacht werden. Wenn der IgG-Spiegel unter 400 mg/dl fällt, ist eine subkutane oder intravenöse Immunglobulintherapie zu erwägen, und die Patienten sollen entsprechend den lokalen Richtlinien der Einrichtung behandelt werden, wozu auch Infektionsschutzmassnahmen und eine Antibiotikaprophylaxe gehören.

Gleichzeitige Anwendung von Lebendvirusimpfstoffen

Die Sicherheit einer Immunisierung mit Lebendvirusimpfstoffen während oder nach der Behandlung mit Elrexfio wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit Lebendvirusimpfstoffen wird innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Elrexfio-Dosis sowie während der Behandlung mit Elrexfio nicht empfohlen.

Patientenpopulationen, die nicht in klinischen Studien untersucht wurden

Folgende Patientengruppen wurden von der MagnetisMM-3-Studie ausgeschlossen: Patienten mit ECOG-Leistungsstatus >2; Stammzelltransplantation innerhalb von 12 Wochen vor der Aufnahme in die Studie oder aktive Graft-versus-host-disease [GVHD]; beeinträchtigte kardiovaskuläre Funktion (einschliesslich LVEF <40%) oder klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen, einschliesslich des verlängerten QT-Syndroms; unzureichende Leberfunktion (Transaminasen >2.5 x ULN, Gesamtbilirubin >2 x ULN); unzureichende Nierenfunktion (geschätzte Kreatinin-Clearance <30 ml/min); unzureichende Knochenmarkfunktion (absolute Neutrophilenzahl [absolute neutrophil count, ANC] <1.0 x 10⁹/l, Blutplättchen <25 x 10⁹/l, Hämoglobin <8 g/dl); periphere sensorische oder motorische Neuropathie in der Anamnese, einschliesslich Guillain-Barré-Syndrom; aktive Infektionen; Lebendimpfstoff.

Hilfsstoffe

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Es wurden keine Studien mit Elrexfio zur Erfassung von Interaktionen durchgeführt.

Die anfängliche Freisetzung von Zytokinen im Zusammenhang mit dem Beginn der Behandlung mit Elrexfio könnte Cytochrom-P450-(CYP-)Enzyme unterdrücken. Das höchste Risiko einer Interaktion ist während des Titrations-Dosierungsschemas von Elrexfio und bis 7 Tage nach einem CRS zu erwarten. Während dieses Zeitraums sollen bei Patienten, die gleichzeitig empfindliche CYP-Substrate mit einem engen therapeutischen Index erhalten, die Toxizität oder die Arzneimittelkonzentrationen (z.B. Cyclosporin) überwacht werden. Die Dosis der Begleitmedikation ist bei Bedarf anzupassen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter soll vor Beginn der Behandlung mit Elrexfio überprüft werden.

Frauen im gebärfähigen Alter sollen während der Behandlung mit Elrexfio und für 4 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Human- oder tierexperimentellen Daten zur Bewertung des Risikos einer Anwendung von Elranatamab während der Schwangerschaft vor. Humanes Immunglobulin (IgG) passiert bekanntlich die Plazenta nach dem ersten Trimester der Schwangerschaft. Aufgrund des Wirkmechanismus könnte Elranatamab den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird; Elrexfio darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Elranatamab aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.

Elrexfio ist mit Hypogammaglobulinämie assoziiert; daher soll bei Neugeborenen von Müttern, die mit Elrexfio behandelt werden, eine Bestimmung des Immunglobulinspiegels in Betracht gezogen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Elranatamab beim Menschen oder bei Tieren in die Milch übergeht, Auswirkungen auf gestillte Säuglinge besitzt oder die Milchbildung beeinträchtigt. Humanes IgG geht bekanntlich in die Muttermilch über. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden; daher wird das Stillen während der Behandlung mit Elrexfio und für 4 Monate nach der letzten Dosis nicht empfohlen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Elranatamab auf die Fertilität beim Menschen vor. Die Auswirkungen von Elranatamab auf die männliche oder weibliche Fertilität wurden in tierexperimentellen Studien nicht untersucht.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Elrexfio kann einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben.

Angesichts der Möglichkeit eines ICANS besteht bei Patienten, die Elrexfio erhalten, das Risiko einer Bewusstseinstrübung und anderer neurologischer Symptome (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollen angewiesen werden, während des Elrexfio-Titrations-Dosierungsschemas sowie bei neu auftretender Neurotoxizität kein Fahrzeug zu führen und keine schweren oder potentiell gefährlichen Maschinen zu bedienen, bis alle neurologischen Symptome abgeklungen sind (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Elrexfio basiert auf gepoolten Daten von 265 Patienten, die Elrexfio als Monotherapie erhielten, darunter 183 erwachsene Patienten mit multiplem Myelom, die das empfohlene Dosierungsschema von Elrexfio in Studie MagnetisMM-3 erhielten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit»). Die mediane Dauer der Elrexfio-Behandlung betrug 4.8 Monate (Spanne: 0.03 bis 30.42 Monate).

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen jeglichen Grades bei Patienten waren CRS (64.2%), Anämie (53.2%), Neutropenie (51.7%), Ermüdung (46.0%), Reaktion an der Injektionsstelle (42.6%), Diarrhoe (39.2%), Pneumonie (35.1%), Infektion der oberen Atemwege (34.7%), Thrombozytopenie (34.0%), verminderter Appetit (30.2%), Lymphopenie (27.9%), Pyrexie (27.9%), Arthralgie (26.0%), Hautausschlag (24.5%), Übelkeit (23.4%), Hypokaliämie (22.6%) und trockene Haut (22.3%).

Über schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wurde bei 72.5% der Patienten unter Elrexfio berichtet. Diese umfassten Pneumonie (24.2%), CRS (15.8%), Sepsis (12.1%), Infektion der oberen Atemwege (4.2%), Anämie (3.8%), febrile Neutropenie (3.4%), Pyrexie (3.4%), Harnwegsinfektion (3.0%), akute Nierenschädigung (2.6%), Diarrhoe (2.6%), Ermüdung (2.3%) und Hypoxie (2.3%).

Liste der unerwünschten Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Pneumonie (35.1% [Grad 3/4: 20.0%]; umfasst «Preferred Terms» [PTs] Pneumonie, COVID-19-Pneumonie, bronchopulmonale Aspergillose, Infektion der unteren Atemwege, Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, adenovirale Pneumonie, Pneumonie durch Bakterien, Pneumonie durch Zytomegalievirus, Pneumonie durch Pilze, grippale Pneumonie, Pneumonie durch Pseudomonas, virale Pneumonie, atypische Pneumonie, Coronavirus-Pneumonie, Pneumonie durch Haemophilus, Pneumonie durch Respiratory Syncytial Virus, Virusinfektion der unteren Luftwege), Sepsis (13.6% [Grad 3/4: 9.4%]; umfasst PTs Sepsis, Bakteriämie, Bakteriämie im Zusammenhang mit einem Medizinprodukt, Medizinproduktbedingte Sepsis, Bakteriämie durch Escherichia, Escherichia-Sepsis, Klebsiella-Sepsis, Sepsis durch Pseudomonas, septischer Schock, Staphylokokken-Bakteriämie, Sepsis durch Staphylokokken, Streptokokkensepsis, Urosepsis), Infektion der oberen Atemwege (34.7% [Grad 3/4: 4.5%]; umfasst PTs Infektion der oberen Atemwege, Sinusitis, akute Sinusitis, Pharyngitis, Rhinitis, Rhinovirusinfektion, virale Infektion der oberen Atemwege, virale Bronchitis, chronische Sinusitis, Nasopharyngitis, bakterielle Sinusitis, Bronchitis, Virusinfektion der Atemwege, bakterielle Bronchitis, Atemwegsinfektion), Harnwegsinfektion (11.7% [Grad 3/4: 4.2%]; umfasst PTs Harnwegsinfektion, Zystitis, bakterielle Harnwegsinfektion, Harnwegsinfektion durch Escherichia, Harnwegsinfektion durch Enterokokken).

Gelegentlich: Progressive multifokale Leukoenzephalopathie.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (51.7% [Grad 3/4: 49.8%]; umfasst PTs Neutropenie, Neutrophilenzahl erniedrigt, Neutrophilenprozentzahl erniedrigt, zyklische Neutropenie, Agranulozytose, Granulozytopenie, Granulozytenzahl erniedrigt), Anämie (53.2% [Grad 3/4: 41.5%]; umfasst PTs Anämie, erniedrigtes Hämoglobin, Erythrozytenzahl erniedrigt, Hämatokrit erniedrigt, normochrome Anämie, normozytäre Anämie, normochrome normozytäre Anämie, Aplasie der roten Zelllinie), Thrombozytopenie (34.0% [Grad 3/4: 24.9%]; umfasst PTs Thrombozytopenie, Thrombozytenzahl vermindert), Lymphopenie (27.9% [Grad 3/4: 26.0%]; umfasst PTs Lymphopenie, Lymphozytenzahl erniedrigt, Lymphozytenprozentzahl erniedrigt, CD4-Lymphozyten erniedrigt, CD4-Lymphozytenprozentzahl erniedrigt, CD8-Lymphozyten erniedrigt, CD8-Lymphozytenprozentzahl erniedrigt), Leukopenie (19.2% [Grad 3/4: 14.0%]; umfasst PTs Leukopenie, Leukozytenzahl erniedrigt).

Häufig: Febrile Neutropenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr häufig: Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) (64.2% [Grad 3/4: 0.8%]), Hypogammaglobulinämie (17.7% [Grad 3/4: 2.6%]; beinhaltet Teilnehmer mit Immunglobulin G im Blut erniedrigt, Hypogammaglobulinämie und Immunglobuline erniedrigt).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Verminderter Appetit (30.2% [Grad 3/4: 1.1%]), Hypokaliämie (22.6% [Grad 3/4: 9.8%]), Hypomagnesiämie (12.5% [Grad 3/4: 0%]), Hypophosphatämie (11.3% [Grad 3/4: 4.5]), Hyponatriämie (10.6% [Grad 3/4: 2.6%]).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (21.1% [Grad 3/4: 0.4%]), Enzephalopathie (13.6% [Grad 3/4: 2.3%], umfasst PTs Agitiertheit, Verwirrtheitszustand, Delirium, getrübter Bewusstheitszustand, Desorientiertheit, Halluzination, Lethargie, Erinnerungsvermögen eingeschränkt, Gemütszustand verändert, Somnolenz), motorische Funktionsstörung (13.6% [Grad 3/4: 0.4%], umfasst PTs Dysphonie, Gangstörung, motorische Funktionsstörung, Muskelspasmen, muskuläre Schwäche, Peroneuslähmung, Tremor, Lähmung des VI. Hirnnervs).

Häufig: Immuneffektorzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS), sensorische Neuropathie (umfasst PTs Neuralgie, periphere sensorische Neuropathie, Ischialgie).

Gelegentlich: Guillain-Barré-Syndrom.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Dyspnoe (18.1%, [Grad 3/4: 4.2%]; umfasst PTs Dyspnoe, Belastungsdyspnoe, Atemstörung).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe (39.2% [Grad 3/4: 2.6%]), Übelkeit (23.4% [Grad 3/4: 1.1%]).

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Transaminasen erhöht (18.1% [Grad 3/4: 6.8%]; umfasst PTs Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Akute Nierenschädigung, Kreatin im Blut erhöht.

Gelegentlich: Renale Kreatininclearance vermindert.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag (24.5% [Grad 3/4: 0.8%]; umfasst PTs Dermatitis exfoliativa, Dermatitis exfoliativa generalisiert, Erythem, palmar-plantares Erythrodysaesthesiesyndrom, Ausschlag, erythematöser Ausschlag, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, pustulöser Ausschlag, follikulärer Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, symmetrisches arzneimittelbedingtes intertriginöses und flexurales Exanthem, Epidermolyse), trockene Haut (22.3% [Grad 3/4: 0%]; umfasst PTs trockene Haut, Exfoliation der Haut).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie (26.0% [Grad 3/4: 1.5%]; umfasst PTs Arthralgie, Schmerzen in einer Extremität).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Reaktion an der Injektionsstelle (42.6% [Grad 3/4: 0.4%]; umfasst PTs Reaktion an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Jucken an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle, Verhärtung an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Urtikaria an der Injektionsstelle, Trockenheit an der Injektionsstelle, Blutung an der Injektionsstelle, Entzündung an der Injektionsstelle), Fieber (27.9% [Grad 3/4: 2.6%]), Ermüdung (46.0% [Grad 3/4: 6.4%]; umfasst PTs Ermüdung, Asthenie, Unwohlsein).

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS)

Ein CRS trat bei 64.2% der Patienten (N=265) nach Behandlung mit Elrexfio auf. Ein CRS trat bei 57.9% der Patienten auf, die Elrexfio nach dem empfohlenen Dosierungsschema unter Verwendung der 2 Titrationsdosen erhalten hatten (siehe «Dosierung/Anwendung»); dabei handelte es sich bei 43.7% der Patienten um CRS Grad 1, bei 13.7% der Patienten um CRS Grad 2 und bei 0.5 % der Patienten um CRS Grad 3. Das CRS trat bei den meisten Patienten nach der ersten Titrationsdosis (43.2%) oder nach der zweiten Titrationsdosis (19.1%) auf, während 7.1% der Patienten nach der ersten vollen Behandlungsdosis und 1.6% der Patienten nach einer nachfolgenden Dosis ein CRS erlitten. Zu einem rezidivierenden CRS kam es bei 13.1% der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des CRS betrug 2 Tage (Spanne: 1 bis 9 Tage) nach der zuletzt verabreichten Dosis, und die mediane Dauer belief sich auf 2 Tage (Spanne: 1 bis 19 Tage).

Die mit dem CRS assoziierten Symptome waren Fieber (99.0%), Hypoxie (11.4%) und Hypotonie (21.0%).

Neurologische Toxizitäten einschliesslich Immuneffektorzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)

Neurologischen Toxizitäten traten bei 54.0% der mit Elrexfio nach dem empfohlenen Dosierungsschema behandelten Patienten auf. Die meisten neurologischen Toxizitätsereignisse waren vom Grad 1 oder 2, wobei 7.9% der Ereignisse vom Grad 3 oder höher waren. Die am häufigsten gemeldeten neurologischen Toxizitäten waren Kopfschmerzen (21.1%), Enzephalopathie (13.6%), motorische Funktionsstörung (13.6%) und sensorische Neuropathie (7.5%). In klinischen Studien wurden Fälle von Guillain-Barré-Syndrom im Zusammenhang mit der Behandlung mit Elrexfio berichtet.

ICANS trat bei 6.0% der Patienten (N=265) nach Behandlung mit Elrexfio auf. Bei 3.3% der Patienten trat nach Behandlung mit Elrexfio nach dem empfohlenen Dosierungsschema (siehe «Dosierung/Anwendung») ein ICANS auf. Das ICANS entwickelte sich bei den meisten Patienten nach der ersten Titrationsdosis (2.7%); bei jeweils 1 Patienten (0.5%) trat das ICANS nach der zweiten Titrationsdosis bzw. nach einer nachfolgenden Dosis auf. Zu einem rezidivierenden ICANS kam es bei 1.1% der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 3 Tage (Spanne: 1 bis 4 Tage) nach der zuletzt verabreichten Dosis, und die mediane Dauer belief sich auf 2 Tage (Spanne: 1 bis 18 Tage).

Ein ICANS kann gleichzeitig mit einem CRS, nach Abklingen eines CRS oder auch unabhängig von einem CRS auftreten. Die häufigsten ICANS-Symptome bestanden in Bewusstseinstrübung sowie in ICE-(Immune-Effector-Cell-Associated-Encephalopathy-)Scores des Grads 1 oder 2.

Infektionen

Opportunistische Infektionen traten bei 12.8% der Patienten, die Elrexfio erhalten hatten, auf, wobei 5.3% der Infektionen vom Grad 3 oder höher waren. Die häufigsten opportunistischen Infektionen waren Reaktivierung einer Zytomegalievirus-Infektion (5.7%) und eine Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (3.8%). Weitere neue oder reaktivierte Virusinfektionen, die unter Elrexfio auftraten, waren das Adenovirus (1.1%) und das Hepatitis-B-Virus (HBV) (0.4%).

Es wurden drei tödliche Fälle von Adenovirus-Infektionen gemeldet, die bei den 3 betroffenen Patienten unter dem klinischen Bild einer akuten Hepatitis bzw. eines Leberversagens zum Tod führten.

In der MagnetisMM-3 Studie wurde ein Fall von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) beobachtet.

COVID-19-Ereignisse traten bei 21.9% der Patienten auf (Grad 3/4: 10.2%, Grad 5: 2.3%). Eine COVID-19-Pneumonie trat bei 10.2% der Patienten (Grad 3/4: 7.5%, Grad 5: 1.5%) auf, wobei bei 2.2% der Patienten ein tödlicher Ausgang berichtet wurde.

Immunogenität

Im gepoolten Sicherheitsdatensatz (bis zu 24 Monate) entwickelten sich während der Behandlung bei 20 von 240 Teilnehmern (8.3%), die im Hinblick auf die Immunogenität auswertbar waren und mit Elrexfio in der empfohlenen Dosis behandelt wurden, gegen Elranatamab gerichtete Antikörper (Anti-Drug-Antikörper, ADA). Von den 20 Teilnehmern, die positiv auf ADAs getestet wurden, wurden 50% (10/20) positiv auf neutralisierende Antikörper gegen Elranatamab getestet. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen von ADAs auf die Pharmakokinetik, Sicherheit oder Wirksamkeit von Elranatamab festgestellt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Im Rahmen des klinischen Studienprogramms wurde bei keinem Teilnehmer über eine Überdosierung von Elranatamab berichtet, und die maximal verträgliche Dosis wurde nicht ermittelt. In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 76 mg einmal wöchentlich angewendet.

Behandlung

Im Fall einer Überdosierung soll der Patient auf Anzeichen von unerwünschten Wirkungen überwacht werden, und es ist sofort eine geeignete unterstützende Behandlung einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01F

Wirkungsmechanismus

Elrexfio ist ein bispezifischer, auf das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA – B-cell maturation antigen) gerichteter T-Zell-Antikörper, der an Plasmazellen, Plasmablasten und Zellen des multiplen Myeloms sowie an CD3-Epsilon auf T-Zellen bindet und so eine selektive Zytolyse der BCMA-exprimierenden Zellen bewirkt. Die krebsbekämpfende Wirkung von Elrexfio beruht auf der selektiven therapeutischen Zielgerichtetheit und Aktivierung von T-Zellen, die gegen BCMA-exprimierende maligne Plasmazellen umgelenkt werden. Elrexfio aktivierte T-Zellen, induzierte eine Freisetzung proinflammatorischer Zytokine und führte zur Lyse von Zellen des multiplen Myeloms.

Pharmakodynamik

Exposition/Wirkung-Beziehung

Die Serumkonzentrationen von Zytokinen (IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α und IFN-γ) wurden vor und nach Verabreichung der Titrationsdosis 1 und Titrationsdosis 2 sowie der ersten drei vollen Behandlungsdosen von Elrexfio gemessen. Der Zeitpunkt der maximalen Zytokinkonzentration trat im Allgemeinen während der Titrationsdosierung ein, und die Konzentrationen nehmen im Lauf des ersten Behandlungsmonats stetig ab.

Klinische Wirksamkeit

Rezidiviertes oder refraktäres multiples Myelom (MagnetisMM-3)

Die Wirksamkeit der Elrexfio-Monotherapie wurde bei Patienten mit einem rezidivierten oder refraktären multiplen Myelom in einer offenen, nicht-randomisierten, multizentrischen Phase-2-Studie (MagnetisMM-3) untersucht. In die Studie wurden Patienten aufgenommen, die refraktär gegenüber mindestens einem Proteasom-Inhibitor (PI), einem Immunmodulator (IMiD) und einem monoklonalen Anti-CD38-Antikörper waren. Die Studie umfasste 123 Patienten, die zuvor nicht mit BCMA-gerichteten Therapien behandelt wurden (pivotale Kohorte A) sowie 64 Patienten, die zuvor ein BCMA-gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) oder eine CAR-T-Zell-Therapie (chimärer Antigenrezeptor) erhalten hatten (supportive Kohorte B). Die Patienten wiesen bei Studienaufnahme eine messbare Erkrankung gemäss den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) auf. Weitere Aufnahmekriterien waren: ECOG-Score ≤2, ausreichende Knochenmarkfunktion (absolute Neutrophilenzahl ≥1.0x 10⁹/l, Thrombozytenzahl ≥25x 10⁹/l, Hämoglobin-Wert ≥8 g/dl), Nierenfunktion (CrCL ≥30 ml/min) und Leberfunktion (AST und ALT ≤2.5x ULN, Gesamtbilirubin ≤2x ULN) zu Studienbeginn sowie linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥40%. Patienten mit einer Stammzelltransplantation innerhalb von 12 Wochen vor Aufnahme in die Studie und mit aktiven Infektionen wurden von der Studie ausgeschlossen.

Geeignete Patienten erhielten Elrexfio subkutan mit Titrationsdosen von 12 mg an Tag 1 und 32 mg an Tag 4 der Behandlung und anschliessend die erste volle Behandlungsdosis von Elrexfio (76 mg) an Tag 8 der Behandlung. Danach wurden die Patienten mit 76 mg einmal wöchentlich behandelt. Nach 24 Wochen wurde bei Patienten, die ein partielles Ansprechen (PR) oder besser gemäss IMWG-Ansprechkategorie erreichten und deren Ansprechen mindestens 2 Monate anhielt, das Dosierungsintervall von wöchentlich auf alle 2 Wochen geändert (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Das mediane Alter der 123 behandelten Patienten in Kohorte A betrug 68 Jahre (Spanne: 36 bis 89 Jahre), wobei 19.5 % der Patienten ≥75 Jahre alt waren. 44.7% waren weiblich; 58.5% Weisse, 13.0% Asiaten, 8.9% Hispanics/Latinos und 7.3% Schwarze. Das Krankheitsstadium (R-ISS) zu Studienbeginn war wie folgt verteilt: 22.8% in Stadium I, 55.3% in Stadium II und 15.4% in Stadium III. Die mediane Zeit zwischen der Erstdiagnose des multiplen Myeloms und der Studienaufnahme betrug 72.9 Monate (Spanne: 16 bis 228 Monate). Die Patienten hatten zuvor im Median 5 Therapielinien erhalten (Spanne: 2 bis 22), wobei 96.0% zuvor mit ≥3 Therapielinien behandelt wurden. 96.7% waren triple-refraktär und 95.9% waren refraktär gegenüber ihrer letzten Therapielinie. Vor der Studie hatten sich 68.3% der Patienten einer autologen und 5.7% einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen. Bei 25.2% der Patienten lag eine Hochrisiko-Zytogenetik vor [t(4;14), t(14;16) oder del(17p)]. 31.7% der Patienten wiesen zu Studienbeginn laut verblindeter unabhängiger zentraler Begutachtung (BICR, Blinded Independent Central Review) eine extramedulläre Erkrankung auf (Vorliegen eines Plasmozytoms [extramedullär und/oder paramedullär] mit Weichteilkomponente).

Die Wirksamkeitsergebnisse beruhten auf der Ansprechrate (ORR, objective response rate), beurteilt mittels BICR auf Basis der IMWG-Kriterien. Die vordefinierte Analyse in Kohorte A basiert auf den ersten 94 Patienten, die mindestens 4 Monate vor dem Data Cut-off behandelt wurden. Diese Wirksamkeitsergebnisse in Kohorte A sind in Tabelle 7 aufgeführt. Patienten mit einer extramedullären Erkrankung zeigten geringere Ansprechraten.

Bei einem aktualisierten Data Cut-off waren die Ergebnisse der zeitabhängigen Endpunkte bei den 123 Patienten der Kohorte A wie folgt (mediane Behandlungsdauer 5.6 Monate (Spanne: 0.03, 25.7 Monate):

Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen (TTR) betrug 1.2 Monate (Spanne: 0.9, 7.4 Monate). Die Dauer des Ansprechens (DOR) war nach einer medianen Nachbeobachtungszeit für die DOR von 15.2 Monaten ab erstem Ansprechen (Spanne: 2.4, 24.1 Monate) unreif.

Das geschätzte mediane progressionsfreie Überleben (PFS) war nach einer medianen Nachbeobachtungszeit für das PFS von 9.3 Monaten (Spanne: 0.03, 25.8 Monate) nicht erreicht (95% KI: 9.8, NE), und die Rate nach 15 Monaten betrug 50.2% (95% KI: 40.2, 59.3). Das Gesamtüberleben (OS) war nach einer Nachbeobachtungszeit von insgesamt 15.9 Monaten (Spanne: 0.2, 26.2 Monate) unreif und im Median noch nicht schätzbar (95% KI: 13.4, NE), die Rate nach 15 Monaten betrug 56.3% (95% KI: 40.7, 64.6).

Tabelle 7 – Wirksamkeitsergebnisse in der Studie MagnetisMM-3, Kohorte A

Das mediane Alter der 64 Patienten, die in Kohorte B behandelt wurden (BCMA-exponierte Patienten: BCMA-gerichtetes ADC und/oder CAR-T-Zell-Therapie) betrug 67 Jahre (Spanne: 41 bis 84 Jahre), wobei 18.8% der Patienten ≥75 Jahre alt waren. 53.1% waren weiblich; 68.8% Weisse, 10.9% Hispanics/Latinos, 3.1% Schwarze und 1.6% Asiaten. Das Krankheitsstadium (R-ISS) zu Studienbeginn war wie folgt verteilt: 17.2% in Stadium I, 56.3% in Stadium II und 23.4% in Stadium III. Die mediane Zeit zwischen der Erstdiagnose des multiplen Myeloms und der Studienaufnahme betrug 102.6 Monate (Spanne: 23 bis 219 Monate). Die Patienten hatten zuvor im Median 7.5 Therapielinien erhalten (Spanne: 3 bis 19); 96.9% waren triple-refraktär und 51.6% waren penta-refraktär (refraktär gegenüber mindestens 2 PI, 2 IMiD und 1 Anti-CD38-Antikörper); 87.5% waren refraktär gegenüber ihrer letzten Therapielinie. 71.9% hatten zuvor ein ADC erhalten und 32.8% eine CAR-T-Zell-Therapie. Vor der Studie hatten sich 82.8% der Patienten einer autologen und 3.1% einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen. Bei 20.3% der Patienten lag eine Hochrisiko-Zytogenetik vor [t(4;14), t(14;16) oder del(17p)]. 57.8% der Patienten wiesen zu Studienbeginn gemäss BICR eine extramedulläre Erkrankung auf.

Die Wirksamkeitsergebnisse in Kohorte B (N=64), basierend auf einem Data Cut-off etwa 5 Monate nach der ersten Dosis des letzten Patienten, zeigten eine bestätigte ORR gemäss BICR von 29.7% (95%-KI: 18.9, 42.4); 4.7% der Patienten erreichten ein CR oder besser, und 25.0% erreichten ein VGPR oder besser. Patienten mit einer extramedullären Erkrankung zeigten geringere Ansprechraten.

Zum Stichtag der aktualisierten Daten waren die Ergebnisse der zeitabhängigen Endpunkte bei den 64 Patienten der Kohorte B wie folgt (mediane Behandlungsdauer 2.8 Monate (Spanne: 0.03, 17.1 Monate)). Die mediane TTR betrug 1.9 Monate (Spanne: 0.9, 6.7 Monate). Die DOR war nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13.4 Monaten ab erstem Ansprechen (Spanne: 2.4, 17.0 Monate) unreif. Das PFS betrug nach einer medianen Nachbeobachtungszeit für das PFS von 2.6 Monaten (Spanne: 0.03, 17.8 Monate) im Median geschätzte 3.5 Monate (95% KI: 1.9, 6.6). Das geschätzte mediane OS war nach einer Nachbeobachtungszeit von insgesamt 9.9 Monaten (Spanne: 0.3, 18.4 Monate) 11.3 Monate (95% KI: 6.5, NE).

Pharmakokinetik

Die durchschnittliche C_max und AUC_tau von Elranatamab nach der ersten subkutanen Dosis stiegen über den beurteilten Dosisbereich als s.c.-Injektion (~ 6 bis 76 mg) dosisproportional an. Das mediane Akkumulationsverhältnis nach wöchentlicher Gabe über 24 Wochen im Verhältnis zur ersten subkutanen Dosis von 76 mg Elranatamab belief sich auf das 6.6-Fache (C_max) bzw. 11.2-Fache (AUC_tau). Die C_max, C_trough und AUC_tau von Elranatamab sind in Tabelle 8 dargestellt.

Tabelle 8 – Pharmakokinetische Parameter von Elranatamab am Ende der wöchentlichen Dosierung (Woche 24) gemäss empfohlenem Dosierungsschema

Absorption

Die mittlere Bioverfügbarkeit von Elranatamab nach subkutaner Gabe betrug 56.2%. Die mediane T_max nach s.c.-Verabreichung von Elranatamab bewegte sich bei allen Dosisstufen im Bereich von 3 bis 7 Tagen.

Distribution

Das mittlere (Variationskoeffizient [VK]%) zentrale Distributionsvolumen von Elranatamab belief sich auf 4.78 l (69%).

Metabolismus

Keine Angaben.

Elimination

Der Mittelwert (VK%) der Clearance von Elranatamab betrug 0.324 l/Tag (100%). Bei Patienten, die Elranatamab nach Woche 24 absetzen, wird erwartet, dass sich die C_max im Median (5. bis 95. Perzentil) 24 Tage (8 bis 61 Tage) nach T_max um 50% und im Median (5. bis 95. Perzentil) 115 Tage (33 bis 283 Tage) nach T_max um 97% verringert.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Elranatamab auf Grundlage des Alters (36 bis 89 Jahre), des Geschlechts (167 Männer, 154 Frauen), der ethnischen Zugehörigkeit (193 Weisse, 49 Asiaten, 29 Schwarze) oder des Körpergewichts (37 bis 160 kg) festgestellt.

Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine formalen Studien mit Elrexfio bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Die Ergebnisse von populationspharmakokinetischen Analysen deuten darauf hin, dass eine leichte Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin >1 bis 1.5-Faches der oberen Normgrenze (ULN) und jeglicher Aspartataminotransferase-(AST-)Wert oder Gesamtbilirubin ≤ULN und AST >ULN) keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Elranatamab hatte. Es liegen keine Daten zu Patienten mit mässiger (Gesamtbilirubin >1.5 bis 3.0x ULN und jeglicher AST-Wert) oder schwerer (Gesamtbilirubin >3.0x ULN und jeglicher AST-Wert) Leberfunktionsstörung vor.

Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine formalen Studien mit Elrexfio bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt. Die Ergebnisse von populationspharmakokinetischen Analysen deuten darauf hin, dass eine leichte Nierenfunktionsstörung (60 ml/min/1.73 m² ≤ geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) <90 ml/min/1.73 m²) oder eine mässige Nierenfunktionsstörung (30 ml/min/1.73 m² ≤eGFR <60 ml/min/1.73 m²) keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Elranatamab hatte. Zu Patienten mit schwerer (eGFR unter 30 ml/min/1.73 m²) Nierenfunktionsstörung liegen nur begrenzte Daten vor.

Präklinische Daten

Genotoxizität

Es wurden keine Studien zur Beurteilung des genotoxischen Potentials von Elranatamab durchgeführt.

Kanzerogenität

Es wurden keine Studien zur Beurteilung des kanzerogenen Potentials von Elranatamab durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Beurteilung der Auswirkungen von Elranatamab auf die Fertilität oder Reproduktion durchgeführt. In einer 13-wöchigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe an sexuell reifen Cynomolgus-Affen traten bei subkutanen Dosen von bis zu 6 mg/kg/Woche (etwa dem 6.5-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen, basierend auf der AUC-Exposition) keine unerwünschten Wirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane auf.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Die Einzeldosis-Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Chemische und physikalische In-Use-Stabilität wurde für 24 Stunden bei 2-30 °C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sind die durchstochene Durchstechflasche und die Dosierspritze sofort zu verwenden. Bei Nichtgebrauch nach 24 Stunden entsorgen. Nach der Entnahme in der Durchstechflasche verbliebene Lösung ist zu verwerfen.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Nicht einfrieren. Nicht schütteln.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Zubereitung

Elrexfio-Durchstechflaschen werden in Form einer gebrauchsfertigen Lösung bereitgestellt, die vor der Anwendung nicht verdünnt werden muss. Elrexfio-Durchstechflaschen enthalten eine Einzeldosis und sind frei von Konservierungsmitteln. Bei der Zubereitung und Anwendung von Elrexfio ist eine aseptische Technik anzuwenden.

Elrexfio ist eine klare bis leicht opaleszierende, farblose bis blass bräunliche flüssige Lösung. Elrexfio soll vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen geprüft werden, sofern Lösung und Behälter dies zulassen. Nicht verwenden, wenn die Lösung verfärbt ist oder Partikel enthält.

Elrexfio wird entsprechend den unten aufgeführten Anweisungen (siehe Tabelle 9) in Abhängigkeit von der erforderlichen Dosis zubereitet. Es wird empfohlen, für die Titrationsdosis 1 oder die Titrationsdosis 2 eine Einzeldosis-Durchstechflasche mit 44 mg/1.1 ml zu verwenden.

Tabelle 9 – Anweisungen für die Zubereitung von Elrexfio

Verabreichung

Elrexfio ist ausschliesslich für die subkutane Anwendung durch eine medizinische Fachperson bestimmt.

Die erforderliche Elrexfio-Dosis soll vorzugsweise in das Unterhautgewebe des Abdomens verabreicht werden. Alternativ kann Elrexfio auch am Oberschenkel in das Unterhautgewebe injiziert werden. Die Injektion in das Unterhautgewebe anderer Stellen (z.B. am Oberarm) ist nicht erlaubt.

Entsorgung

Die Durchstechflasche und der nach Entnahme einer Einzeldosis verbliebene Inhalt sind zu verwerfen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

68646 (Swissmedic)

Packungen

Elrexfio 44 mg/1.1 ml: 1 Durchstechflasche [A].

Elrexfio 76 mg/1.9 ml: 1 Durchstechflasche [A].

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Mai 2023.

LLD V003