AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

OPDUALAG^®

Bristol-Myers Squibb SA

Composizione

Principi attivi

Nivolumab e relatlimab sono anticorpi monoclonali dell'immunoglobulina umana G4 (IgG4) (HuMAb), prodotti tramite tecnologia DNA ricombinante in cellule ovariche di criceti cinesi.

Sostanze ausiliarie

Histidinum (ottenuto da barbabietola da zucchero, mais o soia geneticamente modificati), Histidini hydrochloridum monohydricum (ottenuto da barbabietola da zucchero, mais o soia geneticamente modificati), Saccharum (ottenuto da barbabietola da zucchero geneticamente modificata), Acidum penteticum, Polysorbatum 80, Aqua ad iniectabilia.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per soluzione per infusione (e.v.; concentrato sterile).

Liquido da limpido a opalescente, da incolore a giallo pallido, che può contenere (poche) particelle di colore chiaro. La soluzione ha un pH di circa 5,8 e una osmolarità di circa 310 mOsm/kg.

Ogni ml di concentrato contiene 12 mg di nivolumab e 4 mg di relatlimab.

Un flaconcino da 20 ml contiene 240 mg di nivolumab e 80 mg di relatlimab.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Opdualag è indicato per il trattamento in prima linea negli adulti del melanoma non resecabile o metastatico con espressione di PD-L1< 1%.

Posologia/Impiego

Il trattamento deve essere iniziato e seguito da medici specialisti, esperti nel trattamento del cancro.

Posologia abituale

La dose consigliata di Opdualag è:

·Pazienti adulti: Opdualag (480 mg di nivolumab e 160 mg di relatlimab) somministrato ogni 4 settimane, come infusione endovenosa di 30 minuti.

Durata della terapia

Il trattamento con Opdualag dovrebbe essere continuato fino a quando si osserva un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non è più tollerato dal paziente.

Modifica della dose a causa di reazioni avverse / interazioni

Non è raccomandato l'aumento o la riduzione della dose. Può essere necessario posticipare la somministrazione o interrompere il trattamento in base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali. Le linee guida per l'interruzione permanente o la sospensione delle dosi sono descritte nella Tabella 1. Linee guida dettagliate per la gestione degli effetti indesiderati immuno-correlati sono descritte nella sezione «Avvertenze e misure precauzionali».

Nota: i gradi di tossicità sono conformi ai Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi del National Cancer Institute, Versione 5.0 (NCICTCAE v5).

a La raccomandazione per l'uso di una terapia ormonale sostitutiva è fornita nella sezione «Avvertenze e misure precauzionali».

b La sicurezza di una ripresa del trattamento con Opdualag in pazienti con precedente miocardite immuno-correlata non è nota.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Sulla base dei risultati di studi farmacocinetici (PK) di popolazione, nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi o moderati non è necessario alcun adeguamento della dose (vedere «Farmacocinetica»). I dati su pazienti con compromissione epatica severa sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni in tale popolazione. Opdualag deve essere somministrato con cautela nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Sulla base dei risultati di studi farmacocinetici (PK) di popolazione, nei pazienti con disturbi della funzionalità renale lievi o moderati non è necessario alcun adeguamento della dose (vedere «Farmacocinetica»). I dati su pazienti con compromissione renale severa sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni in tale popolazione. Opdualag deve essere somministrato con cautela nei pazienti con disturbi della funzionalità renale.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (≥65 anni) non è necessario alcun adeguamento della dose (vedere «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Opdualag in bambini e adolescenti non è dimostrata. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Opdualag è destinato unicamente alla somministrazione per via endovenosa. Deve essere somministrato per infusione endovenosa in un periodo di circa 30 minuti. L'infusione deve essere somministrata utilizzando un filtro in linea, sterile, apirogeno, a basso legame proteico e con una dimensione dei pori di 0,2-1,2 µm.

Opdualag non deve essere somministrato per via endovenosa rapida o con iniezione in bolo.

Opdualag può essere diluito con una soluzione iniettabile di cloruro di sodio di 9 mg/ml (0,9%) o una soluzione iniettabile di glucosio di 50 mg/ml (5%) (vedere «Maggiori informazioni»).

Le istruzioni per la manipolazione del medicamento prima dell'uso sono disponibili nella sezione «Maggiori informazioni».

Tracciabilità

Al fine di assicurare la tracciabilità dei farmaci prodotti con metodi biotecnologici, si consiglia di documentare il marchio (denominazione commerciale) e il numero di lotto per ciascun trattamento.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno degli eccipienti elencati sotto «Composizione».

Avvertenze e misure precauzionali

Effetti indesiderati immuno-correlati

Possono insorgere effetti indesiderati immuno-correlati con nivolumab in combinazione con relatlimab. In termini di gravità, gran parte degli effetti indesiderati immuno-correlati sono migliorati o si sono risolti con l'adeguato trattamento, incluse la somministrazione di corticosteroidi e le modifiche del dosaggio (vedere «Posologia/impiego»). Effetti indesiderati immuno-correlati con ripercussioni su più di un sistema di organi possono insorgere contemporaneamente.

I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio continuo (per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose) poiché un effetto indesiderato dovuto a Opdualag può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia o dopo la sua interruzione.

In caso di sospettati effetti indesiderati immuno-correlati, deve essere effettuata una valutazione adeguata per confermare l'eziologia o per escludere altre cause. In base alla severità dell'effetto indesiderato, i trattamenti con Opdualag devono essere sospesi e devono essere somministrati corticosteroidi. Se l'immunosoppressione con corticosteroidi viene utilizzata per il trattamento di un effetto indesiderato, una sospensione graduale per un periodo di almeno 1 mese deve essere iniziata dopo il miglioramento. Una riduzione rapida può portare a un peggioramento o al ripresentarsi dell'effetto indesiderato. Deve essere aggiunta una terapia immunosoppressiva senza corticosteroidi se nonostante l'impiego di corticosteroidi vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento.

La somministrazione di Opdualag non deve essere ripresa mentre il paziente sta ricevendo dosi immunosoppressive di corticosteroidi o un'altra terapia immunosoppressiva. La profilassi antibiotica deve essere utilizzata per prevenire le infezioni opportunistiche in pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva.

Il trattamento con Opdualag deve essere interrotto permanentemente al ripresentarsi di effetti indesiderati immuno-correlati severi e in caso di effetti indesiderati immuno-correlati pericolosi per la vita.

Polmonite immuno-correlata

Polmonite o malattia polmonare interstiziale severe, compreso un caso con esito fatale, sono state osservate con nivolumab in combinazione con relatlimab (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di polmonite quali alterazioni radiografiche (ad es., opacità focali a vetro smerigliato, infiltrati a chiazze), dispnea e ipossia. Devono essere escluse eziologie infettive ed eziologie correlate alla patologia.

In caso di polmonite di grado 3 o 4 è necessario interrompere permanentemente il trattamento con Opdualag. È necessario iniziare un trattamento con corticosteroidi equivalente a una dose da 2 a 4 mg/kg/al giorno di metilprednisolone.

In caso di polmonite (sintomatica) di grado 2, Opdualag deve essere sospeso e deve essere iniziato un trattamento con corticosteroidi equivalente a una dose di 1 mg/kg/al giorno di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di Opdualag può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l'inizio dei corticosteroidi, la dose dei corticosteroidi deve essere aumentata a una equivalente a 2 fino 4 mg/kg/al giorno di metilprednisolone. In questo caso Opdualag deve essere interrotto permanentemente.

Colite immuno-correlata

Diarrea o colite severe sono state osservate nel trattamento con nivolumab in combinazione con relatlimab (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per diarrea e sintomi addizionali di colite, quali dolore addominale e muco e/o sangue nelle feci. In pazienti con colite immuno-correlata refrattaria ai corticosteroidi è stata riportata infezione/riattivazione da CMV. Devono essere escluse eziologie infettive e di altro tipo correlate alla diarrea. Quindi, devono essere eseguiti esami di laboratorio appropriati e ulteriori test. Se viene confermato il sospetto di una colite immuno-correlata refrattaria ai corticosteroidi, oltre alla terapia con corticosteroidi deve essere presa in considerazione una terapia immunosoppressiva alternativa o una sostituzione della terapia con corticosteroidi.

In caso di diarrea o colite di grado 4 è necessario interrompere permanentemente il trattamento con Opdualag. È necessario iniziare un trattamento con corticosteroidi equivalente a una dose da 1 a 2 mg/kg/al giorno di metilprednisolone.

In caso di diarrea o colite di grado 3, Opdualag deve essere sospeso e deve essere iniziato un trattamento con corticosteroidi equivalente a una dose da 1 a2 mg/kg/al giorno di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di Opdualag può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l'inizio dei corticosteroidi, Opdualag deve essere interrotto permanentemente.

In caso di diarrea o colite di grado 2 è necessario sospendere il trattamento con Opdualag. Diarrea e colite persistenti devono essere trattate con corticosteroidi equivalenti a una dose da 0,5 a 1 mg/kg/al giorno di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di Opdualag può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l'inizio dei corticosteroidi, la dose dei corticosteroidi deve essere aumentata a una equivalente a 1 fino a 2 mg/kg/al giorno di metilprednisolone. In questo caso è necessario interrompere permanentemente il trattamento con Opdualag.

Epatite immuno-correlata

Epatite severa è stata osservata nel trattamento con nivolumab in combinazione con relatlimab (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di epatite quali aumento delle transaminasi e della bilirubina totale. Devono essere escluse eziologie infettive ed eziologie correlate alla patologia.

In caso di aumento di AST o ALT di più di 5 volte l'ULN indipendentemente dal valore di base o di aumento della bilirubina totale di più di 3 volte l'ULN, o di un aumento contemporaneo di AST o ALT di più di 3 volte l'ULN con un aumento della bilirubina totale di più di 2 volte l'ULN, Opdualag deve essere interrotto permanentemente. È necessario iniziare un trattamento con corticosteroidi equivalente a una dose da 1 a 2 mg/kg/al giorno di metilprednisolone.

In caso di aumento di AST o ALT di più di 3 volte fino a 5 volte l'ULN o di aumento della bilirubina totale di più di 1,5 volte fino a 3 volte l'ULN, Opdualag deve essere sospeso. Aumenti persistenti in questi valori di laboratorio devono essere trattati con i corticosteroidi equivalenti a una dose da 0,5 a 1 mg/kg/al giorno di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di Opdualag può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l'inizio dei corticosteroidi, la dose dei corticosteroidi deve essere aumentata a una equivalente a 1 fino a 2 mg/kg/al giorno di metilprednisolone. In questo caso Opdualag deve essere interrotto permanentemente.

Nefrite o disfunzione renale immuno-correlate

Nefrite e disturbi della funzionalità renale severi sono stati osservati con nivolumab in combinazione con relatlimab (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di nefrite e disturbi della funzionalità renale. Gran parte dei pazienti presenta aumenti asintomatici della creatinina sierica. Devono essere escluse eziologie correlate alla patologia.

In caso di aumento della creatinina sierica di grado 4 è necessario interrompere permanentemente il trattamento con Opdualag. È necessario iniziare un trattamento con corticosteroidi equivalente a una dose da 1 a 2 mg/kg/al giorno di metilprednisolone.

In caso di aumento della creatinina sierica di grado 2 o 3, Opdualag deve essere sospeso. È necessario iniziare un trattamento con corticosteroidi equivalente a una dose da 0,5 a 1 mg/kg/al giorno di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di Opdualag può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l'inizio dei corticosteroidi, la dose dei corticosteroidi deve essere aumentata a una equivalente a 1 fino a 2 mg/kg/al giorno di metilprednisolone. In questo caso Opdualag deve essere interrotto permanentemente.

Endocrinopatie immuno-correlate

Endocrinopatie severe, inclusi ipotiroidismo, ipertiroidismo, insufficienza surrenalica (inclusa insufficienza adrenocorticale secondaria), ipofisite (incluso ipopituitarismo), diabete mellito e chetoacidosi diabetica, sono state osservate con nivolumab in combinazione con relatlimab (vedere «Effetti indesiderati»).

I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi clinici di endocrinopatie e per iperglicemia e modifiche nella funzione tiroidea (all'inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento e quando indicato in base alla valutazione clinica). I pazienti possono presentarsi con affaticamento, cefalea, alterazioni dello stato mentale, dolore addominale, insolite abitudini intestinali, ipotensione o con sintomi aspecifici che possono assomigliare ad altre cause, come metastasi cerebrali o patologie sottostanti. A meno che non sia stata identificata un'eziologia alternativa, segni o sintomi di endocrinopatie devono essere considerati immuno-correlati.

In caso di ipotiroidismo sintomatico, Opdualag deve essere sospeso e deve essere iniziata, ove necessario, una terapia sostitutiva con ormone tiroideo. In caso di ipertiroidismo sintomatico, Opdualag deve essere sospeso e, ove necessario, deve essere iniziato un medicamento antitiroideo. Se si sospetta un'infiammazione acuta della tiroide, deve essere presa in considerazione la somministrazione di corticosteroidi equivalenti a una dose da 1 a 2 mg/kg/al giorno di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di Opdualag può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario. Il monitoraggio della funzione tiroidea deve essere continuato per assicurare che sia utilizzata un'appropriata terapia ormonale sostitutiva. In caso di ipertiroidismo o ipotiroidismo pericoloso per la vita (grado 4) è necessario interrompere permanentemente il trattamento con Opdualag.

In caso di insufficienza surrenalica sintomatica di grado 2, Opdualag deve essere sospeso e deve essere iniziata, ove necessario, una terapia sostitutiva del corticosteroide fisiologico. Il monitoraggio della funzione surrenalica e dei livelli ormonali deve essere continuato per essere sicuri che sia utilizzata un'appropriata terapia sostitutiva corticosteroidea.

In caso di ipofisite pericolosa per la vita (grado 4) è necessario interrompere permanentemente il trattamento con Opdualag. In caso di ipofisite sintomatica di grado 2 o 3 Opdualag deve essere sospeso e se necessario deve essere iniziata una terapia ormonale sostitutiva. Se si sospetta un'infiammazione acuta della ghiandola pituitaria deve essere presa in considerazione anche la somministrazione di corticosteroidi equivalenti a una dose da 1 a 2 mg/kg/al giorno di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di Opdualag può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario. Il monitoraggio della funzione pituitaria e dei livelli ormonali deve essere continuato per essere sicuri che sia utilizzata un'appropriata terapia ormonale sostitutiva.

In caso di diabete sintomatico, Opdualag deve essere sospeso e se necessario deve essere iniziata una terapia sostitutiva con insulina. La glicemia deve essere monitorata per essere sicuri che venga utilizzata un'appropriata terapia sostitutiva con insulina. In caso di diabete pericoloso per la vita è necessario interrompere permanentemente il trattamento con Opdualag.

Reazioni avverse cutanee immuno-correlate

Rash severo è stato osservato nel trattamento con nivolumab in combinazione con relatlimab (vedere «Effetti indesiderati»). Opdualag deve essere sospeso in caso di rash di grado 3 e interrotto in caso di rash di grado 4. Il rash severo deve essere trattato con corticosteroidi ad alte dosi equivalenti a una dose da 1 a 2 mg/kg/al giorno di metilprednisolone.

Con nivolumab in monoterapia sono stati osservati rari casi di Sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN, alcuni dei quali a esito fatale) e probabilmente potrebbero verificarsi con nivolumab in combinazione con relatlimab. In caso di sospetti segni o sintomi di SJS o di TEN, il trattamento con Opdualag deve essere sospeso e il paziente deve essere inviato a un'unità specializzata per la valutazione e il trattamento. Se nei pazienti viene confermata la SJS o la TEN mentre ricevono Opdualag, si consiglia di interrompere permanentemente il trattamento con Opdualag (vedere «Posologia/impiego»).

Deve essere usata cautela nel prendere in considerazione l'utilizzo di Opdualag in un paziente che abbia in precedenza riportato una reazione avversa cutanea severa o pericolosa per la vita durante un precedente trattamento con altri agenti antitumorali immuno-stimolanti.

Miocardite immuno-correlata

Casi di miocardite sono stati osservati nel trattamento con nivolumab in combinazione con relatlimab (vedere «Effetti indesiderati»). La diagnosi di miocardite richiede una maggiore attenzione. Pazienti con sintomi cardiaci o cardiopolmonari devono essere esaminati per una potenziale miocardite. Se si sospetta una miocardite, è necessario iniziare immediatamente un trattamento con corticosteroidi ad alte dosi (1 a 2 mg/kg/al giorno di prednisone o 1 a 2 mg/kg/al giorno di metilprednisolone) e richiedere un consulto cardiologico con precisazione diagnostica conformemente alle linee guida cliniche attuali. Se venisse confermata la diagnosi di miocardite, Opdualag deve essere sospeso o interrotto permanentemente come descritto di seguito.

In caso di miocardite di grado 3 o 4 è necessario interrompere permanentemente il trattamento con Opdualag. È necessario iniziare un trattamento con corticosteroidi equivalente a una dose da 2 a 4 mg/kg/al giorno di metilprednisolone (vedere «Posologia/impiego»).

In caso di miocardite di grado 2, il trattamento con Opdualag deve essere sospeso. È necessario iniziare un trattamento con corticosteroidi equivalente a una dose da 1 a 2 mg/kg/al giorno di metilprednisolone. Al miglioramento, il trattamento con Opdualag può essere ripreso in considerazione dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l'inizio del trattamento con corticosteroidi, la dose di corticosteroidi deve essere aumentata a una equivalente a 2 fino a 4 mg/kg/al giorno di metilprednisolone. In questo caso Opdualag deve essere interrotto permanentemente (vedere «Posologia/impiego»).

Altri effetti indesiderati immuno-correlati

Raramente sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati immuno-correlati clinicamente significativi in pazienti sottoposti a trattamento con nivolumab in combinazione con relatlimab: uveite, pancreatite, insufficienza pancreatica esocrina, sindrome di Guillain-Barré, miosite/rabdomiolisi, encefalite, anemia emolitica, sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada (VKH), celiachia (vedere «Effetti indesiderati»).

Raramente sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati immuno-correlati clinicamente significativi aggiuntivi in pazienti sottoposti a trattamento con nivolumab in monoterapia o a trattamento con nivolumab in combinazione con altre misure terapeutiche approvate: demielinizzazione, neuropatia autoimmune (incluse paresi facciale e del nervo abducente), sindrome di miastenia gravis, sindrome miastenica, meningite asettica, gastrite, sarcoidosi, duodenite e ipoparatiroidismo.

Durante il trattamento con gli inibitori dei checkpoint immunitari sono stati osservati casi di mielite trasversa e anemia aplastica. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi che potrebbero indicare queste reazioni avverse immuno-mediate.

In caso di sospette effetti indesiderati immuno-correlate, deve essere effettuata una valutazione adeguata per confermare l'eziologia o per escludere altre cause. In base alla severità degli effetti indesiderati, Opdualag deve essere sospeso e devono essere somministrati i corticosteroidi. Al miglioramento, la somministrazione di Opdualag può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi. Opdualag deve essere interrotto permanentemente al ripresentarsi di effetti indesiderati severi immuno-correlati e in caso di tutti gli effetti indesiderati immuno-correlati pericolosi per la vita.

Pazienti con malattia autoimmune preesistente

Nei pazienti con malattia autoimmune (AIE) preesistente, i dati degli studi osservazionali indicano un aumento del rischio di effetti avversi immuno-mediati in seguito alla terapia con inibitori del checkpoint immunitario rispetto ai pazienti senza AIE preesistente. Inoltre, episodi di riacutizzazione dell'AIE preesistente si sono verificati frequentemente, ma sono stati prevalentemente lievi e facilmente trattabili.

Altre importanti avvertenze e misure precauzionali, inclusi gli effetti di classe

Nella fase di post-marketing sono stati osservati rigetti di trapianti di organi solidi in pazienti trattati con inibitori del PD-1. Il trattamento con nivolumab in combinazione con relatlimab può aumentare il rischio di rigetto nei destinatari di trapianto di organo solido. In questi pazienti occorre considerare il beneficio del trattamento con nivolumab in combinazione con relatlimab rispetto al rischio di un possibile rigetto dell'organo.

È stata osservata linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) in pazienti sottoposti a trattamento con nivolumab in monoterapia, nivolumab in combinazione con relatlimab e nivolumab in combinazione con altri agenti terapeutici. È stato segnalato un caso con esito fatale con nivolumab in combinazione con relatlimab. Usare cautela nella somministrazione di nivolumab in combinazione con relatlimab. Se viene confermata l'HLH, deve essere interrotto l'impiego di nivolumab in combinazione con relatlimab e deve essere iniziato un trattamento per l'HLH.

Sono stati segnalati casi con insorgenza rapida e severa di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD), compresi esiti fatali, in pazienti che erano stati sottoposti a un trattamento con nivolumab prima o dopo un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (TCSE). Il trattamento con nivolumab in combinazione con relatlimab può aumentare il rischio di GVHD severa e di decesso in pazienti con precedente TCSE, soprattutto quelli con anamnesi di GVHD. In questi pazienti occorre considerare il beneficio di un trattamento con nivolumab in combinazione con relatlimab rispetto a questo possibile rischio.

Reazioni all'infusione

In studi clinici con nivolumab in combinazione con relatlimab sono state segnalate reazioni severe all'infusione (vedere «Effetti indesiderati»). In caso di reazioni all'infusione severe o pericolose per la vita, l'infusione di Opdualag deve essere interrotta e deve essere somministrata un'appropriata terapia medica. I pazienti con reazione all'infusione lieve o moderata possono ricevere Opdualag sotto stretto monitoraggio e utilizzando la premedicazione prevista in accordo alle linee guida locali per la profilassi delle reazioni da infusione.

Pazienti che sono stati esclusi dallo studio pivotale sul melanoma non resecabile o metastatico

Sono stati esclusi dallo studio pazienti con malattia autoimmune attiva, malattie che richiedono un trattamento sistemico con dosi moderate o elevate di corticosteroidi o medicamenti immunosoppressivi, nonché pazienti con metastasi cerebrali attive o non trattate o metastasi leptomeningee. In assenza di dati, nivolumab in combinazione con relatlimab deve essere utilizzato con cautela in queste popolazioni di pazienti, ovvero in seguito ad accurata valutazione su base individuale del potenziale beneficio/rischio.

Interazioni

Nivolumab e relatlimab sono anticorpi monoclonali umani, pertanto non sono stati condotti studi di interazioni. Poiché gli anticorpi monoclonali non vengono metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 (CYP) o da altri enzimi che metabolizzano i medicamenti, non si prevede che l'inibizione o l'induzione di questi enzimi da parte dei medicamenti co-somministrati influisca sulla farmacocinetica di nivolumab o relatlimab.

Interazioni farmacodinamiche

Immunosoppressione sistemica

L'utilizzo di corticosteroidi sistemici e di altri immunosoppressori prima di iniziare (baseline) nivolumab in combinazione con relatlimab, deve essere evitato a causa della loro potenziale interferenza con l'attività farmacodinamica. Tuttavia, corticosteroidi sistemici e altri immunosoppressori possono essere utilizzati dopo aver iniziato nivolumab in combinazione con relatlimab per trattare gli effetti indesiderati immuno-correlati.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile/contraccezione

Opdualag non è consigliato in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci, a meno che il beneficio clinico non superi il potenziale rischio. Deve essere utilizzata una misura contraccettiva efficace per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di Opdualag.

Gravidanza

Non vi sono dati relativi all'uso di nivolumab in combinazione con relatlimab in donne in gravidanza. Sulla base del meccanismo d'azione e di studi sugli animali, nivolumab in combinazione con relatlimab somministrato a una donna in stato di gravidanza può nuocere al feto. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità embriofetale con nivolumab (vedere «Dati preclinici»). È noto che l'IgG4 umana attraversa la barriera placentale e nivolumab e relatlimab sono una IgG4. Pertanto, nivolumab e relatlimab possono essere trasmessi dalla madre al feto in via di sviluppo. Opdualag non è consigliato durante la gravidanza, a meno che il trattamento con nivolumab/relatlimab non sia necessario a causa delle condizioni cliniche della donna.

Allattamento

Non è noto se nivolumab e/o relatlimab vengono escreti nel latte materno. Poiché molti medicamenti, inclusi gli anticorpi, vengono escreti nel latte materno, non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti. Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere il trattamento tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio del trattamento con Opdualag per la madre.

Fertilità

Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto di nivolumab e/o relatlimab sulla fertilità. Pertanto, non è noto l'effetto di nivolumab e/o relatlimab sulla fertilità maschile e femminile.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Opdualag può avere un effetto minore sulla capacità di condurre veicoli o sull'impiego di macchine. In considerazione dei potenziali effetti indesiderati quali affaticamento (vedere «Effetti indesiderati»), ai pazienti deve essere consigliato di usare cautela nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari finché non siano sicuri che Opdualag non interferisca sfavorevolmente su queste loro capacità.

I pazienti che manifestano affaticamento o vertigini devono essere avvertiti di non guidare veicoli o usare macchinari.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di nivolumab in combinazione con relatlimab è stata esaminata in 722 pazienti con melanoma non resecabile o metastatico (studio CA224047 e CA224020).

Le frequenze indicate nella Tabella 2 che segue si basano su effetti indesiderati ai medicamenti segnalati, indipendentemente dalla valutazione del legame di causalità da parte dello sperimentatore. Con un tempo di follow-up minimo di 0,03 mesi e un periodo di follow-up mediano di 13,82 mesi gli effetti indesiderati riportati più frequentemente (≥10%) sono stati affaticamento (39%), dolori al sistema muscolare e scheletrico (28%), rash (22%), prurito (20%), artralgia (20%), nausea (19%), diarrea (19%), cefalea (16%), diminuzione dell'appetito (13%), tosse (13%), dolore addominale (13%), stitichezza (12%), ipotiroidismo (11%) e piressia (11%). Gli effetti indesiderati seri più comuni (≥1%) sono stati dolore addominale, colite, mal di schiena e dispnea. Gli effetti indesiderati di grado 3-5 in pazienti con melanoma non resecabile o metastatico si sono verificati nel 39% dei pazienti trattati con nivolumab in combinazione con relatlimab e nel 32% dei pazienti trattati con nivolumab.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati riportati nei dati aggregati relativi a pazienti trattati con nivolumab in combinazione con relatlimab sono indicati nella Tabella 2. Questi effetti sono elencati secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a < 1/10); non comune (da ≥1/1'000 a < 1/100); raro (da ≥1/10'000 a < 1/1'000); molto raro (< 1/10'000), frequenza non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

^a Le frequenze dei termini di laboratorio riflettono la percentuale di pazienti in cui si è verificato un peggioramento dei dati misurati in laboratorio rispetto al valore di base.

^b Nello studio clinico CA224047 è stato riportato un caso a esito fatale.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Nivolumab e/o relatlimab sono associati a effetti indesiderati immuno-correlati. Gran parte degli effetti indesiderati immuno-correlati si sono risolti con una terapia medica appropriata. Linee guida sul trattamento per questi effetti indesiderati sono descritte in «Avvertenze e misure precauzionali».

Polmonite immuno-correlata

Nei pazienti trattati con nivolumab in combinazione con relatlimab, l'incidenza di polmonite, inclusa la malattia polmonare interstiziale e l'infiltrazione polmonare, è stata del 3,0% (22/722). L'incidenza di eventi di grado 3/4 è stata dello 0,3% (3/722). Si sono verificati eventi fatali nello 0,3% (2/722) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 20 settimane (range: 3,6-111,4). In 15/22 pazienti (68,2%) la risoluzione dei sintomi si è verificata dopo un tempo mediano di 12 settimane (range: 1,9⁺-58,3⁺). Una polmonite immuno-correlata si è verificata nell'1,0% dei pazienti fino all'interruzione permanente di nivolumab in combinazione con relatlimab e nel 59,1% dei pazienti con polmonite immuno-correlata sono stati necessari corticosteroidi a dose elevata (≥40 mg al giorno di prednisone o un trattamento equivalente).

Colite immuno-correlata

Nei pazienti trattati con nivolumab in combinazione con relatlimab, l'incidenza di diarrea, colite o movimenti intestinali frequenti è stata dell'11,9% (86/722). L'incidenza di eventi di grado 3/4 è stata del 2,1% (15/722). Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 11,7 settimane (range: 0,1-95,6). In 71/88 pazienti (83,5%) la risoluzione dei sintomi si è verificata dopo un tempo mediano di 3,4 settimane (range: 0,1-103,9⁺). Una colite immuno-correlata si è verificata nell'1,4% dei pazienti fino all'interruzione permanente di nivolumab in combinazione con relatlimab e nel 34,9% dei pazienti con colite immuno-correlata sono stati necessari corticosteroidi a dose elevata (≥40 mg al giorno di prednisone o un trattamento equivalente).

Epatite immuno-correlata

Nei pazienti trattati con nivolumab in combinazione con relatlimab, l'incidenza di alterazioni nei valori del fegato è stata del 10,5% (76/722). L'incidenza di eventi di grado 3/4 è stata del 3,3% (24/722). Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 8,2 settimane (range: 1,3-112,1). In 61/75 pazienti (81,3%) la risoluzione dei sintomi si è verificata dopo un tempo mediano di 5,1 settimane (range: 0,6-54,0). Un'epatite immuno-correlata si è verificata nell'1,4% dei pazienti fino all'interruzione permanente di nivolumab in combinazione con relatlimab e nel 32,9% dei pazienti con epatite immuno-correlata sono stati necessari corticosteroidi a dose elevata (≥40 mg al giorno di prednisone o un trattamento equivalente).

Nefrite e disfunzione renale immuno-correlate

Nei pazienti trattati con nivolumab in combinazione con relatlimab, l'incidenza di nefrite o disfunzione renale è stata del 2,5% (18/722). L'incidenza di eventi di grado 3/4 è stata dello 0,7% (5/722). Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 16,1 settimane (range: 1,9-98,1). In 14/18 pazienti (77,8%) la risoluzione dei sintomi si è verificata dopo un tempo mediano di 12,4 settimane (range: 0,9-12,9⁺). Una nefrite o disfunzione renale immuno-correlata si è verificata nello 0,6% dei pazienti fino all'interruzione permanente di nivolumab in combinazione con relatlimab e nel 22,2% dei pazienti con nefrite o disfunzione renale immuno-correlata sono stati necessari corticosteroidi a dose elevata (≥40 mg al giorno di prednisone o un trattamento equivalente).

Endocrinopatie immuno-correlate

Nei pazienti trattati con nivolumab in combinazione con relatlimab, l'incidenza di disturbi alla tiroide, inclusi ipotiroidismo o ipertiroidismo, è stata del 13,3% (96/722). Non è stato riportato alcun caso di disturbi alla tiroide di grado 3/4. L'incidenza di eventi di insufficienza surrenalica di grado 3/4 è stata dello 0,7% (5/722). L'incidenza di eventi di ipofisite di grado 3/4 è stata dello 0,3% (2/722). L'incidenza di eventi di diabete mellito (incluso il diabete mellito di tipo 1) di grado 3/4 è stata dello 0,4% (3/722). Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 13,4 settimane (range: 1,0-126,1). In 22/118 pazienti (18,6%) i sintomi si sono risolti completamente entro un periodo compreso tra 0,1⁺-138,1⁺ settimane. Endocrinopatie immuno-correlate si sono verificate nello 0,6% dei pazienti fino all'interruzione permanente di nivolumab in combinazione con relatlimab e nell'11,9% dei pazienti con endocrinopatie immuno-correlate sono stati necessari corticosteroidi a dose elevata (≥40 mg al giorno di prednisone o un trattamento equivalente).

Reazioni avverse cutanee immuno-correlate

Nei pazienti trattati con nivolumab in combinazione con relatlimab, l'incidenza di rash è stata del 34,6% (250/722). L'incidenza di eventi di grado 3/4 è stata dello 0,8% (6/722). Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 5,8 settimane (range: 0,1-97,9). In 113/249 pazienti (45,4%) la risoluzione dei sintomi si è verificata dopo un tempo mediano di 111,9 settimane (range: 0,1-160,0⁺). Reazioni cutanee immuno-correlate si sono verificate nello 0,4% dei pazienti fino all'interruzione permanente di nivolumab in combinazione con relatlimab e nel 3,2% dei pazienti con reazioni cutanee immuno-correlate sono stati necessari corticosteroidi a dose elevata (≥40 mg al giorno di prednisone o un trattamento equivalente).

Miocardite immuno-correlata

Nei pazienti trattati con nivolumab in combinazione con relatlimab, l'incidenza di miocardite è stata dello 0,8% (6/722). L'incidenza di eventi di grado 3/4 è stata dello 0,4% (3/722). Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 5,1 settimane (range: 2,1-8,1). In 6/6 pazienti (100%) la risoluzione dei sintomi si è verificata dopo un tempo mediano di 3 settimane (range: 0,6-14,0). Una miocardite immuno-correlata si è verificata nello 0,8% dei pazienti fino all'interruzione permanente di nivolumab in combinazione con relatlimab e nel 100% dei pazienti con miocardite immuno-correlata sono stati necessari corticosteroidi a dose elevata (≥40 mg al giorno di prednisone o un trattamento equivalente).

Reazioni all'infusione

Nei pazienti trattati con nivolumab in combinazione con relatlimab, l'incidenza di reazioni di ipersensibilità/reazioni all'infusione è stata del 4,4% (32/722). L'incidenza di eventi di grado 3/4 è stata dello 0,1% (1/722).

Immunogenicità

L'incidenza degli anticorpi anti-farmaco (ADA), dipende fortemente dalla sensibilità e dalla specificità del test. Inoltre, l'incidenza osservata di positività anticorpale (compresi gli anticorpi neutralizzanti) in un test può essere influenzata da diversi fattori, come la metodologia del test, la manipolazione del campione, il momento della raccolta del campione, i farmaci concomitanti e la malattia di base. Per questo motivo, il confronto tra l'incidenza di anticorpi contro nivolumab o relatlimab e l'incidenza di anticorpi contro altri farmaci può essere fuorviante.

In pazienti degli studi CA224047 e CA224020, che sono stati trattati con nivolumab in combinazione, l'incidenza degli anticorpi antirelatlimab correlati al trattamento e degli anticorpi neutralizzanti contro relatlimab era del 4,5% (26/577) e dello 0,2% (1/577) dei pazienti valutabili per anticorpi antimedicamenti. L'incidenza degli anticorpi antinivolumab correlati al trattamento e degli anticorpi neutralizzanti contro nivolumab era del 3,4% (20/588) e dello 0,3% (2/588) e quindi era alta quanto l'incidenza osservata nel gruppo di nivolumab di 5,9% (16/272) e dello 0,4% (1/272).

Popolazione pediatrica

La sicurezza di Opdualag in bambini e adolescenti con melanoma non resecabile o metastatico non è stata dimostrata (vedere «Posologia/impiego»).

Pazienti anziani

Su 355 pazienti trattati con Opdualag, il 47% aveva ≥65 anni, il 29% aveva da 65 a 74 anni, il 17% aveva da 75 a 84 anni, il 19% aveva ≥75 anni e il 2% aveva ≥85 anni. Non sono state riportate differenze complessive in termini di sicurezza tra i pazienti più anziani (≥65 anni) e i pazienti più giovani (vedere «Proprietà/effetti»).

Notifica di effetti collaterali sospetti

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati riportati casi di una posologia eccessiva.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01FY02

Categoria farmacoterapeutica: Principi attivi antineoplastici, combinazioni di anticorpi monoclonali e coniugati anticorpo-farmaco.

Meccanismo d'azione

Opdualag è una combinazione a dose fissa di nivolumab (anti-PD-1) e relatlimab (anti-LAG-3).

LAG-3 è un recettore delle cellule T, che si lega ai suoi ligandi, come la Classe II del complesso maggiore di istocompatibilità, e regola una segnalazione immunitaria inibitoria, che inibisce la proliferazione delle cellule T, la funzione di effettore, la produzione di citochine e lo sviluppo delle cellule T della memoria. Relatlimab è un anticorpo IgG4 monoclonale umano che si lega al recettore LAG-3 e che annulla l'inibizione della risposta immunitaria trasmessa attraverso il LAG-3, bloccando la sua interazione con i ligandi. Relatlimab ha dimostrato in vitro un'attività funzionale nel ripristino della funzione di effettore delle cellule T esaurite, della produzione della segnalazione di citochine e infine di una risposta antitumorale.

Attraverso l'interazione dei ligandi PD-1 (PD-L1 e PD-L2) con il recettore PD-1, che si trova sulle cellule T, vengono inibite la proliferazione delle cellule T e la produzione di citochine. Un'elevata regolazione dei ligandi PD-1 si verifica per alcuni tumori e la trasmissione del segnale in questo percorso è in grado di contribuire all'inibizione del controllo immunitario attivo delle cellule T da parte dei tumori. Nivolumab è un anticorpo IgG4 monoclonale umano che si lega al recettore PD-1 bloccandone l'interazione con PD-L1 e PD-L2, attraverso il quale viene annullata l'inibizione mediata della risposta immunitaria tramite il percorso del segnale PD-1, compresa la risposta immunitaria antitumorale. In modelli tumorali murini singenici si è verificato il blocco dell'attività PD-1 riducendo la crescita tumorale.

LAG-3 e PD-1, due percorsi del segnale del punto di controllo immunitario inibitori indipendenti, agiscono sinergicamente sulle cellule T effettrici, causando l'esaurimento delle cellule T e compromettendo la funzione citotossica. L'inibizione combinata tramite relatlimab (anti-LAG-3) e nivolumab (anti-PD-1) consente l'attivazione delle cellule T e ristabilisce la funzione di effettore delle cellule T. L'effetto dell'inibizione combinata supera anche l'effetto di ogni singolo anticorpo. In modelli tumorali murini singenici il blocco LAG-3 rafforza l'attività antitumorale del blocco PD-1, inibisce la crescita dei tumori e ne sostiene la regressione.

Farmacodinamica

Modifiche farmacodinamiche dell'interferone-γ (IFN-γ)

Nello studio CA224047 è aumentato il dosaggio di IFN-γ nel sangue dopo la somministrazione di relatlimab in combinazione con nivolumab o soltanto con nivolumab. L'aumento del dosaggio di IFN-γ nel braccio di nivolumab in combinazione con relatlimab era superiore (aumento mediano del 105,6% e 108,0% nel dosaggio a valle dopo la prima o la seconda dose) rispetto al braccio di nivolumab (aumento mediano del 56,3% e 50,7% nel dosaggio a valle dopo la prima o la seconda dose). Questi dati dimostrano un aumento dell'attivazione delle cellule T e della produzione di IFN-y tramite nivolumab in combinazione con relatlimab.

Efficacia clinica

In questa sezione vengono presentate le esperienze cliniche con Opdualag, con combinazione in dose fissa di nivolumab e relatlimab, di pazienti con melanoma non resecabile o metastatico.

Studio randomizzato di Fase 2/3 di nivolumab in combinazione con relatlimab vs. nivolumab (CA224047)

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab in combinazione con relatlimab per il trattamento del melanoma metastatico o non resecabile precedentemente non trattato sono state esaminate in uno studio di Fase 2/3 randomizzato, in doppio cieco (CA224047). Nello studio sono stati arruolati pazienti con un punteggio di stato delle prestazioni ECOG di 0 o 1 e con melanoma di stadio III (non resecabile) o di stadio IV confermato istologicamente secondo la versione 8 dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC). I pazienti potevano avere ricevuto una precedente terapia adiuvante o neoadiuvante contro il melanoma (una terapia anti-PD-1, anti-CTLA-4 o BRAF-MEK era permessa purché tra l'ultima dose della terapia e la data della recidiva fossero trascorsi almeno 6 mesi; una terapia con interferone era permessa purché l'ultima dose fosse stata somministrata almeno 6 settimane prima della randomizzazione). Sono stati esclusi dallo studio pazienti con malattia autoimmune attiva, malattie che richiedono un trattamento sistemico con dosi moderate o elevate di corticosteroidi o medicamenti immunosoppressivi, melanoma uveale e pazienti con metastasi cerebrali o leptomeningee attive o non trattate.

In totale, 714 pazienti sono stati randomizzati e hanno ricevuto nivolumab in combinazione con relatlimab (n = 355) oppure nivolumab (n = 359). I pazienti nel braccio della combinazione hanno ricevuto 480 mg di nivolumab/160 mg di relatlimab per 60 minuti ogni 4 settimane. I pazienti nel braccio di nivolumab hanno ricevuto 480 mg di nivolumab ogni 4 settimane. La randomizzazione è stata stratificata secondo il PD-L1 del tumore (≥1% vs. < 1%) utilizzando test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx e l'espressione LAG-3 (≥1% vs. < 1%), che è stata definita con un dosaggio IHC LAG-3 convalidato analiticamente, lo stato di mutazione BRAF V600 e lo stadio M conformemente al sistema di stadi della versione 8 dell'AJCC (M0/M1any[0] vs. M1any[1]). I pazienti sono stati trattati fino alla progressione della malattia o a un livello di tossicità inaccettabile. Le valutazioni del tumore secondo i Criteri di valutazione di risposta nei tumori solidi (RECIST), versione 1.1, sono state eseguite 12 settimane dopo la randomizzazione, continuando ogni 8 settimane fino a 52 settimane, quindi ogni 12 settimane fino alla progressione della malattia o all'interruzione del trattamento, secondo ciò che si è verificato più tardi. L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nella popolazione bersaglio (ITT), che è stata definita tramite una revisione centrale indipendente in cieco (BICR). Il più importante endpoint secondari di efficacia era la sopravvivenza globale (OS) nella popolazione ITT.

Le caratteristiche di base nella popolazione ITT erano bilanciate tra i due gruppi. L'età mediana era pari a 63 anni (range: 20-94), il 58% dei pazienti erano uomini e il 97% erano di razza caucasica. Il performance status ECOG all'inizio dello studio era pari a 0 (67%) o 1 (33%). La maggioranza dei pazienti aveva una malattia in stadio IV secondo l'AJCC (92%); il 38,9% aveva una malattia M1c, il 2,4% una malattia M1d, il 36% aveva un valore di base LDH superiore all'ULN all'inizio dello studio. Il 39% dei pazienti aveva un melanoma con mutazione BRAF positiva, il 75% aveva un LAG-3 ≥1% e il 41% dei pazienti aveva un'espressione del tumore sulla membrana cellulare PD-L1 ≥1%. Tra i pazienti con espressione tumorale PD-L1 quantificabile, la distribuzione dei pazienti era bilanciata tra entrambi i gruppi di trattamento. Le caratteristiche base dei pazienti con espressione di PD L1< 1% erano generalmente bilanciate tra i bracci di trattamento.

La durata mediana del trattamento nei pazienti trattati con nivolumab in combinazione con relatlimab era 5,6 mesi (range: 0-31,5 mesi) e 4,9 mesi (range: 0-32,2 mesi) nei pazienti trattati con nivolumab.

Al momento dell'analisi primaria, un'analisi esplorativa nei pazienti con espressione di PD-L1 del tumore < 1% e un periodo mediano di ulteriore osservazione di 12,78 mesi (range: 0,03-33,05 mesi) ha mostrato osservato un miglioramento della PFS con una PFS mediana di 6,37 mesi (IC del 95%: 4,60; 11,83) nel gruppo di nivolumab in combinazione con relatlimab (n = 209) rispetto a 2,92 mesi (IC del 95%: 2,79; 4,50) nel gruppo di nivolumab (n = 212) (Hazard Ratio (HR) = 0,66; IC del 95%: 0,51; 0,84). Eventi di PFS sono stati osservati in 112 pazienti (53,6%) del gruppo di nivolumab in combinazione con relatlimab e in 144 pazienti (67,9%) del gruppo di nivolumab. I tassi di PFS dopo 6 mesi erano del 52,2% (IC del 95%: 44,6; 59,2) nel gruppo di nivolumab in combinazione con relatlimab e 34,8% (IC del 95%: 28,0; 41,6) nel gruppo di nivolumab. I tassi di PFS dopo 12 mesi erano del 42,3% (IC del 95%: 34,8; 49,6) nel gruppo di nivolumab in combinazione con relatlimab e 25,3% (IC del 95%: 19,0; 32,1) nel gruppo di nivolumab.

Nell'analisi esplorativa sull'endpoint secondario di efficacia con un periodo mediano di ulteriore osservazione di 17,78 mesi (range: 0,26-40,64 mesi) nei pazienti con espressione di PD-L1 del tumore < 1%, la OS mediana non è stata raggiunta nel gruppo di nivolumab in combinazione con relatlimab (NR; IC del 95%: 27,4; NR) rispetto ai 27,0 mesi (IC del 95%: 17,1; NR) nel gruppo di nivolumab (HR = 0,78; IC del 95%: 0,59; 1,04). Eventi di OS sono stati osservati in 98 pazienti (42,6) del gruppo di nivolumab in combinazione con relatlimab e in 104 pazienti (49,1%) del gruppo di nivolumab. I tassi di OS dopo 12 mesi erano del 73,9% (IC del 95%: e; 79,4) nel gruppo di nivolumab in combinazione con relatlimab e 67,4% (IC del 95%: 60,6; 73,3) nel gruppo di nivolumab. I tassi di OS dopo 24 mesi erano del 59,6% (IC del 95%: 52,2; 66,2) nel gruppo di nivolumab in combinazione con relatlimab e 53,1% (IC del 95%: 45,8; 59,9) nel gruppo di nivolumab.

Farmacocinetica

Le proprietà farmacocinetiche (PK) di nivolumab e relatlimab dopo la somministrazione di nivolumab in combinazione con relatlimab sono state caratterizzate nei pazienti con diversi tipi di cancro. I pazienti hanno ricevuto dosi di relatlimab da 20 a 800 mg ogni 2 settimane e da 160 a 1'440 mg ogni 4 settimane come monoterapia o in combinazione con dosi di nivolumab di 80 o 240 mg ogni 2 settimane o 480 mg ogni 4 settimane.

Concentrazioni di relatlimab allo stadio stazionario sono state raggiunte con una somministrazione ogni 4 settimane dopo 16 settimane e l'accumulo sistemico è stato di 1,9 volte. La concentrazione media (C_avg) di relatlimab dopo la prima dose è aumentata con dosi ≥160 mg ogni 4 settimane proporzionalmente alla dose.

Dopo la combinazione di 480 mg di nivolumab e 160 mg di relatlimab con un dosaggio fisso ogni 4 settimane, i valori medi geometrici (CV%) della concentrazione massima (C_max), della concentrazione minima (C_min) e della C_avg di relatlimab allo stadio stazionario erano 62,2 μg/ml (30,1%), 15,3 μg/ml (64,3%) o 28,8 μg/ml (44,8%). Il valore medio geometrico (CV%) della C_max, della C_min e della C_avg di nivolumab allo stadio stazionario erano 187 μg/ml (32,9%), 59,7 μg/ml (58,6%) o 94,4 μg/ml (43,3%).

Il valore medio geometrico della C_min di nivolumab con 0,931 (IC del 95%: 0,855-1,013) allo stadio stazionario nella somministrazione combinata di relatlimab e nivolumab era simile a quello nella somministrazione del solo nivolumab.

Assorbimento

Non applicabile.

Distribuzione

Il valore medio geometrico (CV%) per il volume di distribuzione di relatlimab allo stadio stazionario era 6,65 l (19,8%) e per nivolumab era 6,65 l (19,2%).

Metabolismo

La via metabolica di nivolumab e relatlimab non è stata accertata. Essendo anticorpi IgG4 monoclonali completamente umani, ci si attende che nivolumab e relatlimab vengano degradati in piccoli peptidi e aminoacidi attraverso le vie cataboliche allo stesso modo della IgG endogena.

Eliminazione

La clearance (CL) di relatlimab allo stadio stazionario è circa del 9,7% inferiore [media geometrica (CV%), 5,48 ml/h (41,3%)] rispetto a dopo la prima dose [6,06 ml/h (38,9%)]. Dopo la somministrazione di 480 mg di nivolumab e di 160 mg di relatlimab a distanza di 4 settimane, il tempo di dimezzamento effettivo (CV%) medio di relatlimab era di 26,2 giorni (37%).

La clearance di nivolumab allo stadio stazionario era circa del 21,1% inferiore [media geometrica (CV%), 7,57 ml/h (40,1%)] rispetto a dopo la prima dose [9,59 ml/h (40,3%)] e il tempo di dimezzamento terminale (CV%) medio (t_1/2) era di 26,5 giorni (36,4%).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

In base a un'analisi farmacocinetica di popolazione è stato dimostrato che i seguenti fattori non hanno effetti clinicamente significativi sulla CL di nivolumab e relatlimab: età (range: da 17 a 92 anni), genere o razza.

Disturbi della funzionalità epatica

Tramite l'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi o moderati (definito secondo i criteri del National Cancer Institute statunitense per i disturbi della funzionalità epatica), è stato esaminato l'effetto dei disturbi della funzionalità epatica sulla clearance di nivolumab e relatlimab rispetto a pazienti con funzionalità epatica normale. Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nella clearance di nivolumab e relatlimab tra pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi e moderati e pazienti con funzionalità epatica normale. I dati per i pazienti con funzionalità epatica fortemente limitata non sono sufficienti per poter trarre delle conclusioni in questa popolazione.

Disfunzioni renali

Tramite l'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con disturbi della funzionalità renale lievi o moderati, è stato esaminato l'effetto dei disturbi della funzionalità renale sulla clearance di nivolumab e relatlimab rispetto a pazienti con funzionalità renale normale. Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nella clearance di nivolumab o relatlimab tra pazienti con funzionalità renale lievemente o moderatamente limitata e pazienti con funzionalità renale normale. I dati per i pazienti con funzionalità renale fortemente limitata non sono sufficienti per poter trarre delle conclusioni in questa popolazione.

Dati preclinici

Genotossicità/cancerogenicità

Non sono stati eseguiti studi di mutagenicità o cancerogenicità né con nivolumab né con relatlimab. Poiché si tratta di anticorpi, non ci si attende alcuna interazione diretta con il DNA.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati eseguiti studi speciali sulla tossicità riproduttiva con nivolumab in combinazione con relatlimab.

Relatlimab

Non sono disponibili dati di esperimenti su animali sull'effetto di relatlimab sulla gestazione e la riproduzione. Tuttavia, sono stati esaminati gli effetti di anticorpi murini anti-LAG 3 nei topi tramite l'utilizzo di modelli di coltura singenici e allogenici. Gli anticorpi anti-LAG-3 sono stati ben tollerati alla somministrazione nel 6˚ giorno di gestazione. Non vi sono stati effetti per la madre o correlati allo sviluppo con le colture né singeniche né allogeniche. Gli effetti di relatlimab sullo sviluppo prenatale e postnatale non sono stati studiati. Tuttavia i blocchi di LAG-3 con relatlimab, in base al meccanismo d'azione, hanno un effetto negativo sulla gravidanza simile a nivolumab. Non sono stati condotti studi sulla fertilità con relatlimab.

Nivolumab

Il blocco del percorso del segnale PD-1/PD-L1 ha mostrato in modelli di gravidanza murini di compromettere la tolleranza al feto e di aumentare la perdita fetale. Gli effetti di nivolumab sullo sviluppo prenatale e postnatale sono stati studiati nelle scimmie che avevano ricevuto nivolumab due volte alla settimana, dall'insorgenza dell'organogenesi nel primo trimestre fino al parto. Inoltre, i livelli di esposizione erano 8 o 35 volte superiori a quelli osservati alla dose clinica di 3 mg/kg di nivolumab (in base all'AUC). Si è verificato un aumento dipendente dalla dose nella frequenza di perdita fetale e un aumento di mortalità neonatale al terzo trimestre.

La restante prole delle femmine trattate con nivolumab è sopravvissuta fino all'interruzione programmata senza sintomi clinici, alterazioni del normale sviluppo, effetti sul peso degli organi o alterazioni patologiche macroscopiche e microscopiche correlati al trattamento. I risultati relativi agli indici di crescita e ai parametri teratogeni, neurologici, immunologici e clinico-patologici in tutto il periodo postnatale di 6 mesi sono stati paragonabili a quelli del gruppo di controllo. Tuttavia, sulla base del meccanismo d'azione, l'esposizione fetale a nivolumab, così come a relatlimab, può aumentare il rischio di sviluppare disturbi immuno-correlati o di alterare la normale risposta immunitaria. Disturbi immuno-correlati sono stati riportati in topi PD-1 e PD-1/LAG-3 knockout. Non sono stati condotti studi sulla fertilità con nivolumab.

Altre indicazioni

Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali. Opdualag non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri medicamenti nella stessa linea endovenosa.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Dopo l'apertura: dal punto di vista microbiologico, una volta aperto, il medicinale deve essere infuso o diluito e infuso immediatamente.

Dopo la preparazione della soluzione per infusione: la somministrazione di Opdualag per infusione deve essere conclusa entro 24 ore dalla preparazione. Se la soluzione per infusione non viene utilizzata immediatamente, è possibile conservarla in frigorifero (2-8°C) protetta dalla luce per un massimo di 24 ore (il massimo di 8 ore delle 24 ore totali di conservazione può avere luogo a temperatura ambiente (15-25°C) e alle normali condizioni di luce ambientale; questo periodo massimo, pari a 8 ore, di conservazione a temperatura ambiente e alle normali condizioni di luce ambientale deve includere il periodo di somministrazione del prodotto).

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8°C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale.

Conservare il contenitore in cartone per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Il flaconcino chiuso può essere conservato a temperatura ambiente controllata fino a 25°C e nelle normali condizioni di luce ambientale fino a 72 ore.

Indicazioni per la manipolazione

Opdualag viene consegnato in flaconcini a singola dose e non comprende alcun mezzo di conservazione. Devono essere osservate tecniche asettiche.

Opdualag può essere utilizzato per somministrazione endovenosa:

·senza diluizione, dopo il trasferimento in un contenitore per infusione utilizzando un'apposita siringa sterile; oppure

·dopo diluizione in accordo alle seguenti istruzioni:

·La concentrazione finale dell'infusione deve essere compresa tra 3 mg/ml di nivolumab e 1 mg/ml di relatlimab fino a 12 mg/ml di nivolumab e 4 mg/ml di relatlimab.

·Il volume totale di infusione non deve superare 160 ml. Per i pazienti adulti di peso inferiore a 40 kg, il volume totale di infusione non deve superare 4 ml per chilogrammo di peso del paziente.

Per diluire il concentrato di Opdualag è possibile utilizzare:

·una soluzione iniettabile di cloruro di sodio di 9 mg/ml (0,9%); oppure

·una soluzione iniettabile di glucosio di 50 mg/ml (5%).

Preparazione per infusione

·Ispezionare il concentrato di Opdualag per rilevare l'eventuale cambiamento di colore o presenza di particelle in sospensione. Non agitare il flaconcino. Opdualag è un liquido di aspetto da limpido a opalescente, da incolore a giallo pallido. Gettare il flaconcino se la soluzione è torbida, ha cambiato colore o contiene particelle in sospensione, a meno che queste ultime non siano poche, di colore da traslucido a bianco.

·Aspirare la quantità necessaria di concentrato di Opdualag con un'apposita siringa sterile e trasferire il concentrato in un contenitore per infusione sterile (etilvinilacetato (EVA), cloruro di polivinile (PVC) o poliolefina).

·Se necessario, diluire il concentrato con il volume richiesto di una soluzione iniettabile di cloruro di sodio di 9 mg/ml (0,9%) o una soluzione iniettabile di glucosio di 50 mg/ml (5%). Per facilitare la preparazione, il concentrato può essere trasferito direttamente in una sacca preriempita contenente il volume appropriato di una soluzione iniettabile di cloruro di sodio di 9 mg/ml (0,9%) o una soluzione iniettabile di glucosio di 50 mg/ml (5%).

·Mescolare delicatamente la soluzione per infusione mediante rotazione manuale. Non agitare.

Somministrazione

L'infusione di Opdualag non deve essere somministrata per via endovenosa rapida o con iniezione in bolo.

Somministrare l'infusione di Opdualag per via endovenosa in un periodo di 30 minuti.

Utilizzare un set per infusione e un filtro supplementare o in linea, sterile, apirogeno, a basso legame proteico (dimensioni dei pori da 0,2 μm a 1,2 μm).

L'infusione di Opdualag è compatibile con contenitori in EVA, PVC e poliolefina, set per infusione in PVC e filtri in linea con membrane in polietersolfone (PES), nylon e fluoruro di polivinilidene (PVDF) con dimensioni dei pori da 0,2 μm a 1,2 μm.

Non somministrare contemporaneamente ad altri medicamenti nella stessa linea endovenosa.

Dopo la somministrazione della dose di Opdualag lavare la linea con una soluzione iniettabile di cloruro di sodio di 9 mg/ml (0,9%) o una soluzione iniettabile di glucosio di 50 mg/ml (5%).

Smaltimento

Non conservare la soluzione per infusione inutilizzata per un successivo utilizzo. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell'omologazione

68609 (Swissmedic).

Confezioni

Flaconcino da 240 mg/80 mg per 20 ml: 1 [A]

Titolare dell’omologazione

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Stato dell'informazione

Ottobre 2024